La masa de clulas rojas se ajusta continuamente con el tamao ptimo para su funcin como portador de oxgeno por los

mensajes transmitidos a la mdula sea a partir de un sensor de oxgeno en el rin. Estos mensajes estn mediados por la hormona eritropoyetina, estn moduladas por factores cardiovasculares y renales, y forman un enlace clave en el bucle de realimentacin que controla la produccin de glbulos rojos (Fig. 1 1FIGURE El circuito de realimentacin que ajusta la tasa de produccin de clulas rojas de la demanda de oxgeno. ) 0,1 La eritropoyetina es un factor de crecimiento de glicoprotena sintetizada por las clulas adyacentes a los tbulos renales proximales en respuesta a seales desde un dispositivo de deteccin de oxgeno renal, probablemente un hemo protein.2 En la mdula sea, la eritropoyetina se une y activa los receptores especficos en las clulas progenitoras eritroides 0.3 En la presencia de este complejo-receptor de eritropoyetina de las clulas progenitoras de continuar su desarrollo predestinada en los eritrocitos maduros. En su ausencia se desintegran y die.4 Una discusin sobre la biologa molecular de la eritropoyetina y su produccin y la accin est ms all del alcance de este artculo, los temas han sido recientemente revisadas exhaustivamente por Krantz.5 Bajo condiciones de estado estacionario normal de 10 a 20 U de eritropoyetina por litro de plasma (alrededor de 2 pmol por litro) induce la produccin de eritrocitos suficientes para reemplazar las clulas senescentes en la masa de clulas rojas y mantener un flujo de oxgeno para el sensor de oxgeno renal suficiente para asegurar los niveles de lnea de base de la sntesis de eritropoyetina. En anemias la reduccin del flujo de oxgeno a los riones aumenta la tasa de sntesis de eritropoyetina de forma exponencial, de modo que en un hematocrito de menos de 0,20 el nivel en plasma de la eritropoyetina aumenta 100 veces o ms (Fig. 2 2FIGURE Plasma los niveles de eritropoyetina en 175 donantes de sangre sanos y en pacientes con anemia, de acuerdo con el hematocrito. ) 0,6 En 1977 Miyake et al. eritropoyetina aislada y purificada a partir de la orina de humans.7 Este logro llev al desarrollo de una radio-inmunoensayo precisa y fcil para la medicin de las concentraciones de eritropoyetina en plasma, 8, 9 sustituir el bioensayo en ratones policitmicos laborioso. Adems, se llev a los investigadores de dos empresas de biotecnologa, Gentica Institute10 y Amgen, 11 para determinar la composicin de aminocidos de las secuencias cortas de la eritropoyetina pura y construir una serie de polinucletidos correspondientes. Con estos nucletidos como sondas se identific el gen de la eritropoyetina, clonado, y posteriormente se transfect en clulas de ovario de hmster-. El producto recombinante tiene la misma composicin de aminocidos que la eritropoyetina humana natural, as como una composicin de azcar casi idntica, y anticuerpos contra la eritropoyetina recombinante consecuencia no se han

encontrado en los pacientes tratados. Cuando se puso a disposicin de eritropoyetina humana recombinante (epoetina) en 1985, el escenario estaba listo para probarlo como un agente de reemplazo en pacientes con alteracin de la produccin de eritropoyetina y como un agente farmacolgico en pacientes con produccin normal, pero no suficiente eritropoyetina. TERAPIA DE REEMPLAZO Insuficiencia renal Como se poda esperar de una hormona renal, los niveles plasmticos de eritropoyetina no aumentan en respuesta a la hipoxia anmica en pacientes con enfermedad renal crnica, especialmente aquellos sin riones (fig. 3 3FIGURE Plasma los niveles de eritropoyetina en 120 pacientes en dilisis, de acuerdo con el hematocrito. ). Por consiguiente, se haba predicho que la anemia que se produce invariablemente en pacientes con insuficiencia renal fue al menos en parte debido a la deficiencia de eritropoyetina y que podra ser mejorada mediante la administracin de la hormona. Esta prediccin fue confirmada dramticamente en 1986-1987 por los primeros ensayos clnicos en pacientes sometidos a dilisis, por Winearls y compaeros de trabajo en los Estados Kingdom12 y Eschbach y compaeros de trabajo en los Estados Unidos.13 La administracin intravenosa de eritropoyetina en dosis que van de 25 a 500 U por kilogramo de peso corporal tres veces a la semana caus un aumento dependiente de la dosis en el hematocrito (Fig. 4 4FIGURE Las pendientes de las tasas de incremento en el hematocrito en pacientes en dilisis Dada varias dosis de eritropoyetina tres veces por semana. ) Y se elimina la necesidad de transfusin. Este aumento en el hematocrito se asoci con una mayor sensacin de bienestar y un mayor nivel de energa. Estos hallazgos ya han sido confirmados en miles de pacientes en dilisis, y el efecto beneficioso de un hematocrito ms alto en la calidad de vida ha sido establecida por un nmero de factores psicolgicos y fisiolgicos estudios.14, 15 La eritropoyetina recombinante se ha encontrado que es igualmente eficaz en los pacientes con enfermedad renal crnica antes de dialysis.16 Tales pacientes, sin embargo, tienen la anemia menos grave y por lo general no son dependientes de transfusiones, y aunque impresionante, la mejora subjetiva ha sido menos dramtica. Las cantidades de eritropoyetina en la actualidad, administrados a pacientes anmicos en dilisis son ms bajas que las que se encuentran para ser eficaces en ensayos clnicos iniciales y los recomendados por el fabricante o por el documento de posicin de la National Kidney Foundation.17 1989 La dosis inicial aprobado por la Food Administracin de Drogas y era 50 a 100 U por kilogramo de peso corporal por va intravenosa tres veces a la semana, mientras que el papel posicin Fundacin Renal Nacional recomienda una dosis inicial de 150 U por kilogramo por va intravenosa tres veces a la semana. Cuando el hematocrito alcanz 0,30-0,34 o el nivel de

hemoglobina lleg a 100 115 g por litro, la dosis deba reducirse. Desde el reembolso de Medicare en los Estados Unidos ha cubierto el coste de slo 40 a 50 U por kilogramo por dosis y desde rara vez es necesario o deseable un rpido aumento en la masa de clulas rojas, se ha convertido en una rutina en muchos centros de dilisis para comenzar el tratamiento con inferior, dosis ms rentables. Recomiendo una dosis inicial de aproximadamente 35 U por kilogramo tres veces a la semana o, en trminos prcticos, un vial de 2.000 o 3.000 U tres veces a la semana. Esta dosis debe dar lugar a un aumento lento pero sustancial en el hematocrito en unos cuatro a seis semanas. El hematocrito debe llegar a 0,30-0,34 y permanecer en ese nivel, si se eleva an ms la dosis de eritropoyetina puede reducirse ligeramente. Si la dosis inicial no es adecuada que se debe aumentar gradualmente, pero rara vez es necesario exceder una dosis de aproximadamente 80 U por kilogramo tres veces a la semana. Se requiere una estrecha supervisin del nivel de hematocrito o hemoglobina, ya que los requisitos de los pacientes individuales varan ampliamente. Una respuesta pobre generalmente es causada por la deficiencia relativa de hierro, antes del tratamiento, es obligatorio para estimar el tamao de las reservas de hierro mediante la medicin de hierro srico, capacidad de fijacin del hierro y ferritina. Un nomograma predecir la necesidad de suplementacin con hierro ha sido publicado, 18 pero en la prctica, si el nivel de ferritina srica es inferior a 200 g por litro o la saturacin de transferrina es inferior al 15 por ciento, debe darse hierro. Los suplementos de hierro se lleva a cabo ms convenientemente mediante la administracin oral de 300 mg de sulfato ferroso (200 mg de hierro) una a tres veces al da. Si esto no es tolerada, el hierro se puede administrar por va parenteral en la forma de hierro dextrano por va intravenosa (100 mg) despus cada tratamiento de dilisis, despus de una dosis de prueba inicial de 25 mg. La terapia de hierro se contina hasta que el nivel de ferritina en suero alcanza 200 g por litro. En algunos pacientes con una respuesta deficiente puede ser causada por una infeccin concomitante u otro process.19 inflamatoria Con el ajuste apropiado de la dosis de eritropoyetina y la eliminacin de la deficiencia de hierro o infeccin concomitante, sin embargo, casi todos los pacientes tienen un aumento en la concentracin de hemoglobina y no hay ya exigir transfusions.20 La va de administracin intravenosa fue elegido inicialmente por el acceso venoso es fcil en los pacientes en dilisis. Sin embargo, esta ruta es menos conveniente en los pacientes tratados con dilisis peritoneal continua o en pacientes que no han comenzado un tratamiento de dilisis. En estos pacientes inyecciones subcutneas son preferibles. La farmacocintica de la eritropoyetina administrada por va intravenosa se caracterizan por breves picos en los niveles de plasma debido a la distribucin de volumen relativamente pequeo, aproximadamente el mismo que el volumen de plasma, y la corta vida media de alrededor de seis a ocho hours.21 inyecciones subcutneas de circulacin, en la Por otra parte, resulta en la liberacin lenta de los depsitos subcutneos, proporcionando ms bajo, pero ms sostenido plasma levels22, 23 (Fig. 5 5FIGURE Los niveles plasmticos de eritropoyetina tras la administracin intravenosa o subcutnea inyecciones de 40 U por Kilogramo tres veces por semana.

). La administracin subcutnea puede ser superior en que las dosis ms bajas pueden ser suficientes para un cierto efecto eritropoytica, 16 pero en la actualidad las vas de administracin se utilizan indistintamente tanto en los pacientes en dilisis y los que an no han comenzado la dilisis. El xito del tratamiento de reemplazo de la eritropoyetina en pacientes con enfermedad renal crnica no es incondicional. En aproximadamente el 30 por ciento de los pacientes tratados hipertensin se ha convertido en un problema y exigi la atencin, y en aproximadamente el 5 por ciento hipertensin o isquemia cerebral se ha traducido en seizures.20 Inicialmente se pens que la hipertensin era debido a un rpido aumento en el hematocrito, pero reciente los datos sugieren que otros mecanismos, an poco conocidos tambin deben ser involved.24 mayora de los pacientes con enfermedad renal crnica son propensos a la hipertensin, y un aumento de la viscosidad sangunea o una disminucin de la vasodilatacin hipxica puede ser todo lo que se necesita para desenmascarar o empeorar la hipertensin. 25, 26 Desde el tratamiento con eritropoyetina no causa hipertensin en pacientes con anemia no renal, parece poco probable que la propia eritropoyetina recombinante es responsable. Problemas de coagulacin que resultan en el cierre de derivacin son otro efecto secundario de la eritropoyetina tratamiento.14 Este efecto secundario se ha relacionado con un aumento de la viscosidad de la sangre, para que el ligero aumento en el recuento de plaquetas que se produce en muchos pacientes, y para una disminucin en el sangrado prolongado tiempo. Este problema ha sido en realidad bastante espordica, sin embargo, y en algunas series nonexistent.27 Otra preocupacin potencial, especialmente en pacientes que no han comenzado un tratamiento de dilisis, es la disminucin en el volumen de plasma que se produce cuando la masa de clulas rojas se expande. Una disminucin en el volumen de plasma concebiblemente podra reducir la filtracin glomerular y poner en peligro an ms la funcin renal o la eficiencia de la dilisis. Afortunadamente, esto tampoco ha demostrado ser un importante clnicamente problem.15 El costo de la terapia de sustitucin adecuada con eritropoyetina es considerable, ya que en los Estados Unidos el frmaco cuesta aproximadamente 1 por ciento unidad. Medicare ahora cubre el 80 por ciento del costo de la droga, pero no los gastos de apoyo administrativo y tcnico. Esto es lamentable, ya que la relacin costo-beneficio en pacientes en dilisis se inclina claramente hacia el beneficio. Por otra parte, la cobertura limitada ha conducido al uso de dosis ms bajas y aumenta ms lentamente, pero posiblemente ms seguro en el hematocrito. Por supuesto, la eritropoyetina recombinante no puede aliviar el desgaste emocional y fsico de dilisis tres veces a la semana, pero lo hace eliminar la necesidad de transfusiones y sus efectos adversos, y se mejora notablemente el rendimiento fsico y la calidad de vida. Precocidad La anemia que se produce regularmente en los bebs prematuros tambin parece estar causada por la deficiencia relativa de eritropoyetina production.28 En algunos mamferos hay un interruptor de heptica a la sntesis renal de eritropoyetina en birth.29 En los bebs prematuros

disminuy la eritropoyetina respuesta a la anemia podra ser interpretado como un retraso en un interruptor similar a partir de la produccin heptica renal. Los ensayos clnicos estn en curso para determinar si el tratamiento con eritropoyetina disminuye la anemia y la necesidad de transfusin en infants.30 prematura Estos estudios son difciles de realizar, ya que la prdida de sangre de las pruebas de vigilancia del tratamiento es considerable en los recin nacidos y pueden oscurecer cualquier beneficio que se gana por el respuesta a la eritropoyetina recombinante. Tratamiento farmacolgico Personas que no tienen anemia Las transfusiones de sangre, aunque son seguros y bien tolerados por la gran mayora de los receptores, estn asociados con los riesgos inherentes e inevitables. El riesgo de contraer el sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) se ha convertido en extremadamente pequea, pero mucho sangre para transfusiones todava contiene virus de la hepatitis, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, o de otros virus. Tales virus en pacientes que han sido recientemente sometidos a transfusin tambin pueden ser responsables de la inmunodeficiencia temporal con leve disminucin de la resistencia a infection31 bacteriana y tal vez incluso tumoral growth.32 Preocupacin legtima sobre estos problemas ha hecho que la donacin autloga de sangre para ciruga electiva cada vez ms popular. Una persona normal puede donar sobre cuatro unidades de sangre durante un perodo de tres semanas, tiempo durante el cual el hematocrito disminuye a aproximadamente 0.33.33 inyeccin concomitante de 600 U de eritropoyetina por kg dos veces a la semana hace que sea posible tanto para donar ms sangre y para mantener un hematocrito ms alto en el momento de surgery.33 Con la modificacin adicional de la dosis y el calendario de tratamiento con eritropoyetina, el nmero de donaciones, sin duda, se podra aumentar, pero afortunadamente la mayora de la ciruga se puede realizar ahora sin grandes reservas de sangre. El tratamiento con eritropoyetina tambin puede aumentar el nmero de posibles donaciones de sangre por aquellos con tipos de sangre raros. Adems, permite la flebotoma ms frecuentes en los pacientes que requieren la remocin de hierro extensa, tales como aquellos con hemocromatosis o porfiria cutnea tarda.34 Una pregunta sigue sin respuesta es si los atletas involucrados en agotadora carrera de alta resistencia como la natacin, correr, carreras de bicicleta o esqu de fondo se beneficiara de un aumento moderado en el hematocrito y la masa de clulas rojas. En realidad, muchos de los atletas mejor acondicionado y de mayor xito no son policitmico sino que tienen anemia leve ("anemia deportiva") debido a un aumento en el plasma volume.35 Adems, parece probable que un aumento de la eritropoyetina-inducida en el hematocrito, agravada por la deshidratacin que se produce durante las actuaciones agotadoras, aumentara viscosidad de la sangre y ser no slo es perjudicial para la accin muscular, sino tambin la causa de la posible en peligro la vida thromboses.36 Los pacientes con anemia

Como se muestra en la Figura 2, la produccin endgena de eritropoyetina en pacientes con anemia y funcin renal normal aumenta exponencialmente a medida que disminuye el hematocrito. Los valores de hematocrito de 0,33 o ms alto se produjo sobre todo en la sangre normal donors.37 Los valores por debajo de 0,33 se produjeron en pacientes con una variedad de condiciones anmicas. Se excluyeron los pacientes con artritis reumatoide, la anemia de clulas falciformes, y el cncer, sin embargo, ya que (como se discute a continuacin) estas condiciones parecen responder de manera diferente a la hipoxia anmica. La figura 2 tambin muestra que hay una gran variacin individual en niveles de eritropoyetina en plasma entre las personas con el mismo hematocrito. Estas variaciones no se deben a problemas tcnicos o cambios circadianos, ya que los niveles fueron similares cuando se mide por bioensayo y radioimmunoassay38 y slo moderadamente diferente cuando se mide en la maana y afternoon.39 En cambio, las variaciones son ms probable que sea debido a las diferencias individuales en la respuesta fisiolgica a la hipoxia anmica. Una disminucin en el hematocrito, o ms bien en la concentracin de hemoglobina, evoca no slo un aumento en la produccin de eritropoyetina, sino tambin un cambio en los otros componentes del sistema de suministro de oxgeno. La afinidad por el oxgeno de la hemoglobina disminuye, aumenta el gasto cardaco y el flujo sanguneo se redistribuye entre los rganos. Cada uno de estos componentes est activado por dispositivos sensibles al oxgeno separados, y cada uno tiene un efecto distinto (aunque integrado) en el transporte de oxgeno. Por consiguiente, incluso en condiciones fisiolgicas la presencia de una estrecha relacin entre el hematocrito y la concentracin de eritropoyetina en plasma sera poco probable. Por otra parte, los pacientes con anemia cuyos niveles de eritropoyetina en plasma se muestran en la Figura 2 tenan un nmero de diferentes trastornos, cualquiera de los cuales podra afectar a los componentes individuales del sistema de suministro de oxgeno. Informes recientes sugieren que ciertos trastornos, tales como la artritis reumatoide, 40, 41 tumores slidos, 42 y la anemia de clulas falciformes, 43 tienen un efecto especfico sobre la produccin de eritropoyetina, embotamiento de la relacin exponencial normal entre hematocrito y los ttulos de eritropoyetina en plasma. Este embotamiento puede en parte ser causada por la liberacin de citoquinas tales como la interleuquina-1 y factor de necrosis tumoral.44 La quimioterapia tambin puede embotar la subida, 45 aunque puede exagerar it.46 A pesar de estas variaciones generales y especficos de la enfermedad en los niveles plasmticos de eritropoyetina, parece probable que la respuesta a una dosis de eritropoyetina recombinante exgena depende de la cantidad de eritropoyetina endgena ya presente en el plasma. En un estudio de pacientes con SIDA, los 47 con la base de la lnea de los niveles de eritropoyetina en plasma de 500 U por litro o menos respondieron dosis de eritropoyetina recombinante a moderada, mientras que aquellos con niveles de lnea de base de ms de 500 U por litro no respondieron. Desde un punto de vista teraputico, parece razonable tener en cuenta esta observacin y pacientes con anemias no renales dividir en dos grupos de acuerdo con sus niveles de eritropoyetina en plasma de la lnea base. Los pacientes con niveles de eritropoyetina 500 U por litro

Segn los datos de la Figura 2, la mayora de los pacientes con niveles de eritropoyetina de 500 U por litro o menos tienen anemia leve a moderado, con valores de hematocrito que van 0,25-0,40 o hemoglobina concentraciones de 70 a 120 g por litro. Los pacientes con niveles de eritropoyetina en plasma de menos de 100 U por litro, se podra esperar niveles similares a los de los pacientes con insuficiencia renal, para responder a las dosis de eritropoyetina (50 a 150 U por kg tres veces a la semana) que se dan para la el tratamiento de la anemia renal. Esta expectativa ha demostrado ser correcta en los ensayos clnicos de los pacientes con artritis reumatoide, el cncer 48, 49 o mltiples myeloma.50 En la mayora de estos pacientes los valores de hematocrito y la concentracin de hemoglobina se han incrementado, y en algunos, la respuesta ha sido asociada con un aumento en la sensacin de bienestar bienestar y una mayor tolerancia para la ciruga electiva. El tratamiento de los pacientes en este grupo debe ser iniciada con 6.000 U (alrededor de 80 U de eritropoyetina por kg) por va subcutnea dos veces a la semana, con la modificacin mensual de la dosis y la frecuencia de acuerdo con el hematocrito. Por supuesto, es necesario en cada caso para examinar si la anemia es sintomtico y en necesidad de tratamiento. Muchos pacientes con enfermedades crnicas que tienen anemia toleran la condicin as, en dichos pacientes un aumento eritropoyetina inducida en el hematocrito puede ser un procedimiento cosmtico costoso que no aumenta la calidad de vida. Los pacientes con niveles de eritropoyetina en plasma entre 100 y 500 U por litro son por lo general ms anmico y ms sintomticos. Ellos pueden tener anemia hemoltica, mielodisplasia, o la exposicin a frmacos quimioteraputicos o inmunosupresores. Sera de esperar que las dosis de Administracin de eritropoyetina que son eficaces en pacientes con niveles de eritropoyetina en plasma inferiores a tener menos efecto. Sin embargo, los pacientes con SIDA que tienen los niveles de eritropoyetina de hasta 500 U por litro han respondido a dosis moderadas, 47 al igual que algunos pacientes con cncer, 49 unos pocos pacientes con mielodisplasia con niveles entre 200 y 500 U por litro, 51 y una sola paciente con aplasia pura de clulas rojas y excepcionalmente bajo levels.52 Ya sea que los pacientes que no responden a la eritropoyetina recombinante se han respondido a dosis ms altas no es clara. En un informe reciente, sin embargo, cuatro pacientes con anemia severa debido a la eritropoyesis ineficaz causada por mielodisplasia o la hemoglobinuria paroxstica nocturna fueron tratados con hasta 500 unidades de eritropoyetina por kg por va intravenosa tres veces a la week.53 Tres de los pacientes tuvieron niveles de eritropoyetina endgena en torno 500 U por litro, y dos respondieron con un aumento sustancial de la concentracin de hemoglobina. Los pacientes con niveles de eritropoyetina> 500 U por litro Los pacientes con niveles de eritropoyetina de ms de 500 U por litro por lo general tienen la anemia dependiente de transfusin con valores de hematocrito que varan desde 0,10 hasta 0,25 y los niveles de hemoglobina que varan de 30 a 70 g por litro. Se incluyen los pacientes con anemia

aplsica, cnceres hematolgicos y anemia hemoltica severa. Parece poco probable que las dosis usadas en pacientes con baja produccin endgena de eritropoyetina elevaran los niveles de eritropoyetina en plasma suficiente en estos pacientes con anemia grave que tenga algn efecto beneficioso. Puede haber excepciones, de 54 aos, pero en las sucesivas dosis altas de ensayos clnicos de la eritropoyetina recombinante debe ser dado. Debido a la relacin exponencial entre el hematocrito y la concentracin de eritropoyetina en plasma (Fig. 2), se puede prever que se necesitaran dosis por lo menos 10 veces ms altos que los normalmente dado a producir un efecto y hacer que estos pacientes independientemente de la necesidad para la transfusin. Aunque eritropoyetina parece ser mejoras casi no txicos y tcnicas podrn hacer grandes cantidades de la forma recombinante disponible, la realidad econmica lamentablemente pesa en contra de la contemplacin de tales ensayos por las compaas farmacuticas. Si 10 veces la eritropoyetina que necesitan los pacientes en dilisis se pusieron a disposicin a un precio razonable para los pacientes con anemia dependiente de transfusin, ese precio sera el tratamiento de los ms numerosos los pacientes con enfermedad renal completamente intiles. CONCLUSIONES En la actualidad es posible que tengamos que conformar con el hecho de que la eritropoyetina en cantidades razonables y en un precio razonable puede restaurar un hematocrito normal, eliminar la necesidad de transfusiones, y mejorar la calidad de vida en pacientes con enfermedad renal. En los pacientes con anemias no renales mediciones de eritropoyetina endgena deben identificar aquellos con niveles relativamente bajos que puedan tener una respuesta favorable similar a la eritropoyetina recombinante. Por ltimo, la eritropoyetina que reciben los pacientes con un hematocrito normal antes de la ciruga electiva puede conducir a una mayor eficiencia de donacin autloga de sangre y una menor dependencia de las transfusiones alognicas.