LEUCOPLASIA ORAL La leucoplasia se define como una mancha o placa de color blanco, que no puede ser raspada o desprendida

y que no puede ser atribuida clnica o patolgicamente a ninguna otra enfermedad. La trascendencia de esta lesin estriba en su relativamente alta incidencia y de que es considerada como una lesin precancerosa que, en un 5% de los casos, evoluciona a un carcinoma epidermoide. Las localizaciones intraorales ms frecuentes para la leucoplasia son la mucosa yugal, el suelo de la boca, las comisuras labiales, los bordes laterales de la lengua y los rebordes alveolares mandibular y maxilar. Desde el punto de vista clnico, la leucoplasia se clasifica en: Leucoplasia homognea: Es una lesin uniformemente blanca, de consistencia firme, de poco espesor y de superficie lisa o rugosa. La ms frecuente, con poco riesgo de transformacin maligna. Leucoplasia nodular o moteadas: Es una lesin sobreelevada con bordes no homogneos que se presenta con pequeas elevaciones blancas y rojas redondeadas de la mucosa que el dan un aspecto granular. Bastante rara, con un riesgo relativamente alto de degeneracin a cncer. Eritroleucoplasia: Similar a la leucoplasia homognea pero rodeada de lesiones rojizas, se caracteriza por estar rodeada de reas eritematosas, a veces con erosiones. Algunos autores incluyen como cuarto grupo la leucoplasia verrucosa, proliferativa y agresiva: es una lesin exoftica, persistente, verrucosa y clnicamente agresiva y resistente a los tratamientos ETIOLOGA: Con relacin a la etiologa se distinguen dos tipos de leucoplasia: Asociadas al tabaco: El tabaco es una de causas principales de esta enfermedad, siendo las leucoplasias por tabaco entre 6 y 10 veces ms frecuentes que las producidas por otras causas. Idiopticas: Etiologa desconocida, otros factores que han sido considerados como factores inductores de la leucoplasia son el consumo excesivo de alcohol, malos hbitos de tipo compulsivo (mordisquearse partes de la boca), pobre higiene bucal y prtesis mal ajustadas o por la existencia de ngulos agudos de las coronas y empastes. El Viodent (un colutorio a base de un principio activo de la Sanguinaria canadensis) ha sido implicado en el desarrollo de leucoplasias. Muchos autores consideran algunas enfermedades infecciosas (infecciones por Candida, sfilis, infecciones por el virus del papiloma humano (HPV) como factores etiopatognicos de las leucoplasias. PATOGENIA: Las alteraciones del epitelio oscilan desde reacciones fisiolgicas normales hasta cambios benignos, premalignos y malignos. El color blanco de la leucoplasias se debe a un engrosamiento de las capas de queratinocitos y de clulas espinosas que aumentan su espesor y toman un color blanco al humedecerse. HISTOPATOLOGA: Diversas alteraciones tisulares contribuyen al aspecto blanco del epitelio. Dado que el epitelio plano estratificado es un tejido avascular, sus constituyentes (queratina y queratinocitos en la mucosa oral) tienden a ser blancos. La presencia de una capa engrosada de queratina o queratinocitos en forma de hiperortoqueratosis,

hiperparaqueratosis o acantosis acta como una barrera ptica aadida que oculta la coloracin rojiza de los vasos sanguneos del tejido conjuntivo subyacente, lo que favorece el aspecto blanco de la lesin. El desarrollo de una proliferacin maligna en una o ms de las capas epiteliales tambin produce un aspecto clnico similar. Los cambios del tejido conjuntivo subyacente tambin dan un aspecto blanquecino a la mucosa oral. ste se debe por lo general a una reduccin de la vascularizacin y a un aumento del contenido de colgeno del tejido conectivo subyacente, como el que tiene lugar en la formacin de una cicatriz fibrosa y en las reas de hiperplasia fibrosa focal.

LEUCOPLASIA ORAL [ICD-10: K13.2] DESCRIPCIN

La leucoplasia se define como una mancha o placa de color blanco, que aparece en la lengua o en las mucosas de la bo desprendida y que no puede ser atribuida clnica o patolgicamente a ninguna otra enfermedad. La trascendencia de e incidencia y de que es considerada como una lesin precancerosa que, en un 5% de los casos, evoluciona a una carcin Desde el punto de vista clnico, la leucoplasia se clasifica en:

leucoplasia homognea, la ms frecuente, con poco riesgo de transformacin maligna nodular o moteadas, bastante rara, con un riesgo relativamente alto de degeneracin a cncer eritroleucoplasia, similar a la leucoplasia homognea pero rodeada de lesiones rojizas

Algunos autores incluyen como cuarto grupo la leucoplasia verrucosa, proliferativa y agresiva (*) muy rara, con riesgo suele considerarse como un estadio avanzado de la leucoplasia homognea.

La leucoplasia homognea es una lesin uniformemente blanca, de consistencia firme, de poco espesor y de superficie una lesin sobreelevada con bordes no homogneos que se presenta con pequeas elevaciones blancas y rojas redond granular. Tambin es denominada leucoplasia moteada. La eritroleucoplasia se caracteriza por estar rodeada de reas Finalmente, la leucoplasia verrucosa proliferativa, descrita por primera vez en 1984 es una lesin exoftica, persistente resistente a los tratamientos (*) Etiopatologa

Las leucoplasias de pueden clasificar en inducidas por factores externos e idiopticas. El tabaco es una de causas princ leucoplasias por tabaco entre 6 y 10 veces ms frecuentes que las producidas por otras causas.

Otros factores que han sido considerados como factores inductores de la leucoplasia son el consumo excesivo de alcoh vitamnicas o de minerales, malos hbitos de tipo compulsivo (mordisquearse partes de la boca), pobre higiene bucal y de ngulos agudos de las coronas y empastes. El Viodent (un colutorio a base de un principio activo de la Sanguinaria desarrollo de leucoplasias.

Muchos autores consideran algunas enfermedades infecciosas (infecciones por Candida, sfilis, infecciones por el virus d etiopatognicos de las leucoplasias Diagnstico

El color blanco de la leucoplasias se debe a un engrosamiento de las capas de keratinocitos o de clulas espinosas que Histolgicamente, la mayor parte de las biopsias muestran hiperkeratosis benigna, acantosis e inflamacin crnica. Ap muestran una displasia que puede variar entre leve y moderada. La tendencia de las lesiones a convertirse en maligna incluyendo la determinacin de los ndices mittico, apopttico y de la Ki67, as como la expresin de los protooncogen

Desde el punto de vista clnico, el diagnstico de leucoplasia se lleva a cabo por exclusin de otras enfermedades que p

Candidiasis: el primer paso para establecer el diagnstico diferencial de una lesin blanca en la mucosa bucal es determ en la candidiasis seudomembranosa) o no.

Liquen: si la lesin mucosa se localiza en las mucosas de ambas mejillas deber establecerse el diagnstico diferencial El diagnstico final se determinar mediante la biopsia y tcnicas de inmunofluorescencia Lesiones traumticas: las ms frecuentes son la mucosa mordisqueada y la queratosis focal.

Lesiones blancas hereditarias como el nevo esponjoso blanco: la historia familiar y las histologoga permite diferenciarl

Tratamiento (*)

Eliminacin de los factores de riesgo: la discontinuacin del tabaco ocasiona hasta el 50% de regresiones de la leu etiolgico.

cido retinoico: el cido retinoico, la vitamina A y otros retinoides sintticos constituyen una opcin de tratamiento, a 40-60% de los casos. La tretinona se ha administrado en dosis de 1 mg/kg/da por va oral durante 2 a 3 meses o, co crema al 0.05%. Sin embargo, al discontinuar el tratamiento suele producirse una recurrencia de las lesiones.

Terapia fotodinmica: la terapia fotodinmica ha sido introducida recientemente en el tratamiento de los cnceres o tratamiento est fundamentado en la observacin de Sutro en 1933 en cnceres de mama de que los tejidos canceroso emitan una luz roja, mientras que los tejidos normales lo hacan de color verde. Aunque las bases bioqumicas de este se ha comprobado que los tejidos neoplsicos o displsicos muestran una reduccin de la fluorescencia especialmente que apenas es afectada la luz roja. La terapia fotodinmica se basa en la administracin de un agente fotosensibilizant hacia los tejidos en los que se acumula este. La luz produce especies reactivas de oxgeno y otros radicales libres que estructurales y los fosfolpidos.

Se han publicado varios estudios sobre la terapia fotodinmica en el tratamiento de la leucoplasia empleando como ag aminolevulnico (un precursor del heme) aplicado localmente en el lugar de la lesin y un lser de argn a 635 nm. En remisiones lleg hasta el 80%. Aunque el nmero de estudios clnicos con la terapia fotodinmica es limitado, los resul puede ser superior a otros, siendo adems bien tolerado (slo el 30% de los pacientes experimentan dolor durante el t

Ciruga ablativa: la eliminacin de la leucoplasia oral puede llevarse a cabo por excisin quirrgica. Los lseres de di ventaja de la rapidez, las hemorragias restringidas, la eliminacin de la lesin a profundidad constante, la baja morbilid Para la eliminacin de la leucoplasia verrucosa proliferativa se prefiere la excisin quirrgica debido a que en este tipo cuando se utiliza el lser. La criociruga tambin ha sido tambin utilizada, aunque se utiliza cada vez menos debido a la imposibilidad de obtener muestras para las biopsias.

Despus de la eliminacin los pacientes deben ser vigilados a intervalos de 3 a 6 meses. La recurrencia oscila entre el entre el 9-22% despus de la excisin de lser. Muy frecuentemente, las lesiones recurrentes se encuentran en las re todos los casos, slo se considera que la curacin ha sido completa si no se observa ninguna recurrencia en los 3 aos

La leucoplasia oral pilosa [ICD-10: K13.2] ha sido asociada al virus de Epstein-Barr. Casi todos los casos conocidos imp enfermedad tambin puede afectar a pacientes inmunodeprimidos o trasplantados. Se presenta como un aumento de l bordes laterales de la lengua con elongacin de las papilas (*). La condicin es asintomtica a menos de que se produz albicans, en cuyo caso se observa dolor y quemazn. El aspecto caracterstico y la localizacin de la lesin facilitan el d descartar otras condiciones displsicas o neoplsicas.

En general estas lesiones no requieren tratamiento a menos que el paciente lo pida por motivos estticos en cuyo caso mayora de los casos la lesin recurre. En algunos pacientes se ha aplicado con un cierto xito una solucin de resina d

RESUMEN La leucoplasia es la lesin premaligna ms frecuente de la cavidad oral. La Organizacin Mundial de la Salud la define clnicamente como una lesin predominantemente blanca de la mucosa oral que no puede caracterizarse como ninguna otra lesin conocida y con una elevada tendencia a convertirse en un cncer oral. El objetivo de esta revisin es hacer un repaso al conocimiento actual acerca de la

leucoplasia oral prestando especial atencin a su nomenclatura, su etiologa, su potencial maligno y su tratamiento. Palabras clave: Leucoplasia oral, lesiones premalignas.

SUMMARY The oral leukoplakia is the most frequent premalignancy of the oral cavity. Clinically, it was defined by the WHO as a predominantly white lesion of the oral mucosa that cannot be characterized as any other definable lesion, with an obvious tendency to become an oral cancer. The aim of this article is to review the current concepts related with the oral leukoplakia, paying special attention to terminology, aetiology, malignant potential and treatment. Key words: Oral leukoplakia, premalignancies.

Concepto
El trmino leucoplasia fue utilizado por primera vez por E. Schwimmer a finales del siglo XIX, y procede de las palabras griegas "leuco" que significa blanco y "plakos" que significa placa. En 1978, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) pretendi consensuar la terminologa utilizada hasta el momento, y precis su definicin como una mancha blanca que no puede caracterizarse como otra entidad clnica ni patolgica. La leucoplasia oral como lesin precancerosa, fue definida en Uppsala en 1994 por un grupo de expertos en patologa oral, como una lesin predominantemente blanca de la mucosa oral que no puede ser caracterizada como ninguna otra lesin, ni clnica ni histopatolgicamente, y que tiene tendencia a la transformacin maligna (1). El hecho de que algunos carcinomas escamosos aparezcan junto a lesiones leucoplsicas y que leucoplasias orales hayan sufrido con el paso del tiempo una transformacin hacia lesiones cancerosas, es razn suficiente para considerar a la leucoplasia oral como una lesin premaligna.

Epidemiologa
La incidencia de la leucoplasia oral ha sido evaluada longitudinalmente por estudios realizados en India y Japn. Esta incidencia est condicionada por la edad, el sexo y el hbito tabquico de los sujetos. De esta forma, en India se encontraron incidencias anuales de 5,2/1000-30/1000 en varones fumadores, de 0,6/1000-5,8/1000 en varones no fumadores, y de 0,2/1000-1,3/1000 en mujeres independientemente de su hbito tabquico (2). En Japn, a pesar de tener hbitos muy diferentes a los existentes en India, la incidencia anual se mostr muy parecida a la observada en India: 4,1/1000 entre hombres y 0,7/1000 entre mujeres (3).

En cuanto a los datos de prevalencia de leucoplasia oral, referida a los casos identificados en una poblacin en un momento determinado, existe un acuerdo mundial en cuanto a las cifras. Estos datos oscilan entre 1%-5% dependiendo del pas a estudio, del tipo de poblacin, del tipo de hbito tabquico y de la definicin clnica de leucoplasia utilizada. En una revisin sistemtica de 2003, Petti y cols. agruparon datos de 17 pases en los que se realizaron estudios de prevalencia entre 1986-2002. A pesar de la gran heterogeneidad de los estudios, las tcnicas estadsticas utilizadas arrojaron una prevalencia mundial unificada de un 2,6% (4). En los pases desarrollados la leucoplasia parece afectar a individuos entre la cuarta y sptima dcada de la vida. En pases en desarrollo, la aparicin de este tipo de lesiones se adelanta entre 5-10 aos. La distribucin por sexos vara segn la diferente distribucin del hbito tabquico, aunque puede unificarse en un 3:1 ms frecuentemente en hombres que en mujeres. La localizacin oral en la que se presenta la leucoplasia tambin tiene relacin con el tipo de hbito tabquico. Estudios realizados en India han mostrado que en sujetos fumadores, en el 85% de los casos las lesiones aparecen en mucosa vestibular o comisuras bucales. Sin embargo, cuando se analizan los datos de los sujetos que tienen hbito de fumar invertido, la localizacin preferente pasa a ser el paladar, englobando un 70% de las lesiones (5). En estudios de pases desarrollados, las localizaciones ms habituales son la mucosa vestibular y las comisuras orales, englobando el 90% de todas las leucoplasias orales (6).

Etiologa
El consumo de tabaco es el factor predisponente ms comn en el desarrollo de leucoplasias orales, aunque una pequea proporcin de ellas no se asocian con una causa conocida (7). En los pases en desarrollo, el consumo de tabaco y de la nuez de areca, juntos o combinados, son los principales responsables de la mayora de las leucoplasias orales. Tanto es as, que el estudio longitudinal a 10 aos de Gupta y cols. realizado en India conclua que de no existir el consumo de tabaco en la poblacin a estudio, la leucoplasia sera prcticamente inexistente (2). En los pases desarrollados, la importancia del tabaco en la aparicin de leucoplasias orales es tambin muy importante, observando como los grandes fumadores tienen hasta 7 veces ms riesgo de tener leucoplasia oral que los no fumadores (8). La importancia del tabaco en la etiologa de la leucoplasia oral se ve confirmada por la mejora y en muchos casos la desaparicin de las lesiones con el cese del hbito tabquico. En general, segn estudios realizados en Dinamarca y Estados Unidos, entre un 50% y un 78% de las lesiones desaparecen tras 12 meses del cese del hbito de fumar (9, 10). La importancia del consumo de alcohol en la etiologa de la leucoplasia oral es controvertida, si bien, en muchos casos no puede estudiarse de forma independiente al consumo de tabaco pero parece tener un efecto sinrgico con ste (7). La evidencia del papel del virus del papiloma humano (VPH) en la etiologa de la leucoplasia oral tambin es controvertida. En un estudio transversal reciente, se encontr VPH en el 20% de las leucoplasias orales, si bien la relacin causa-efecto no

puede comprobarse con este tipo de diseo de investigacin (11). De igual manera, aunque aparecen en algunas lesiones de leucoplasia, no est evidenciada la relacin etiolgica de Candida albicans con la leucoplasia oral. Existen algunos casos en que la etiologa de la leucoplasia es desconocida. Estos casos suponen entre un 4.2% y un 26% (7) y se conocen como leucoplasias idiopticas.

Variedades clnicas
Existen dos tipos fundamentales de leucoplasias: las homogneas y las no homogneas, que se subdividen a su vez en eritroleucoplasias, nodulares y exofticas. La leucoplasia homognea es una lesin predominantemente blanca de la mucosa oral, uniformemente plana, con una fina apariencia que puede presentar grietas o hendiduras poco profundas y de consistencia no indurada. Por el contrario, una leucoplasia no homognea es una lesin predominantemente blanca o roja (eritroleucoplasia) con una superficie irregular, nodular o exoftica (12). Las leucoplasias homogneas suelen ser asintomticas, el paciente a lo sumo suele referir rugosidad. El descubrimiento suele ser casual, por lo que el tiempo de evolucin de la lesin en muchos casos es incierto. Las formas homogneas pueden cursar, por el contrario, con escozor y ardor.

Especial atencin merece la leucoplasia verrucosa proliferativa. Se describi por primera vez en 1985 (13) y se ha definido como una lesin predominantemente blanca exoftica, verrucosa, persistente, multifocal, clnicamente agresiva, resistente al tratamiento, y con gran potencial de malignizacin (14, 15). La proporcin varn/mujer de esta lesin es de 1/4, y suele darse en sujetos de edad avanzada. Se desconoce la causa de este tipo de leucoplasias, aunque esta forma clnica es la ms asociada al virus del papiloma humano (15, 16). En muchas ocasiones es clnicamente indistinguible de un carcinoma verrucoso (17).

Histopatologa
La leucoplasia puede presentar un patrn histopatolgico variable, desde una hiperqueratosis sin displasia epitelial, hasta una displasia severa con fenmenos de atrofia o hiperplasia epitelial. Atendiendo a la presencia de displasia como dato fundamental, clsicamente se han distinguido dos tipos de leucoplasia: las displsicas y las no displsicas. Las leucoplasias con displasia suelen corresponderse con las formas clnicas no homogneas y pueden estar sobreinfectadas por Candida albicans (18). Por definicin, el trmino de displasia hace referencia al crecimiento desordenado del epitelio. Los criterios de displasia se describen en la tabla 1. Los cambios displsicos se gradan como displasia leve, moderada o severa. En la displasia leve los cambios displsicos son mnimos y estn confinados al tercio inferior del epitelio. En la displasia moderada los cambios displsicos ocurren en los dos tercios inferiores del epitelio. En la displasia severa los cambios ocupan ms de dos tercios, pero no todo el espesor epitelial (19). El porcentaje de leucoplasias con displasia vara en gran manera en la literatura cientfica. Las leucoplasias con displasia pueden suponer entre en un 610% (20) y 15-23% (21).

Diagnstico
La interpretacin del trmino leucoplasia es estrictamente clnica (sin connotaciones histolgicas), y su diagnstico se realiza respetando esta premisa, empezando por establecer una aproximacin diagnstica (diagnstico provisional) basada en las caractersticas morfolgicas de la lesin (lesin elemental, localizacin, extensin, sintomatologa acompaante, etc.) (23). El diagnstico definitivo se obtendr despus de establecer unas pautas de comportamiento que conllevan la identificacin y eliminacin de los posibles factores etiolgicos (traumticos, micticos, etc.), y en el control evolutivo de la lesin. En el caso de persistir sta pasado un perodo de 2-4 semanas tras el cese de los posibles factores etiolgicos se har necesario el estudio histopatolgico (1). Las lesiones muy extensas requerirn la toma de varias muestras simultneas, en las que se debern incluir tanto reas clnicamente sospechosas (reas rojas, ulceradas, dolorosas o induradas) como aqullas de apariencia benigna, debido a que en ocasiones no hay correlacin entre las alteraciones histolgicas y la apariencia de benignidad clnica de la lesin (23). La tcnica quirrgica y la fijacin de la muestra son fundamentales para asegurar una lectura microscpica ptima. La citologa y la coloracin con azul de toluidina tienen un inters limitado (24). La citologa fue utilizada en el pasado, pero teniendo en cuenta las dificultades que se presentan para establecer un diagnstico con una muestra que carece de informacin sobre las modificaciones epiteliales profundas, la citologa no debe ser utilizada en el diagnstico de las leucoplasias (24). La coloracin vital con azul de toluidina, que permite detectar zonas epiteliales displsicas, posee una baja especificidad; nicamente puede ser til

en la orientacin de la biopsia o en el seguimiento de lesiones extensas que no son subsidiarias ms que de un control por biopsias de repeticin (24).

Diagnstico diferencial
El diagnstico diferencial debe realizarse con las siguientes entidades (23): Candidiasis oral. El primer paso para establecer el diagnstico diferencial de una lesin blanca en la mucosa bucal es determinar si se puede desprender (como ocurre en la candidiasis seudomembranosa) o no, mediante el empleo de una gasa, un depresor lingual u otro instrumento atraumtico. En otras ocasiones el diagnstico se realiza mediante cultivo o mediante la tincin de PAS que determinar la presencia de hifas en el epitelio. Liquen plano y lupus eritematoso. Si la lesin se localiza en ambas mucosas yugales, deber establecerse el diagnstico diferencial con el liquen plano y el lupus eritematoso. El diagnstico definitivo se confirmar con la biopsia y el empleo de tcnicas histoqumicas de inmunofluorescencia y PAS. En el caso del lupus eritematoso se requerir adems una determinacin analtica complementaria. Lesiones traumticas. Las lesiones traumticas ms frecuentes son la mucosa mordisqueada y la queratosis focal. Se caracterizan por el binomio causa/efecto y porque una vez eliminada la causa (por ejemplo, superficies dentarias anfractuosas) se evidenciar la mejora de la lesin. Lesiones blancas hereditarias. En el nevus blanco esponjoso el antecedente familiar es un aspecto orientador muy importante y que se debe recoger en la anamnesis. Mediante el estudio histopatolgico, el hallazgo de un marcado edema en el estrato espinoso confirmar el diagnstico. Otras lesiones blancas que intervienen en el diagnstico diferencial son la leucoplasia vellosa, la lengua geogrfica, las quemaduras qumicas, las verrugas vulgares u otras lesiones papilomatosas blancas de origen viral (23).

Clasificacin y estadiaje clnico

Para la clasificacin se distinguen dos categoras: el tamao de la leucoplasia y los resultados histolgicos, sealando la presencia o no de displasia epitelial. Con ello se realiz un intento de estadiaje de la leucoplasia oral, en cierto modo similar al del cncer oral, pero con diferentes matices (Tabla 2).

Evolucin y pronstico
La evolucin de la lesin de leucoplasia oral puede estar marcada por una modificacin del aspecto clnico o por una degeneracin maligna. Esto hace que la vigilancia clnica e histolgica sea indispensable (24). La evolucin clnica puede hacerse en el sentido de una regresin o en el de una extensin de la lesin. La leucoplasia simple regresa en un buen nmero de casos. La leucoplasia verrugosa puede tanto extenderse y volverse erosiva como remitir; por

ltimo, la leucoplasia erosiva aumenta de tamao ms a menudo que remite. Estas modificaciones tienen una incidencia diferente en funcin de la localizacin de la lesin y, sobre todo, en funcin de la supresin de los factores etiolgicos (26).

Malignizacin
La leucoplasia oral esta considerada por la OMS como una lesin precancerosa (1), con dos circunstancias que ratifican esta apreciacin. La primera es que en las proximidades de gran nmero de carcinomas epidermoides se han diagnosticado vestigios de leucoplasias (27). En segundo lugar, se ha podido observar que con el paso del tiempo algunas leucoplasias han malignizado (22). Adems, ambas entidades patolgicas comparten cambios morfolgicos y citolgicos observados en carcinomas in situ, y comparten alteraciones cromosmicas, genmicas y moleculares detectadas en cnceres orales invasivos (25). El porcentaje estimado de transformacin maligna vara en funcin del pas en donde se haya realizado el estudio y de dnde y cmo se haya seleccionado la muestra, bien de un centro hospitalario, bien de una muestra aleatoria. El rango de transformacin maligna de la leucoplasia oral oscila segn los estudios (9, 28), entre el 0,13% y el 17,5%. Diferentes estudios en los que se ha realizado un seguimiento de pacientes con leucoplasia, han puesto de manifiesto que existen unos factores clnicos, histopatolgicos y moleculares relacionados con un mayor riesgo potencial de transformacin maligna de una leucoplasia.

FACTORES CLNICOS 1. Apariencia clnica Segn los estudios, las leucoplasias no homogneas tienen un potencial de malignizacin de entre 4 a 5 veces mayor que el de las leucoplasias homogneas. Esto no resta importancia al control y seguimiento de las leucoplasias homogneas, que han mostrado tasas de malignizacin de un 0,6-5% (9, 37).

2. Etiologa Tabaco Las leucoplasias asociadas con el consumo de tabaco parecen tener menor potencial maligno que el de las no asociadas a este hbito. Segn Silverman y cols., esta diferencia oscila en una tasa de malignizacin de 12% en fumadores y de 32% en no fumadores (9). Estos resultados son llamativos, ya que el tabaco es el factor etiolgico ms importante del carcinoma de la mucosa oral. Parece, adems, que en fumadores, la leucoplasia suele encontrarse en suelo de boca, mientras que en no fumadores la localizacin ms frecuente suelen ser los bordes laterales de la lengua (38). Infeccin por Candida La asociacin entre la infeccin por Candida y el riesgo de transformacin maligna de la leucoplasia se origin cuando se relacion Candida con la leucoplasia no homognea y con la presencia de displasia epitelial. En estudios en animales, el gnero Candida ha sido capaz de producir carcinomas en la mucosa oral de ratas a travs de la produccin de nitrosaminas carcinognicas. Otros factores El virus del papiloma humano (VPH) ha sido muy estudiado en relacin a la transformacin maligna de la leucoplasia oral. Los resultados de los estudios varan ampliamente y son inconsistentes. En un metaanlisis publicado en 2001 se concluy que la aparicin del virus del papiloma humano era de 2-3 veces ms frecuente en lesiones precancerosas, y de 4-5 veces ms frecuente en carcinoma oral de clulas escamosas que en epitelio normal (39). Sin embargo, estos estudios no son suficientes para establecer un papel etiolgico del VPH en la transformacin maligna de la leucoplasia oral (29). 3. Localizacin Algunos autores han sealado que las lesiones de leucoplasia que acontecen en suelo de boca o en la cara ventral de la lengua tienen un mayor potencial maligno que las leucoplasias de otras regiones de la mucosa oral (40). Sin embargo, este hecho no ha sido corroborado por otros estudios (36). Es posible que el concepto de localizaciones de alto riesgo para la leucoplasia oral gane apoyo a travs de los estudios genticos (41). FACTORES HISTOLGICOS La displasia epitelial, definida como una lesin del epitelio escamoso estratificado caracterizada por una atipia celular y una maduracin y estratificacin anormales del epitelio, ha mostrado poseer tasas de malignizacin diferentes en funcin del grado en el que se d sta en el epitelio. As, la displasia inicial, moderada y severa, evoluciona, segn algunos autores, hacia carcinomas en el 3%, 4%, y 43% de los casos (tomado de Burkhardt & Maeker 1978 en (29)). Sin embargo, la literatura no es concluyente a este respecto (29). Adems, existe una gran variabilidad interexaminador a la hora de definir los grados de displasia. Es por ello que en el ltimo consenso mundial de medicina oral y en la ltima revisin publicada en 2008, se concluye que se necesitan estudios longitudinales que evalen la fiabilidad en la valoracin de la displasia como

factor pronstico en la malignizacin de las lesiones precancerosas (42, 43). Los problemas que se presentan en la evaluacin del significado de la displasia epitelial se deben a la falta de criterios objetivos establecidos, a la divisin ms o menos arbitraria de sus grados de severidad, a la falta de criterios de calibracin entre examinadores y a la falta de conocimiento sobre los criterios de displasia que son ms importantes a la hora de predecir la transformacin maligna de una lesin (44). Factores moleculares En los ltimos aos se han publicado numerosos estudios acerca de la aplicacin de marcadores de biologa molecular para la determinacin del riesgo de cncer (29). Existen dos formas bsicas por las que se ha estudiado este hecho en el pasado. En algunos estudios transversales se ha intentado comparar la presencia y distribucin de estos marcadores en lesiones precancerosas y en lesiones de carcinoma in situ. La otra forma en que esto ha sido estudiado en el pasado ha sido a travs de estudios retrospectivos, en los que se han comparado los marcadores moleculares de lesiones que posteriormente dieron lugar a lesiones malignas con los de lesiones que permanecieron en el tiempo sin malignizar. Es evidente, por tanto, que an se necesitan estudios prospectivos que evalen estos marcadores de riesgo de malignizacin (29). Los marcadores moleculares mejor estudiados en la actualidad son: 1. Marcadores genmicos; entre los que se incluyen alteraciones cromosmicas, cambios en la expresin de los oncogenes y en genes supresores de tumores. 2. Marcadores de proliferacin celular. 3. Marcadores de diferenciacin celular, entre los que se incluyen las queratinas y los antgenos de hidratos de carbono. La aneuploida del DNA supone la prdida de la diploida de ste y, por tanto, la inestabilidad gentica y la aparicin de un DNA aberrante. En cnceres de otras regiones del organismo se ha mostrado como un factor pronstico importante de su evolucin. Sin embargo, en el estudio de la leucoplasia oral existe controversia en cuanto a su asociacin con la displasia epitelial. Existen una serie de estudios de los ltimos aos que apuntan que la aneuploida del DNA es un potente predictor de la malignizacin de la leucoplasia oral y de la eritroplasia (45, 46). La prdida de la heterocigosidad en regiones que contienen genes supresores de tumores tambin ha sido estudiada en relacin a la malignizacin de lesiones precancerosas. La prdida de material gentico en uno de los cromosomas que forman el par tiene mayor o menor relevancia en funcin de en qu posicin se produzca dicha prdida. Por ejemplo, la prdida de heterocigosidad en los brazos 3p y 9p se ha mostrado asociada a la evolucin hacia la malignizacin de lesiones precancerosas (con un riesgo de 3.8 veces ms de sufrir una degeneracin maligna). Adems, si a estas posiciones se aade la prdida de material gentico en otras (por ejemplo: 4q, 8p, 11q, 13q, 17q) el riesgo se multiplica (hasta en 33 veces) (29). La mutacin del gen supresor de tumores p53 es el cambio gentico ms frecuente que acontece en el desarrollo de un cncer. Este gen se encuentra inactivado en lesiones de carcinoma oral de clulas escamosas, y est evidenciado que su forma mutada

tiene una vida media mayor que la de la forma salvaje (29). Segn Lippman y cols. la expresin de p53 se da en el 90% de las leucoplasias orales, y parece estar ausente en la mucosa normal (47). Segn datos de un metaanlisis reciente, el 47% de las lesiones premalignas orales expresaran la protena de p53. Aunque la literatura no es concluyente a la hora de definir el papel de p53 en la malignizacin de la leucoplasia, algunos estudios defienden que no es la simple expresin de p53 sino su patrn de distribucin lo que puede determinar diferencias. Cruz y cols. encontraron que la expresin parabasal clara de p53 podra ser un indicador de desarrollo de carcinoma, incluso ante la ausencia de displasia clara en el epitelio (48). Adems de p53 se han estudiado recientemente otros genes de proliferacin celular y apoptosis como Ki67, D1 cyclina, p27 y p63, aunque los resultados no tienen an capacidad predictiva para el pronstico de las leucoplasias orales (49). En cuanto a los marcadores de diferenciacin celular, an no existe literatura suficiente que defina el papel de stos en la malignizacin de la leucoplasia oral. Para concluir este apartado podemos decir que los marcadores clnicos, histolgicos y moleculares pueden contribuir a evaluar el riesgo de un paciente para padecer un cncer; sin embargo, actualmente no se dispone de un solo factor predictivo, clnicamente til y basado en la evidencia, de transformacin maligna para las leucoplasias displsicas y no displsicas (50).

Tratamiento
El tratamiento de la leucoplasia tiene tres niveles de actuacin, que deben adecuarse en funcin de los hbitos del paciente, de las sobreinfecciones asociadas, del tipo clnico, de la localizacin y de las caractersticas histopatolgicas de la lesin (24). 1. Modificacin de hbitos del paciente El primer paso consiste en actuar sobre los factores desencadenantes o asociados a la leucoplasia. Deben eliminarse los elementos que puedan ser el origen de microtraumatismos mecnicos relacionados con la lesin (superficies dentarias rugosas, prtesis mal ajustadas, etc.). Si el paciente es fumador y/o consumidor habitual de bebidas alcohlicas se le recomendar que abandone estos hbitos. Aunque la remisin suele ser lenta y en ocasiones no completa, muchas leucoplasias mejoran slo con estas medidas. Segn la literatura, entre un 50-60% de las leucoplasias desencadenadas por fumar desaparecen a los 6-12 meses de abandonar el hbito tabquico (10). 2. Tratamiento mdico Si existe sospecha de una infeccin por Candida se establecer un tratamiento antimictico tpico con nistatina o miconazol durante 15 das, hasta el da programado para la revisin del paciente y la prctica de la biopsia. Si se detecta la persistencia de Candida en el tejido biopsiado, se pautar fluconazol u otro derivado azlico por va oral durante 15 das ms. Tras el tratamiento antimictico, algunas leucoplasias cambian de forma clnica, evolucionando favorablemente hacia una hiperqueratosis o disminuyendo su grado de displasia.

Tratamiento tpico Los principios activos ms utilizados en aplicacin tpica son el cido retinoico (13 cisretinoico o etretionato) y la bleomicina. El cido retinoico debe aplicarse en orabase al 0,1% de 3-4 veces al da (51). El sulfato de bleomicina se pauta al 1% en dimetilsulfxido. Su aplicacin se realiza con torundas de algodn (mantenindose 5 minutos en contacto), una vez al da, durante 2 semanas (52, 53). Con este tratamiento se consigue una reduccin de la lesin y una disminucin o desaparicin de la displasia entre el 50-95% de los pacientes tratados (54, 55). Estudios comparativos entre la eficacia de la exresis quirrgica y la utilizacin de bleomicina tpica han puesto de manifiesto que el ndice de recurrencias es menor con la bleomicina (55). Tratamiento sistmico Para el tratamiento sistmico de la leucoplasia se han utilizado por va oral la vitamina A, o sus derivados, y la vitamina E. La vitamina A tiene dos grandes inconvenientes que limitan su administracin. El primero es la necesidad de utilizar dosis elevadas para obtener alguna eficacia (100.000-300.000 U/da), con las que se manifiestan efectos secundarios importantes (exantema, sequedad de piel, prurito, etc.), adems de tener un alto potencial carcinognico. El segundo inconveniente es el elevado porcentaje de recidivas tras finalizar el tratamiento (38-55% de los casos). En ocasiones se ha administrado en asociacin con la vitamina E (100.000 U/da). El cido 13 cis-retinoico (isotreotinona) se ha mostrado eficaz a dosis bajas y con una mnima toxicidad. La dosis inicial de tratamiento es de 0,2 mg/kg/da durante 3 meses. Posteriormente se incrementa con 0,2 mg/kg/da adicionales en 3 ciclos sucesivos. No se debe superar la cantidad de 0,8 mg/kg/da si se administra durante largos perodos de tiempo, ya que podran aparecer efectos secundarios como alteraciones cutneas, mucosas y hematolgicas (aumento de la concentracin de triglicridos y colesterol), todos ellos reversibles (58). Debido a su teratogenicidad, se recomienda utilizar una anticoncepcin eficaz durante el tratamiento y al menos un mes despus de suspender el tratamiento con isotretinona. El etretinato se emplea pautado de 1-1,5 mg/kg/da en 3 tomas, durante 3-4 meses. Es hepatotxico y provoca prurito, sequedad de mucosas y alopecia. A dosis de 30 mg/da durante 3-6 meses se han obtenido buenos resultados, observndose mejoras en el 70% de los casos (71). La fenretinida (4-HPR), otro retinoide sinttico, se ha utilizado como quimioprevencin asociada al tratamiento quirrgico. A dosis de 200 mg/4 veces al da es eficaz en la prevencin de recidivas y de nuevas lesiones (59). La vitamina E se ha empleado a dosis de 800 U/da en perodos extensos (de 6-24 meses), si bien, slo se han apreciaron mejoras en menos de la mitad de los pacientes del estudio (60). 3. Tratamiento quirrgico

En las leucoplasias con displasia, la tcnica ms recomendada es la ciruga con control de los mrgenes (51). Su porcentaje de recurrencia se estima entre 10-20% y est en relacin con la localizacin en suelo de boca y con la presencia de displasia (61). El lser de CO2 se utiliza a diferentes potencias: en las leucoplasias homogneas oscilan entre 5-8 W de energa de forma focalizada o desfocalizada (62); en las verrucosas la vaporizacin se hace focalizada a 10-15 W, y en las formas erosivas se utilizan 20-25 W focalizados (23). Algunos autores defienden la utilizacin de esta tcnica por su inocuidad, la facilidad de aplicacin, y por su escasa morbilidad y recurrencia, que segn algunos estudios fue inferior al 10%. En este mismo estudio, slo 1,1% de las lesiones sufrieron una transformacin maligna durante el perodo de seguimiento (1-219 meses) (63). En cuanto a la crioterapia, su ventaja radica en la escasa profundidad de su campo de accin, lo que supone la aparicin de cicatrices ms superficiales y flexibles (80). Se han publicado tasas de recurrencia menores al 25% (64, 65). Una revisin sistemtica realizada recientemente concluye que no se demostr que ninguno de los tratamientos estudiados fuera efectivo para la prevencin de la transformacin maligna de las leucoplasias. Algunos tratamientos fueron efectivos para la curacin de las lesiones; sin embargo, no parecieron capaces de prevenir las recidivas y la malignizacin de la lesin. Por este motivo, los autores argumentan que la curacin clnica de la leucoplasia despus de su tratamiento no libera al clnico de la responsabilidad de hacer un seguimiento regular (50). Adems, segn las conclusiones de esta misma revisin, aunque la ciruga sigue siendo la primera opcin para la mayora de los clnicos, no puede evaluarse la efectividad real de dicho tratamiento porque no fue posible encontrar algn ensayo controlado aleatorio que comparara la ciruga frente a ningn tratamiento (espera y observacin) en la prevencin de la transformacin maligna de la leucoplasia; el nico ensayo controlado aleatorio comparaba dos tcnicas lser. Se necesitan estudios para comprobar la eficacia de la ciruga en el tratamiento de la leucoplasia. Hasta que las pruebas definitivas sobre el valor predictivo de los marcadores biolgicos especficos estn disponibles, la transformacin maligna debe considerarse el mejor resultado a tener en cuenta al evaluar la efectividad de los tratamientos para la leucoplasia. Se necesitan ms investigaciones para evaluar el efecto que tiene sobre la malignizacin de la leucoplasia el hecho de eliminar el factor de riesgo (50). 4. Evaluacin y seguimiento El tratamiento de la leucoplasia incluye un seguimiento de las lesiones y una evaluacin de las posibles recidivas que acontezcan. Si la forma de leucoplasia no es displsica, la reevaluacin clnica debe hacerse cada 6 meses. En las leucoplasia con displasia la revisin se llevar a cabo cada 2-3 meses (66). Si se producen cambios clnicos que incrementen la gravedad de la lesin o si persisten hbitos nocivos en el paciente, durante este perodo de seguimiento deben practicarse controles histopatolgicos peridicos (23) (Tabla 4).