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Universidad del Zulia Facultad de Medicina Escuela de Medicina Departamento de Ciencias Fisiolgicas Ctedra de Farmacologa

FARMACOTERAPIA DE LA DIABETES MELLITUS

INSULINA La insulina es una hormona polipeptdica producida y secretada por las clulas beta del pncreas. Es una hormona esencial para el crecimiento somtico y desarrollo motriz; desempea un papel muy importante en la regulacin del metabolismo de carbohidratos, grasas y protenas. Est formada por dos cadenas: A y B, de 21 y 30 aminocidos respectivamente, unidas por puentes disulfuro (ver figura). Se sintetiza a partir de un precursor de cadena nica de 110 aminocidos llamado preproinsulina, el cual en el retculo endoplsmico rugoso pierde el pptido seal para formar la proinsulina de 81 residuos de aminocidos; posteriormente en el aparato de Golgi se inicia la conversin de proinsulina en insulina, continua en los grnulos secretores y se completa en el momento de la secrecin, liberndose insulina y el pptido conector o pptido C. Este ltimo constituye un ndice o marcador de secrecin de insulina.

Cadena A

Cadena B

Estructura primaria de la insulina La secrecin fisiolgica de la insulina tiene dos componentes principales: 1)secrecin basal, continua, que ocurre entre las comidas, y 2)secrecin pulstil o postprandial, estimulada por la ingestin de alimentos, es una secrecin rpida en forma de pico, de intensidad acorde a la ingesta de nutrientes y de corta duracin. La secrecin postprandial es bifsica: despus de una comida se libera insulina en forma de un elevado pico secretor (primera fase), seguido de una segunda fase secretora de menor amplitud y mayor duracin. El factor clave en la secrecin de insulina es la elevacin de niveles sricos de glucosa. En la clula pancretica existen unos canales especficos de K+ que son sensibles al ATP; a las concentraciones habituales de ATP estos canales estn abiertos permitiendo la salida de K+, contribuyendo a mantener el potencial de membrana en reposo. Cuando el nivel de glucosa aumenta penetra a la clula por los GLUT2 (subtipo especfico de transportador de glucosa), en el interior de la misma es metabolizada (gluclisis, ciclo de Krebs), lo que conlleva a un aumento del ATP intracelular que cierra el canal de K+ sensible a ATP. Esta inhibicin de la salida de K+ induce despolarizacin de un rea de la superficie celular lo que activa canales de Ca++ dependientes de voltaje tipo L, penetra el Ca++ el cual desencadena los clsicos procesos dependientes de Ca++ que determinan la liberacin de insulina (ver grfico).

Receptor insulnico y mecanismo de accin: La insulina se fija a receptores especficos de membrana presentes en casi todas las clulas, incluso en tejidos que no son blanco de accin clsicos. El receptor insulnico es una protena que consta de dos subunidades proteicas y dos subunidades , unidas por puentes disulfuro. Las subunidades son extracelulares y contienen el dominio de unin a la insulina, en tanto que las subunidades son protenas transmembranas que poseen actividad de tirosina cinasa. Luego que la insulina se une a su receptor, se autofosforila la subunidad , y se fosforilan otras protenas citoslicas llamadas sustratos del receptor de insulina (IRS) en sus residuos de tirosina, activndose una extensa red de vas de sealizacin de las cuales derivan los efectos de la insulina, entre los cuales destacan: activacin del transporte de glucosa (al menos en parte, al favorecer la traslocacin, dependiente de energa, de vesculas intracelulares que contienen los transportadores de glucosa GLUT1 y GLUT4 hacia la membrana plasmtica), alteracin en la actividad de diversas enzimas intracelulares, modificacin en la regulacin de genes, y ms tardamente: transcripcin de genes diana, induccin del sntesis de ADN y ARN, protenas y lpidos, influencia sobre el crecimiento celular, regulacin en baja del receptor insulnico (regulacin), etc. Efectos fisiolgicos y farmacolgicos: La insulina desempea un papel fundamental en el control del metabolismo intermediario. Es una hormona anabolizante que favorece la captacin, utilizacin y almacenamiento de glucosa, aminocidos y lpidos despus de la ingesta, al tiempo que ejerce una accin inhibitoria sobre los procesos catablicos. Los efectos glucorreguladores de la insulina se ejercen principalmente en tres tejidos: heptico, muscular y adiposo. El transporte de glucosa en el cerebro no es dependiente de insulina, esto permite que aun en presencia de bajas concentraciones de insulina, como las que existen en el ayuno, pueda asegurarse la captacin cerebral de glucosa, nica fuente energtica del cerebro en condiciones normales. En el hgado la insulina inhibe la produccin heptica de glucosa mediante la inhibicin de la gluconeognesis y glucogenlisis, fomentando el almacenamiento de glucgeno (glucogenognesis). Adems induce las enzimas de la va glucoltica e inhibe la conversin de cidos grasos a cetocidos. Inhibe el catabolismo proteico. En el tejido muscular la insulina estimula la captacin, almacenamiento (sntesis de glucgeno) y empleo de la glucosa. Estimula sntesis proteica. En el tejido adiposo favorece el depsito de grasa, inhibe la liplisis, favorece el transporte de glucosa al interior de la clula y su utilizacin. Otros efectos: Modula funciones neuronales, de crecimiento, diferenciacin y actividad neuronal. En el rin favorece reabsorcin de Na+ y agua en el tbulo contorneado proximal. En gnadas favorece la esteroidognesis. Induce sntesis de ADN, ejerciendo funcin de factor de crecimiento. Tiene accin vasodilatadora, al parecer medida por la produccin y liberacin de xido ntrico (ON).

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DIABETES MELLITUS (DM). Es un trastorno metablico caracterizado por hiperglicemia crnica. En su fisiopatologa subyace un dficit en la secrecin de insulina, absoluto o relativo, y/o en la actividad de la misma, que puede estar condicionado por factores genticos y ambientales. Este trastorno metablico predispone al desarrollo de complicaciones (retinopata, nefropata, neuropata, ACV, cardiopata isqumica, etc) que determinan la alta morbimortalidad asociada a esta enfermedad. Casi todos los enfermos se clasifican sobre las bases clnicas, en los tipos 1 y 2 de la DM; DM tipo 1 anteriormente llamada insulino dependiente - DMID y DM tipo 2 anteriormente llamada no insulino dependiente - DMNID. Sin embargo la Diabetes se vincula con otros cuadros o sndromes (despus de alguna pancreatopata, como consecuencia de otras endocrinopatas, secundaria a supresin inmunitaria, asociada a farmacoterapia, DM asociada a mutaciones genticas, entre otras). Diabetes tipo 1: Suele aparecer antes de los 30 aos, aunque puede manifestarse a cualquier edad. Estos pacientes carecen de secrecin endgena de insulina, habitualmente existe destruccin de la clula beta, ocurriendo en aproximadamente 5-10% de los casos de diabetes; se ha relacionado con destruccin autoinmune de las clulas beta del pncreas. Se han detectado en algunos de estos pacientes autoanticuerpos contra las clulas de los islotes y autoanticuerpos contra insulina. En esta forma de diabetes, el grado de destruccin de la clula beta es variable y en algunos pacientes, sobre todo nios y en algunos adultos, la hiperglicemia y los sntomas clsicos como la poliuria, polidipsia, polifagia y prdida de peso son de aparicin rpida y pueden manifestarse en primera instancia como una cetoacidosis, habitualmente en relacin con procesos infecciosos o estrs. En muchos casos pueden evidenciarse niveles bajos o indetectables de pptico C. Aunque la destruccin autoinmune de las clulas beta tiene mltiples predisposiciones genticas, tambin guarda relacin con factores ambientales. En algunos tipos de diabetes tipo 1 no se conoce la etiologa, denominndose como diabetes tipo 1 idioptica. En cualquiera de los casos, en la DM tipo 1 se requiere desde un principio reemplazo hormonal con insulina y modificaciones del estilo de vida que incluyan ejercicio fsico aerbico, alimentacin saludable, eliminacin del hbito tabquico, entre otros. Diabetes tipo 2: representa entre el 90-95% de los pacientes diabticos, en ellos existe deficiencia relativa de la produccin pancretica de insulina con un componente de resistencia a la misma. Es probable que existan muchas causas de este tipo de diabetes, aunque la etiologa especfica no es conocida; no ocurre destruccin autoinmune de las clulas beta. La mayora de estos enfermos son obesos y la obesidad causa diferentes grados de resistencia a la insulina, con un predominio de distribucin de grasa visceral importante. Este tipo de diabetes habitualmente es diagnosticada muchos aos despus de que se ha iniciado el mecanismo fisiopatolgico, ya que la hiperglicemia se desarrolla de forma gradual y es habitual que el paciente no presente manifestaciones clsicas de la enfermedad, lo que incrementa el riesgo de desarrollar complicaciones micro y macrovasculares. En muchas ocasiones, al inicio de la enfermedad, pueden detectarse elevacin de los niveles sricos de insulina por la resistencia tisular a la misma; sin embargo, esta decrece rpidamente por una disminucin de su produccin por el pncreas, aunque no absoluta (por agotamiento), permaneciendo el componente de resistencia a la insulina. El riesgo de esta forma de diabetes se incrementa con la edad, obesidad y sedentarismo. Es altamente influenciada por factores ambientales. Dentro de las opciones teraputicas en el paciente con DM tipo 2 se incluyen: secretagogos de insulina como las sulfonilureas y meglitinidas, sensibilizadores de insulina como las tiazolidinedionas y la metformina, inhibidores de la absorcin de carbohidratos a nivel GI, potenciadores de incretinas, y la insulina en: pacientes que no logran llegar a las metas de control metablico a pesar de estar recibiendo un tratamiento con antidiabticos orales, pacientes con episodios de descontrol agudo de la glicemia que impidan el uso de antidiabticos orales (infecciones, procedimientos quirrgicos, accidentes cerebrovasculares), pacientes con contraindicacin para el uso de antidiabticos orales (insuficiencia renal crnica, acidosis lctica, insuficiencia heptica) y pacientes diabticas que se embarazan.

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INSULINA PREPARADOS DE INSULINA. Las insulinas se clasifican segn su procedencia en: Insulinas de origen animal: porcina y bovina, similar a la humana, solo difieren en la composicin de uno y tres aminocidos respectivamente. Actualmente en desuso, tenan el inconveniente de inducir reacciones alrgicas. Insulinas humanas: Insulina Humana Semisinttica: Donde se transforma la insulina porcina en una molcula igual a la humana mediante conversin enzimtica. Insulina Humana recombinante o biosinttica: producida a travs de tcnicas de recombinacin de ADN, donde plsmidos de ADN son inyectados en la E. coli. Ms utilizadas en la actualidad. Anlogos de la insulina: Obtenidas mediante el cambio de aminocidos en la insulina humana (insulina aspart, lispro, glulisina, glargina, detemir). Utilizan las mismas tcnicas recombinantes.

Asimismo las insulinas y sus anlogos se clasifican de acuerdo a su tiempo de accin en: ultrarrpida, rpida, intermedia y prolongada. Existiendo adems preparados premezclados donde se combinan insulinas de accin rpida con una de accin intermedia. Cabe sealar que todas las molculas de insulina tienen la tendencia a autoagregarse y formar hexmeros, por lo que deben disociarse en dmeros y luego en monmeros para difundir a travs del lquido intersticial, penetrar la pared capilar y alcanzar el torrente circulatorio. INSULINAS DE ACCIN RPIDA: Insulina regular o rpida, (Humulin R, Novolin R) se le conoce tambin como cristalina por su semejanza al agua. nica que puede administrarse por va SC, IM y IV; til por va IV en situaciones de emergencia (cetoacidosis diabtica, coma hiperosmolar no cetsico). Cuando se utiliza para el control de las hiperglicemias postprandiales debe inyectarse SC de 30 a 45 antes de las comidas. Insulinas ultrarrpidas (anlogos de insulina): se forman modificando la secuencia de aminocidos de la molcula de insulina, al sustituir o intercambiar alguno de ellos. Su aspecto es transparente. Se aconseja administrarlas inmediatamente antes o durante los alimentos. Entre ellas est la insulina Aspart (NovoRapid) donde se da la sustitucin de la prolina en la posicin 28 de la cadena B por un cido asprtico, la insulina Lispro (Humalog) donde se intercambian de posicin la prolina de la posicin 28 de la cadena B por la lisina de la posicin 29, y la insulina Glulisina donde la asparagina ha sido sustituida por la lisina en posicin B3 y la lisina ha sido reemplazada por cido glutmico en posicin B29. Ellas ofrecen un inicio de accin ms rpido y duracin de accin ms corta que la insulina regular, tienen menor tendencia a formar hexmeros lo que facilita su rpida absorcin. Mimetizan mejor la secrecin postprandial fisiolgica.

INSULINAS DE ACCIN INTERMEDIA: Se utilizan para proporcionar niveles de insulinemia basal. Insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) (Humulin N, Novolin N) se forma por la adicin de protamina (que enlentece su absorcin) a la insulina cristalina en cierta proporcin. Insulina lenta (L), se le ha agregado zinc a la insulina cristalina. Estas modificaciones retardan la absorcin y duracin de su efecto. Su aspecto es turbio, lechoso. Insulina NPL insulina Lispro cristalizada con sulfato de protamina, lo que le confiere propiedades de inicio de accin y duracin de efecto similares a la NPH

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INSULINAS DE ACCION PROLONGADA: Insulina ultralenta: Consiste en una suspensin con zinc. Insulina ultralarga es un anlogo y se dispone de una presentacin conocida como insulina glargina (Lantus), en cuya estructura se ha modificado la secuencia de aminocidos aadindose 2 residuos de argininas en la regin C terminal de la cadena B y sustituyendo la asparagina por glicina en la posicin 21 de la cadena A, estos cambios alteran el punto isoelctrico de la insulina de 5.4 a 6.7, lo que la hace ms soluble a un pH ligeramente cido y menos soluble en condiciones de pH neutro, por lo que luego de la inyeccin SC precipita en forma de hexmeros, adems se prolonga su disociacin y consecuente absorcin. Esta no puede mezclarse con otras insulinas en la misma jeringa. Otro anlogo de este grupo es la insulina Detemir (Levemir), en donde la molcula de insulina se une a un cido graso (cido mirstico), unido al residuo de lisina en posicin B29, estos cambios retardan su absorcin luego de su administracin SC a travs de una combinacin de la formacin y estabilidad de hexmeros en el sitio de inyeccin y alta unin reversible a protenas en el tejido subcutneo.

Con frecuencia, en el tratamiento de la diabetes, se necesita de la combinacin de dos insulinas (ej.: intermedia con rpida o prolongada con rpida). Algunos pacientes necesitan de la titulacin variable de esas mezclas. Para ello se dispone de diferentes combinaciones. Insulinas humanas premezcladas (ej. 70/30): Esta presentacin, tiene 70% de insulina intermedia y 30% de insulina rpida, su efecto, por tanto, es dual (accin rpida para cubrir la hiperglicemia postprandial, y accin intermedia para cubrir la hiperglicemia del resto del da). La premezcla asegura la precisin de la dosis. La mezcla de 75/25 (75 unidades de insulina Lispro-protamina, de accin intermedia y 25 unidades de anlogo de insulina ultrarrpida), entre otras. Perfil de actividad de las insulinas

La insulina circula en la sangre en forma de monmero libre y su volumen de distribucin se aproxima al volumen del lquido extracelular. Se desintegra principalmente en hgado, rin y msculo. La desintegracin proteoltica de la insulina en el hgado ocurre de manera primaria despus de la internalizacin de la hormona y su receptor y, en menor grado, en la superficie celular.

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FACTORES DETERMINANTES EN LA ABSORCIN DE LA INSULINA. Sitio de administracin: la aplicacin en pared abdominal y brazos son los sitios de preferencia por su absorcin ms rpida y homognea, seguidos de glteos y muslos. Circunstancias que incrementan el flujo sanguneo en el sitio de inyeccin dan lugar a una mayor absorcin (masaje en la zona, calor local, ejercicio). Por otra parte en posicin erecta el flujo sanguneo subcutneo disminuye mucho en las piernas y en menor grado en la pared abdominal. Profundidad de la inyeccin: El inicio de accin es ms rpido en la administracin intramuscular. pH del preparado: la absorcin es ms rpida con preparados de pH neutro. Mezclas de insulina: No deben mezclarse la insulina lenta o ultralenta con la regular, ya que su elevada cantidad de zinc hace que la insulina regular forme complejos y enlentece su absorcin. Tampoco debe mezclarse en la misma jeringa insulinas de accin rpida con glargina, ya que el pH cido de esta ltima afectara la neutralidad de las de accin rpida.

EFECTOS ADVERSOS. 1. Hipoglicemia: Efecto adverso ms frecuente, por lo que debe ensearse al paciente y a sus familiares a reconocer los signos y sntomas de hipoglicemia (sudoracin, temblor, taquicardia, palpitaciones, nuseas, sensacin de hambre, cefalea, fatiga, confusin mental, entre otros). Cuando ms cerca de los objetivos de control glicmico se encuentre el paciente, mayor ser el riesgo de hipoglicemia, siendo entonces esta la dificultad ms importante del tratamiento insulnico intensificado. Puede deberse a exceso absoluto (alta dosis) o relativo de insulina. El exceso relativo se debe a cambio de los hbitos del paciente que desequilibran la relacin dosis de insulina-glicemia (exceso de ejercicio, retraso en la ingesta de alimentos, reduccin de ingesta calrica). 2. Lipodistrofias: La lipodistrofia, secundaria a la administracin de insulina, puede ser atrfica o hipertrfica. La lipodistrofia atrfica o hipotrfica consiste en una prdida de tejido graso subcutneo en los lugares de inyeccin de la insulina. Se presenta con mayor frecuencia en mujeres y nios. La incidencia de esta complicacin se ha disminuido dramticamente por la mayor disponibilidad de insulina humana (ya que este efecto adverso era ms frecuente con el uso de insulinas de origen animal). Sin embargo, puede presentarse con cualquier tipo de insulina. La fisiopatogenia de esta complicacin es an indeterminada, pero se plantea que puede deberse a reacciones inmunes a la insulina o a excipientes presentes en la solucin de inyeccin, a lesiones por la inyeccin de insulina fra o por el trauma de inyecciones repetidas en el mismo sitio. Las reas de depresin pueden disminuir gradualmente (en promedio puede demorar ms de 10 meses) cuando se deja de inyectar la insulina en dichas zonas. La lipodistrofia hipertrfica es generalmente ocasionada por el uso repetido de insulina en un mismo sitio de inyeccin y obedece a la actividad lipognica de la insulina. Se manifiesta como una tumoracin blanda e indolora. Su correccin consistir en no inyectar en esa zona y rotar diariamente el lugar de inyeccin. 3. Resistencia a la insulina: Por aparicin de anticuerpos antiinsulina (ms frecuente con las de origen animal, aunque pueden presentarse incluso con la insulina humana), requirindose frecuentemente dosis mayores a 100 U/da. 4. Reacciones alrgicas (raras): Existen reacciones, tanto locales como manifestaciones sistmicas de fondo inmunolgico, ms frecuente con el uso de insulinas de origen animal. Este efecto prcticamente ha desaparecido con el uso de insulina humana. 5. Aumento de peso: El aumento de peso no es un efecto adverso per se, es el resultado de un mejor control metablico. El aumento de peso con la terapia insulnica se atribuye a una menor prdida calrica por disminucin de la glucosuria, mayor ingesta de alimento por el incremento en la frecuencia de episodios hipoglicmicos y una mayor eficiencia en el gasto energtico; por un mejor control metablico y por el efecto anablico de la hormona. 6. Edema: por retencin hidrosalina, efecto transitorio y reversible.

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INDICACIONES. DM tipo 1, como tratamiento continuo y en cuadros de descompensacin aguda (cetoacidosis diabtica). DM tipo 2 en caso de: o Pacientes que no logran llegar a las metas de control metablico a pesar de estar recibiendo un tratamiento con antidiabticos orales o Pacientes con contraindicacin para el uso de antidiabticos orales (insuficiencia renal crnica, acidosis lctica, insuficiencia heptica). o En las siguientes situaciones: gestacin o lactancia, infecciones, traumatismos graves, procedimientos quirrgicos, accidentes cerebrovasculares, IM, tratamiento esteroideo, descompensaciones agudas (coma hiperosmolar no cetsico), etc. Diabetes secundaria a enfermedad pancretica. Diabetes gestacional.

ESQUEMAS DE TRATAMIENTO. Existen muchos esquemas de tratamiento para la iniciacin y mantenimiento de la terapia con insulina, la eleccin del mismo depender de cada paciente y del criterio mdico. Rgimen fisiolgico: intentan imitar la secrecin de la insulina endgena, compensan hiperglicemias basales y postprandiales con insulinas diferentes: - Rgimen convencional: Mezcla de insulina rpida e insulina intermedia administradas 2 veces al da, habitualmente antes del desayuno y cena. Presenta la ventaja del reducido nmero de inyecciones diarias, pero requiere un control estricto de los horarios, ya que un retraso en la hora de las comidas puede ocasionar hipoglicemias. - Otro rgimen es administrar 3-4 dosis de insulina rpida o ultrarrpida antes de las comidas, y adems, para mantener el nivel basal, 1-2 dosis de insulina de accin intermedia (antes desayuno y cena) o una dosis de insulina glargina. Este rgimen requiere un mayor nmero de inyecciones, pero permite una mayor flexibilidad con los horarios de las comidas.

Ejemplos de rgimen fisiolgico Rgimen no fisiolgico: la administracin de insulina exgena no reproduce el perfil de secrecin insulina endgena. Se ha demostrado claramente su utilidad cuando se utiliza en terapia combinada insulina ms frmacos orales. - Administracin de una o dos dosis diarias de insulina de accin intermedia o una dosis diaria insulina de accin prolongada. Este tipo de rgimen se utiliza fundamentalmente en pacientes con DM 1 reciente diagnstico o DM 2 al inicio de la insulinizacin. de de de de

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Dispositivos de administracin de las insulinas Viales: Son los dispositivos tradicionales. El contenido se extrae con una aguja y jeringa desechable graduada para 100 unidades. Las ventajas de los mismos son la posibilidad de mezclar diferentes tipos de insulina en una misma administracin y el bajo costo. El inconveniente fundamental es el uso de jeringas para su administracin; por otro lado, el paciente debe tener cierto manejo, estar familiarizado con la graduacin de las mismas para evitar errores de dosificacin. Plumas o Bolgrafos: Facilitan la dosificacin y administracin. No se necesita el uso de jeringas. Presentan ventajas fundamentalmente en pacientes con limitaciones fsicas o aquellos que se inyectan muchas veces al da. Pueden presentarse como cartuchos recambiables o como plumas precargadas desechables. Bombas de Insulina: Son dispositivos externos que se programan para liberar insulina de accin rpida de modo continuo durante las 24 horas, pudindose programar tambin bolos rpidos para controlar las hiperglucemias postprandiales. Minimizan el riesgo de hipoglucemias. INTERACCIONES FARMACOLGICAS. Las ms descritas son interacciones de tipo farmacodinmicas. Muchos medicamentos pueden causar hipoglicemia o hiperglicemia, alterando la respuesta del paciente al rgimen teraputico que est recibiendo. Frmacos con efecto hipoglicemiante: Salicilatos, beta bloqueantes, etanol, clofibrato, teofilina, sulfonamidas, entre otros. Frmacos con efecto hiperglicemiante: adrenalina, glucocorticoides, antipsicticos atpicos (clozapina, olanzapina), diurticos (tiazidas), clonidina, bloqueadores de los canales de calcio, entre otros. HIPOGLICEMIANTES ORALES Dentro de este grupo de frmacos se encuentran las sulfonilureas y los anlogos de las Meglitidinas. Son secretagogos de insulina, es decir, actan sobre la clula beta pancretica estimulando la liberacin de insulina, por lo que necesitan que exista cierto grado de funcionabilidad de la clula beta pancretica para poder actuar, de all que estn indicados en pacientes diabticos tipo 2. SULFONILUREAS (SU). Se han sintetizado un gran nmero de sulfonilureas de primera y segunda generacin, que tienen amplia utilizacin en el tratamiento de la DM tipo 2 sin obesidad, en la que el principal problema fisiopatolgico es el deterioro en la secrecin de insulina. En obesos es necesario asociarlas a antihiperglicemiantes que mejoren la sensibilidad perifrica a la insulina, ya que el problema caracterstico de los pacientes obesos es la insulinoresistencia. Se dividen tradicionalmente en dos grupos o generaciones: primera generacin: acetohexamida, clorpropamida, tolbutamina, tolazamida; segunda generacin: glibenclamida, (gliburida), glicazida, glipizida, glimepirida. Las de primera generacin son menos potentes que las de segunda generacin. Pueden utilizarse solas o en combinacin con metformina, tiazolidinedionas o inhibidores de la alfa glucosidasa. Mecanismo de accin: se unen a las subunidades SUR1 del canal de K+ dependiente de ATP en la clula beta pancretica; al unirse la sulfonilurea se produce el cierre del canal de K+, lo que conlleva a despolarizacin de la membrana y la consecuente apertura de los canales de Ca sensibles a voltaje. La entrada de Ca conlleva a contraccin de los microtbulos y exocitosis de las vesculas con insulina. Tambin pueden incrementar los niveles de insulina al reducir su depuracin en el hgado. Se han descrito acciones adicionales de las SU sobretodo a largo plazo, como por ejemplo aumento de la utilizacin perifrica de glucosa, al aumentar la expresin y traslocacin a la membrana de transportadores de glucosa, GLUT4 y GLUT1; supresin de la secrecin de glucagon, entre otros. Sin

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embargo, estos efectos, no tienen mucha significancia clnica. Glicazida inhibe la formacin de trombos y la agregacin plaquetaria. Farmacocintica: Se absorben bien por va oral, los alimentos pueden reducir su absorcin. Se unen a protenas plasmticas como la albmina. Son predominantemente metabolizadas en el hgado y eliminadas por rin (ver tabla) Vida media (h) Primera generacin Acetohexamida 3.5-11 Tolbutamida 4.0-25 Tolazamida 7 Clorpropamida 24-48 Frmaco Fijacin a protenas (%) Metabolitos Excrecin renal Duracin (% de la dosis) de efecto Dosis diaria (mg) 500-1500 500-3000 100-1000 100-500 Nmero de dosis/da

95-97 88-96

Activos inactivos Inactivos Inactivos activos Activos inactivos

e y e

60 100 95 6-60

12-18 6-12 12-18 20-60

2 2-3 1-2 1

Segunda generacin Glibenclamida 10-16 Glicazida 12 Glimepirida 9.2 Glipizida 3-7

Inactivos 50 10-24 1.5-20 1-2 Inactivos 60-70 6-24 80-240 1-2 Activos e 60 16-24 2-8 1 inactivos 68 6-12 2.5-30 1-2 Inactivos Tomado de: Florez J. Farmacologa Humana. Elservier Masson. 5ta edicin. 2008

99 94 >99 92-99

Efectos adversos: El principal efecto adverso es la hipoglicemia y la ganancia de peso. La mayora de los episodios de hipoglicemia son leves, sin embargo, pueden presentarse episodios prolongados y severos, especialmente en pacientes con deterioro de la funcin heptica y/o renal y en pacientes ancianos. Este efecto es ms frecuente con las SU de vida media ms larga (clorpropamida y glibenclamida), donde puede ser necesario incluso tratar al paciente hipoglicmico durante 24-48 horas con una infusin endovenosa de solucin glucosaza. Otros efectos adversos menos frecuentes incluyen: nuseas, vmitos, reacciones de hipersensibilidad, ictericia colestsica, agranulocitosis, anemia, entre otros. La clorpropamida puede producir reacciones de tipo disulfiram e hiponatremia. Contraindicaciones: En pacientes con disfuncin heptica moderada o severa, disfuncin renal moderada o severa, diabticos tipo 1, embarazo, lactancia. Interacciones: Farmacocinticas: los salicilatos inhiben su excrecin renal; rifampicina, fenobarbital y alcohol en altas dosis inducen su metabolismo reduciendo su actividad hipoglicemiante; cloranfenicol inhibe su metabolismo aumentando su actividad hipoglicemiante; clofibrato y salicilatos incrementan su fraccin libre al desplazarlas de su unin a protenas plasmticas. Farmacodinmicas: tiazidas y furosemida inhiben liberacin de insulina; glucocorticoides y ACO aumentan gluconeognesis; salicilatos aumentan secrecin de insulina; beta-bloqueantes suprimen la respuesta adrenrgica a la hipoglicemia. ANALOGOS DE LAS MEGLITIDINAS (Repaglinida, Nateglinida). Mecanismo de accin: similar a las sulfonilureas: cierre de los canales de K sensible a ATP, despolarizacin de la membrana, apertura de canales de Ca y secrecin de insulina. Se une al receptor de SU pero en un sitio diferente, y con una cintica distinta. Farmacocintica: Rpida absorcin por va oral. Inicio de accin ms rpido que las SU y vida media ms corta. La respuesta insulinosecretora es ms rpida con la nateglinida pero tambin ms corta. Se deben tomar 10 minutos antes de las comidas. Metabolismo heptico por la citocromo P450 hasta metabolitos inactivos. Repaglinida se elimina por bilis en un 90%, Nateglinida se elimina en un 80% por orina.

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Efectos adversos: El principal efecto adverso es la hipoglicemia, pero es menor con respecto a las SU. Tambin producen: cefalea, bronquitis y rinitis (5%). Se ha descrito incremento de enzimas hepticas al iniciar su uso. Contraindicaciones: Pacientes con disfuncin heptica severa. Debe reducirse la dosis en pacientes con falla renal severa (nateglinida). Contraindicado el uso de Repaglinida y Gemfibrozil, ya que este ltimo inhibe el metabolismo de la repaglinida incrementando su accin y riesgo de hipoglicemia. ANTIHIPERGLICEMIANTES BIGUANIDAS (Metformina) Utilizada sola o en combinacin con otros antidiabticos orales, como las sulfonilureas, TZD, o incluso con insulina. Recomendada como terapia de primera lnea en pacientes con DM tipo 2 obesos. Mecanismo de accin: Los mecanismos por los cuales la metformina ejerce efectos antihiperglicemiantes no son del todo claros. Su principal accin es que disminuye la produccin heptica de glucosa, principalmente por inhibicin de la gluconeognesis y en menor grado inhibiendo la glucogenlisis. Incrementa la captacin y utilizacin de glucosa por el msculo esqueltico y el tejido adiposo (potenciando los efectos de la insulina en los tejidos perifricos). Tambin se ha descrito que disminuye la absorcin intestinal de glucosa, pero no se ha demostrado que este efecto tenga importancia clnica. Farmacocintica: Buena absorcin oral (biodisponibilidad: 50-60%). Vida media: 2-3 horas. No se une a protenas plasmticas. No es metabolizada. Rpidamente excretada, sin cambios, por la orina. Efectos adversos: Gastrointestinales: malestar y distensin abdominal, anorexia, diarrea, sabor metlico, en el 10-15% de los casos, dependiente de la dosis. No producen hipoglicemia cuando se utiliza como monoterapia ya que no influyen en la secrecin de insulina. Menos frecuentes: riesgo de acidosis lctica, mala-absorcin de vitamina B12 y folato. Contraindicaciones: en pacientes con disfuncin renal moderada o severa, disfuncin heptica, disfuncin cardiaca, alcoholismo, neumopata hipxica crnica, es decir, situaciones en las que la anoxia tisular o la alteracin del metabolismo celular favorecen la produccin de lactato, aumentando el riesgo de desarrollo de acidosis lctica. Es necesario interrumpir su uso antes de administrar medio de contraste por va IV y antes de cualquier procedimiento quirrgico (ya que predisponen al incremento de la produccin de lactato), y no se debe administrar antes de las 48h posteriores a estos procedimientos y hasta evaluar la funcin renal. Interacciones: Con el alcohol se potencia el riesgo de acidosis lctica. Los glucocorticoides y las tiazidas antagonizan los efectos de las biguanidas y favorecen la hiperglicemia. TIAZOLIDINEDIONAS (Rosiglitazona, Pioglitazona). Pueden combinarse con hipoglicemiantes orales, e incluso con insulina. Mecanismo de accin: Actan como ligando del receptor PPAR (receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma), altamente expresado en el adipocito. Este receptor nuclear juega un papel fundamental en la regulacin de la expresin de una variedad de genes involucrados en el metabolismo de los carbohidratos y lpidos. De esta manera mejora la sensibilidad a la insulina en los tejidos perifricos. En el adipocito reduce la liplisis reduciendo los niveles circulantes de cidos grasos libres. Estimulan captacin perifrica de glucosa, inhiben la gluconeognesis heptica e inducen la acumulacin de glucgeno en el msculo. Incrementan sntesis de GLUT4 y su traslocacin a la membrana tanto en el adipocito como en el msculo. Inhiben la liberacin de leptina y TNF alfa por el adipocito atenuando el estado de insulinoresistencia. En modelos animales se ha demostrado que mejoran y preservan la funcin de la clula beta pancretica (no demostrado en humanos).

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Farmacocintica: Buena absorcin por va oral. Alta unin a protenas. Metabolismo heptico: rosiglitazona metabolitos inactivos, pioglitazona metabolitos activos. Eliminacin renal y biliar. Efecto clnico observable despus de 6 semanas. Efectos adversos: Los principales efectos adversos son: ganancia de peso, edema perifrico, anemia (se piensa que por hemodilucin al favorecer retencin de Na y agua, sin aumento de TA); menos frecuentes pero ms graves: edema pulmonar, insuficiencia cardaca congestiva, derrame pleural en pacientes predispuestos, hepatitis. Se recomienda hacer controles de transaminasas a pesar de ser raro el efecto hepatotxico. El riesgo de aparicin de edema aumenta con el uso de insulina. Rosiglitazona se ha relacionado con un mayor riesgo de IM, sin embargo los estudios sobre el riesgo cardaco con su uso son controversiales. Contraindicaciones: En pacientes con dao heptico, o cuando exista aumento importante de transaminasas. Interacciones: Inducen el metabolismo de los anticonceptivos orales (ACO) reduciendo su eficacia. INHIBIDORES DE LA GLUCOSIDASA (Acarbosa, Miglitol) Mecanismo de accin: son inhibidores competitivos de las enzimas -glucosidasas presentes en el borde en cepillo del intestino delgado, ms especficamente en la mitad proximal, responsables de la degradacin de carbohidratos complejos y disacridos a monosacridos para su posterior absorcin. Esto lentifica la absorcin de dichos carbohidratos, por lo que disminuyen el aumento de la glucosa postprandial. Al retrasar su digestin, los carbohidratos no digeridos pasan al intestino grueso, donde sufren un proceso de fermentacin que causa flatulencia, diarrea, distensin abdominal, etc. Se pueden utilizar en combinacin con otros antidiabticos orales, metformina o insulina. Farmacocintica: Actan localmente, la acarbosa apenas es absorbida (<2%), es degradada por las bacterias intestinales y sus metabolitos son absorbidos y eliminados por rin y heces. El miglitol se absorbe bien (90%), no se metaboliza y se elimina por orina. Se administran al iniciar la ingesta de alimentos. Efectos adversos: Los principales efectos adversos de estos frmacos son gastrointestinales como se mencion anteriormente: meteorismo, dolor y distensin abdominal, diarrea y flatulencia (20% de los casos), malabsorcin, sntomas que pueden disminuir con el uso continuo. Cerca del 4% de los pacientes pueden presentar elevacin de las enzimas hepticas. No producen hipoglicemia cuando se usan en monoterapia. Contraindicaciones: pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Debe evitarse en caso de insuficiencia heptica. INCRETINAS El concepto de efecto incretina o accin tipo incretina se basa en estudios que observaron una mayor respuesta secretora de insulina con la administracin de glucosa por va oral (enteral) comparado con la administracin de cantidades equivalentes de glucosa por va endovenosa. Por ello se plante que sustancias derivadas de los intestinos, que se liberan tras la ingestin oral de nutrientes, eran poderosas secretagogas de insulina que aumentan su liberacin. Dichas sustancias son enterohormonas llamadas incretinas. Las incretinas se producen en el tracto gastrointestinal; entre ellas el pptido 1 parecido o similar al glucagn (GLP-1) producido por las clulas L (ileon y colon) y el pptido insulinotrpico dependiente de glucosa (GIP) producido por las clulas K (duodeno y yeyuno). Estas se liberan cuando los nutrientes ingresan al intestino, tras su liberacin inducen la secrecin de insulina de manera glucosa dependiente (slo en condiciones de hiperglicemia). Las incretinas una vez secretadas se unen a sus receptores especficos y ejercen su funcin en los diferentes rganos y sistemas, sin embargo son rpidamente metabolizadas e inactivadas (en 1 a 2 minutos) por la accin de la enzima dipeptidil peptidasa IV (DDP-IV).

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El GLP-1 adems de inducir la secrecin de insulina tiene otros efectos favorables: inhibe la secrecin de glucagon; aumenta la secrecin de somatostatina; retarda el vaciamiento gstrico reduciendo la absorcin de glucosa a nivel intestinal; acta como mediador de la saciedad en el SNC reduciendo el consumo de alimentos y, en modelos animales, se ha demostrado que estimula la proliferacin y neognesis de las clulas beta a partir de clulas de los conductos pancreticos, e inhibe su apoptosis; tambin se ha descrito que mejora la sensibilidad a la insulina. El GIP no afecta el vaciamiento gstrico, la secrecin de glucagon ni el consumo de alimentos. En los pacientes diabticos tipo 2 est reducido el efecto incretina, debido a una menor concentracin plasmtica de GLP-1 observada en dichos pacientes (sin embargo los niveles de GIP son normales). Para el desarrollo de una terapia eficaz basada en las incretinas como blanco farmacolgico se han planteado dos estrategias: En primer lugar se pueden emplear anlogos del GLP-1 (incretinomimticos) de accin prolongada, resistentes a la DDP-IV. Se utilizan como tratamiento inyectable subcutneo: EXENATIDE (Byetta), LIRAGLUTIDE (Victoza). En segundo lugar, se pueden emplear inhibidores selectivos de la enzima DPP-IV, lo que produce elevacin de las concentraciones de GLP-1 endgeno, activo biolgicamente; estos a diferencia de los incretinomimticos son activos por va oral: SITAGLIPTINA (Januvia), VILDAGLIPTINA (Galvus) y SAXAGLIPTINA (Onglyza). Cabe sealar que actualmente se disponen de preparados con la combinacin de sitagliptinametformina, vildagliptina-metformina. INCRETINOMIMETICOS. Indicados en pacientes diabticos tipo 2 que no alcanzan un buen control glicmico, a pesar de ser tratados en monoterapia o con combinaciones de antidiabticos orales. No deben utilizarse en diabticos tipo 1, o en casos de complicacin aguda. EXENATIDE: Es un pptido sinttico estructuralmente idntico a la exendina 4, un pptido natural aislado de la saliva de un lagarto (monstruo de Gila). Se administra por va SC dos veces al da. Luego de su administracin por va subcutnea, alcanza su concentracin plasmtica media aproximadamente a las 2 horas. Vida media 2-4h. Es eliminada principalmente por excrecin renal. Efectos adversos: el efecto adverso ms frecuente son las nuseas (15-30%) que ceden espontneamente. La hipoglicemia es infrecuente, aparece sobretodo si se combina con secretagogos de insulina. Tambin se ha descrito vmitos, cefalea, dispepsia, diarrea, nerviosismo y vrtigo. Se han detectado anticuerpos contra exenatide en 40% de los pacientes, pero no tiene repercusin clnica. Contraindicado en pacientes con enfermedad gastrointestinal severa e insuficiencia renal severa. LIRAGLUTIDE: Vida media ms larga que el exenatide (10 horas) por lo que se administra una vez al da por va SC. Efectos adversos: los casos de hipoglicemia son inusuales. Los efectos adversos ms frecuentes son de carcter intestinal (35%) entre los que destacan diarrea y nuseas. No se han detectado anticuerpos contra liraglutide. Cabe destacar que los anlogos de GLP-1 nunca deben ser considerados como sustitutos de la insulina, y no deben prescribirse en aquellos pacientes con indicacin de insulina. INHIBIDORES DE LA DPP-IV o INCRETINOFACILITADORES. Otra oportunidad para aprovechar las propiedades antidiabticas del GLP-1 es evitar que sea inactivada tan rpidamente por la DPP IV utilizando inhibidores de esta enzima. Cabe destacar que aunque estos elevan los niveles plasmticos del GLP-1, permitiendo que se acople con su receptor para producir todos sus efectos mencionados anteriormente, los inhibidores de la DPP-IV no tienen mayores efectos en el retraso del vaciamiento gstrico, ni en la disminucin del peso. Estn indicados en el tratamiento de pacientes diabticos tipo 2 que no alcanzan un buen control metablico con el uso de hipoglicemiantes o antihiperglicemiantes. Entre los frmacos inhibidores de la DPP-IV tenemos:

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SITAGLIPTINA: Administracin por va oral (alta biodisponibilidad). Metabolizada por la Citocromo P450 en bajo porcentaje. Un 70% se elimina por orina sin cambios. Vida media: 11-14h. Efectos adversos: Su tolerancia medicamentosa es buena y sus efectos secundarios son leves: vmitos, nuseas, diarreas, dolor abdominal, nasofaringitis, infeccin de vas urinarias etc, sin embargo se necesitan estudios para evaluar su efecto a largo plazo. En sujetos con insuficiencia renal de grado moderado o severo se deber realizar un ajuste de la dosis. Se puede utilizar como monoterapia o en combinacin con otros frmacos hipoglicemiantes o antihiperglicemiantes. VILDAGLIPTINA: Administracin oral (biodisponibilidad del 85%). Unin a protenas plasmticas baja (9,3%). El metabolismo es la principal va de eliminacin de vildagliptina (69% de la dosis). La hidrlisis transforma vildagliptina en su principal metabolito inactivo, LAY151. Aproximadamente el 85% de la dosis se excreta en orina (23% de forma inalterada) y el 15% en heces. La semivida de eliminacin es aproximadamente 3 horas. Puede darse en combinacin con otros frmacos (sulfonilureas, metformina o tiazolidinedionas). Efectos adversos: cuando se usa en monoterapia los ms frecuentes son: mareos, dolor de cabeza, edema perifrico, estreimiento, nasofaringitis, infecciones tracto respiratorio superior y artralgia. La hipoglicemia no parece un problema grave cuando se usa en monoterapia. Se han notificado casos de disfuncin heptica (incluyendo hepatitis), que obligan a la monitorizacin de enzimas hepticas antes del inicio de tratamiento y luego cada tres meses. Debe suspenderse su uso si se observa elevacin de tres veces o ms su valor, y en pacientes con ictericia u otro signo de disfuncin heptica. Precauciones: No recomendado en pacientes con insuficiencia heptica, e insuficiencia renal moderada o grave. AGONISTAS DE LA AMILINA La amilina tambin llamada polipptido amiloide del islote. Se almacena y cosecreta junto con la insulina en las clulas beta pancreticas. Su liberacin es estimulada por la ingestin de alimentos, glucagon, GLP-1 y agonistas colinrgicos, mientras que es inhibida por la somatostatina y la insulina. Sus acciones son similares a las del GLP-1, con la diferencia que no potencia la secrecin de insulina. Efectos: inhibe la secrecin de glucagon evitando la produccin heptica de glucosa, retarda el vaciamiento gstrico reduciendo la absorcin de glucosa a nivel intestinal, reduce la ingesta de alimentos promoviendo la saciedad. PRAMLINTIDE: Primer anlogo sinttico de la amilina (no disponible en nuestro medio), de administracin subcutnea antes de cada comida. til en el tratamiento de pacientes diabticos tipo 1 y tipo 2 que utilizan insulina y no logran un buen control glicmico. Efectos adversos: gastrointestinales (nuseas, vmitos), cefalea, etc. No produce hipoglicemia ya que no potencia la secrecin de insulina. Sin embargo, como su uso se indica junto con insulinoterapia, debe reducirse a la mitad la dosis de insulina.
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Revisin realizada por: Prof. Mara Lidia De Freitas B. Enero 2012.