MASTOCITOSIS GENERALIZADA

DEFINICIN La mastocitosis generalizada se define como una hiperplasia de clulas cebadas (mastocitos), a menudo de evolucin lenta y no neoplsica. La expansin de mastocitos suele detectarse en la mdula sea y en las localizaciones perifricas de distribucin normal, como la piel, la mucosa gastrointestinal, el hgado y el bazo. La mastocitosis se produce a cualquier edad y muestra un ligero predominio en los varones. CLASIFICACIN Y FISIOPATOLOGA Existen cuatro formas diferentes (cuadro 311-2). La mastocitosis generalizada indolente (ISM) provoca la mayor parte de los casos; implica que no hay indicios de un trastorno hematolgico, hepatopata o linfadenopata asociados y no altera la esperanza de vida. La mastocitosis generalizada vinculada a trastornos hematolgicos clonales de lnea celular no cebada (SM-AHNMD), depende de la naturaleza del trastorno, que vara desde la dismielopoyesis hasta la leucemia. En la mastocitosis generalizada agresiva (ASM), la infiltracin y proliferacin de mastocitos en rganos como hgado, bazo, intestino, SNC y tejido seo, da un pronstico desfavorable; un subgrupo de estos pacientes tiene eosinofilia con hepatoesplenomegalia y linfadenopata. La variedad ms rara de esta enfermedad es la leucemia de clulas cebadas, que es letal; la sangre perifrica contiene clulas cebadas atpicas que se tien en forma metacromtica.

En varios linajes celulares de los pacientes con mastocitosis se observa una mutacin puntual de A a T en el codn 816 del gen c-kit que provoca la sustitucin de cido asprtico por valina, (mutacin somtica con beneficios en la funcin). Esta sustitucin es caracterstica de los adultos con SM-AHNMD pero tambin se observa en los pacientes con mastocitosis generalizada indolente y mastocitosis cutnea. En los lactantes y nios con manifestaciones cutneas casi nunca existen alteraciones viscerales y por lo general se resuelven porque son raras las mutaciones con beneficios en la funcin.

MANIFESTACIONES CLNICAS Las manifestaciones clnicas de la mastocitosis generalizada, aparte de las complicaciones leucmicas, se deben a la ocupacin de los tejidos por la masa de clulas cebadas, a la respuesta hstica frente a esta ocupacin, y a la liberacin de sustancias bioactivas en zonas locales y distantes. Las manifestaciones farmacolgicas inducidas por estos mediadores comprenden prurito, sofocos (bochornos), palpitaciones y colapso vascular, molestias gstricas, dolor espasmdico en la porcin inferior del abdomen y cefalalgia recidivante. El aumento de la masa celular causa lesiones de la urticaria pigmentosa en ciertos lugares de la piel, pero tambin contribuye al dolor seo y a la malabsorcin. Los cambios fibrticos mediados por los mastocitos se limitan a hgado, bazo y mdula sea. El anlisis por inmunofluorescencia de la mdula sea y de las lesiones de la piel en la mastocitosis generalizada indolente, y del bazo, los ganglios linfticos y la piel en la mastocitosis generalizada agresiva, muestran un fenotipo de clulas cebadas, es decir, mastocitos con pocas estructuras enrolladas que expresan triptasa, quimasa y carboxipeptidasa A. Las lesiones cutneas de la urticaria pigmentosa son mculas o ppulas de color marrn. Su frecuencia es > 90% en los pacientes con mastocitosis indolente y < 50% en aquellos con SM-AHNMD o mastocitosis agresiva. Alrededor de 1% de los pacientes con mastocitosis indolente sufren lesiones cutneas que se manifiestan por mculas de color pardo-alquitrn con un eritema en placas llamativo y telangiectasias asociadas (telangiectasia maculosa eruptiva persistente). En la porcin superior del tubo digestivo, el problema ms frecuente es la hipersecrecin mediada por la histamina, que produce gastritis y lcera pptica. En la porcin inferior, la diarrea y el dolor abdominal, atribuidos a la afeccin del intestino delgado, pueden agravarse por la malabsorcin con insuficiencia nutricional y osteomalacia secundarias. La fibrosis periporta, que se vincula con infiltracin por clulas cebadas y elevacin de los eosinfilos, puede causar hipertensin portal con ascitis. En algunos enfermos, los bochornos y el colapso vascular recidivante con dosis mnimas de AINEs. Las alteraciones neuropsiquitricas suelen expresarse como trastornos de la memoria para hechos recientes, disminucin de la atencin y cefalalgias "jaquecosas". Los pacientes pueden sufrir una exacerbacin de un determinado signo o sntoma clnico tras ingerir alcohol, utilizar narcticos que interaccionan con las clulas cebadas o tomar AINEs. DIAGNSTICO El diagnstico de mastocitosis casi siempre se sospecha por la historia clnica y la exploracin fsica, se respalda con los resultados de laboratorio y se confirma nicamente por medio de un examen histopatolgico. El diagnstico de mastocitosis generalizada se facilita con una biopsia de mdula sea, para cumplir con el criterio de una caracterstica mayor y una menor o tres menores

(cuadro 311-3). La mdula sea proporciona el criterio mayor al revelar conglomerados de mastocitos, a menudo con linfocitos y eosinfilos, as como los criterios menores de una morfologa anormal de las clulas cebadas, inmunofenotipo aberrante de la membrana de las clulas cebadas o mutacin en el codn 816 de cualquier tipo celular. Otras pruebas que son tiles antes de realizar la biopsia de mdula sea son la concentracin srica total de triptasa, y la orina de 24 h para medir la histamina, los metabolitos de histamina o los metabolitos de PGD2. La variedad alfa de triptasa se eleva en ms de 50% de los pacientes con mastocitosis generalizada y constituye un criterio menor; la variedad beta se eleva en los pacientes que sufren una reaccin anafilctica. Otros estudios que se llevan a cabo segn el cuadro clnico son una gammagrafa sea o un estudio del esqueleto completo; estudios con medio de contraste del aparato digestivo hasta el intestino delgado, tomografa computadorizada o endoscopia y una evaluacin neuropsiquitrica, incluido un electroencefalograma. El diagnstico diferencial obliga a descartar otras alteraciones que conllevan sofocos. Para descartar un tumor carcinoide o un feocromocitoma, es necesario medir el cido 5-hidroxiindolactico y las metanefrinas en orina de 24 h. La mayora de los enfermos con anafilaxia recidivante presentan angioedema, que no constituye una manifestacin de mastocitosis generalizada. CRITERIOS PARA GENERALIZADA: EL DIAGNSTICO DE MASTOCITOSIS

TRATAMIENTO DE LA MASTOCITOSIS SISTMICA El tratamiento de la mastocitosis generalizada debe realizarse de manera escalonada, en funcin de los signos y los sntomas. Se puede administrar un antihistamnico (H) para combatir los sofocos y el prurito y un antihistamnico H2 o un IBP para controlar la hipersecrecin de HCl en estmago. El cromoglicato sdico oral controla la diarrea y el dolor abdominal, y el AAS ayuda a prevenir los sofocos ms intensos que se vinculan con colapso vascular. Los glucocorticoides generalizados alivian la malabsorcin. Las cefalalgias se suelen tratar con antidepresivos tricclicos u otros frmacos que modifican los niveles de neurotransmisores. El cetotifn se ha utilizado

para aliviar los sofocos en los pacientes que no toleran los AINEs y en los pacientes con dolor seo o cefalalgias que no responden al tratamiento. La eficacia del interfern alfa en la mastocitosis generalizada enrgica es controvertida y ello puede obedecer a la dificultad para alcanzar la dosis necesaria en algunos pacientes, a causa de sus efectos adversos. En la mastocitosis agresiva a veces es til administrar hidroxiurea, para reducir el nmero de precursores del linaje de clulas cebadas. Conviene recurrir a la quimioterapia en el caso de una leucemia franca.