Niveles de procalcitonina y su relacin con la documentacin de bacteriemia en pacientes adultos con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril de alto riesgo

inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerologa. Protocolo de investigacin.

Diego Andrs Bonilla Gonzlez Cdigo: 598724

Universidad Nacional de Colombia Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Programa de posgrado en Infectologa Bogot D.C, Colombia 2012

Niveles de procalcitonina y su relacin con la documentacin de bacteriemia en pacientes adultos con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril de alto riesgo inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerologa. Protocolo de investigacin.

Diego Andrs Bonilla Gonzlez

Cdigo: 598724

Trabajo de investigacin presentado como requisito parcial para optar al ttulo de: Especialista en Infectologa

Directora: Dra Sonia Isabel Cuervo Maldonado Lnea de investigacin: Diagnstico y tratamiento del cncer en Colombia, Instituto Nacional de Cancerologa E.S.E.

Universidad Nacional de Colombia Facultad de Medicina, Departamento de Medicina Programa de posgrado en Infectologa Bogot D.C, Colombia 2012

A mi familia, y especialmente a mi padre (QEPD) por ser el artfice de todos mis logros.

Resumen y Abstract

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Resumen
Los pacientes con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril posquimioterapia son un grupo complejo y heterogneo de pacientes que presentan con frecuencia infecciones severas que aumentan su morbilidad y la mortalidad. De hecho las infecciones son la primera causa de mortalidad en este grupo de pacientes, sobre todo cuando reciben quimioterapia en la fase de induccin, por recadas o se encuentran en postrasplante de clulas hematopoyticas. En estos pacientes es muy difcil predecir con suficiente grado de certeza si cursan o no con infeccin bacteriana grave, especialmente en el torrente sanguneo, por lo que se han estudiado varias caractersticas clnicas y biomarcadores como la procalcitonina (PCT) para tratar de correlacionarlos con procesos infecciosos graves y con el desarrollo de complicaciones. En nuestro medio no existen estudios que evalen la utilidad de la procalcitonina en pacientes con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril de alto riesgo posquimioterapia. El objetivo de este estudio es evaluar la utilidad de la procalcitonina en los pacientes con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril de alto riesgo, describir su cintica en el momento de documentar neutropenia y en las primeras 48 horas del episodio febril, y su relacin con la documentacin de bacteriemia y con el curso complicado o no del episodio de neutropenia febril. Palabras clave: procalcitonin, neutropenia, fever, haematological malignancies.

Abstract
Patients with haematological malignancies with fever and chemotherapy-induced neutropenia are a complex and heterogeneous group of patients frequently suffering severe infections with relevant morbidity and mortality. Infections are the main cause of death in those patients, specially when receiving aggressive chemotherapy in induction phase, or those who have relapsing disease or hematopoietic stem-cell transplantation.

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Niveles de procalcitonina y su relacin con la documentacin de bacteriemia en pacientes adultos con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril de alto riesgo inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerologa. Protocolo de investigacin

Early diagnosis of severe bacterial infection is difficult, and bacteremia is often diagnosed more than 24 hours after symptoms appear. This is why several clinical and biochemical biomarkers, including procalcitonin (PCT) have been studied to evaluate its correlation with severe infections and complicated course of the disease. In our country, procalcitonin has not been studied in patients with haematological malignancies with fever and high-risk chemotherapy-induced neutropenia. The aim of this study is to assess the role of procalcitonina in patients with haematological malignancies with fever and high-risk chemotherapy-induced neutropenia, to describe its kinetics in the first 48 hours of the febrile episode, and its relationship with confirmed bacterial bloodstream infection and complicated course of the disease. Keywords: procalcitonin, neutropenia, fever, haematological malignancies.

Contenido

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Contenido
Pg. Resumen 1. Introduccin 2. Planteamiento del problema y justificacin 3. Objetivos 3.1 Objetivo general 3.2 Objetivos especficos 4. Marco terico 5. Metodologa 6. Conduccin del estudio 7. Resultados esperados 8. Informacin adicional 9. Presupuesto y financiacin 10. Conclusiones A. Anexo. Formulario de recoleccin de datos. B. Anexo. Formulario de registro del paciente. C. Anexo. Formulario de consentimiento informado para pacientes a incluir en el estudio. D. Anexo. Formato de consolidacin de pacientes y/o muestras. E. Anexo. Escala ECOG. F. Anexo. Descripcin de la tcnica de Roche para la cuantificacin de PCT en sangre. Bibliografa 44 47 49 43 42 VII 1 11 11 11 11 13 16 23 28 28 29 37 39 41

Lista de tablas
Pg. Tabla 1. Variables a tener en cuenta para el estudio. Tabla 2. Descripcin de actividades del proyecto. Tabla 3. Presupuesto global de la propuesta por fuentes de financiacin. Tabla 4. Descripcin de los gastos de personal (en miles de pesos). Tabla 5. Descripcin y cuantificacin de los equipos de uso propio (en miles de pesos). Tabla 7. Materiales y suministros (en miles de pesos) Instituto Nacional de Cancerologa. Tabla 8. Bibliografa (en miles de pesos). Tabla 9. Servicios tcnicos (en miles de pesos). Tabla 10. Presupuesto para reactivos. 33 33 34 35 33 Tabla 6. Valoracin de salidas de campo (en miles de pesos) - Universidad Nacional. 33

20 25 31 32

1. Introduccin
1.1. Problema.
Los pacientes con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril posquimioterapia son un grupo complejo y heterogneo de pacientes que presentan con frecuencia infecciones severas que aumentan su morbilidad y la mortalidad. De hecho las infecciones son la primera causa de mortalidad en este grupo de pacientes, sobre todo cuando reciben quimioterapia en la fase de induccin, por recadas o se encuentran en postrasplante de clulas hematopoyticas. En estos pacientes es muy difcil predecir con suficiente grado de certeza si cursan o no con infeccin bacteriana grave, especialmente en el torrente sanguneo, por lo que se han estudiado varias caractersticas clnicas y biomarcadores como la procalcitonina (PCT) para tratar de correlacionarlos con procesos infecciosos graves y con el desarrollo de complicaciones. En nuestro medio no existen estudios que evalen la utilidad de la procalcitonina en pacientes con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril de alto riesgo posquimioterapia. El objetivo de este estudio es evaluar la utilidad de la procalcitonina en los pacientes con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril de alto riesgo, describir su cintica en el momento de documentar neutropenia y en las primeras 48 horas del episodio febril, y su relacin con la documentacin de bacteriemia y con el curso complicado o no del episodio de neutropenia febril.

1.2. Objetivos.
Objetivo general.
Evaluar la posible asociacin entre el cambio en los niveles de la PCT y la documentacin de bacteriemia en pacientes con neutropenia febril de alto riesgo en el Instituto Nacional de Cancerologa en un ao. Objetivos especficos. 1. Describir los niveles de procalcitonina en pacientes adultos con neoplasias hematolgicas y neutropenia posquimioterapia al momento del diagnstico de neutropenia, cuando presente fiebre, a las 24 horas y 48 horas del inicio del episodio febril. 2. Comparar los niveles de procalcitonina en pacientes con neutropenia febril de curso complicado, definida como el desarrollo de sepsis severa, choque sptico, falla

Niveles de procalcitonina y su relacin con la documentacin de bacteriemia en pacientes adultos con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril de alto riesgo inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerologa. Protocolo de investigacin multiorgnica, fiebre por ms de 7 das continuos o muerte por cualquier causa, con los niveles de procalcitonina de los pacientes que no siguen un curso complicado.

3. Comparar los niveles de procalcitonina en los pacientes con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril de alto riesgo en quienes se demuestra un foco infeccioso ya sea por manifestaciones clnicas, estudios radiolgicos o microbiolgicos, con los niveles de los pacientes en los que no se encuentra la causa de la neutropenia febril con las manifestaciones clnicas, estudios radiolgicos o microbiolgicos a las 72 horas. 1.3. Materiales y mtodos. 1.3.1. Diseo del estudio. Estudio de cohorte prospectivo, descriptivo, sujeto a las normas de buenas prcticas en investigacin clnica, en el que se medirn los niveles sricos de procalcitonina en pacientes con neoplasias hematolgicas y neutropenia de alto riesgo posquimioterapia hospitalizados en el servicio de hematologa del Instituto Nacional de Cancerologa en Bogot, antes y durante un episodio de neutropenia febril, con el fin de evaluar la relacin entre las concentraciones de procalcitonina y la documentacin de bacteriemia. En los pacientes que acepten voluntariamente su participacin en el estudio, se prev tomar 4 muestras de sangre por venopuncin perifrica o a travs de catter central si lo tienen, en el momento de diagnosticar neutropenia, al momento de presentar fiebre, y a las 24 horas y 48 horas del inicio del cuadro febril. Con los resultados del estudio se pretende en primer lugar evaluar la posible asociacin entre la procalcitonina y la documentacin de infeccin bacteriana del torrente sanguneo, y con estos datos definir si es til medir los niveles de procalcitonina en el manejo de estos pacientes. 1.3.2. Duracin del estudio. La duracin total del estudio depender de que se alcance el tamao de muestra calculado para el componente analtico. Segn estos clculos, se necesitan mnimo 17 episodios de bacteriemia, y teniendo en cuenta que los hemocultivos son positivos en aproximadamente el 30% de los casos, se estima que son necesarios aproximadamente 57 casos de neutropenia febril para alcanzar un tamao de muestra adecuado, que segn las estadsticas del Instituto Nacional de Cancerologa se lograran en un ao. Considerando un mximo de prdida de seguimiento del 20%, se incluirn 70 episodios de neutropenia febril para el estudio. 1.3.3. Criterios de inclusin. Todos los pacientes hombres y mujeres mayores de 18 aos con leucemias agudas hospitalizados para aplicacin de poliquimioterapia y que desarrollen neutropenia febril

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de alto riesgo, hospitalizados en el servicio de Hematologa del Instituto Nacional de Cancerologa. Los sujetos deben estar dispuestos a dar su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio y ser capaces de hacerlo. Podr otorgar el consentimiento informado por escrito en nombre del sujeto el representante legal de todo sujeto que no est en capacidad de hacerlo por s mismo. 1.3.4. Criterios de exclusin. Se excluirn los siguientes grupos de pacientes: Pacientes que ingresan remitidos de otra institucin con neutropenia febril en curso. Pacientes con infeccin por VIH/SIDA. Pacientes que se remitan a otra institucin pues no se puede realizar el seguimiento ni las tomas de muestras para PCT. Pacientes que no acepten participar en el estudio. Pacientes con neutropenia febril no relacionada a quimioterapia. Pacientes que por sus comorbilidades, recadas o refractariedad al tratamiento, o por otras razones, el servicio tratante contraindique tratamiento activo de su neoplasia. Pacientes con escala de ECOG 4 o 5. Pacientes gestantes. Pacientes con enfermedad renal avanzada con depuracin calculada de creatinina inferior a 30 mL/min segn frmula de Cockroft-Gault. Pacientes con procesos infecciosos diagnosticados por el mdico tratante ya sea por manifestaciones clnicas o de laboratorio clnico previos a la toma de la primera muestra de suero.

1.3.5. Definicin de caso. Para el presente estudio se utilizarn las definiciones ms aceptadas a nivel global. Neutropenia se define como un conteo absoluto de neutrfilos inferior a 500/uL o un recuento inferior a 1000/uL con un descenso esperado a menos de 500/uL en las prximas 48 horas. Neutropenia febril se definir como aquel paciente con neutropenia que presenta una temperatura aislada oral mayor o igual a 38.3C, de 38C que se mantiene por lo menos durante una (1) hora, asociado a neutropenia tal y como fue definida arriba.

Niveles de procalcitonina y su relacin con la documentacin de bacteriemia en pacientes adultos con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril de alto riesgo inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerologa. Protocolo de investigacin Neutropenia febril de alto riesgo se define como la neutropenia esperada por ms de 7 das, conteo absoluto de neutrfilos en cualquier momento y de cualquier duracin inferior a 100/uL, comorbilidades significativas, dolor abdominal, neumona, hipotensin o cambios neurolgicos. Resolucin de la fiebre: temperatura inferior a 37,6C durante 48 horas o ms. Los episodios febriles se clasificarn a las 72 horas as: o Infeccin documentada radiolgica o microbiolgicamente, con o sin bacteriemia. Infeccin clnicamente documentada, superficial (mucositis, flebitis, celulitis) o profunda (sinusitis, infeccin del tracto respiratorio superior o inferior, neumona, enterocolitis, mucositis grado 4, artritis sptica, osteomielitis, endocarditis, infeccin hepatoesplnica o intraabdominal, infeccin urinaria, endocarditis, meningitis, etc). Fiebre de origen desconocido cuando con la historia clnica, examen fsico y pruebas de radiologa y de laboratorio no se logra establecer un foco infeccioso.

Teniendo en cuenta lo anterior, un paciente puede aportar ms de un evento para el anlisis; al generarse por esto una situacin de no independencia los mtodos estadsticos se ajustarn a esta condicin. 1.3.6. Plan de anlisis. Para analizar los datos obtenidos se realizar una tabla de frecuencias con las caractersticas clnicas y paraclnicas de los pacientes incluidos. Para el componente descriptivo se utilizarn medias o medianas junto con sus correspondientes medidas de dispersin (desviacin estndar o rango intercuartlico dependiendo de las caractersticas de las variables continuas). En el caso de variables discretas la descripcin se efectuar utilizando proporciones y porcentajes. Para el caso de los anlisis de asociacin, y teniendo en cuenta la eventual no independencia, se utilizarn mtodos de regresin logstica condicional. Para las pruebas de hiptesis de los coeficientes de regresin se utilizarn valores de significacin del 5%. Los anlisis estadsticos se efectuarn con el programa STATA 11. 1.3.7. Impacto esperado. Con el presente estudio se busca evaluar el comportamiento de uno de los reactantes de fase aguda ms especficos de infeccin conocidos actualmente como es la procalcitonina, en pacientes con leucemias agudas y neutropenia febril de alto riesgo posquimioterapia hospitalizados en el Instituto Nacional de Cancerologa, y evaluar su

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relacin con la documentacin de bacteriemia, y la posible asociacin entre los niveles elevados de procalcitonina y el curso complicado de la neutropenia febril, tal como parecen sugerirlo algunos estudios realizados en otros pases. Este estudio es novedoso en el pas y en la regin por la poblacin a la que est dirigido. La informacin obtenida ser relevante para evaluar la utilidad de la medicin rutinaria de procalcitonina en pacientes con leucemia aguda y neutropenia febril posquimioterapia de alto riesgo, y definir si debe hacer parte del estndar de manejo de estos pacientes altamente complejos.

2. Planteamiento del problema y justificacin

Los pacientes que reciben quimioterapia mielotxica por neoplasias hematolgicas tienen un alto riesgo de presentar infecciones especialmente agresivas durante el perodo de duracin de la neutropenia (1). En ms del 90% de los casos, la fiebre es el nico sntoma que puede sugerir un proceso infeccioso grave en curso, por este motivo en los pacientes con neutropenia y fiebre se inicia empricamente manejo antibitico de amplio espectro con cobertura para Pseudomonas aeruginosa previa realizacin de estudios diagnsticos radiolgicos y de laboratorio en bsqueda del foco infeccioso que explique la fiebre. Esta conducta ha producido una disminucin en la tasa de mortalidad, pero tambin ha motivado la bsqueda de estrategias que permitan estratificar el riesgo individual de cada paciente para evitar someterlo a exmenes costosos, molestos e infructuosos y tratamientos innecesarios, o por el contrario, no ofrecer estas intervenciones a los pacientes que realmente las necesitan y se beneficiaran de ellas. Casi la cuarta parte de pacientes en quimioterapia presentarn al menos un episodio de neutropenia febril, pero el porcentaje es mucho mayor en pacientes con leucemias agudas o en recada, con una mortalidad variable de entre 5 y 15% (2). Dado que se ha demostrado que hasta un 40% de los casos de fiebre neutropnica no tienen un foco infeccioso documentado, es probable que estos pacientes puedan resolver su episodio de neutropenia febril sin recibir los antibiticos de amplio espectro que suelen formularse en estos casos. Se han desarrollado algunas escalas de riesgo para decidir cules pacientes tienen bajo riesgo de complicaciones y pueden manejarse ambulatoriamente, y cules no. El primer intento en categorizar los pacientes con neutropenia febril lo hizo Talcott en 1988, quien despus de un anlisis retrospectivo clasifica a los enfermos en 4 categoras, siendo la IV la de menor riesgo de complicaciones y mortalidad. Luego se realiza un estudio mucho ms grande, multicntrico, del cual se deriva la escala pronstica MASCC ampliamente utilizada hoy en da, en este estudio se asigna un puntaje determinado a ciertas caractersticas clnicas y epidemiolgicas; a mayor puntaje (de un mximo de 26) el riesgo de complicaciones es menor. Con estos dos trabajos, queda claro que la neutropenia febril se comporta de manera diferente dependiendo de factores relacionados con el husped, con la neoplasia y con el tratamiento de quimioterapia, por lo que se requiere de una evaluacin y manejo individualizado, para evitar asignar pacientes en categoras de alto riesgo con la consecuente hospitalizacin y manejo antibitico de amplio espectro, o peor an, asignar pacientes a grupos de bajo riesgo que a la postre presentan complicaciones graves o la muerte (3, 4). En un intento por mejorar la prediccin de infeccin grave y prever desenlaces clnicos, se ha estudiado en los ltimos aos el papel de las citoquinas y los reactantes de fase aguda como procalcitonina, interleucina 6, 8, protena C reactiva, entre otros, con resultados

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discordantes, aunque con una tendencia de mostrar mayores niveles en pacientes con bacteriemia por gram negativos comparado con los que tienen bacteriemia por gram positivos o con los que no se documenta bacteriemia (5, 6, 7). Se sabe que estos pacientes presentan elevacin de los reactantes de fase aguda mencionados. Sin embargo la mayora biomarcadores carece de la especificidad suficiente para predecir si los pacientes cursan verdaderamente con infecciones graves o si tendrn un curso complicado durante su episodio de fiebre neutropnica o si por el contrario no tienen una causa infecciosa y resolvern el episodio sin complicaciones. Algunos estudios muestran una ventaja de la procalcitonina sobre los otros marcadores, en el sentido que pueden predecir con certeza la presencia de bacteriemia y/o fungemia, y una tendencia de que a mayor elevacin mayor gravedad de la infeccin y posibilidad de desarrollar complicaciones infecciosas y quizs mayor mortalidad (8). Una de las desventajas de la procalcitonina es que aunque su cintica est bastante estudiada en pacientes con fiebre sin neutropenia, no se sabe con certeza cul es el comportamiento en los pacientes neutropnicos, en quienes seguramente debe ser diferente pues al menos en parte la fuente de esta prohormona en estados patolgicos son las clulas del sistema mononuclear fagoctico. Por otro lado no existen en nuestro medio estudios que evalen la utilidad de la procalcitonina en pacientes con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril posquimioterapia de alto riesgo. El objetivo de realizar este estudio es evaluar la utilidad de la procalcitonina en los pacientes con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril posquimioterapia de alto riesgo, describir la cintica de la procalcitonina en pacientes con neutropenia sin fiebre y en las primeras 48 horas de la fiebre, su posible relacin con la documentacin de bacteriemia y con el curso complicado o no del episodio de neutropenia febril. Se realizar un estudio de cohorte prospectivo, aplicando los criterios de inclusin y exclusin definidos para tal fin, midiendo los niveles de procalcitonina al momento de documentar la neutropenia, luego en el momento de presentar fiebre, a las 24 horas y a las 48 horas de iniciado el episodio febril. Se calcular el tamao de muestra segn el componente analtico o descriptivo de los objetivos. Con los resultados de este estudio se espera determinar si es til en la prctica clnica solicitar niveles de procalcitonina en los pacientes con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril de alto riesgo posquimioterapia. En pacientes con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril de alto riesgo hay cambios en los niveles de procalcitonina? Los niveles de procalcitonina se correlacionan positivamente con la documentacin de bacteriemia durante el episodio de neutropenia febril? Los niveles de procalcitonina se correlacionan positivamente con el curso complicado de la neutropenia febril?

3. Objetivos
3.1 Objetivo general.
Evaluar la posible asociacin entre el cambio en los niveles de la PCT y la documentacin de bacteriemia en pacientes con neutropenia febril de alto riesgo en el Instituto Nacional de Cancerologa en un ao.

3.2 Objetivos especficos.

1. Describir los niveles de procalcitonina en pacientes adultos con neoplasias hematolgicas y neutropenia inducida por quimioterapia, al momento del diagnstico de neutropenia, al momento de presentar fiebre, a las 24 horas y a las 48 horas de iniciado el episodio febril. Comparar los niveles de procalcitonina en pacientes con neutropenia febril de curso complicado, definida como el desarrollo de sepsis severa, falla multiorgnica, fiebre por ms de 7 das continuos o muerte por cualquier causa con los niveles de procalcitonina en los pacientes que no siguen un curso no complicado. Comparar los niveles de procalcitonina en los pacientes con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril de alto riesgo en quienes se demuestra un foco infeccioso ya sea por manifestaciones clnicas, estudios radiolgicos o microbiolgicos, con los niveles de los pacientes en los que no se encuentra la causa de la neutropenia febril por los medios mencionados.

2.

3.

4. Marco terico
Entre los biomarcadores que se han descrito para intentar diferenciar entre infeccin e inflamacin, la procalcitonina es uno de los que ms ha sido objeto de investigaciones por su mayor especificidad que la protena C reactiva o la velocidad de ertitrosedimentacin. Desde los estudios iniciales hace ms o menos 20 aos se conoce su utilidad para descartar infeccin bacteriana grave en nios en presencia de valores bajos o indetectables, pero en adultos no se han reproducido los mismos resultados. Hay estudios que avalan un papel pronstico en otras entidades tanto infecciosas como no infecciosas (p. ej. SDRA primario o EPOC) (9, 10), y tambin se ha descrito la utilidad de la procalcitonina para guiar el inicio y la duracin de la terapia antibitica en sepsis e infecciones del tracto respiratorio inferior en distintos escenarios como atencin primaria, salas de urgencias y unidades de cuidados intensivos (11). Sin embargo, en pacientes neutropnicos el comportamiento de la procalcitonina es diferente, encontrando que los pacientes leucopnicos no elevan tanto los niveles de PCT como los no leucopnicos, y que incluso en infecciones severas la procalcitonina puede estar en lmites normales o slo ligeramente elevada. Varios estudios muestran que la variacin en tomas seriadas es ms importante que un valor aislado, y sugieren que la ausencia de descenso de los niveles a rangos normales an despus de la recuperacin de la fiebre, se relaciona con recurrencia y evolucin clnica no favorable (6, 12). En la literatura se encuentran estudios que muestran mayores niveles en pacientes con infeccin documentada en comparacin con los que no se les documenta infeccin, y mayor riesgo de complicaciones, sin embargo no se ha encontrado uniformemente una relacin directa entre los niveles de procalcitonina y mortalidad (8). La procalcitonina, un pptido de 116 aminocidos, se produce naturalmente en las clulas C de la tiroides, y se convierte rpidamente en calcitonina, por lo que los niveles de procalcitonina en sangre en sujetos sanos son muy bajos o indetectables (figura 1). En presencia de un proceso infeccioso especialmente bacteriano por endotoxina, el gen de la procalcitonina se ve altamente expresado en los monocitos y los hepatocitos desde las 2 horas posteriores al estmulo infeccioso y alcanza sus valores mximos entre las 6 y 12 horas, con una meseta a las 24 horas (11, 12) (figura 2). Este comportamiento cintico se ha documentado en pacientes no neutropnicos, pero los estudios que han tratado de evaluar su comportamiento durante la neutropenia muestran resultados variables aunque en general se elevan las concentraciones entre las 6 y 12 horas de iniciada la fiebre (6, 7, 13). Comparando niveles basales en pacientes neutropnicos y no neutropnicos, se encontr que no haba diferencias significativas, sugiriendo que el nmero de leucocitos

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no afecta la produccin de procalcitonina y resaltando la importancia de otros tejidos como fuente de la misma (14). De hecho en un estudio espaol que incluy pacientes con neoplasias slidas y hematolgicas, con y sin neutropenia, y que evalu la utilidad de la procalcitonina y otros biomarcadores inflamatorios, no se encontraron diferencias estadsticamente significativas segn el nmero de leucocitos o el microorganismo aislado en sangre, y otra vez la procalcitonina fue superior en predecir infeccin del torrente sanguneo (15). En varios trabajos realizados en pacientes con neutropenia febril y bacteriemia por estafilococos coagulasa negativos se ha observado que los niveles de procalcitonina estn slo ligeramente elevados o pueden ser normales, sugiriendo una mejor correlacin con bacteriemia por gramnegativos (7, 14), incluso desde el inicio del cuadro febril, con un rendimiento muy superior en relacin a otros biomarcadores en la prediccin de bacteriemia por grmenes diferentes a estafilococos coagulasa negativos (16), pero en trminos generales los niveles aumentan significativamente en presencia de infeccin. Otros estudios no han encontrado diferencias significativas entre la elevacin de los niveles de procalcitonina y bacteriemia por grampositivos o gramnegativos y permanecen bajos en pacientes con neutropenia febril de origen desconocido o no infeccioso, sugiriendo que un nivel normal en un paciente sin evidencia clnica o paraclnica de foco infeccioso indica fiebre de otra causa (17). Estas observaciones indican que la procalcitonina es ms especfica que la protena C reactiva, la cual aumenta tanto en pacientes con o sin evidencia de infeccin, aunque menos sensible (4, 7, 8), y tambin ha mostrado una mejor correlacin con la escala MASCC, que a su vez es el predictor independiente ms sensible de complicaciones y de mortalidad, comparada con otros biomarcadores inflamatorios como protena C reactiva, interleucina6, -8, entre otros (4, 13). A pesar de los resultados obtenidos en pacientes neutropnicos, no hay muchos estudios que evalen los niveles de procalcitonina basales en estos pacientes, por tanto se desconoce la cintica que sigue esta prohormona en pacientes que desarrollan fiebre en el curso de neutropenia. En la revisin de la literatura no se encontr ningn estudio que evale directamente la relacin entre los niveles de PCT y la mortalidad, aunque los datos disponibles sugieren una relacin directamente proporcional con complicaciones, sepsis severa y mortalidad (18). En los ltimos aos se han realizado varios estudios tratando de demostrar la utilidad de la procalcitonina en la prediccin de bacteriemia o fungemia, de sepsis severa o de muerte en casos de neutropenia febril, mostrando que niveles elevados desde el mismo da de aparicin de la fiebre se correlacionan con infeccin severa sistmica, a diferencia de la protena C reactiva cuyos niveles no permiten diferenciar entre infeccin sistmica o localizada (19). En pacientes con trasplante de mdula sea, el valor de procalcitonina en el primer da de fiebre no fue til para predecir infeccin del torrente sanguneo o complicaciones, pero en los pacientes que persistieron con fiebre por ms de 5 das, el aumento en los niveles s fue predictor de documentacin microbiolgica de infeccin, especialmente til en casos de infeccin

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por Aspergillus, pues alcanz una especificidad de 100% con valores mayores a 3 ng/mL (20). Otros datos sugieren que los niveles de procalcitonina no son tiles en la prediccin de infeccin localizada en neutropenia febril pero s en infeccin sistmica (21) resaltando la importancia del aumento de los niveles seriados de procalcitonina como predictores de infeccin sistmica severa o progresin del cuadro infeccioso dado por refractariedad al manejo antibitico, desarrollo de sepsis severa o choque sptico, como tambin el descenso en sus niveles que se asocia a mejora clnica y resolucin de la fiebre (5, 22). Porque los resultados de los estudios en paciente con cncer son heterogneos, mostrando correlacin variable con la documentacin de bacteriemia y con desenlaces adversos, es que las guas ms recientes de fiebre y neutropenia de la sociedad americana de enfermedades infecciosas (IDSA) no recomiendan la medicin rutinaria de procalcitonina en el manejo de los pacientes con neutropenia febril posquimioterapia (23).

5. Metodologa
5. Metodologa. 5.1. Diseo. Estudio descriptivo de cohorte prospectiva. 5.2. Hiptesis alterna. En los pacientes adultos con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril de alto riesgo las variaciones en los niveles de procalcitonina se relacionan con la documentacin de infecciones bacterianas del torrente sanguneo. 5.3. Hiptesis nula. En los pacientes adultos con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril de alto riesgo las variaciones en los niveles de procalcitonina no se relacionan con la documentacin de infecciones bacterianas del torrente sanguneo. 5.4. Definiciones de los sujetos de estudio. Todos los pacientes hombres y mujeres mayores de 18 aos con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril de alto riesgo, hospitalizados en el servicio de Hematologa del Instituto Nacional de Cancerologa en un perodo de 12 meses, o hasta que se complete la muestra de 70 eventos de neutropenia febril posquimioterapia. 5.4.1. Criterios de inclusin. Todos los pacientes hombres y mujeres mayores de 18 aos con leucemias agudas hospitalizados para aplicacin de poliquimioterapia y que desarrollen neutropenia febril de alto riesgo, hospitalizados en el servicio de Hematologa del Instituto Nacional de Cancerologa. Los sujetos deben estar dispuestos a dar su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio y ser capaces de hacerlo. Podr otorgar el consentimiento informado por escrito en nombre del sujeto el representante legal de todo sujeto que no est en capacidad de hacerlo por s mismo. 5.4.2. Criterios de exclusin. Se excluirn los siguientes grupos de pacientes:

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Pacientes que ingresan remitidos de otra institucin con neutropenia febril en curso. Pacientes con infeccin por VIH/SIDA. Pacientes que se remitan a otra institucin pues no se puede realizar el seguimiento ni las tomas de muestras para PCT. Pacientes que no acepten participar en el estudio. Pacientes con neutropenia febril no relacionada a quimioterapia. Pacientes que por sus comorbilidades, recadas o refractariedad al tratamiento, o por otras razones, el servicio tratante contraindique tratamiento activo de su neoplasia. Pacientes con escala de ECOG 4 o 5. Pacientes gestantes. Pacientes con enfermedad renal avanzada con depuracin calculada de creatinina inferior a 30 mL/min segn frmula de Cockroft-Gault. Pacientes con procesos infecciosos diagnosticados por el mdico tratante ya sea por manifestaciones clnicas o de laboratorio clnico previos a la toma de la primera muestra de suero.

5.5. Definicin de caso. Para el presente estudio se utilizarn las definiciones ms aceptadas a nivel global. Neutropenia se define como un conteo absoluto de neutrfilos inferior a 500/uL o un recuento inferior a 1000/uL con un descenso esperado a menos de 500/uL en las prximas 48 horas. Neutropenia febril se definir como aquel paciente con neutropenia que presenta una temperatura aislada oral mayor o igual a 38.3C, de 38C que se mantiene por lo menos durante una (1) hora, asociado a neutropenia tal y como fue definida arriba. Neutropenia febril de alto riesgo se define como la neutropenia esperada por ms de 7 das, conteo absoluto de neutrfilos en cualquier momento y de cualquier duracin inferior a 100/uL, comorbilidades significativas, dolor abdominal, neumona, hipotensin o cambios neurolgicos. Resolucin de la fiebre: temperatura inferior a 37,6C durante 48 horas o ms. Los episodios febriles se clasificarn a las 72 horas as:

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Niveles de procalcitonina y su relacin con la documentacin de bacteriemia en pacientes adultos con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril de alto riesgo inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerologa. Protocolo de investigacin o Infeccin documentada radiolgica o microbiolgicamente, con o sin bacteriemia. Infeccin clnicamente documentada, superficial (mucositis, flebitis, celulitis) o profunda (sinusitis, infeccin del tracto respiratorio superior o inferior, neumona, enterocolitis, mucositis grado 4, artritis sptica, osteomielitis, endocarditis, infeccin hepatoesplnica o intraabdominal, infeccin urinaria, endocarditis, meningitis, etc). Fiebre de origen desconocido cuando con la historia clnica, examen fsico y pruebas de radiologa y de laboratorio no se logra establecer un foco infeccioso.

Teniendo en cuenta lo anterior, un paciente puede aportar ms de un evento para el anlisis; al generarse por esto una situacin de no independencia los mtodos estadsticos se ajustarn a esta condicin. 5.6. Justificacin del tamao de muestra. Para el clculo del tamao de muestra requerido para el componente analtico se tomaron dos escenarios: 1. Una diferencia de proporciones entre 80% de pacientes con bacteriemia con PCT elevada y 20% de pacientes con bacteriemia con PCT no elevada (inferior a 0.5 ng/mL), un poder del 80% y un nivel de significacin del 5%. 2. Una diferencia de proporciones entre 92% de pacientes con PCT inferior a 0.5 ng/mL y curso no complicado y 8% de pacientes con PCT inferior a 0.5 ng/mL y curso complicado, un poder del 80% y un nivel de significacin del 5%. Dados estos escenarios el tamao de muestra requerido ms exigente es de 17 eventos por grupo (para este caso se consideran eventos presencia de bacteriemia en el primer escenario y neutropenia de curso complicado en el segundo). Estos clculos se efectuaron con el programa Epidat 3.1. Segn estos clculos, se necesitan mnimo 17 episodios de bacteriemia, y teniendo en cuenta que los hemocultivos son positivos en aproximadamente el 30% de los casos, se estima que son necesarios aproximadamente 57 casos de neutropenia febril para alcanzar un tamao de muestra adecuado. Considerando un mximo de prdida de seguimiento del 20% se deciden recoger 70 episodios de neutropenia febril para el estudio, que segn las estadsticas del Instituto Nacional de Cancerologa se lograran entre 12 a 18 meses. 5.7. Descripcin de las intervenciones. 5.7.1. Toma de muestra.

Captulo

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Se tomarn muestras de sangre en los pacientes que cumplan con los criterios de inclusin mediante venopuncin perifrica o a travs de catter central en caso de tenerlo, al momento de documentar neutropenia (muestra basal), al momento de presentar fiebre con la toma de los primeros hemocultivos (2), a las 24 horas (3) y a las 48 horas (4) de iniciado el cuadro febril. Las muestras 3 y 4 se tomarn entre las 7 de la maana y la 1 de la tarde del da siguiente a la muestra precedente. 5.7.2. Explicacin sobre el estudio y obtencin del consentimiento informado por escrito. El auxiliar de investigacin que se vincule al proyecto y que est debidamente cualificado(a), debe explicar el estudio al sujeto, responder todas sus preguntas y obtener el consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio. 5.7.3. Recoleccin de datos. Para recolectar los datos se utilizar el instrumento diseado para tal fin, que estar disponible permanentemente en fsico en la oficina de Infectologa del INC, para que sea aplicado por el auxiliar de investigacin encargado de tomar la muestra del paciente que cumpla con los criterios de inclusin. Todo formato diligenciado ser revisado a ms tardar el da siguiente por algn miembro del grupo de investigacin. 5.7.4. Evaluacin del estado funcional segn la escala de ECOG. El investigador y el auxiliar de investigacin que est debidamente cualificado(a), evaluar el estado funcional del sujeto seleccionado para participar en el estudio mediante la escala de ECOG que se encuentra anotado en la historia de ingreso del paciente. 5.7.5. Evaluacin de los criterios de inclusin y de exclusin. El investigador y el auxiliar de investigacin que est debidamente cualificado(a), debe evaluar los criterios de inclusin y de exclusin a fin de confirmar si el sujeto es apto para participar en el estudio. 5.7.6. Comprobacin de la enfermedad neoplsica de base y de la neutropenia febril. El investigador o el auxiliar de investigacin que est debidamente cualificado(a) y uno de los co-investigadores, debe obtener la informacin acerca de la enfermedad hematolgica de base y de la condicin de la neutropenia febril. Esta informacin se buscar de la historia clnica del sujeto seleccionado a travs del sistema SAP (Software de Sistema, Aplicaciones y Productos a nivel empresarial utilizado actualmente en el Instituto Nacional de Cancerologa como apoyo en el manejo de la informacin). 5.7.7. Repaso de los antecedentes.

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Repaso de los medicamentos previos que haya tomado el sujeto y del perodo de reposo teraputico de cada uno. Se revisar la historia farmacolgica del paciente tanto ambulatoria como hospitalaria y se tomarn los datos de historia clnica consignados en el sistema SAP (Software de Sistema, Aplicaciones y Productos a nivel empresarial utilizado actualmente en el Instituto Nacional de Cancerologa como apoyo en el manejo de la informacin). 5.7.8. Registro de los medicamentos concomitantes. Se revisar en el sistema SAP la formulacin de los medicamentos concomitantes, se interrogar a los pacientes adicionalmente acerca de otros medicamentos que no se encuentren consignados en la historia, y los datos se registrarn en el formulario de cada sujeto que ingrese al estudio. 5.7.9. Registro de talla, peso corporal, conteo absoluto de neutrfilos, creatinina, ECOG. Estos datos se tomarn del sistema SAP y se registrarn en el formulario. 5.7.10. Variables. Para el estudio se han definido las siguientes variables recopiladas en la tabla 1. Tabla 1. Variables a tener en cuenta para el estudio. VARIABLE Edad DEFINICIN OPERATIVA Aos cumplidos al ingreso NATURALEZA Cuantitativa continua MEDICIN Nmero entero, de dos cifras. 1. Masculino 2. Femenino 1. S 2. No 1. S 2. No

Sexo Compromiso neurolgico Compromiso ventilatorio

Gnero al que pertenece

Somnolencia, convulsiones episodio actual. Compromiso ventilatorio durante la evolucin del cuadro febril definido por cualquiera de estas: hipoxemia, desaturacin, dificultad respiratoria, SDRA; requerimiento de soporte ventilatorio.

Cualitativa nominal estupor, coma, Cualitativa relacionada al nominal Cualitativa nominal

Choque

Presin arterial media menor a 60 Cualitativa mmHg que no responde a manejo nominal

1. S 2. No

Captulo

21

con cristaloides. Choque sptico Infeccin sospechada o documentada asociada a hipotensin arterial (presin arterial media inferior a 60 mmHg) que no responde al manejo con cristaloides o que requiere soporte inotrpico Sepsis severa Sepsis con disfuncin de al menos un rgano, hipoperfusin o hipotensin. Duracin de la Das en los cuales el recuento neutropenia en absoluto de neutrfilos es inferior das a 500/uL Bacteriemia Aislamiento de bacterias en cultivos de sangre segn los protocolos establecidos y que el servicio tratante no considere contaminante Procalcitonina Nivel de PCT segn en sangre estandarizacin del laboratorio Recuento absoluto neutrfilos

Cualitativa nominal

1. S 2. No

Cualitativa nominal Cuantitativa continua Cualitativa nominal

1. S 2. No Nmero entero, de dos cifras 1. S GP___ GN___ 2. No Nmero entero, de tres cifras. Nmero entero, de tres cifras.

Cuantitativa continua

Nmero total de neutrfilos por Cuantitativa de microlitro en sangre perifrica continua reportado por el rea de hematologa del laboratorio clnico

5.7.11. Muestras de sangre para determinar la concentracin plasmtica de procalcitonina. Deben extraerse muestras de sangre venosa (aproximadamente 2 mL) para determinar la concentracin plasmtica de procalcitonina. Se pueden tomar a travs de la luz de un catter venoso central si lo tiene, o por venopuncin perifrica. Una vez se hayan tomado las muestras estas sern llevadas al Laboratorio Clnico del INC. Los resultados sern consignados en el formulario de cada paciente por el auxiliar de investigacin contratado para tal fin y revisado por uno o ms de los investigadores. Uno de los investigadores del rea clnica que no conozca al sujeto seleccionado como tampoco su evolucin ser quien interprete y califique el evento de neutropenia febril segn los criterios descritos arriba. 5.8. Plan de anlisis.

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Para analizar los datos obtenidos se realizar una tabla de frecuencias con las caractersticas clnicas y paraclnicas de los pacientes incluidos. Para el componente descriptivo se utilizarn medias o medianas junto con sus correspondientes medidas de dispersin (desviacin estndar o rango intercuartlico dependiendo de las caractersticas de las variables continuas). En el caso de variables discretas la descripcin se efectuar utilizando proporciones y porcentajes. Para el caso de los anlisis de asociacin, y teniendo en cuenta la eventual no independencia, se utilizarn mtodos de regresin logstica condicional. Para las pruebas de hiptesis de los coeficientes de regresin se utilizarn valores de significacin del 5%. Los anlisis estadsticos se efectuarn con el programa STATA 11.

6. Conduccin del estudio

6.1. Sitio de investigacin. Servicio de Hematologa, del Instituto Nacional de Cancerologa. Empresa social del Estado. Laboratorio Clnico del Instituto Nacional de Cancerologa, Empresa Social del Estado. Oficina de Infectologa del Instituto Nacional de Cancerologa, Empresa Social del Estado. Oficina de Epidemiologa Clnica del Instituto Nacional de Cancerologa, Empresa Social del Estado. 6.2. Manejo de sustancias o especmenes biolgicos. La toma de la muestra se har cumpliendo los protocolos institucionales de lavado de manos, uso de implementos de bioseguridad para el trabajador de la salud y aplicacin del protocolo de asepsia en el sitio anatmico de la toma de la muestra de sangre. Una vez tomada la muestra de sangre se llevar al laboratorio clnico del INC, para centrifugarla y procesarla por el personal calificado del laboratorio. No se prev que las muestran deban salir de las instalaciones del Instituto Nacional de Cancerologa, por lo que el remante de suero ser desechado aplicando el protocolo institucional para tal fin. 6.3. Archivo de datos y sistematizacin. Se crear una base de datos en Excel que quedar en el computador de la oficina de Infectologa del Instituto Nacional de Cancerologa con los datos de los pacientes que ingresen al estudio e igualmente quedarn archivados en fsico en carpeta AZ tanto los formatos de consentimiento informado como los de seguimiento diligenciados por el investigador el auxiliar de investigacin. 6.4. Seguridad. La informacin clnica que se registre de los pacientes que acepten participar en el estudio, ser confidencial y slo ser utilizada para interpretar los resultados de las pruebas realizadas; por lo que se asignar un nmero consecutivo 6.5. Consideraciones ticas.

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El estudio debe realizarse de acuerdo con las normas de Buenas Prcticas Clnicas (BPC). Se trata de un estudio descriptivo tipo cohorte prospectiva, en el que se toman en cuenta las consideraciones ticas universales del cdigo de Nuremberg, el informe Belmont y la declaracin de Helsinki para la investigacin con seres humanos, y de la resolucin 8430 de 1993 del Ministerio de Salud para la investigacin clnica en Colombia. De acuerdo al artculo 11 de esta resolucin, vigente en Colombia para investigaciones en seres humanos, este estudio conlleva un riesgo mnimo, por lo cual se solicitar autorizacin escrita para participar en el estudio y se firmar consentimiento informado que incluir la justificacin y objetivos de la investigacin, los procedimientos a realizar, las molestias y posibles riesgos y los beneficios que pueden obtenerse con los resultados de la investigacin. Se aclara explcitamente que la participacin en el estudio no involucra cambios en el cuidado y tratamiento integral estndar de estos pacientes. Se guardar la debida confidencialidad, y se velar porque los principios de respeto, beneficencia y justicia no se vean comprometidos. En cualquier momento el sujeto del estudio puede retirar su consentimiento para participar en el estudio sin que se creen perjuicios en su cuidado y tratamiento. Adems es un estudio donde no hay conflicto de intereses y se va a conservar el buen nombre de la institucin. Antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio, es preciso entregar una descripcin del estudio por escrito a cada posible sujeto, explicarle detalladamente el protocolo y si el sujeto concede su autorizacin, se le solicitar firmar el consentimiento informado. El documento que debe firmar el sujeto para otorgar su consentimiento informado debe estar redactado en espaol y en los trminos que el sujeto pueda comprender. El formulario de consentimiento firmado y fechado por el sujeto debe quedar en poder del investigador principal como parte de los registros del estudio. El presente proyecto debe ser revisado y aprobado por un comit de tica de evaluacin independiente. Tambin se pone a consideracin del comit el formato de consentimiento informado (Anexo 3). La aprobacin del comit de tica e investigaciones debe obtenerse por escrito y es absolutamente indispensable antes de iniciar la ejecucin del protocolo. 6.6. Consideraciones ambientales. Los residuos biosanitarios generados de la toma y anlisis de las muestras, sern segregados y tratados de acuerdo a la normatividad vigente y en el sitio correspondiente, es decir, en el Laboratorio Clnico del Instituto Nacional de Cancerologa. 6.7. Confidencialidad. La confidencialidad del protocolo de investigacin se har de acuerdo a las recomendaciones y normas que el Comit de tica de las instituciones participantes tiene diseadas para tal fin.

Captulo

25

La informacin recolectada, el anlisis de los datos y los resultados del estudio estarn bajo la custodia de la investigadora principal en el computador y en fsico bajo llave en la Oficina de Infectologa del Instituto Nacional de Cancerologa. Igualmente el manejo que se le dar a la informacin ser nica y exclusivamente con fines de publicacin en una revista de inters cientfico y en congresos mdicos. 6.8. Aseguramiento y control de calidad. Teniendo en cuenta que este proyecto de investigacin ser realizado por un grupo de investigadores pertenecientes unos al INC, otros a la Universidad Nacional de Colombia, sede Bogot y otros con vinculacin con las dos instituciones, el aseguramiento y control de calidad del proyecto de investigacin estarn cubiertos por el sistema de monitora de investigacin institucional del INC. 6.9. Descripcin de actividades del proyecto de investigacin (tabla 2).

Tabla 2. Descripcin de actividades del proyecto. ACTIVIDAD TIPO DE ACTIVIDAD

Actividades preparatorias 1.1 Evaluacin de factibilidad financiera. 1. Preparacin del sitio de 1.2 Elaboracin del plan de necesidades. investigacin Indispensable Indispensable

1.3 Contratacin y compra de equipamiento bsico. Indispensable 1.4 Capacitacin en BPC (Buenas prcticas clnicas) y monitora. Indispensable 1.5 Preparacin de manuales del proyecto. 1.6 Preparacin del archivo del investigador. 1.7 Ajuste y aprobacin de formatos instrumentos. 1.8 Autorizacin de centros colaboradores. 1.9 Acta de inicio. Gestin contratacin de Solicitud de certificados y presupuestal (CDP). de disponibilidad Indispensable e Indispensable Indispensable Indispensable Indispensable Indispensable

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compras

Desarrollo de procedimientos del proyecto Conduccin estudio del Presentacin peridica avance, seguridad, patrocinadores, etc). de informes financieros, (de a Indispensable

Supervisin del trabajo operativo (reuniones de equipo de investigacin u otras actividades). Indispensable Entrenamiento pruebas piloto Recoleccin informacin y Entrenamiento del equipo operativo. Ajustes a instrumentos o metodologa. de Aplicacin de consentimiento informado. Programa clnico. Bases de datos. Toma e identificacin de muestras biolgicas. Transporte de muestras biolgicas. Preparacin de muestras biolgicas. Almacenamiento biolgicas. Procesamiento biolgicas. y y custodia anlisis de de muestras Indispensable muestras Indispensable Indispensable Indispensable Indispensable Indispensable Indispensable Indispensable Indispensable Indispensable Indispensable Indispensable Indispensable

Observacin directa. Control de calidad de la informacin. Reporte de eventos adversos.

Sistematizacin de la Diseo de herramienta de sistematizacin de los datos. Indispensable informacin Carga de datos (alimentar las bases de datos o Indispensable

Captulo

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el registro de la informacin). Control de calidad del dato. Custodia y seguridad del dato. Anlisis de datos Organizacin de datos para los anlisis. Anlisis de datos. Indispensable Indispensable Indispensable Indispensable

Elaboracin de las salidas del anlisis (tablas, grficos, esquemas, etc.). Indispensable Productos de la investigacin Informe final Informe final tcnico. Informe final administrativo y financiero. Acta de cierre del proyecto. Revista Publicaciones en el Publicacin Cancerologa. proyecto Publicaciones institucionales. en otros Colombiana medios de Indispensable extraOpcional Indispensable Indispensable Indispensable

7. Resultados esperados
7.1. Relacionados con la generacin de conocimiento. Publicacin de los resultados de la investigacin en un artculo cientfico en la Revista Colombiana de Cancerologa. Presentacin de los resultados en congresos mdicos nacionales o internacionales. 7.2. Conducentes al fortalecimiento de la capacidad cientfica nacional. Contribuir a la formacin del personal mdico de posgrado en el manejo de los pacientes con neutropenia febril. Consolidar los convenios cientficos y asistenciales entre la Universidad Nacional de Colombia y el Instituto Nacional de Cancerologa. 7.3. Apropiacin social del conocimiento. Los resultados de este proyecto de investigacin aportarn datos importantes para el manejo de los pacientes con neutropenia febril de alto riesgo posquimioterapia, aclarando la utilidad de la procalcitonina como predictor de bacteriemia y de complicaciones infecciosas. As mismo se espera aportar datos novedosos en relacin al comportamiento de la procalcitonina en pacientes neutropnicos sin fiebre y febriles.

8. Informacin adicional
Los autores declaran no tener conflicto de intereses, y agradecen la asesora brindada por los profesionales del Grupo de Epidemiologa Clnica y de Administracin del INC pues gracias a su colaboracin se pudo construir este proyecto de investigacin.

9. Presupuesto y financiacin
Se calcul el presupuesto con base en el personal dedicado al estudio, al auxiliar de investigacin que debe tomar las muestras y diligenciar los formatos de registro, y al costo de la prueba de procalcitonina. No se tiene planeado la compra de equipos para realizar la prueba pues ya est en el laboratorio del Instituto Nacional de Cancerologa, y tampoco se planean viajes o desplazamientos durante la conduccin o realizacin del estudio.

Tabla 3. Presupuesto global de la propuesta por fuentes de financiacin. Rubros INC Personal Equipos Software Materiales Salidas de campo Material bibliogrfico Publicaciones y patentes Servicios tcnicos Viajes Construcciones Mantenimiento Administracin TOTAL 16401,000. 0. 0. 8400,000. 0. 0. 0. 0. 0. No financiable No financiable No financiable 24801,000. Fuentes Contrapartida UN/Colciencias 22260,000. 38661,000. 0. 0. 982,000. 900,000. 1500,000. 3000,000. 0. 0. 0. 0. 0. 0. 9382,000. 900,000. 1500,000. 3000,000. 0. 0. 0. 0. Total

11200,000. 11200,000.

39842,000. 64643,000.

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Tabla 4. Descripcin de los gastos de personal (en miles de pesos).

9.1.1 Investigador/ Experto/ Auxiliar Formacin acadmica Funcin dentro del proyecto Dedicaci n (horas por semana)

Recursos Contrapartida

INC

U. Nacion Otras fuente al s* 12.510

9.1.2

Total

Sonia Cuervo Ricardo Snchez Julio Gmez Carlos Bermdez

Isabel MD especialista MD especialista Csar MD especialista MD especialista Estudiante postgrado Infectologa

Directora

5.100

17.610

Coinvestigado r Coinvestigado r Coinvestigado r Coinvestigado r

0,5

1.250

3.750

5.000

2.551

2.551

0,5

3.750

3.750

Diego Bonilla

3.000

3.000

Coinvestigado Jaime Valds Estudiante r Cspedes de postgrado de Medicina Interna Elizabeth Rodrguez Profesional Coinvestigado Universitaria r

3.000

3.000

3.750

3.750

16.401 9.2 TOTAL

22.260

38.661

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Tabla 5. Descripcin y cuantificacin de los equipos de uso propio (en miles de pesos). Equipo TOTAL Valor (contrapartida) 0.

Tabla 6. Valoracin de salidas de campo (en miles de pesos) - Universidad Nacional.

Item Presentacin en Congreso Acadmico Nivel Nacional

Costo unitario 900.

Cantidad 1

Total 900.

900. 9.3 TOTAL

900.

10. Tabla 7. Materiales y suministros (en miles de pesos) Instituto Nacional de Cancerologa.

Materiales Reactivos de laboratorio

Justificacin Realizacin de pruebas diagnsticas

Valor 8.400.

8.400. 10.1 TOTAL

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Tabla 8. Bibliografa (en miles de pesos). tem Acceso a referencias bibliogrficas no disponibles en la base de datos de la Universidad Nacional ni del INC. Traduccin al ingls de los resultados para la publicacin internacional. Justificacin Compra de artculos no disponibles de manera gratuita y de inters para la discusin de los resultados Publicacin de los resultados del estudio en revista internacional Valor 3.000.

1.500.

4.500. 10.2 TOTAL

Tabla 9. Servicios tcnicos (en miles de pesos). Tipo de servicio Auxiliar de investigacin (Bacteriloga) Justificacin Reclutamiento de pacientes, toma recoleccin y transporte de las muestras de suero de los pacientes desde el INC hasta el Laboratorio de Farmacia de la Universidad Nacional de Colombia, sede Bogot, diligenciamento del formulario de recoleccin de datos y poblacin de la base de datos Valor 11.200.

11.200. 10.3 TOTAL

Captulo

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Tabla 10. Presupuesto para reactivos. Reactivo Prueba de procalcitonina (incluye el costo de prueba realizada en el laboratorio y el tubo para su transporte) Venojet Paito con alcohol Guantes desechables Bata desechable Tapabocas TOTAL Cantidad Cuatro pruebas por evento, en total 280 pruebas. Valor unitario 30,000 Valor total 8400,000

280. 2,300. 280. 13.000/Paquetex100. 280 pares. 11.000/Cajax100. 70. 3,600. 70. 200.

644,000. 39,000. 33,000. 252,000. 14,000. 9382,000.

10. Conclusiones
1. Los pacientes con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril son un grupo de alto riesgo para presentar complicaciones infecciosas que derivan en morbilidad y mortalidad importantes. 2. Las caractersticas clnicas y de laboratorio en este grupo de pacientes son poco confiables para confirmar o descartar procesos infecciosos bacterianos severos. 3. La utilidad de los niveles sricos de procalcitonina en este grupo de pacientes para definir conductas teraputicas es incierta. 4. La procalcitonina muestra alguna utilidad en la prediccin de infeccin del torrente sanguneo por Gram negativos en pacientes con neoplasias y neutropenia febril inducida por quimioterapia. 5. No se ha establecido un punto de corte nico para interpretar los resultados de los niveles de procalcitonina. 6. Niveles sricos elevados de procalcitonina se correlacionan con complicaciones y peor pronstico cuando se compara con pacientes que no presentan procalcitonina elevada. 7. La mayora de estudios tienen poblaciones heterogneas que incluyen pacientes con neoplasias slidas y hematolgicas, lo que dificulta la interpretacin de los resultados. 8. No hay estudios en nuestro medio que evalen la utilidad de la medicin de procalcitonina en pacientes con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril inducida por quimioterapia.

A. Anexo: Nombrar el anexo A de acuerdo con su contenido

Universidad Nacional de Colombia. Instituto Nacional de Cancerologa E.S.E. Niveles de procalcitonina y su relacin con la documentacin de bacteriemia en pacientes adultos con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril de alto riesgo inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerologa.

I. DATOS DE IDENTIFICACIN Nmero de Historia Clnica: ____________Edad: ___aos Sexo: M____ F_____ Fecha de ingreso: DD___ MM____ AA__________ Fecha de neutropenia: DD___ MM____ AA___________ Fecha de diagnstico de neutropenia febril: DD___ MM___ AA ________ Fecha de resolucin de la fiebre (ms de 48 horas con temperatura inferior a 37.5 C): DD___ MM____ AA ________ Fecha de resolucin de neutropenia (conteo absoluto de neutrfilos superior a 500/uL): DD____ MM____ AA ________ Fecha egreso: DD___ MM____ AA ______ II. VARIABLES CLNICAS Y PARACLNICAS AL MOMENTO DE PRESENTAR FIEBRE. 1. FC: <60___ 61-99:____ >100:_____ 2. FR: <20____ >20_____ 3. TAM: <65____ >65____ 4. T (C): 38-39____ >39_____ 5. Saturacin por oximetra (FiO2 21%): <88%____ >89%_____ 6. Glasgow <8____ 9-12_____ >13_____ 7. Diagnstico topogrfico infeccioso presuntivo (por anamnesis y examen fsico): a. Respiratorio____ b. Digestivo_____ c. Urinario_____ d. Asociado a catter central o perifrico_____ e. SNC_____ f. Tejidos blandos_____

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Niveles de procalcitonina y su relacin con la documentacin de bacteriemia en pacientes adultos con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril de alto riesgo inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerologa. Protocolo de investigacin g. Bacteriemia primaria_____ h. Otra infeccin______ Cul?____________ i. Desconocida______ 8. Mucositis: S____ No_____ 9. Catter central: S____ No_____ 10. ECOG: 0-1____ 2-3_____ 4_____ 11. Das de neutropenia previo a la aparicin de fiebre______ 12. Das de neutropenia posterior a la aparicin de la fiebre______ 13. Das hasta resolucin de la fiebre______ 14. Comorbilidades: a. Diabetes: S___ No____ b. Enfermedad de injerto contra husped: S_____ No_____ c. Cirrosis heptica: S_____ No_____ d. Falla cardaca: S_____ No_____ e. ERC: S____ No_____ 15. Vivo a los 30 das de diagnosticado con neutropenia febril?: S_____ No_____ (fecha de fallecimiento):__________________________________ 16. Necesidad de ingreso a UCI: S_____ No_____ 17. Diagnstico infeccioso confirmado por cuadro clnico, radiolgico, serolgico o microbiolgico? S____ Cul?______ No______ 18. Neutropenia febril de curso complicado? S:_______ Sepsis severa______ Falla multiorgnica_____ Fiebre por ms de 7 das_____ Muerte en los 30 das siguientes al diagnstico de neutropenia febril______ No:______ 19. Factores paraclnicos: a. Rx de trax: Normal_____ Anormal_____ Cul?_______ b. Hemocultivos positivos? S_____ Fecha DD__MM AA ) No______ c. PCT basal (da 0 de neutropenia) ______ Da 0 de fiebre______ 24 horas _____ 48 horas _____ 20. Clasificacin del episodio febril a las 72 horas segn informacin en la historia clnica: a. Infeccin microbiolgicamente documentada: ____ b. Infeccin clnicamente documentada: ____ c. Fiebre de origen desconocido: ____

Nombre de quien diligencia: _____________________________________ Firma de quien diligencia: __________________________ Fecha en la que se diligencia la informacin DD____ MM____ AA________

Anexos

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B. Anexo : Formulario de registro del paciente

Niveles de procalcitonina y su relacin con la documentacin de bacteriemia en pacientes adultos con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril de alto riesgo inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerologa.

Formulario N Nombre completo RA Direccin y ciudad domicilio

Iniciales (NNAA)

CC Telfono

Nombre contacto familiar Fecha de nacimiento (dd-mmm-aaaa)

Telfono contacto familiar Lugar de nacimiento

Observaciones: _______________________________________________________________________ _______________________________________________________________________ _______________________________________________________________________ ____________________________________________________________ Firma de quien diligencia: __________________________________________ Fecha: ___________________________________________________________

C. Formulario de consentimiento informado para pacientes a incluir en el estudio.

Niveles de procalcitonina y su relacin con la documentacin de bacteriemia en pacientes adultos con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril de alto riesgo inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerologa. Mediante este formato se desea pedir su colaboracin para participar en una investigacin sobre el comportamiento de la procalcitonina (una sustancia presente en la sangre y que puede ayudar a diagnosticar infecciones bacterianas) en pacientes con fiebre y neutropenia posquimioterapia, con el propsito de evaluar su utilidad en el diagnstico y pronstico de las infecciones en este tipo de pacientes. Para la realizacin del presente estudio autorizo al personal mdico y paramdico de la Universidad Nacional del Colombia y al Instituto Nacional de Cancerologa para la toma de 4 muestras de sangre en los momentos sugeridos por los investigadores que sern informados al momento de firmar el consentimiento. Las muestras se tomarn al momento de documentar neutropenia, al momento de presentar fiebre, a las 24 horas y a las 48 horas de iniciado el cuadro febril. Para cada muestra se necesitan 2 mL de sangre. El volumen total de sangre que se extraer no tendr repercusiones sobre su actual estado de salud. Los riesgos esperados con la toma de muestra son los mismos que se pueden presentar con la toma de exmenes de sangre de otra ndole, es decir dolor en el sitio de la venopuncin, equimosis o hematomas, que se presentan en un porcentaje muy pequeo de los pacientes y que en todo caso resuelven espontneamente y no acarrean riesgos o consecuencias futuras para la salud. Estas muestras sern trasladadas al laboratorio clnico del Instituto Nacional de Cancerologa E.S.E donde se realizarn los estudios pertinentes. Los resultados de este estudio nos ayudarn a conocer el comportamiento de la procalcitonina en pacientes con neutropenia y neutropenia febril, as como la relacin entre sus niveles y el diagnstico de infeccin del torrente sanguneo. De esta manera pretendemos mejorar nuestro conocimiento sobre el manejo de pacientes complejos con fiebre y neutropenia post quimioterapia para neoplasias hematolgicas. Se garantiza la absoluta confidencialidad de estos resultados y en ningn momento se revelar la identidad de los pacientes que acepten participar. Los datos del estudio podrn divulgarse en reuniones o publicaciones cientficas o acadmicas respetando la privacidad de los pacientes participantes. Se me informa que el ingreso a este estudio no implica costo alguno y quedo en plena libertad de retirarme de ste en cualquier momento. Tambin tengo derecho a conocer los resultados parciales o definitivos obtenidos durante el estudio.

Anexos

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Es importante aclarar que el tratamiento de la enfermedad de base o las complicaciones no se ver afectado de ninguna manera por la aceptacin o rechazo a participar en el estudio. En caso de dudas podr consultar a los doctores Diego Bonilla al telfono 300 307 3708 que estar disponible las 24 horas del da, o a los doctores Sonia Isabel Cuervo Maldonado y Julio Csar Gmez Rincn del Grupo de Infectologa del Instituto Nacional de Cancerologa y/o en la facultad de medicina de la Universidad Nacional de Colombia. Autorizo informar los resultados clnicos de este estudio a las instituciones cientficas designadas por los investigadores principales y las entidades que participan en esta investigacin. Despus de haber ledo y explicado suficientemente lo anterior, acepto voluntariamente participar en este estudio firmando este formulario de consentimiento. Nombre completo: ______________________________________________________ Documento de identidad: ________________________________________________ Firma: _______________________________________________________________

(Impresin digital si no sabe escribir) Fecha: Da ______ Mes _______ Ao __________. Hora: __________ Informacin Oficina de Infectologa, Instituto Nacional de Cancerologa, Tel: 3341111, Extensin 5558

D. Formato de consolidacin pacientes y/o muestras

de

Niveles de procalcitonina y su relacin con la documentacin de bacteriemia en pacientes adultos con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril de alto riesgo inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerologa. Nmero Iniciales Fecha firma Visita de del consentimiento 1 formulario paciente informado 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Visita 2 Visita 3 Visita 4

E. Escala ECOG

La escala ECOG es una forma prctica de medir la calidad de vida de un paciente exclusivamente con cncer u oncolgico, cuyas expectativas de vida cambian en el transcurso de meses, semanas e incluso das. La principal funcin de esta escala es la de objetivar la calidad de vida del paciente y su capacidad de desempear actividades cotidianas o "estatus perfomance". La escala ECOG valora la evolucin de las capacidades del paciente en su vida diaria manteniendo al mximo su autonoma. Es ampliamente utilizado por todos los grupos de oncohematologa en estudios clnicos en todo el mundo. Este dato es muy importante cuando se plantea un tratamiento, ya de esta escala depender el protocolo teraputico y el pronstico de la enfermedad. La escala ECOG se punta de 0 a 5 y sus valores son:

ECOG 0: El paciente se encuentra totalmente asintomtico y es capaz de realizar un trabajo y actividades normales de la vida diaria ECOG 1: El paciente presenta sntomas que le impiden realizar trabajos rduos, aunque se desempea normalmente en sus actividades cotidianas y en trabajos ligeros. El paciente slo permanece en la cama durante las horas de sueo nocturno.

ECOG 2: El paciente no es capaz de desempear ningn trabajo, se encuentra con sntomas que le obligan a permanecer en la cama durante varias horas al da, adems de las de la noche, pero que no superan el 50% del da. El individuo satisface la mayora de sus necesidades personales slo.

ECOG 3: El paciente necesita estar encamado ms de la mitad del da por la presencia de sntomas. Necesita ayuda para la mayora de las actividades de la vida diaria como por ejemplo el vestirse.

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Niveles de procalcitonina y su relacin con la documentacin de bacteriemia en pacientes adultos con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril de alto riesgo inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerologa. Protocolo de investigacin ECOG 4: El paciente permanece encamado el 100% del da y necesita ayuda para todas las actividades de la vida diaria, como por ejemplo la higiene corporal, la movilizacin en la cama e incluso la alimentacin.

ECOG 5: El paciente est moribundo o ha fallecido.

F. Descripcin de la tcnica de Roche para la cuantificacin de PCT en sangre.

Para la medicin de procalcitonina en sangre se utilizar el analizador Cobas de Roche diagnostics que utiliza la tcnica de inmunoelectroquimioluminiscencia tipo sndwich, y requiere un volumen de suero o plasma mnimo de 30 L. Esta prueba tiene un rango de medicin de 0.02-100 ng/mL, y una sensibilidad funcional de 0.06 ng/mL. Se consideran valores normales los inferiores a 0.4 ng/mL. Figura 1. Sntesis de la procalcitonina en condiciones fisiolgicas.

a. Figura 2. Sntesis de la procalcitonina en condiciones patolgica

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Niveles de procalcitonina y su relacin con la documentacin de bacteriemia en pacientes adultos con neoplasias hematolgicas y neutropenia febril de alto riesgo inducida por quimioterapia en el Instituto Nacional de Cancerologa. Protocolo de investigacin

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