Principos bsicos de las BPM

Produccin estril

Parte Tres

Mdulo 13

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Produccin estril
Objetivos

Revisar los requisitos bsicos de las BPM en la fabricacin de productos estriles

Revisar la clasificacin del aire para las actividades relacionadas con la fabricacin de productos estriles
Revisar los diferentes tipos de mtodos de esterilizacin Revisar los mtodos de garantia de calidad en la fabricacin y control de los productos estriles Considerar los asuntos actuales aplicados en su pas.

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Tipos de productos estriles

Esterilizados terminalmente
preparados, llenados y esterilizados

Esterilizados por filtracin

Preparacin asptica

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Requerimientos de BPM para productos estriles

Adicional ms que reemplazo Puntos especficos relacionados con la disminucin de los riesgos de contaminacin
microbiolgica material particulado pirgenos

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Requisitos generales

Produccin en reas limpias Esclusas de aire para entrar

personal artculos reas separadas para las operaciones

preparacin de componentes preparacin de productos llenado etc Nivel de limpieza Aire filtrado

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Requisitos generales (continuacin)

Clasificacin del aire : Grado A, B, C y D Aire de flujo laminar:

velocidad del aire (flujo horizontal versus vertical ) nmero de cambios de aire muestra de aire

Conformidad con los estndares Estacin de trabajo y ambiente Barreras tecnlogicas y sistemas automatizados

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Fabricacin de productos estriles

Esterilizados terminalmente
preparacin:
Grado C: esterilizacin inmediata despus de la filtracin Grado D: recipientes cerrados Grado A: Llenado de parenterales (ambiente Grado C) Grado C: Llenado de ungentos, suspensiones, etc.

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Clasificaciones - I
Productos esterilizados terminalmente
Tipo de producto PPV y PGV PPV y PGV Otros Preparacin de solucin C D (recipiente cerrado)) C Llenado de solucin A/C A/C C

Parte Tres 17.5.1

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Fabricacin de preparaciones estriles

Esterilizacin por filtracin

Manejo de materias primas
Grado C Grado D: Recipientes cerrados Filtracin estril hacia los envases: Clase A (en ambiente Clase B) o Clase C (en ambiente Clase B)

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Clasificaciones - II
Productos estriles filtrados
T od p o u to ip e r d c PV P V P y G PV P V P y G PV P V P y G O o po u to tr s r d c s Pe a a i d l s lu i rprc n ea o c n C C D r c ie tec r a o ( e ip n er d ) C L n d d la s lu i le a o e o c n A /B B /C B /C B /C

Parte Tres 17.5.2

Mdulo 13

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Clasificaciones - III
Productos fabricados a partir de materiales estriles
T od p o u to ip e r d c P VyP V P G P VyP V P G O sp d c s tro ro u to O sp d c s tro ro u to Pe a a i d las lu i rprc n e o c n A /B B /C A /B B /C L n d d las lu i le a o e o c n A /B B /C A /B B /C

Parte Tres 17.5.3

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Fabricacin de preparaciones estriles

Preparacin asptica
Manejo de materiales Todo el procesamiento grado A en ambiente grado B o grado B en ambiente grado C

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Instalaciones fsicas

Diseo evitar entradas innecesarias reas limpias superficie lisas, impermeables, intactas fcilmente limpiables sin separaciones, bordes, armarios, equipos no puertas deslizables techos rasos tuberas y ductos lavaderos y drenajes

Parte Tres 17.16 - 17.21

Mdulo 13

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Instalaciones fsicas

reas para cambio de ropa

diseados como esclusas de aire soplados con aire filtrado es deseable que tengan entradas y salidas separadas instalaciones para el lavado de las manos sistemas de cerraduras interconectadas sistemas de alarmas visuales y/o auditivas

Parte Tres 17.22 - 17.23

Mdulo 13

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Sanitizacin

reas limpias frecuencia POE Desinfectantes alteraciones peridicas control de la contaminacin microbiana diluciones, almacenamiento y relleno de recipientes parcialmente vacios con una nueva dilucin Fumigacin Vigilancia material particulado y microorganismos
Parte Tres 17.34 - 17.37

Mdulo 13

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Clasificacin del sistema de aire
Ga o rd E rps n e oo N mr mx od p r c l sp r it a /m ig a omy rd e o im e a t ua e m id s 3 u l ao e 0 .5 m A B C D 35 0 0 35 0 0 3 00 0 5 0 35 00 0 0 0 5 m 0 0 20 0 0 2 00 0 0 0 .5 m 35 0 0 3 00 0 5 0 35 00 0 0 0 n d f id o ein o 5 0 20 0 0 2 00 0 0 n d f id o ein o E o e a i n pr c n

Mdulo 13

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Comparacin de varios cdigos
Comparacin de diferentes sistemas de clasificacin BPF OMS A B C D US Customary M 3.5 M 3.5 M 5.5 M 6.5 US 209E 100 100 10 000 100 000 ISO/TC 209 ISO 5 ISO 5 ISO 7 ISO 8 CEE Anexo I BPF A B C D

Mdulo 13

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Personal

Ropa Apropriada al grado del aire Grado D cabello, barba y zapatos Grado C cabello y barba bata que cubra hasta las muecas y el cuello no fibras Grado B mscaras, guantes Lavandera y cambios Parte Tres 17.10 - 17.15

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Personal

Numero mnimo en las reas limpias

procesamiento asptico inspeccin y control

Capacitacin regular
fabricacin higiene microbiologa personal externo
Parte Tres 17.6 - 17.8

Cultivos de tejido animal y de microorganismos

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Mdulo 13

Produccin estril
Personal

Higiene y limpieza
contaminantes exmenes para comprobar la salud

POEs : Procedimientos de limpieza y de cambios de ropa

Joyera y cosmticos

Parte Tres 17.9,17.11 - 17.12

Mdulo 13

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Equipo

Suministros de aire: Generacin y suministro de aire filtrado bajo presin positiva Patrones de flujo de aire Fallas en el suministro de aire Diferenciales de presin monitoreados y registrados Correas transportadoras Esterilizacin efectiva del equipo

Mantenimiento y reparaciones
Mantenimiento, validacin y vigilancia planificados Plantas de tratamiento de agua
Parte Tres 17.24 - 17.33

Mdulo 13

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Control del ambiente - I
Microbiolgico

Aire
Superficies Personal

Mdulo 13

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Monitoreo del ambiente - II
Fsico

Partculas

Diferenciales de presin
Cambios de aire Integridad del filtro Temperatura/humedad

Mdulo 13

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Procesamiento

Reducir al mnimo la contaminacin Ausencia de materiales inadecuados, por ejemplo, microorganismos vivos Reducir al mnimo las actividades movimiento de personal Temperatura y humedad Fuentes y sistemas de agua vigilancia registros medidas tomadas

Parte Tres 17.38-39, 17.42-43

Mdulo 13

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Procesamiento

Determinacin de la carga biolgica materias primas materiales en proceso PAV : filtrados inmediatamente antes de la esterilizacin envases cerrados: salidas de liberacin de presin Componentes, materiales y recipientes generacin de fibras no re-contaminacin despus de la limpieza etapa identificada esterilizado cuando se usan en reas aspticas Gas a travs de un filtro esterilizante Parte Tres 17.44-47; 17.50-17.51

Mdulo 13

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Procesamiento

Validacin procesos nuevos re-validacin: Peridica y luego de algn cambio Proceso asptico: Llenado de medio estril (llenado de caldo) simula la operacin real medio/medios adecuados nmero de unidades lmites aceptables investigaciones revalidacin: peridica y despus de algn cambio Parte Tres 17.52, 17.40

Mdulo 13

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Produccin estril
Procesamiento

Intervalos de tiempo: Componentes, recipientes, equipos

lavado, secado y esterilizacin esterilizaciny uso
lmite de tiempo y condiciones de almacenamiento validados

Intervalos de tiempo: Preparacin del Producto

preparacin y esterilizacin tan cortos como sea posible tiempo mximo para cada producto
Parte Tres 17.47,17.48

Mdulo 13

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Produccin estril
Acabado de productos

Procesos de cierre validados Pruebas de integridad

Verificacin del mantenimiento de vaco (donde sea aplicable)

Productos parenterales: inspeccin individual
iluminacin y fondo verificacin visual roturas validacin
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Mdulo 13

Produccin estril
Sesin de grupo 1

Se les pide visitar una empresa que produce diferentes lneas de trabajo:
Inyecciones en ampollas y viales, incluyendo insulina, vacunas y productos farmacuticos termoestables. Ungentos oftlmicos estriles

Describir el tipo de instalacin que esperaran encontrar

Enumerar las reas tpicas, su propsito y la clasificacin del aire

Mdulo 13

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Produccin estril
Posibles temas de discusin

Mal diseo de las instalaciones Mal diseo de los sistemas como agua, ventilacin o aire acondicionado Flujo de personal Flujo de material

Falta de validacin o calificacin

Instalaciones antiguas que requerimientos adecuados
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no

cumplen

con

los

Mdulo 13

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Produccin estril
Posibles temas de discusin (cont...)

Niveles de partculas/microorganismos Diferenciales de presin

Cambios de aire
Temperatura/humedad

Mdulo 13

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Esterilizacin

Mtodos de esterilizacin esterilizacin por calor: mtodo de eleccin Validacin todos los procesos no es un mtodo compendial soluciones no acuosas u oleosas Idoneidad y eficacia

parte de la carga tipo de carga repetida: anualmente y despus de algn cambio

Parte Tres 17.53 - 17.55

Mdulo 13

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Produccin estril
Esterilizacin

Indicadores biolgicos Diferenciacin esterilizados entre productos esterilizados y no

etiquetado cinta de autoclave

Parte Tres 17.56 - 17.57

Mdulo 13

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Esterilizacin por calor

Registro de cada ciclo, p.e. tiempo y temperatura

parte mas fria validada segundo detector independiente indicadores

Fase de calentamiento
cada carga determinada

Fase de enfriamiento
no contaminacin fugas de los recipientes
Parte Tres 17.58 - 17.60

Mdulo 13

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Produccin estril
Esterilizacin por calor hmedo

Materiales permeables al agua Vigilancia de la temperatura, tiempo y presin

Registrador y controlador independiente

Indicador independiente Prueba de drenaje y fugas Remocin del aire Penetracin del vapor, calidad del vapor Contacto con todas las partes de la carga, tiempo y temperatura
Parte Tres 17.61- 17.63

Mdulo 13

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Produccin estril
Esterilizacin por calor seco

Circulacin de aire y presin positiva en la cmara Aire filtrado Deben registrarse la temperatura y el tiempo Remueve pirgenos
validacin (pruebas de enfrentamiento con endotoxinas)
Parte Tres 17.64

Mdulo 13

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Esterilizacin por radiacin

Adecuada para productos y materiales termosensibles confirmar lo adecuado del mtodo para el material la irradiacin ultravioleta no es aceptable Contrato de servicios Medicin de dosis Dosmetros

mediciones cuantitativas nmero, ubicacin y calibracin Indicadores biolgicos

Discos de colores
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Parte Tres 17.65 - 17.67

Mdulo 13

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Produccin estril
Esterilizacin por radiacin

Registro del lote Validacin

densidad de los paquetes

Confusiones: Materiales irradiados y no-irradiados Dosis: Espacios de tiempo predeterminados

Parte Tres 17.67 - 17.70

Mdulo 13

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Esterilizacin por gas de xido de etileno

Unicamente cuando no es practicable otro mtodo Efecto del gas sobre el producto

Desgasificacin (lmites especficos)

Contacto directo con las clulas microbianas naturaleza y cantidad de materiales de empaque Equilibrio de humedad y temperatura

Control de cada ciclo

tiempo, presin temperatura, humedad concentracin del gas

Parte Tres 17.71 - 17.76

Mdulo 13

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OMS - EDM

Produccin estril
Esterilizacin por gas de xido de etileno

Almacenamiento post-esterilizacin
ventilacin lmites definidos de gas residual proceso validado

Aspectos de seguridad y toxicidad

Parte Tres 17.77

Mdulo 13

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Produccin estril
Esterilizacin por filtracin

Recipientes esterilizados previamente Tamao nominal del poro 0.22 m o menos

elimina bacterias y mohos no elimina virus o micoplasmas

Doble capa de filtros o segunda filtracin

No filtros de asbesto o que liberen fibras

Ensayos de integridad de los filtros Tiempo de duracin y diferencia de presin validados
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OMS - EDM

Mdulo 13

Produccin estril
Esterilizacin por filtracin

Duracin del uso

un da de trabajo o validado

Interaccin del filtro con el producto

remocin de ingredientes liberacin de sustancias

Mdulo 13

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Produccin estril
Sesin de grupo 2

Considerando la misma empresa de la sesin de grupo anterior, discutir el proceso de esterilizacin.

Enumeren todos esterilizarse.

los

artculos

que

necesitarn

Cules son las caractersticas claves que deben encontrar en cada situacin de esterilizacin? Cules aspectos deberan ser validados?

Mdulo 13

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OMS - EDM

Produccin estril
Temas de discusin posibles

Autoclave - sin vlvula de presin Autoclave - sin registrador de temperatura

Autoclave - vapor sobrecalentado

rea limpia - diferenciales de presin Exposicin de placas de sedimentacin Cerraduras interconectadas apagadas Gabinetes de flujo laminar oxidados Filtros HEPA no probados regularmente
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OMS - EDM

Mdulo 13

Produccin estril
Control de calidad

Control de calidad
Ensayos de esterilidad Ensayos de endotoxina

Mdulo 13

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OMS - EDM

Produccin estril
Ensayos de esterilidad

Muestras representativas del lote llenado asptico al comienzo y al final del lote, o interrupcin esterilizacin por calor parte mas fra de la carga ltima de una serie de medidas de control Ensayos adecuados de la instalacin (p.e.. Clase A en ambiente B) Falla en el ensayo: Segundo ensayo sujeto a investigacin: tipo de microorganismo registros de lote, registros del control de ambiente

Mdulo 13

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OMS - EDM

Produccin estril
Ensayos de pirgenos

Mtodo del conejo Mtodo del LAL (control de endotoxina)

Productos inyectables
agua, producto intermedio, producto terminado mtodo de farmacopea validado para cada tipo de producto siempre para agua e intermediarios

Fallas del ensayo

causas investigadas accin correctiva

Mdulo 13

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OMS - EDM

Produccin estril
Sesin de grupo 3

Considerando la misma empresa de la sesin anterior, disear un plan para el control de la instalacin. Enumerar los parmetros a ensayar, las pruebas a utilizarse, los criterios de aceptacin y la frecuencia de los ensayos.

Mdulo 13

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