SOCIEDAD CHILENA DE CLIMA TERIO

Fundada el 11 de Octubre de 1991 para la promocin del conocimiento en Menopausia y Envejecimiento Vol. 9, N 3 Octubre 2004
Editorial Artculo Editorial Artculos El Rol de las Progestinas Clasificacin y Accin de las Progestinas Rol de las Progestinas sobre el Endometrio en la Postmenopausia Uso de Progestinas y Riesgo Cardiovascular Lo Nuevo en Progestinas para Anticoncepcin Hormonal Cul es el verdadero efecto de las Progestinas en el Cerebro? Progestinas y Cncer de Mama Progestinas en Terapia de Reemplazo Hormonal Transdrmica Progestinas, Trombosis y Coagulacin Estradiol y MPA en Injuria Vascular. Diferencias P y MPA en seales intracelulares Hormona Use in Menopause and Male Andropause Manual of Management Counseling for the Perimenopausal and Menopausal Patient 15 Futuros cursos y congresos 16 Programa Cientfico 1 2 4 6 7 8 10 11 12 14 15
Director del Boletn Dr. Oscar Gonzlez Campos

BOLETIN DE LA

Editor especial Dr. Sergio Brantes Glavic Comit Editorial Dr. Eugenio Arteaga Urza Dr. Marcelo Bianchi Poblete Dr. Sergio Cheviacoff Ziga Dr. Oscar Gonzlez Campos Dr. Ren Montao Villegas Dra. Paulina Villaseca Dlano Dr. Jorge Varela Mendez

El Debate de Hoy

Revisin Bibliogrfica Libros Actividades Cientficas Congreso Flascym

Palabras del Editor

La Sociedad Chilena de Climaterio agradece el auspicio y colaboracin permanente en la publicacin de este boletn, a la Industria Farmacutica representada por los laboratorios:

El Rol de las Progestinas

a importancia de las progestinas las funciones vasculares, tambin para en la terapia hormonal de la sacar ventaja de las propiedades espemenopausia, ms all de la proteccin cficas de las progestinas. endometrial, se ha hecho mucho ms Por ejemplo, el nomegestrol parece evidente desde que fue posible compaventajoso en el tratamiento de los trasrar los resultados del primer grupo del tornos menstruales de la perimenoestudio WHI, tratado con ECE + pausia, debido a su mayor efecto MPA, con el segundo que recibi solaantiangiognico, una propiedad que mente ECE . depende del tipo de progestina y de la Esta vez desaparece el aumento de va de administracin. incidencia de cncer de mama que se Otras progestinas se caracterizan por haba visto en el grupo tratado con algn efecto andrognico o bien Figura ECE+MPA en una tasa de + 0.08%, e antiandrognico, de inters cuando se Oleo sobre tela de Pedro Lira incluso por poco, el estrgeno puro desea modular la respuesta sexual, o casi resulta protector con -23% de moderar la expresin de receptores riesgo relativo, (RR 0,77 intervalo de andrognicos sobre hirsutismo y glnconfianza entre 0.59 y 1.01). dulas sebceas. La evidencia sindica a la medroxiprogesterona como Cuando la paciente tiene antecedente de alguna causante de la diferencia. trombosis venosa, resulta de particular riesgo el uso Tambin aparece la MPA ocasionando incrementos de E2/NETA por va oral, en cambio la progesterona en la incidencia de trombosis y afectando los resultanatural sobre E2 transdrmico ofrece razonable segudos cardiovasculares. ridad. Paradojalmente, la proteccin contra el cncer de El efecto antimineralocorticoidal es relevante a corto colon vista en la rama ECE+AMP, parece depender plazo en estados edematosos y a largo plazo por su de la progestina, pues desaparece en ECE solo. interaccin con el sistema renina angiotensina. La MPA, la progestina ms utilizada en Amrica, fue La progesterona es neuroprotectora a nivel central y elegida inicialmente por su buena absorcin por va perifrico. Se produce en el SNC. Tiene importancia digestiva y su excelente proteccin endometrial. De en la conducta, en el sndrome premenstrual y en la hecho, hoy no est cuestionado su uso a corto plazo. migraa. Al clnico le interesa ms que nunca distinguir las proEn este nmero de nuestro boletn, reproducimos prigestinas, no slo porque la evidencia indica que hay mero la clasificacin simplificada de las progestinas progestinas con mucho mejor perfil de seguridad sobre y abordamos luego diversos aspectos de utilidad en la mama y sobre algunos mecanismos relacionados con la prctica clnica.

Edicin

de

3.000

ejemplares que se distribuyen a todo Chile.

Diseo y produccin

BYWATERS

SOCIEDAD CHILENA DE CLIMATERIO, CASILLA 106, SANTIAGO 10. CHILE FONO: 4242083 WWW.SOCIEDADCLIMATERIO.CL

Artculo Editorial

Clasificacin y Accin de las Progestinas

n en Estados Unidos, las mujeEoral1950, cortos perodosestrgenos por res comienzan a usar va por de tiempo. A camacin y seguridad endometrial. Se utiliz en diferentes dosis, en forma secuencial o continua, surgiendo de la combinacin de estrgeno y una progestina lo que hoy conocemos como terapia hormonal.

medida que se fueron conociendo las bonDr. Marcelo Bianchi P. dades de la sustitucin hormonal, las Presidente pacientes comenzaron a recibir la hormona Sociedad Chilena de Climaterio Jefe Programa Climaterio A partir principalmente del estudio de las por tiempo prolongado. Transcurrieron Clnica Las Condes enfermeras en Estados Unidos, (Colditz y casi 25 aos cuando en 1975 comienzan a cols) y an con mayor fuerza a partir del publicarse un sinnmero de artculos mdiestudio WHI publicado el ao 2002 y de la cos que daban cuenta de un explosivo rama del estudio WHI de pacientes histerectomizadas incremento del riesgo de cncer de endometrio con el uso de publicado este ao, surgen fuertes cuestionamientos sobre si la estrogenoterapia. la progestina que se haba seleccionado para proteger el endometrio era la ms adecuada por sus efectos en otros sisSurge entonces la adicin de una progestina a la terapia temas. estrognica, como una forma de proteger al endometrio. La progestina ms frecuentemente seleccionada fue la medroSi bien ofrece seguridad endometrial, comenz a ser proxiprogesterona acetato. Esta progestina no tena mayores gresivamente involucrada en el exceso de riesgo de cncer problemas de costo econmico y ofreca una adecuada des-

Tabla N 1. Tipos de Progestinas

PROGESTINAS
Retroprogesteronas
Didrogesterona Derivado de Progesterona Medrogestona

DERIVADOS PROGESTERONA

DERIVADOS TESTOSTERONA

Pregnanos
Derivados de17Hidroxiprogesterona Medroxiprogesterona acetato Megestrol acetato, Clormadinona acetato Ciproterona acetato

Norpregnanos
Derivados de 17- Hidroxi progesterona Gestonorona caproato Nomegestrol acetato

Norpregnanos
Derivados de 19-Norprogesterona Demegestona Promegestona Nestorona Trimegestona

Estranos
Derivados de 19-Nortestosterona Noretisterone Noretisterona acetato Linestrenol, Etinodiol acetato Noretinodrel

Gonanos
Derivados de 19-Nortestosterona Norgestrel, Levonorgestrel Desogestrel Etenogestrel Gestodeno Norgestimato Dienogest. Derivado de Espirolactona Drospirenona

Boletn de la Sociedad Chilena de Climaterio, Octubre 2004

de mama y en la falta de proteccin cardiovascular observada con terapia hormonal. Lo anterior se bas en que diversos estudios arrojaron un riesgo relativo mayor de cncer de mama con esquemas combinados de estrgeno y progestina con relacin al uso de estrgenos solos. Desde el punto de vista cardiovascular, la medroxiprogesterona acetato ha demostrado revertir los efectos positivos provocados por los estrgenos, por ejemplo en vasodilatacin coronaria, insulino-sensibilidad y modificaciones del perfil lipdico. El nuevo conocimiento ha obligado a poner una mayor atencin en la seleccin de diversos progestgenos, tanto en anticoncepcin como en terapia hormonal. En la actualidad existe un sinnmero de drogas con accin progestativa que derivan de la progesterona natural, de los andrgenos o de la espironolactona (Tabla N 1). Para entender los distintos efectos potenciales de las diferentes progestinas sobre las clulas blanco, es necesario explicar su mecanismo de accin bsico. En mujeres sanas la progesterona ejerce su accin a travs de una secuencia de eventos que se inicia con su unin a las 2 isoformas del receptor, formando un complejo que interacta con el elemento de respuesta de progestina del ADN, lo que provocar la sntesis de numerosas protenas que se encuentran involucradas en el mecanismo de implantacin, mantencin del embarazo y regulacin de la ovulacin. La progesterona natural y las progestinas sintticas adems pueden presentar efectos no progestativos a nivel celular mediados a travs de una variedad de otros receptores esteroidales como son mineralocorticoide, glucocorticoide, andrognico y estrognico. Los 19 nor. derivados de la progesterona han sido denominados progestgenos puros, ya que casi exclusivamente se unen al receptor de progesterona y no a otros. En contraste otras progestinas derivadas tambin de la progesterona pueden ejercen actividad antiandrognica, glucocorticoidea y actividad antimineralocorticoidea. (Figura N 1. Arbol de las progestinas). La seleccin actual de un progestgeno para terapia hormonal y anticoncepcin debe necesariamente considerar todos sus efectos y no slo su accin progestativa. El conocer los diferentes efectos de las progestinas es fundamental para la eleccin de una terapia ajustada a la individualidad de cada paciente.

Figura N1 Clasificacin de progestina segn su efecto predominante

Agonistas Puros Trimegestona Progesterona Didrogesterona

Antiestrognicos parciales Levonorgestrel

Antiandrognicos parciales Ciproterona Acetato Clormadinona, Dienogest

Estrognicos parciales Noretisterona

Andrognicos parciales Levonorgestrel Noretisterona Desogestrel Norgestrel Gestodeno

Glucocorticoides parciales Medroxiprogesterona Acetato Megestrol Acetato

Anti mineralocorticoides parciales Drospirenona

Adaptado de Schneider HPG. Climacteric. 2000;3:21-27.

Recuerde nuestra pgina web, vistenos en

www.sociedadclimaterio.cl

Boletn de la Sociedad Chilena de Climaterio, Octubre 2004

Rol de las Progestinas sobre el Endometrio en la Postmenopausia

n cuando las progestinas han sido usadas como terapias anticonceptivas y de reemplazo hormonal desde hace dcadas, han surgido cuestionamientos por los posibles efectos que pueden causar en el organismo al acompaar a los estrgenos.

Dr Eduardo Osorio Gineclogo Clnica Davila

La controversia despertada por los estudios randomizados mostrados recientemente (HERS I-II, WHI, MWS) ha obligado el anlisis crtico de la participacin de las progestinas en el uso clnico en la mujer postmenopusica. Desde las publicaciones de Gambrel y de Pike que demostraron el indudable rol protector de la progesterona sobre el endometrio expuesto a estrgenos, se han desarrollado nuevas generaciones de progestinas con variadas intenciones: disminuir la dosis de estrgenos acompaantes, mejorar la biodisponibilidad, disminuir los efectos colaterales, aumentar la potencia de las nuevas molculas, disminuir la dosis de los componentes de la terapia de reemplazo y tambin lograr mayor comodidad para la usuaria. Esto ltimo desemboc en nuevos sistemas de entrega (gel, parches, anillos, depsitos). Las progestinas se definen en su origen por la relacin con la molcula matriz, la progesterona, y en sus caractersticas por su capacidad de transformar el endometrio en fase secretora y de oponerse al efecto proliferativo de los estrgenos sobre el endometrio. Las progestinas ejercen su accin en sus receptores especficos (Pr y Pr ). Adems de la inhibicin enzimtica selectiva y el bloqueo de protenas transportadoras, existen otras interacciones, que afectan la angiognesis, segn publicaciones recientes, las que demuestran los efectos de los diferentes compuestos en biopsias de endometrio humano. Paradojalmente, los mismos compuestos que, administrados mediante DIU para accin local producen una disminucin de la angiognesis ms una vasodilatacin evidente (progesterona y levonorgestrel), al instalarse como implantes subdrmicos producen un aumento de los vasos y de la

fragilidad vascular. Se encontr evidencia de efectos similares sobre la vascularizacin y el nmero de mitosis celulares con Clormadinona (10 mg/da), Noretisterona (0.3 mg/da), Promegestona (0.5mg/da) y Progesterona micronizada (200mg/da) en mujeres menopusicas. Nomegestrol parece tener efectos antiangiognicos administrado por va oral. La progesterona y las progestinas actan tambin ejerciendo influencias sobre otros receptores de esteroides: andrgenos, mineralocorticoides y glucocorticoides. La tabla publicada por Schindler y cols en Maturitas el ao 2003 (Tabla N 1) muestra la actividad biolgica de las progestinas comparndola con progesterona. En esta comparacin, resulta evidente que para lograr efecto exclusivo o predominante sobre el endometrio debiera preferirse las que tienen patrones similares a la progesterona. Las molculas con efecto agonista puro seran las ms adecuadas cuando el objetivo exclusivo es la accin sobre el endometrio. La farmacocintica de estas molculas es compleja y en cada una de sus etapas muestran diferencias notables, las que en el curso de su desarrollo han generado el concepto de nuevas generaciones de progestinas. Una de las caractersticas farmacocinticas ms importante es la potencia, la cual vara entre ellas como consecuencia tan solo de pequeos cambios estructurales de las molculas derivadas. Esto es lo que incide en las dosis requeridas para lograr los efectos de transformacin en el endometrio (dosis de transformacin). La magnitud de estos efectos puede variar dependiendo de la va de administracin, oral o parenteral (vaginal, intramuscular o transdrmica) debido a las diferencias en su metabolizacin. Principales diferencias entre progestinas Considerando que todas tienen actividad progestacional, los derivados de 19 nortestosterona ejercen actividad andrognica agregada y slo algunas de ellas tienen un efecto estro-

Boletn de la Sociedad Chilena de Climaterio, Octubre 2004

gnico. Los derivados de 17 OH Progesterona tienen variadas actividades, el acetato de ciproterona es un potente antiandrognico, la medroxiprogesterona tiene una leve accin andrognica pero ejerce adems una actividad glucocorticoide en altas dosis. El acetato de megestrol tiene slo la mitad de este efecto glucocorticoide. La drospirenona acta como antimineralocorticoide y ejerce una accin antiandrognica. Los derivados de la 19 nor progesterona parecen tener una actividad progestagnica ms pura y no poseen actividad andrognica, estrognica o glucocorticoide en las dosis teraputicas. En estricto rigor, la accin sobre el endometrio de todas las progestinas es igual y las variaciones de efecto sobre l se observan por influencia de la potencia de los diferentes compuestos. La clasificacin de los diferentes frmacos en estos grupos facilita el reconocimiento de sus acciones agonistas o antagonistas, lo que posibilita al clnico la utilizacin del mejor producto de acuerdo al requerimiento personalizado de las usuarias. El recuerdo de la imagen del rbol de las progestinas propuesto por Schneider es de utilidad prctica para este fin.

Durante la ltima dcada se han sintetizado varias nuevas progestinas, las que se han denominado de 4ta generacin, con atractivas especificaciones para la prctica clnica, pero que al igual que la mayora de las progestinas disponibles, debern evaluarse en el futuro por estudios clnicos prospectivos, aleatorizados y doble ciego, en diferentes poblaciones del mundo. Conclusiones Las progestinas son molculas que ejercen efectos directos sobre la biologa, histologa y fisiologa del endometrio, y son esenciales para su control fisiolgico mientras hay exposicin a estrgenos. Las variaciones del efecto son dependientes del origen de su estructura, de su interaccin con otros receptores diferentes al de progesterona, de las vas de administracin, metabolizacin y de la potencia del frmaco. Su efecto protector contra el cncer de endometrio est bien demostrado y es probablemente comn a todas las progestinas, sin embargo, el uso clnico de estos frmacos debe considerar todos los otros aspectos involucrados en la terapia de reemplazo hormonal de la mujer y la seleccin final depender de los requerimientos individualizados por el mdico para su paciente.

Tabla N 1 Acciones de las Progestinas

ANTIG ONAD OTRO PO ANTIE STRO GENIC O ANTIA NDRO GENIC O PROG ESTO GENIC O ESTRO GENIC O ANDR OGEN ICO GLUC OCOR TICOI DE MINE RALO CORT ICOID E

Progesterona natural

Progesterona Didrogestrona Medrogestona

+ + + + + + + + + + + + + + + + + +

+ + + + + + + + + + + + + + + + + +

+ + + + + + + + + + + + + + + + +

+ + +

+ + + + + +

+ ++ + + +

+ + + + + +

+ + +

17 Hidroxi progesterona

Clormadinona Ciproterona Megestrol Medroxiprogesterona

19 Nor progesterona

Nomegetrol Promegestona Trimegestona

Espironolactona 19 Nor testosterona

Drospirenona Noretisterona Linestrenol Noretinodrel Levonorgestrel Norgestimato 3 Ketonorgestrel Gestodeno Dienogest

Boletn de la Sociedad Chilena de Climaterio, Octubre 2004

Uso de Progestinas y Riesgo Cardiovascular

L
as progestinas, o especficamente la medroxitrombtico, vasoconstrictor u otro an desconocido, progesterona, han sido las grandes damnificaes capaz de incrementar el riesgo de TEV. das despus de la publicacin de varios megaestu4.- Otros resultados del WHI: Si bien no corresdios recientes. Se sabe que las progestinas contraponde al tema de este artculo, es importante destarrestan en grado variable algunos de los beneficios car que el efecto protector de los estrgenos sobre metablicos de los estrgenos. Adems, la lista de el riesgo de fracturas no fue modificado por la proefectos indeseados de algunas progestinas y la gestina. Respecto al riesgo oncolgico, la progestimagnitud de los sntomas molestos que inducen na se comporta en forma muy diferente, segn el han consensuado que su uso en THR est limitado rgano que se analice. Mientras los estrgenos aisa la proteccin endometrial. Aquella proteccin lados no modificaron el riesgo de cncer colorectal, Dr. Eugenio Arteaga Urza mamaria que se le atribua aos atrs, homolognen el grupo E+P, en cambio, s ocurri disminucin Profesor Titular dola a su accin antiproliferativa endometrial, ha de dicho riesgo, situacin insinuada ya por los estuDepartamento de Endocrinologa sido desechada. Ms an, actualmente existe la Pontificia Universidad Catlica de Chile dios observacionales. sospecha de que algunas progestinas pudieran En cncer de mama se produce una evidencia muy incrementar el riesgo de cncer mamario. contundente, aunque no del todo inesperada. Los Estos argumentos hicieron que investigadores norestrgenos aislados no incrementan el riesgo desteamericanos de prestigio recomendaran hace ms de una dcada, no pus de una observacin de 6.8 aos en promedio; e incluso ms, muesusar progestinas en mujeres postmenopusicas histerectomizadas, pretran un posible efecto protector de esta patologa, que est al borde de misa audaz cuando se plante y que ahora es plenamente aceptada. la significacin estadstica. Este dato es de alto inters para los clnicos En este artculo revisaremos las evidencias ms recientes relacionadas y ser analizado en otro artculo de este Boletn. La rama con E+P, en a progestinas y sistema cardiovascular. Dado que los estudios observacambio, es concordante con los hallazgos de prcticamente todos los cionales han perdido algo de crdito al mostrar resultados divergentes meta-anlisis previos y concluye que incrementa el riesgo de cncer de de los de megaestudios doble ciego y prospectivos, me circunscribir a mama en 26%, lo que se hace estadsticamente significativo despus de estos ltimos y especficamente a las dos ramas del estudio WHI. 4 aos de THR. Estos datos significaran que la progestina no slo no En la Tabla 1 se comparan las dos ramas del WHI, la que us estrgees protectora de la mama en la postmenopausia, sino que puede ser sinnos + progestinas y que se public el ao 2002, y la que utiliz estrdicada como el ms posible responsable del incremento de cncer de genos puros y se public el ao 2004. Dado que ambos protocolos fuemama que se observa en THR prolongadas. Sera de inters averiguar ron diseados y controlados por el mismo equipo e incluy a mujeres si el uso de otras progestinas o la implementacin de esquemas secuenen todo comparables, (excepto que la segunda rama exiga como requiciales en vez del combinado continuos se comportan de manera difesito de ingreso ser histerectomizada) las diferencias entre ambos puerente. den ser atribuidas al uso o no uso de progestina, especficamente de En conclusin, el acetato de Medroxiprogesterona (AMP) tiene efecto acetato de medroxiprogesterona. Analicemos por separado las convernegativo en el sistema cardiovascular, incrementando el riesgo de gencias y divergencias de los resultados de ambas ramas. enfermedad coronaria y tromboembolismo venoso. Es por lo tanto pruEn la primera rama del WHI se compar THR combinada continua con dente buscar alternativas a la AMP en THR, especialmente la progesteEstrgenos conjugados equinos 0.625 mg asociado a Acetato de rona u otras progestinas ms semejantes a ella, y tener cuidado con el Medroxiprogesterona 2.5 mg diarios vs Placebo. En la segunda rama esquema combinado continuo y con el uso de dosis elevadas de hordel WHI, en pacientes histerectomizadas se compar THR con Estrmonas de reemplazo. genos conjugados equinos 0.625 mg diarios (sin progestina) vs PlaceTabla 1. bo. Comparacin de los resultados principales de ambas ramas del estudio WHI 1.- Enfermedad coronaria: el uso de E+P se asoci a incremento significativo del riesgo de enfermedad cardiovascular (infarto del miocarResultados (HR) Estrgenos + AMP Estrgenos solos dio o muerte de origen cardiovascular) a diferencia del grupo con estrvs Placebo vs Placevo genos puros que no aument dicho riesgo. Es postulable que la dife(JAMA 2002; 2B8: 321-333) (JAMA 2004; 291: 1701-1712) rencia radicara en el uso de progestina en el primer grupo, que junto al estrgeno deriv en mayor morbimortalidad cardiovascular. 2.- Accidente cerebrovascular: En ambas ramas del estudio WHI N total de pacientes 16.608 10.739 hubo un alza significativa y equivalente del riesgo de sufrir este trasEdad (aos) 50 - 79 50 - 79 torno. Es decir, la adicin de progestina no indujo cambios en el riesgo Seguimiento promedio (aos) 5.2 6.8 y se puede postular que el fenmeno cerebrovascular se debera enteraEnfermedad Coronaria 1.29 (1.02-1.63) 0.91 (0.75-1.12) mente a la administracin oral del estrgeno. Obviamente, estos resultados no pueden extrapolarse a los estrgenos administrados por va Ave 1.41 (1.07-1.85 1.39 (1.10-1.77) transdrmica, que tiene claras diferencias con la oral y que tericamenEnfermedad T. Emblica 2.11 (1.58-2.82) 1.33 (0.99-1.79) te no debiera incrementar el riesgo cerebrovascular o, si lo hace, debieCncer invasor de Mama 1.26 (1.00-1.59) 0.77 (0.59-1.01) ra ser de menor cuanta. 3.- Tromboembolismo venoso (TEV): Si se atribuyera el mayor riesCncer colorectal 0.63 (0.43-0.92) 1.08 (0.75-1.55) go de tromboembolismo al efecto protrombtico de los estrgenos, se Fractura de cadera 0.66 (0.45-0.98) 0.61 (0.41-0.91) debiera haber esperado que ste fuera semejante en ambas ramas del Fractura vertebral 0.66 (0.44-0.98) 0.62 (0.42-0.93) estudio WHI. Sin embargo, el aumento de TEV ms que dobl al plaMortalidad Total 0.98 (0.82-1.18) 1.04 (0.88-1.22) cebo solo en el esquema E+P; el uso de estrgenos solos, en cambio, se asoci a un leve incremento no significativo (HR 1.33) del riesgo de HR= Hazard ratio. Entre parntesis se muestran los intervalos de confianza nominales. TEV, lo que evidencia nuevamente que la progestina, por efecto pro6

Boletn de la Sociedad Chilena de Climaterio, Octubre 2004

Lo nuevo en Progestinas para Anticoncepcin Hormonal

E
n 1953, Margaret Sanger, pionera en la lucha sntomas premenstruales y respecto al peso corpopor el derecho a la salud sexual y reproductiral, se observa una baja promedio de 780 grs. (5,6,7). va, contact al investigador independiente Gregory Pincus, solicitndole el desarrollo de una pldora Nuvaring, anillo vaginal flexible de liberacin anticonceptiva. En poco tiempo, gracias al apoyo hormonal prolongada y uso mensual, contiene EE financiero de Katherine McCormick, Pincus y su (dosis de liberacin diarias de 15 microgramos de colega Chang pudieron demostrar el efecto anovuEE ) y el progestgeno etonogestrel (3-keto-desolatorio de la administracin de progesterona en gestrel). Presenta un ndice de Pearl de 0,65. El Dra. Andrea Schilling Redlich animales. Coincidentemente, dos compaas farefecto adverso ms frecuente es la cefalea, seguiGinecloga Clnica Alemana macuticas (Syntex y Searle) haban desarrollado do por vaginitis y leucorrea; un 4% relata aumenSantiago progesteronas sintticas, y autorizaron a Pincus a to de peso. Entre las terapias disponibles en Chile, usarlas en sus estudios clnicos preliminares en es por el momento la nica forma de tratamiento mujeres. Una vez desarrollada la pastilla, usando la con menor paso heptico por ser de tipo parenteformulacin de Searle, Pincus junto al experto en ral, con EE + una progestina, no inyectable. (8, 9). fertilidad, John Rock, iniciaron los estudios clnicos en Massachussets, y posteriormente a mayor escala, en 1956 Implanon, un implante subdrmico de etonogestrel de 3 aos de en Puerto Rico: una pldora combinada de 9.7 mg de noretinodrel y duracin, presenta un ndice de Pearl de 0. El efecto adverso ms 150 ug de mestranol, llamada Enovid (1). observado es el acn, seguido por la mastodinia y la cefalea. Sin embargo, el acn preexistente mejora en el 59% de las usuarias. En En 1960, cuando las mujeres reclamaban para s mayor libertad cuanto al peso corporal, se observa un ligero aumento en el 6,4% de sexual, equidad de gnero e insercin al mundo laboral y acadmilas usuarias (10,11). co, la aparicin de los anticonceptivos orales y su introduccin masiva en el mundo fue un hecho tan revolucionario que poco En conclusin se puede decir que tanto Belara como Yasmin importaban los efectos secundarios como la retencin hdrica, el son anticonceptivos orales efectivos y seguros, con marcadas proaumento de peso o la seborrea. piedades antiandrognicas el primero y una influencia favorable en el peso corporal y sntomas premenstruales el segundo. Hoy la situacin ha cambiado. Las nuevas usuarias de anticonceptivos son la tercera o cuarta generacin que tiene acceso a ellos. Ya Conviene recordar que ambas formulaciones contienen 30 microno ponen en duda su efecto anticonceptivo, ni se preocupan de los gramos de etinilestradiol, por lo cual las mujeres que presentan efectos benficos para la salud, los que dan por hechos. Lo que busintolerancia a los estrgenos (gastrointestinal o aumento de volucan ahora son ganancias secundarias, enfocadas principalmente a la men mamario y mastodinia) podran no ser candidatas a su uso. esttica o la comodidad: no subir de peso, presentar un cutis mejorado o evitar la preocupacin por la frecuencia de dosificacin. Nuvaring e Implanon son excelentes opciones para mujeres que requieren de menor exposicin a estrgenos. El uso de progestgenos con actividad antiandrognica o nuevas vas de administracin en la formulacin de anticonceptivos, ha Bibliografa sido una respuesta a esta necesidad de las usuarias actuales. 1. Pincus G, Rock J, Garcia CR, et al. Am J Obstet Gynecol Belara, anticonceptivo oral combinado, contiene el progestgeno 1958; 75: 1333 - 1346. Clormadinona, derivado de la 17 hidroxiprogesterona (EE 2. Curran . Drugs 2004;64 (7): 751-760. 0.03mgs + Clormadinona 2 mgs). Presenta un ndice de Pearl corre3. Zahradnik HP. Contraception 1998; 57: 103-109. gido de 0,04 y una frecuencia de efectos adversos serios de 3,5%, 4. Schramm G. Contraception 2003;67: 305- 312 siendo los ms frecuentes cefalea, nusea y mastodinia. Los estu5. Oelkers W, Foro de Ginecologa 2002; Vol 5 N 4 : 6-12. dios clnicos demuestran que mejora el acn en el 64 - 85% de las usuarias, disminuye la seborrea en un 68%, y la grasitud del cabe6. Boschitsch E. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5 llo en el 75-80%. Respecto al peso corporal, se observa un aumen(suppl 3) : 34-40 to promedio de 300 grs. (2,3,4). 7. Oelkers W. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 1816-21 8. Dieben T.. Obstet Gynecol. 2002; 100:585-593. Yasmin, anticonceptivo oral combinado, contiene el progestgeno 9. Roumen FJ. Hum Reprod. 2001; 16(3) : 469-75 Drospirenona, derivado de la Espironolactona. (EE 0.03mgs + Drospirenona 3 mgs) Presenta un ndice de Pearl corregido de 0,08. Los 10. Urbancsek, B. Contraception 1998; 58 (Suppl.): 109S-115S; efectos adversos serios ms frecuentes son cefalea y mastodinia. Se 11. Croxatto HB. Eur J Contracept Reprod Health Care. demuestra mejora del acn en el 62,5% de las usuarias y disminu2000;(5supp2): 21-28. cin de la seborrea en un 25,1%. Existe un efecto positivo sobre los

Boletn de la Sociedad Chilena de Climaterio, Octubre 2004

El Debate de Hoy

Cul es el Verdadero Efecto de las Progestinas en el Cerebro?

l sistema nervioso es un blanco para los esteroides sexuales. Al final del estado fetal y en la vida postnatal temprana, los esteroides gonadales influencian la sobrevida, la diferenciacin y la conectividad de poblaciones neuronales especficas, tanto en el cerebro como en la mdula espinal.

ma nervioso perifrico) y no slo sintetizan progesterona, tambin tienen acciones autocrinas pues expresan adems su receptor intracelular1, 2, 3, 4. Interaccin de las progestinas con los sistemas neurotransmisores Los cambios endocrinos en la produccin de progesterona influencian el comportamiento psicosocial de las mujeres en la perimenopausia. La activacin del receptor GABAA por progesterona y sus metabolitos produce un fuerte efecto sedativo.

Ms tarde, en el adulto, los esteroides sexuales continan ejerciendo efectos sobre la morfologa y conexiones de las clulas nerviosas, las que tras una aparente estabilidad, presentan una activa remodelacin de las conexiones neuDra. Eva Chong Yez ronales, lo que conocemos como neuroplasticidad, y reguGineco-Obstetra lando la transmisin sinptica. Los esteroides sexuales La interaccin de la progesterona con el receptor GABAA actan, ya sea aumentando la transcripcin de genes tambin le confiere propiedades anticonvulsivantes, especficos (accin genmica) despus de la unin a receptores intraansiolticas e hipnticas, acciones diametralmente opuestas a las que celulares, o actuando directamente sobre la membrana neuronal, se han encontrado para Dehidroepiandrosterona, sobre el mismo donde pueden unirse incluso a receptores de membrana propios de receptor, lo que podra tener importantes implicancias teraputicas6,7. 1,2,3,4,5 ciertos neurotransmisores . La progesterona adems tiene influencia modulatoria sobre la intensiEl receptor tipo A del cido g-aminobutrico (GABAA), es un ejemplo dad y el patrn de sueo. La sustitucin clnica de progesterona en mujeres perimenopusicas puede ayudar a promover la extensin y de receptor de neurotransmisores con propiedades hormono-sensitivas calidad del sueo. Este efecto parece ms prominente para la progesy su amplia distribucin en el cerebro explicara el que los esteroides terona administrada va intravaginal, y es menos pronunciado con los sexuales tengan influencia en la actividad neuronal en grandes zonas pregnanos como la medroxiprogesterona oral, o los gonanos como el del sistema nervioso, an en sitios donde no hay receptores de esteroilinestrenol oral. El acetato de ciproterona aumenta la respuesta dopades propiamente tales, con una variedad de efectos que no estn neceminrgica y mejora sntomas psicolgicos en la postmenopausia. sariamente relacionados con la funcin gonadal. Hay receptores de estrgenos y progesterona en el sistema lmbico y cerebelo, reas relacionadas con cognicin/afectividad y coordinacin motriz, respectivamente. Recientemente se han detectado receptores de estrgenos en neuronas sensitivas al factor de crecimiento neural (NGF) de la zona basal del cerebro anterior y de los ganglios de la raz dorsal. Tambin se han encontrado receptores para estradiol y progesterona en clulas gliales. Neuroesteroides Un gran salto en el conocimiento de la neurofisiologa ha sido el descubrimiento de los neuroesteroides, que son sintetizados dentro del propio cerebro y en los nervios perifricos por las clulas gliales. El trmino neuroesteroide no designa a una clase particular de esteroide, slo se refiere a su sitio de sntesis, el sistema nervioso. La pregnenolona, progesterona y sus metabolitos reducidos son los esteroides ms importantes que pueden ser formados de novo desde el colesterol en el cerebro o incluso a partir de estradiol. La progesterona inhibe el receptor neuronal nicotnico de acetilcolina y activa los receptores hipotalmicos de ocitocina, mientras su metabolito 5,3-reducido, 3,5-tetrahidroprogesterona, activa el canal de cloro del complejo receptor de GABAA. Las fibras nerviosas sensoriales y motoras se asocian con un tipo nico de clula glial, las clulas de Schwann, que mielinizan los axones largos. La caracterstica ms importante de los nervios perifricos es su notable capacidad regenerativa. Los esteroides sexuales, en particular los neuroesteroides, pueden estar involucrados en diversos pasos en la promocin de la reparacin de los nervios perifricos: proliferacin de la clula de Schwann, produccin de factores neurotrficos, crecimiento axonal y remielinizacin. La produccin de neuroesteroides es una caracterstica de las clulas gliales que mielinizan oligodendrocitos (en el sistema nervioso central) y clulas de Schwann (en el siste8 Boletn de la Sociedad Chilena de Climaterio, Octubre 2004

Implicancias clnicas de la accin de progestinas en SNC. Progestinas y esclerosis mltiple: Particularmente la progesterona parece tener un efecto protector parcial para la esclerosis mltiple. Suprime el sistema inmune de una manera similar, pero menos pronunciada, que la cortisona y tambin tiene efectos antiinflamatorios. Progesterona y meningiomas Los meningiomas son tumores hormono-sensitivos. Durante el curso del embarazo se ha observado exacerbacin en el crecimiento y tamao de los tumores. Tambin se ha reconocido una asociacin entre meningioma y el cncer de mama hormono-sensitivo. La presencia de receptores de progesterona es un factor de pronstico favorable; se ha demostrado que una baja o ausencia de expresin de receptores de progesterona se asocia a un mayor riesgo de recurrencia. Habiendo receptores de progesterona positivos se puede utilizar una terapia a largo plazo con antiprogesteronas. La terapia a largo plazo con un anti-progesterona generalmente es bien tolerado. A estas pacientes no se debera prescribir progesterona ni progestinas sintticas como la medroxiprogesterona acetato (MPA), linestrenol o acetato de noretisterona5. Progesterona y migraa La actividad de cefalea durante las fases ltea y premenstrual parece estar relacionada con los niveles de progesterona de la fase ltea. Las mujeres que sufren de un tipo de migraa menstrual gatillada por la prdida de progesterona premenstrual a menudo se benefician con la administracin de progesterona cclica. Esto puede estar relacionado con los efectos de la progesterona y alopregnenolona de disminuir la liberacin menngea de sustancia P e inhibir el desarrollo de edema neurognico. En este sentido sera lgico preferir la administracin vaginal de progesterona micronizada en vez de las progestinas sintti-

cas orales, ya que se ha observado que estas ltimas pueden empeorar la cefalea de la migraa. Sin embargo, las mujeres que tienen sntomas de migraa durante el embarazo se benefician con la administracin intramuscular de MPA5. Progestinas en sndrome premenstrual La patognesis del sndrome premenstrual involucra disfunciones en diversos sistemas neurotransmisores que tambin son influenciados por la progesterona o sus metabolitos. Desde el punto de vista teraputico, slo la progesterona natural, intravaginal u oral micronizada, y la dihidrogesterona han demostrado efectos beneficiosos sobre este sndrome. La mayora de las progestinas sintticas no han demostrado mejora. Conclusiones Las progestinas y otros esteroides tienen efectos pleiotrpicos en el sistema nervioso y juegan un importante rol en la viabilidad de las neuronas, en los procesos cognitivos, en particular aprendizaje, memoria y en el mantenimiento y reparacin de las vainas de mielina, con importancia an no bien dimensionada en conservacin de funciones motoras y sensoriales. El sistema nervioso es sensible a esteroides de diversos orgenes, de sntesis local (neuroesteroides), a los provenientes de ovarios y suprarrenales y tambin a los exgenos. Las progestinas difieren ampliamente en su estructura qumica, metabolismo, relaciones estructurafuncin, farmacocintica y potencia. O sea, cada progestina debe ser estudiada como molcula nica y diferente. El principal esteroide neuroactivo es la progesterona y sus metabolitos. Se ha demostrado que la progesterona y las 19-norprogesteronas son neuroprotectoras, en combinacin con estradiol o solas, pero ciertas progestinas sintticas como la MPA son inefectivas como neuropro-

tectores, e incluso bloquean la accin neuroprotectora inducida por estrgenos cuando se administran en forma conjunta. Abundante evidencia indirecta y experimental sugiere que debido a sus efectos sobre SNC, la progestina tendr gran importancia dentro de una formulacin de TH 2,6,7,8.

Referencias
1 Progesterone as a neuroactive neurosteroid, with special reference to the effect of progesterone on myelination. Baulieu E. et al. Steroids 65:605-612, 2000 2 Steroid hormones and neurosteroids in normal and pathological aging of the nervous system. Schumacher M et al. Progress in Neurobiology 71:3-29, 2003 3 Biosynthesis and action of neurosteroids. Mellon S. et al. Brain Research Reviews 37:3-12, 2001 4 Neurophysopharmacological properties of neuroactive steroids. Rupprecht R. et al. Steroids 64:83-91, 1999 5 Differential effects of progestins on the brain. Gruber C. et al. Maturitas 46S1:S71-S75, 2003 6 Neuroactive steroids and seizure susceptibility. Beyenburg S. et al. Epilepsy Research 44:141-153, 2001 7 Impact of progestins on estrogen-induced neuroprotection: sinergy by progesterone and 19-norprogesterone and antagonism by medroxyprogesterone acetate. Nilsen J, Brinton R. Endocrinology 143:205-212, 2002 8 Divergent impact of progesterone and medroxyprogesterone acetate (Provera) on nuclear mitogen-activated protein kinase signaling. Nilsen J, Brinton R. PNAS 100:10506-10511, 2003.

Actonel 35 mg.
una vez por semana

Apoyando desde siempre la labor de la Sociedad.

Progestinas y Cncer de Mama

D
esde los aos 90 se relaciona a las terapias de mamarias normales y de cncer mamario indican reemplazo hormonal con algn incremento que estimula la proliferacin celular. en la aparicin de cncer de mama. La mayora de El estmulo proliferativo sobre el tejido mamario esos estudios slo consideraba o mencionaba el observado con MPA, no se repite necesariamente uso de estrgenos, no siendo posible sacar conclucon otras progestinas. Se ha encontrado riesgos dissiones con relacin al riesgo por las progestinas. tintos para progesterona, didrogesterona, NETA y Dr. Carlos Rencoret del Valle En 1995, Colditz presenta un RR para usuarias de levonorgestrel. Slo el 3% era usuaria de MPA en Unidad de Patologa Mamaria estrgenos de 1.32 y para usuarias de E+P de 1.41, el estudio de Lignieres, donde no hubo riesgo adiy concluye que la adicin de progestinas parece no Servicio de Obstetricia y Ginecologa cional por progestinas. Hospital San Borja Arriarn reducir el riesgo de cncer mamario en la mujer postmenopusica. En 1997 se publica el estudio Estudios experimentales en cultivos celulares del Grupo Colaborativo sobre factores hormonales mamarios. en cncer mamario donde se concluye que las proSe ha estudiado el efecto de distintos compuestos gestinas no parecen ejercer un efecto protector, planteando que el utilizados en TRH en cultivos celulares de tejido glandular mamariesgo de TRH combinado no est claro. rio normal y cultivos de lneas celulares de cncer mamario humaRoss (2000) encuentra RR de 1.06 para usuarias de E, vs. 1.24 para no hormono-dependientes (MCF-7 cells o T-47D cells). usuarias de E+P. Diferencias similares son observadas por Schairer El Estradiol (E2) es uno de los ms importantes factores en el creel mismo ao, con RR de 1.2 y 1.4 para usuarias de E y E+P. Ambos cimiento de tumores mamarios hormono-dependientes, y los tumoestudios concluyen que los esquemas E+P aumentan el riesgo de res mamarios tienen la capacidad de sintetizar en forma activa E2. cncer mamario al compararlos con TRH con estrgenos solos. Esta biosntesis intratumoral se produce por: El nico estudio prospectivo aleatorizado, el estudio WHI en su 1. Aromatizacin de precursores andrognicos adrenales a estrona rama Estrgeno-progestina (ECE 0.625mg + MPA 2.5mg/da, con(E1), con posterior reduccin de E1 a E2 va 17-hidroxiesteroitinuo), que se detiene con 5.2 aos de seguimiento, observa un de deshidrogenasa (17-HSD) tipo 1. aumento en el RR de cncer de mama de 1.26 (IC 1.00-1.59). Este 2. Transformacin de sulfato de estrona (E1S) a estrona, va estroestudio tiene una gran repercusin meditica y produce una marcana sulfatasa en el tejido graso, seguido por reduccin de E1 a E2 da reduccin en la venta de todas las formas y combinaciones de a travs de la 17-HSD tipo 1. TRH en el mundo. La edad promedio al ingreso del estudio fue de Coldham encontr que la Medroxiprogesterona Acetato (MPA) 63.2 aos, edad en la cual el porcentaje de mujeres que inician TRH estimula la actividad reductiva de la 17-HSD tipo 1 (E1 a E2) en es mnimo en Chile. clulas de cncer mamario MCF-7, sugiriendo que sera la forma en Despus de WHI 2002 slo se han reportado estudios observaciola que esta progestina aumenta la proliferacin celular in vivo. nales con riesgos de cncer mamario variables. El Million Women Adams observa que otras progestinas como Progesterona, LevonorStudy observa RR de 1.30 para estrgenos vs. 2.0 para estrgenogestrel y Noretisterona incrementan tanto la actividad reductiva como progestinas. El RR segn el progestgeno usado fue menor para oxidativa de 17-HSD en clulas MCF-7, por lo que su efecto sera Noretisterona vs. MPA o Norgestrel/Levonorgestrel. Lamentableneutro. Otras progestinas tienen efecto anti-proliferativo en clulas de mente este estudio tiene un inaceptable sesgo de seleccin que invacncer mamario, Malet observa que la Promegestona (R-5020) lida los resultados. Lignieres (2002) analiza los riesgos de TRH en aumenta la actividad de la 17-HSD tipo 2, de efecto oxidativo (E2 a mujeres francesas con seguimiento de 8.9 aos: en este estudio el E1) en clulas T-47D. Chetrite demuestra que Nomegestrol acetato 89% us TRH combinada y el estrgeno ms utilizado fue gel de tiene fuerte efecto inhibitorio de 17-HSD tipo 1 en clulas T-47D, y estradiol transdrmico (83%), el 53% us progesterona micronizaadems Medrogestona (Prothil) y Didrogesterona (Duphaston) reduda oral, el resto otras progestinas, y slo un 3% us MPA. Se obsercen significativamente la actividad reductiva de la 17-HSD tipo 1, v en el grupo E+P un RR de 1.10 (IC 0.73-1.66), no significativo. inhibiendo la conversin de E1 a E2 en clulas MCF-7 y T-47D. El estudio dans de Stahlberg (2004) observa un RR de 1.96 para La actividad de la estrona sulfatasa es alta en lneas celulares de estrgenos y 2.7 para TRH combinada. Al comparar las progestinas cncer mamario hormono-dependientes (MCF-7, T-47D). La proencuentra RR de 3.02 para E + MPA cclico vs. 1.94 para E + Noregesterona, promegestona, nomegestrol acetato, medrogestona, noretisterona (NETA) o Levonorgestrel(LNG) cclico, no significativo, tisterona y didrogesterona provocan una marcada disminucin de la pero que marca una tendencia. Lo anterior plantea que el riesgo de actividad de la estrona sulfatasa en estas lneas celulares (25 - 70%) cncer mamario puede ser diferente segn la progestina usada. lo que disminuye la produccin de E2 segn Chetrite. Este ao se publica el estudio WHI con estrgenos conjugados El balance entre muerte celular programada (apoptosis) y prolifera(CEE) 0.625 mg/da vs. placebo, con seguimiento de 6.8 aos, El cin celular, determina la velocidad de crecimiento tumoral. En culRR para las usuarias de CEE es de 0.77 (IC 0.59-1.01), o sea una tivos de clulas de cncer mamario MCF-7, Franke encontr que reduccin del 23% con respecto a placebo; que no es significativa, E2, MPA, NETA y Dienogest (Dieno) y combinaciones de E2 + pero cercano a la significancia (p 0.07). Despus de este estudio MPA, E2 + NETA y E2 + Dieno estimulan proliferacin celular; podemos concluir que el mayor riesgo de cncer mamario observadihidrodidrogesterona (DHD) y la combinacin de E2 + Progestedo en el estudio WHI con CEE + MPA continuo se debe a la accin rona no producen proliferacin ni apoptosis, mientras que Progestede MPA sobre el tejido mamario. Estudios in vitro en clulas rona, Tibolona y la combinacin E2 + DHD inducen apoptosis.
10

Boletn de la Sociedad Chilena de Climaterio, Octubre 2004

Progestinas en Terapia de Reemplazo Hormonal Transdrmica

E
l beneficio de las progestinas en la TRH es bien reconocido como proteccin del endometrio, proliferado por accin de los estrgenos en mujeres que tienen tero. Sus riesgos y efectos secundarios negativos generan controversia, especialmente en cuanto a sus diferentes efectos sobre enzimas claves involucradas en el metabolismo de los estrgenos, tanto en tejido mamario normal como en lneas celulares tumorales de cncer de mama1. Por los diferentes efectos generales y el eventual rol de algunas progestinas en el desarrollo de cncer de mama, es que, en el ltimo tiempo, ha adquirido relevancia el tipo de progestina y su va de administracin en TRH. tos negativos en presin arterial ni cambios significativos en el perfil lipdico ni parmetros de coagulacin5. El patrn de sangrado obtenido con este esquema demostr ser satisfactorio en la mayora de las pacientes, con sangrado cclico en 90 a 95% de los casos y tasas de hiperplasia endometrial entre 0 y 2,5 %, comparables a las obtenidas con esquemas orales6.
Dr. Rafael Silva Vial Gineclogo Clnica Las Condes

TH transdrmica La TH transdrmica disponible desde la dcada de los ochenta, es una alternativa importante, ya que comparada con la va oral, evita parte de los efectos metablicos por el efecto de primer paso heptico. Por otro lado, los niveles plasmticos de estrgenos y progestinas obtenidos son ms estables y con menores niveles sanguneos que otros metabolitos cuyos efectos son al menos inciertos. La mayora de las progestinas usadas tradicionalmente se administran por va oral, pero algunas han demostrado buena absorcin y biodisponibilidad cuando se aplican por va transdrmica (levonorgestrel y acetato de noretisterona), y otras, por su bajsima biodisponibilidad por va oral, slo pueden administrarse por va parenteral y especialmente transdrmica (nestorona). Progestinas transdmicas Es escasa la literatura cientfica relativa al uso de progesterona en crema para administracin cutnea. En algunos pases la progesterona transdrmica en crema se usa para tratar sintomatologa menopusica, sola o asociada a estrgenos, pero se desconoce la efectividad de esta formulacin para asegurar proteccin endometrial. Por otro lado, las titulaciones plasmtica y en saliva de la progesterona administrada como crema transdrmica han demostrado ser muy bajas y variables, y no tienen una adecuada correlacin con su llegada a los rganos efectores2. Se piensa que esto resulta por una baja absorcin y, en parte, por efecto de la 5- reductasa de la piel. Tampoco se ha demostrado una adecuada transformacin secretora del endometrio con la progesterona en crema usada en esquema secuencial3. Hace ms de diez aos aparecieron los primeros trabajos que muestran la utilidad y seguridad del uso de progestinas incorporadas en parches. Con las nuevas tecnologas desarrolladas, la progestina ha podido ser incorporada a la matriz de los parches, de tal modo que permite una excelente biodisponibilidad de la hormona, sin interferir con la absorcin del estradiol presente en la misma matriz. El primer parche con progestina se us desde el inicio de los aos noventa, entrega 50 g/da de estradiol (E2) y 0.25 mg/da de acetato de noretisterona (NETA). Es un parche de uso bisemanal (Estracomb ), en esquema secuencial continuo y que demostr seguridad endometrial, minimizando efectos adversos observados con el uso oral4. Posteriormente aparecen nuevos trabajos que demostraron la utilidad de E2 + NETA transdrmico en prevencin de osteoporosis y sin efec-

Los parches de E2 + NETA han sido usados tambin en microdosis y esquema combinado continuo con 25 g/da de E2 y 0.125 mg/da de NETA (Estragest TTS), demostrando mantener los efectos benficos esperados, adecuada proteccin endometrial y tasas de amenorrea superiores a 90% al cabo de dos aos de uso7.

A principios de esta dcada, aparece un nuevo parche de matriz, que incorpora levonorgestrel (LNG) en un esquema secuencial continuo y de uso semanal (Fem7 Combi ). Este parche libera 50 g/da de E2 y 10 g/da de LNG, alcanzando niveles plasmticos estables de LNG de 100 a 150 pg/ml, inferiores a los alcanzados por dispositivos intrauterinos medicados con LNG (200-300 pg/ml) e implantes subcutneos (250 pg/ml). Sin embargo, estos niveles plasmticos han asegurado una adecuada proteccin endometrial y control de ciclo, con tasas de hiperplasia endometrial menores al 1%8. Estos parches han mostrado un rpido y efectivo alivio de la principal sintomatologa de la menopausia9 y, la sintomatologa psicolgica, la resorcin sea, y parmetros del perfil lipdico disminuyen en forma semejante a esquemas de TRH oral10. Conclusiones La TRH transdrmica ha adquirido relevancia en los ltimos aos, en parte debido a los resultados de los estudios aleatorizados de TRH Las diferentes progestinas actan sobre los receptores esteroidales de forma individual y por esto sus efectos dependen de cada hormona y de su va de administracin. La administracin de progestinas especficas por va transdrmica, ha demostrado ser segura para proteccin endometrial, y con perfil metablico, lipdico y de factores de coagulacin adecuados para evitar complicaciones de la TRH.

Referencias
1 Gynecol Endocriol 2001 64 (Suppl): 44 Anticancer Res 2003 23 (6C): 4651 2 Maturitas. 2002 30;41: 1 3 Climacteric 2000 Sep;3: 155 4 Lancet 1990 10; 335: 310 5 J Endocrinol Invest 19 (5): 268 6 Int J Fertil Womens Med 1997; 42 Suppl 2:388, Arch Gynecol Obstet. 2001 Nov;265 (4): 209 7 Menopause 2002 Mar-Abr;9 (2): 137 8 Climacteric 2002 Jun;5 (2): 170, Menopause 2002 May-Jun; 9 (3):195, Climacteric 2002 Mar;5 (1): 36 9 Maturitas 2002 Mar 25;41 (3): 231 10 Maturitas 2002 Jun 25;42 (2): 137

Boletn de la Sociedad Chilena de Climaterio, Octubre 2004

11

Progestinas, Trombosis y Coagulacin

Trombosis y enfermedades arteriales terona micronizada los desciende, mientras que la Tres antiguos datos permanecen impertrritos ante terapia transdrmica produce cambios poco relelos contradictorios resultados de los estudios clnivantes. cos en riesgo cardiovascular y terapia hormonal: 1: las mujeres premenopusicas tienen mucho menos Activador Tisular del Plasmingeno (t-PA) Dr. Sergio Brantes Glavic enfermedad coronaria, infartos miocrdicos y El plasmingeno es una glicoprotena de origen Endocrinlogo muertes sbitas que los hombres de edades compaheptico que al ser activado por la proteasa t-PA Hospital Militar de Santiago rables; 2: esta proteccin desaparece despus de la genera plasmina, la enzima que disuelve la fibrina menopausia y 3: las ooforectomizadas jvenes que del cogulo. no toman hormonas con intencin de reemplazar la funcin endocrina del ovario, tienen incidencia de Las mujeres tienen menores niveles de t-PA que enfermedad coronaria similar a los hombres de igual edad, y aproxilos hombres. Tambin los anticonceptivos y la TH disminuyen sus madamente el doble que las mujeres eugondicas de su misma edad. niveles. La administracin de estradiol + ciproterona acetato a transexuales de hombre a mujer, reduce t-PA circulante6, o sea respecMientras los estudios de reposicin hormonal temprana en la postto de este factor profibrinoltico, la terapia es procoagulante favoremenopausia, como es el estudio longitudinal "de las enfermeras", ciendo la persistencia del cogulo. muestran marcada proteccin cardiovascular 1 las intervenciones secundarias (HERS I y II) o de prevencin ms tarda (WHI) indiInhibidor del activador tisular del Plasmingeno (PAI-1) can aumento en ciertos eventos vasculares en un puzzle dao-vasEl principal inhibidor fisiolgico de los activadores de fibrinolisis cular/ hipercoagulabilidad difcil de resolver. tipo t-PA es el PAI-1. A mayor concentracin de PAI-1 menor fibrinolisis. Este es sintetizado por clulas endoteliales y hepatocitos Trombosis y enfermedades venosas bajo la influencia de diversas hormonas y factores inflamatorios; WHI: Menos trombosis al omitir a la Medroxiprogesterona. est presente mayoritariamente en las plaquetas (90% en los grnuSegn la U.S. Task Force, el uso actual de estrgenos aumenta el los alfa) desde donde puede ser liberado por exposicin a colgeno riesgo relativo de tromboembolismo venoso en 1.5 eventos extra y otros desencadenantes. por 10.000 mujeres por ao de tratamiento2. El estudio WHI colabora aportando evidencia que implica adems a las progestinas: el Los estrgenos, solos o combinados con progestinas, reducen los tratamiento combinado ECE+AMP aument la incidencia de tromniveles de PAI-1 cerca de 50%, aumentando as la fibrinolisis sistboembolismo venoso de 16 a 34 0/000 mujeres-ao y de embolia mica en post-menopusicas 7. pulmonar tambin aproximadamente al doble al comparar con placebo3 , mientras que ECE sin oposicin en histerectomizadas fue de La TH con estrgenos reduce algunos factores procoagulantes solo OR:1.34 (95% CI, 0.87-2.06), no significativo4. pero tambin otros anticoagulantes. Fibringeno, t-PA, PAI-1 disminuyen con estrgenos orales, pero tambin disminuyen antitrombinas (antitrombina III, protena C y La postmenopausia eleva espontneamente el fibringeno, facS). Los efectos dependen de la va de administracin. Hall no tor VII y PAI-1. encontr cambios significativos en ninguno de los factores de coaDurante la menopausia hay tendencia a un estado protrombtico que gulacin en un estudio de corto plazo con estradiol intravaginal en correlaciona con aumento espontneo del fibringeno, factor VII o dosis equivalentes a liberar 100 g/24 horas, como ejemplo de dosis del PAI-1, todos demostrados al comparar mujeres con hombres o relativamente altas sin paso heptico 8. mujeres eugonadales premenopusicas con post menopusicas5. Fibringeno Es un marcador de riesgo independiente de cardiopata isqumica, est relacionado simultneamente con trombosis e inflamacin. Aumenta con la edad, el tabaco y el sobrepeso (8-12 mg/dl por cada 5 kg/m2). Se eleva en correlacin con aumentos ligeros de la interleukina-6 (IL-6), o del factor tisular (TF) en monocitos y cuando aumentan los niveles de factores de coagulacin V, VIII, y IX en personas normales. La protena C reactiva puede sustituir la actividad de la IL6 en toda la cascada inflamatoria. De esta manera, la PCR no es slo un marcador, puede llegar a ser un agente activo por esta misma va. Se podra pensar que al administrar hormonas femeninas en la postmenopausia se produjera ms hiperfibrinogenemia por mayor sntesis de fibringeno heptico, sin embargo no es as: la TH con estrgenos conjugados orales y medroxiprogesterona acetato o Proges12

El estradiol oral en dosis diarias habituales, de 1 a 2 mg aumenta niveles de pptidos de actividad de protrombina (F1+2) y disminuye la actividad de antitrombina comparada con placebo, pero sto no ocurre con transdrmicos, en particular el estradiol transdrmico ms progesterona oral parece no tener efectos importantes sobre la hemostasia9. Ya se ha comentado en otros nmeros de este boletn, que el tratamiento de la postmenopausia con estrgenos orales puede elevar tres veces el riesgo de tromboembolismo venoso comparado con ausencia de tratamiento, pero los estrgenos percutneos no dan diferencia con respecto a placebo10. Efectos progestagnicos sobre coagulacin y trombosis: Un pequeo estudio en mujeres frtiles sugiere que la accin plaquetaria, el fibringeno y sus productos de degradacin se alteran

Boletn de la Sociedad Chilena de Climaterio, Octubre 2004

peridicamente en la fase ltea respecto de la folicular (P < 0.009), es decir pueden modificarse por la progesterona endgena11. Recientemente Schindler (ver Ref. 3) analiza la informacin disponible con respecto a diversos ndices de coagulacin para las diferentes, dosis y vas de administracin de las progestinas, con y sin estrgenos. Medroxiprogesterona La MPA y ciertas progestinas sintticas producen disrupcin endotelial, acumulacin de monocitos en la pared celular, activacin plaquetaria y formacin de cogulos, mientras que ese efecto no se observa con progesterona humana ni con estradiol, segn modelos animales in vivo12, 13. La MPA bloquea el efecto inhibitorio del 17 Estradiol sobre la migracin de granulocitos y otras clulas inflamatorias en las cartidas de rata despus de una injuria endoluminal aguda14. La farmacocintica de la MPA cambia con la edad, por lo que estos efectos pueden empeorar a mayor vejez; la Medroxiprogesterona aumenta 1,4 veces su Cmax y 1,6 veces su vida media en mayores de 60 aos 15. Esta variable no ha sido considerada en la interpretacin de los resultados del WHI y debe tener algn efecto sobre el aumento de eventos CV en grupos de distintas edades. Noretisterona, riesgosa en pacientes con antecedente de Trombosis Venosa. El estudio EVTET en posmenopusicas de promedio 55.8 aos que haban tenido tromboembolismo venoso, trataba de demostrar prevencin secundaria, con estradiol 2 mg/noretisterona acetato 1 mg por va oral. Debi ser suspendido casi al ao por haber cinco veces ms recadas de VTE en el grupo tratado comparado con placebo16. Progesterona humana ("natural") No se han visto efectos desfavorables sobre la hemostasia despus de usar progesterona micronizada, ya sea por va oral o parenteral, cclica o continua. Progestinas en anticonceptivos, poca incidencia de TVP, pero leves diferencias entre diversos ACO. Gestodeno o desogestrel en combinacin con etinil-estradiol (ACO) causan ms TV que levonorgestrel o norgestimato, pero menos trombosis cerebral, independiente de la dosis del estrgeno. Riesgo de TVP disminuye con el tiempo de uso. Las usuarias de ACO tienen un aumento en riesgo de VTE especialmente durante el primer ao de uso. Los ACO de tercera generacin tendran un ligero mayor riesgo al compararlos con los de segunda OR: 1.7 (C.I. 1.42.0). El riesgo es mayor al inicio de la terapia OR: 3.1 (C.I. 2.04.6) a mediano plazo baja a 2.5 (1.64.1) y a 2.0 (1.42.7) en usuarias a largo plazo. Otros estudios cuidadosamente ajustados para la variable "duracin", no encontraron diferencias en riesgo de TVP entre diversos ACO combinados. De la revisin de la literatura, se encuentran los siguientes reportes: Sin efecto sobre ndices de hemostasia o insignificantes: 17 estradiol transdrmico 50g. Didrogesterona 10 mg (Suplemento lteo 12 das)17 Medrogestona 10 mg (Suplemento lteo 12 das) Progesterona oral o vaginal (Cualquier uso) Clormadinona acetato 500 mg (ACO) Levonorgestrel 30 mg (ACO) NETA 30 mg (ACO)

Ethinodiol acetato 1000 mg (ACO) NETA IM 200 mg (AC) Medroxiprogesterona acetato 200 o 150 mg IM cada 2 meses Megestrol acetato 40 g/da (ImplanonR) implante subdrmico (1 a tres aos) Etonorgestrel subcutaneo (Implanon) Aumento de productos de degradacin de fibrina o fibrinolisis con activacin de algunos factores: Norplant (levonorgestrel subcutaneo) (desaparece al ao de uso) EE + Desogestrel EE + Gestodeno Estradiol 1mg continuo + Gestodeno 25 mg 13 das Disminucin de actividad de factor VII y de fragmentos de protrombina 1+2: Desogestrel 75 mg (ACO) Levonorgestrel 30 mg (ACO) Aumento de casos de TVP o EP en postmenopusicas Estradiol/NETA ECE/MPA combinado continuo. Resumen La TH disminuye Fibringeno, tPA y Factor VII lo que le confiere cualidades favorables profibrinolticas, pero disminuye la antitrombina III con lo que tiene tambin un efecto procoagulante. Las progestinas en general modifican poco los efectos de los estrgenos sobre la coagulacin, pero la medroxiprogesterona puede tener efectos particularmente desfavorables sobre la dinmica plaquetaria y sobre la respuesta inflamatoria de la pared vascular, lo que parece explicar en parte su asociacin con un leve pero significativo aumento en los eventos trombticos. Es indispensable evaluar factores de riesgo de trombosis al iniciar una terapia, si los hay, preferir la va transdrmica y considerar las caractersticas de las diversas progestinas para hacer la oposicin lo menos riesgosa posible. Para la situacin de riesgo, la evidencia favorece a las progesteronas naturales.

Referencias
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Grodstein, F et al. Ann Intern Med (2001). 135: 1-8 Miller et al. Ann Intern Med, May 7, 2002; 136(9): 680 - 690. Whi group JAMA. 2002 ; 288: 321-333 Whi group JAMA. 2004;291:1701-1712 Gebara OC et al Circulation 1995;91:19528. Lansink M et al. Blood 1999; 94(4): 1330 - 1336. Koh KK et al. N Engl J Med. 1997 Mar 6;336(10):683-90. Hall G et al. Fertil Steril. 2002 Dec;78(6):1172-7. Scarabin PY et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997 Nov;17(11):3071-8. Scarabin PI et al. Lancet 2003 362: 42832 Feuring M et al. Blood Coagulation & Fibrinolysis. (2002) 13(5):443-447 Schindler (Maturitas 46S1 (2003) S31S37) Thomas T et al.Climacteric 2003;6:293301 Pedersen SH et al. Climacteric 2004;7:1222 Xing D et al. Circulation. 2004;109:234-241 Jrvinen A et al. Maturitas 47 (2004) 209217 Hoibraaten E et al. Thromb Haemost. 2000 Dec;84(6):961-7.

Boletn de la Sociedad Chilena de Climaterio, Octubre 2004

13

Revisin Bibliogrfica

Anlisis Crtico de Trabajos Cientficos

La Sociedad Chilena de Climaterio no tiene posicin oficial a determinadas controversias o medicamentos. Los artculos publicados son de responsabilidad de cada autor. 1. Estradiol y Progestinas modulan distinto la infiltracin leucocitaria despus de la Injuria Vascular Dongqi Xing, MD, PhD; Andrew Miller, MD; Lea Novak, MD; Ricardo Rocha, MD; Yiu-Fai Chen, PhD; Suzanne Oparil, MD . (Circulation. 2004; 109: 234-241.) Abstract Antecedentes: La inflamacin desempea un papel importante en la respuesta a la injuria endoluminal vascular. Los Estrgenos (17b estradiol, E2) inhiben la formacin de neontima en modelos animales, y la progestina medroxiprogesterona acetato (MPA) bloquea este efecto. Este estudio prueba la hiptesis que E2 inhibe la migracin de clulas inflamatorias, en particular granulocitos, a las arterias cartidas de ratas despus de la injuria endoluminal aguda y que MPA bloquea este efecto. Mtodos y Resultados: Ratas ovariectomizadas fueron asignadas al azar a tratamiento con E2, MPA, E2+MPA, o vehculo y sometidas a injuria de la arteria cartida derecha mediante un baln. Fueron sacrificadas despus de 1, 3, o 7 das, y se analizaron las arterias cartidas (injuriadas y controles) mediante citometra de flujo para clulas inflamatorias. Al da 1, granulocitos, monocitos/macrfagos, y Linfocitos T estaban aumentados en 26, 12 y 3 veces respectivamente, en cartidas injuriadas comparado con controles contralaterales de ratas tratadas con vehculo. Granulocitos y monocitos/macrfagos disminuyeron marcadamente antes de 3 das. El E2 redujo granulocitos y poblaciones de monocitos/macrfagos y vasos injuriados en 50% y aument Linfocitos T. La MPA no tuvo efectos independientes sobre clulas inflamatorias pero bloque completamente el efecto de E2. El examen inmunohistoqumico comprob estos hallazgos y localiz las clulas inflamatorias en la adventicia y periadventicia de los vasos injuriados. Conclusiones: E2 puede restringir la respuesta neointimal a la injuria vascular endoluminal, al menos en parte, limitando la entrada de leucocitos a adventicia/periadventicia vascular, en la respuesta precoz a la injuria. (Circulation. 2004; 109: 234-241.) Anlisis Crtico El baln intracarotdeo induce la formacin de neontima a lo largo del vaso afectado con un patrn muy estandarizable. Adems de la activacin, migracin y transformacin fenotpica de las clulas mediales de msculo liso, los mismos autores han demostrado que la injuria tambin induce la migracin/proliferacin de clulas a la adventicia y que estas clulas contribuyen a la formacin de neontima. El estradiol inhibe la formacin de neontima en este modelo modulando acontecimientos moleculares/celulares en las primeras 72 horas posinjuria. La MPA atena intensamente los efectos inhibitorios de E2, restaurando la formacin de neontima a niveles de las ratas controles, pero no tiene ningn efecto independiente sobre su formacin en ovariectomizadas no tratadas con estrgenos. Los efectos de E2 sobre la respuesta a la injuria vascular son dependientes del receptor de estrgeno (ER) y probablemente implica modulacin negativa de sntesis y liberacin de factores quimiotcticos, molculas de adherencia y citokinas proinflamatorias. Se estudian cuatro grupos E2 subcutneo, en dosis que habitualmente logran niveles circulantes fisiolgicos, AMP, E2+MPA y vehculo oleoso. El nmero de granulocitos en vasos injuriados fue de 380104 x mm2, y disminuy intensamente con el tratamiento con Estradiol hasta 13831 x mm2, (P 0.05), mientras que en cartidas controles ilesas se
14

encontr un recuento mnimo (548 x mm2). Igualmente dramtica fue la diferencia entre monocitos/macrfagos en cartidas de controles (58760 x mm2) comparadas con tratadas con E2 (19240 x mm2, P 0.05). En cambio fueron ms abundantes los linfocitos T CD3 en arterias injuriadas del grupo tratado con E2 (17614 x mm2) que en las injuriadas tratadas con vehculo control (7011 x mm2, P 0.05) Los autores incluyen impactantes fotografas de las biopsias. Mediante citometra de flujo se demuestra que mientras la injuria eleva los linfocitos 3 veces, los macrfagos aumentan 12 veces a las 24 horas de ocurrida la noxa. Esta ltima respuesta inflamatoria es inhibida en al menos un 50% por estradiol, pero este efecto resulta antagonizado cuando se agrega medroxiprogesterona acetato. Esta es una ms de una serie de pruebas experimentales que sugieren un tipo de proteccin por estrgenos frente a noxas endovasculares, y adems una decisiva anulacin de su efecto por parte de AMP.
Dr. Sergio Brantes

2. Transduccin diferencial de seales de progesterona y medroxiprogesterona acetato en clulas endoteliales humanas. Tommaso Simoncini, Paolo Mannella, Letizia Fornari, Antonella Caruso, Monica Y. Willis, Silvia Garibaldi, Chiara Baldacci, and Andrea R. Genazzani Endocrinology, Sep 2004; 10.1210/en.20040510. Abstract Comparan los efectos de progesterona (P) o MPA sobre la sntesis de xido ntrico (NO) y sobre la expresin de molculas de adhesin de leucocitos, caracterizando los eventos relacionados con seales evocadas por estos compuestos. Mientras P considerablemente aumenta la sntesis de xido Ntrico va transcripcional y mecanismos no-transcripcional, MPA carece de tales efectos. Adems, cuando a concentraciones fisiolgicas de estradiol (E2), se adiciona P, sta potencia los efectos de E2, mientras MPA aminora la seal de E2. Estos resultados se observan tanto en clulas endoteliales humanas aisladas as como en vivo, en aortas de rata ovariectomizadas. Anlisis Crtico Los efectos divergentes de dos gestgenos se explican por una marcada diferencia en el reclutamiento de proten-kinasa mitgeno-activada y fosfatidilinositol-3 kinasa. Adems, tanto P como MPA disminuyen la adhesin de clulas endoteliales para leucocitos cuando se dan solas o con el estrgeno. MPA es ms potente que P en la inhibicin de la expresin de molcula de adhesin de clula vascular-1 y la molcula de adherencia intercelular-1. Sin embargo, cuando se administran juntos con cantidades fisiolgicas de glucocorticoides, MPA (que tambin se une al receptor glucocorticoide) interfiere notablemente con la estabilizacin hidrocortisona-dependiente del factor de transcripcin el factor Nucelar- kappa B y con la expresin de molculas de adhesin, actuando como un antagonista de receptor parcial glucocorticoide. Nuestros hallazgos muestran diferencias significativas en las vas de transduccin de seal por Progesterona o por MPA en las clulas endoteliales, que pueden tener implicancias clnicas relevantes.
Dr. Oscar Gonzlez

Boletn de la Sociedad Chilena de Climaterio, Octubre 2004

Libros
Hormona Use in Menopause and Male Andropause A Chice for women and men Oxford University Press, 2003 Dr. Sheldon J. Segal Dr. Luigi Matroianni, Jr. En este libro los doctores Segal y Matroianni nos brindan su experstise y experiencia en viejas controversias para contribuir a iluminar los actuales debates sobre el uso de las hormonas. El punto central en discusin es cmo el mdico puede aportar, con sus conocimientos, para mejorar la calidad de vida con los invaluables beneficios de las hormonas y sin riesgos inaceptables. En forma taxativa sugieren que el reemplazo hormonal en la postmenopausia necesita ser administrado crnicamente. Todo esto en el contexto de que ambos, la mujer y el hombre, envejecen o dicho biolgicamente, cambiarn y se deteriorarn simultneamente sus rganos. Como un augurio afirman que los mdicos deben practicar y predicar sobre los beneficios de las hormonas y no continuar recetando, sobre todo los andrgenos, "como en secreto". Los autores adems, describen nuevos productos andrognicos que han demostrado beneficios y como deben ser usados con seguridad. Manual of Management Counseling for the Perimenopausal and Menopausal Patient A Clinicians Guide The Parthenon Publishing Group, 2004 Dra. Mary Jane Minkin Dra. Karen L. Giblin Este libro escrito especialmente para mdicos clnicos con poco tiempo para hurgar sobre controversias, segn define la Dra. Mary Jane Minkin, destacada especialista en menopausia de la Escuela de Medicina de la Universidad de Yale, en New Haven, insiste en resolver, en la prctica, el infundado temor de muchos especialistas en el uso de las hormonas. Lo importante es establecer que "el envejecimiento en estados avanzados no puede ser resuelto con las hormonas"; y se hace indispensable propiciar las terapias en el inicio de la transicin cuando todava se pueden prevenir las patologas. Las razones de estas afirmaciones contina-- son complejas y deben ser enseadas en las Escuelas de Medicina, ya que en la medida que avanza la historia humana, recin se est comprendiendo el problema que se generara en el mundo con el importante incremento de las poblaciones senescentes. Para todos los que lean este tratado, recibirn una descripcin balanceada del camino de los desentendimientos que originaron diferentes estudios con resultados sobreinterpretados.

Actividades Cientficas
Santiago, Chile 31 de octubre de 2004 Cursos Precongreso Flascym: 1. "Medicina Interna para el Gineclogo" 2. "Manejo de la mujer climatrica en el nivel primario" Hotel Sheraton San Cristbal Inscripciones: Paola Guzmn, secretaria Sociedad Chilena de Climaterio Tel: 424 2083 Fax: 378 9717 Santiago, Chile 1-4 de noviembre de 2004 IV Congreso Flascym Hotel Sheraton San Cristbal Inscripciones: Paola Guzmn, secretaria Sociedad Chilena de Climaterio Tel: 424 2083 Fax: 378 9717

Oporto, Portugal October 23, 2004 3rd International Symposium of the Portuguese Menopause Society Pisa, Italy November 1316, 2004 5th IMS Workshop Postmenopausal Osteoporosis: Hormones and Other Therapies Selangor, Malaysia April 2124, 2005 5th Malaysian Congress on Menopause Challenges in Menopause Management Santiago de Compostela, Espaa June 69, 2006 IX Congreso de la AEEM Asociacin Espaola para el Estudio de la Menopausia

Coincidiendo con el IV Congreso de Flascym y III Congreso de la Sociedad Chilena de Climaterio, se inaugurar la nueva pgina Web de nuestra sociedad, la que promete ser mucho ms participativa. Incluye secciones abiertas a todo pblico y otras especialmente dedicadas para mdicos con dos niveles de acceso, para profesionales. Los socios de Sochiclim tendrn acceso adicional a importantes fuentes de informacin y a materias de inters corporativo.

www.sociedadclimaterio.cl
Boletn de la Sociedad Chilena de Climaterio, Octubre 2004 15

PROGRAMA IV CONGRESO LATINO AMERICANO DE CLIMATERIO Y MENOPAUSIA (FLASCYM) Y III CONGRESO CHILENO DE CLIMATERIO 2004
Hormonas y Cncer de Mama. Prof. Dr. HPG Schneider (Alemania) Menopausia y Sistema Cardiovascular. Prof. Dr. Peter Collins (UK)
II. Insulinoresistencia en la postmenopausia Definicin de IR y prevalencia en la postmenopausia. Dr. Konstantinos Tserotas (Panam) Consecuencias clnicas de la IR Se pueden prevenir?. Dra. Lourdes Morato (Mxico) Estrgenos, andrgenos y sexualidad. Dra. Elena Calle (Per) Terapias no hormonales en DSF. Dr. Ral Domnguez (Mxico) Comentarista: Dr. Julio Luis Pozuelos (Guatemala) Alternativas teraputicas y sus resultados. Dra. Soledad Vallejo (Ecuador) Comentarista: Dr. Jos Mendes-Aldrighi (Brasil) Evaluacin de la DSF en la Postmenopausia. Dra. Selva Lima (Uruguay) III. Disfuncin sexual femenina (DSF)

08.30 - 09.15

PLENARIA

09.15 - 10.00

PLENARIA

I. Progestinas

Farmacologa de las progestinas Dr. Luis R. Hernndez (Guatemala)

10.30 - 12.00

Nuevas progestinas orales Dr. Marcelo Bianchi (Chile)

SIMPOSIOS SIMULTANEOS

Progestinas no orales. Dr. Andrs Calle (Ecuador)

Comentarista: Dr. Eduardo Gago (Argentina)

12.00 - 12.30 Nuevos gestgenos. Profesor Dr. Santiago Palacios Terapia individualizada: TH secuencial en bajas dosis. Profesor Dr. Bernd Duesterberg TH, posicin de la I. M. S. Profesor Dr. Hermann Schneider De la T(R)H hacia el Menopause Management. Dr. Manuel Parra

POSTERS

Encuentro con autores

14.15 - 15.00 II. Endotelio y esteroides ovricos Climaterio y envejecimiento Dr. Ronald Bossemeyer (Brasil) Pro y contras en el tratamiento de la osteoporosis: Dr. HJ Klosterbooer (Holanda)

SIMPOSIO SCHERING

12.30 - 14.00

PLENARIA

Raloxifeno: Otra pieza en el puzzle de la quimioprevencin cncer de mama. Prof. Dr. Andrea Genazzani (Italia)
III. Hacia una TH segura Estrgenos Amigos o enemigos? Dr. Alfonso Murillo ( Mxico)

15.15 - 16.45

EXPERTOS

I. Medicinas alternativas

LUNES 1 DE NOVIEMBRE

17.30 - 18.30

CONFE RENCIAS

Es la administracin transdrmica mejor que la oral en TH? Dr. Drazen Postruznik (Mnaco)

PLENARIA

18.30 - 19.15 19.15 - 20.00 Nuevas Tendencias en Terapia Hormonal Anlisis de los estudios recientes. Dr. Oscar Gonzlez Campos (Chile) Terapia Hormonal: Una nueva alternativa. Dr. David Fusaro Los cosensos latinoamericanos. Dr. Ronald Bossemeyer (Brasil) Encontrando una base comn. Un anlisis de posicionamiento nacional e internacional en TH en la mujer postmenopusica. Dr. Wulf Utian

PLENARIA

Andrgenos y SNC. Dr. Andrea Genazzani (Italia) Diferencias en los efectos vasculares del estradiol transdrmico y oral. Prof. Dra. Anne M Gompel (Francia)

20:00 - 20:40

22:00 - 23:00

08.30 - 09.15 V Osteoporosis Epidemiologa de la Osteoporosis en Latinoamrica. Dr. Juan A. Yabur (Venezuela) A quin y cundo tratar?. Dr. Eduardo Motta (Mxico) Anlisis comparativo de las terapias hormonales y no hormonales. Dr. Luis Danckers (Per)

PLENARIA

09.15 - 10.00

PLENARIA

SIMPOSIO WYETH

20:40 - 21:00 21:00 - 21:30 21:30 - 22:00

Flujo sanguneo y trombosis. Prof. Dr. Antonio Cano (Espaa) La TH fue atacada por el terrorismo hormonal: Estrategias para su defensa. Prof. Dr. Manoel Neves e Castro
VI. Enfermedades Cardiovasculares y Climaterio Beneficios cardiovasculares de la TH. Dr. Roberto Tozzini (Argentina) Potenciales responsables del dao cardiovascular de la TH. Son extrapolables los resultados de los estudios recientes a todas las terapias?. Dr. Pedro Figueroa-Casas (Argentina) Comentarista: Dr. Joao Sabino Pinho Neto (Brasil)

IV Riesgo Oncolgico de la TH

Riesgo endometrial. Dr. Carlos Lpez (Argentina)

10.30 - 12.00

Riesgo ovrico. Dr. Rubn Bucheli (Ecuador)

SIMPOSIOS SIMULTANEOS

Otros riesgos Oncolgicos de la TH. Dr. Luis Hidalgo (Ecuador)

Comentarista: Dr. Alvaro Monterrosa (Colombia)

MARTES 2 DE NOV.

12.00 - 12.30

POSTERS

Encuentro con autores ALMUERZO CAMPESTRE. Via Veramonte

13.00 - 18.00

Almuerzo Campestre

08.30 - 09.15

PLENARIA

9.15 - 10.00

PLENARIA

Estudio RUTH: nuevos horizontes en TH y salud cardiovascular. Prof. Dr. Peter Collins (UK) Bienestar Sexual en el Climaterio. Prof. Dra. Alessandra Graziottin (Italia)
V. Aspectos Psicosociales del climaterio VI. Anticoncepcin en la premenopausia VII. Fronteras en Climaterio

10.00 - 10.30

POSTERS

Encuentro con autores

10.30 - 12.00

EXPERTOS

IV. Esquemas de TH

12.00 - 12.30

PLENARIA

Cardioproteccin hormonal: Anlisis desde una perspectiva correcta. Prof. Dr. Amos Pines (Israel) Livial y su mecanismo selectivo de accin. Profesor Lenus Kloosterboer

14.15 - 15.00

PLENARIA

SIMPOSIO ORGANON

12.30 - 14.00

Bienestar sexual: De la fisiopatologa a la opcin teraputica. Dra. Alessandra Graziottin Livial y Mama: Del Laboratorio a la clnica. Dra. Isabel Valdivia Impacto de TH en Riesgo de Ca de Mama. Lo nuevo que hemos aprendido. Prof. Dra. Anne M. Gompel
Simposio VIII. Anlisis del Estudio WHI. Proyecciones clnicas Riesgo Cardiovascular. Dr. Csar E. Fernandes (Brasil) Cncer de Mama. Dr. Arturo Arrighi (Argentina) Otros efectos de la TH. Dr. Edmund Chada Baracat (Brasil) Comentarista: Dra. Sonia Cerdas (Costa Rica) Dosis bajas: Individualizacin de la TH. Dr. Drazen Postruznik (Mnaco) IX. Condicin mental Epidemiologa del envejecimiento cerebral. Dr. R. Nilson de Melo (Brasil) Impacto de los estrgenos en la fisiologa neuronal. Dr. Ricardo Pou Ferrari (Uruguay) Qu hemos aprendido de los mega-estudios sobre TH y condicin mental? Dr. Jos A. Hernndez Bueno (Mxico) Comentarista: Dr. Fabio Snchez (Colombia) TH y sistema cardiovascular: Estado actual. Dr. Nstor Siseles (Argentina) Deficiencia andrognica en la mujer. Dr. William Onatra (Colombia)

VII. Calidad de vida

Impacto del Climaterio en la Calidad de Vida. Dr. Eduardo Storch (Uruguay)

SIMPOSIOS SIMULTANEOS

15.15 - 16.45

Atrofia Urogenital y Calidad de Vida. Dr. Jorge Vargas Guzmn (Rep. Dominic.)

Mejorando la Calidad de Vida en la Postmenopausia: Manejo Clnico. Dra. Anglica del Castillo (Per)

MIERCOLES 3 DE NOVIEMBRE

Comentarista: Dr. Luis Cruzat (Chile)

17.30 - 18.30

CONFE RENCIAS

Co-morbilidad en trastornos urogenitales y sexuales Dra. Alessandra Graziottin (Italia)

18.45 - 20.00

PFIZER

Simposio satlite aupiciado por laboratorio PFIZER VIII. Envejecimiento IX. Climaterio y Gnero

EXPERTOS

08.30 - 09.15

PLENARIA

09.15 - 10.00

PLENARIA

Regulacin hormonal del tono vascular. Prof. Dr. Antonio Cano (Espaa) Enfoque holstico de la menopausia. Dr. Manoel Neves e Castro (Portugal)
Estrgenos y SNC: de las Molculas a la Clnica. Dr. Wellington Aguirre (Ecuador)

10.30 - 11.15

CONFE RENCIAS

Manejo Integral de la mujer climatrica. Dr. Gerardo Broutin (Costa Rica)

11.30 - 12.00

PLENARIA

JUEVES 4 DE NOVIEMBRE

12.00 - 12.45 13.00 - 14.00

PLENARIA

Presentacin oral (3 trabajos seleccionados) Calidad de Vida: Escala Cervantes. Profesor Dr. Santiago Palacios (Espaa)

PLENARIA

CEREMONIA DE CIERRE