CarlosMorenoB.

Elglutamatoenpsiquiatra

actividadsinptica receptoresdeglutamato funcionesdelglutamato funcionesdelglutamato

EL GLUTAMATO es el principal aminocido neurotransmisor excitatorio en el Sistema Nervioso Central (SNC). Se calcula que es el responsable del 75% de la transmisinexcitatoriarpidaenelencfalo.Enelcerebroelglutamatosesintetizaen lasterminalesnerviosasapartirdelaglucosaenelciclodeKrebsoportransaminacn del alfaoxoglutarato y de la glutamina que es sintetizada en las clulas gliales, desde donde es transportada a las terminaciones nerviosas para convertirse all en glutamato poraccindelaenzimaglutaminasa(Figura1.1) ACTIVIDADSINPTICA Las neuronas y lassinapsisglutaminrgicasestnampliamentedistribuidasenelSNC peroseencuentran,en mayorcantidad,enel hipocampo, lascapas msexternasde la cortezacerebralyenlasustanciagelatinosadelamdulaespinal. Enlasterminalespresinpticaselglutamatoesliberadomedianteunprocesofuncional que se inicia con la activacin de canales de Ca++ dependientes de voltaje. El glutamato,unavezliberadoenlahendidurasinpuca,sedifundeyseuneadiferentes tiposdereceptoresespecficosparainducirrespuestaspostsinpticas. Enlahendidurasinpticalafuncindelneurotransmisorfinalizaporrecaptacingracias alaactividaddeporlomenoscincotransportadoresespecficosparaelglutamato.Uno deellos,elGLASTestlocalizadoexclusivamenteenprocesosglialeselEEAT4yel EEAT5 se encuentran solamente en neuronas y los otros dos (GLTI y EEATi) en neuronas y astrocitos. Estos transportadores son protenas transmembrana de aproximadamente 6070 kDa y su inactivacin puede ocasionar excitotoxicidad y convulsiones,locualsugierequesonimportantesparamantenernivelesfisiolgicosde glutamato. La mayora de las sinapsis glutaminrgicas son excitatorias sin embargo, se han descrito algunos casos de respuestas inhibitorias. En invertebrados hay receptores de glutamatoenmsculosquetienenestetipoderespuestadebidoaunaactivacindeun canaldecloro.Enmamferoselglutamatoestransmisorenunasinapsisinhibitoriaenla retina,entreelfotoreceptorylaclulabipolarON,Tambinsehadescrito Grafica#1 Un receptor mGluRi en mesencfalo de rata que puede tener erectos exctatenos o inhibitoriosdependiendodelacinticadesuestimulacin.

RECEPTORESDEGLUTAMATO Enlaactualidadestbiencomprobadoqueexistenreceptoresdeglutamatoionotrpicos y metabotrpicos.Losprimeros(iGluR)estnconstituidosporcanalesde ligandoque cuando se excitan permiten el flujo de cationes. Los segundos (mGluR) estn directamenteacopladosasistemasdesegundosmensajerosmediadosporprotenasG. La familia de los receptores GluR se puede clasificar farmacolgicamente segn su activacinporagonistasespecficos,entressubtipos: Receptores AMPA (aamino3hidroxi5metil4isoxazolpropionato), receptores KA (kainato) y, receptores NMDA (NmetilDaspartato). La activacin de los iGluR ocasiona una corriente de cationes, a travs de la membrana celular, que lleva a una despolarizacindelamembranapostsinptica. ReceptoresAMPA.LosreceptoresAMPAseencuentranampliamentedistribuidosen el SNC yestn formadosporcuatroprotenas homologas(GluRiGluR4)seensamblan en varias combinaciones para formar un receptor AMPA. Sus canales se abren

rpidamente (menos de un milisegundo) pero durante muy corto tiempo, siendo la mayoradeellosselectivosparaelNa+. Las subunidades GluR2 y GluRs son las ms ampliamente distribuidas. La GluRi se concentra en una poblacin de interneuronas inhibitorias. La GluR4$e halla en mayor cantidad en la neuroglia, en el bulbo olfatorio, algunas regiones del hipocampo, el cerebeloyalgunosncleossensorialesdeltallocerebral. ReceptoresKA.El Kainatoesunaneurotoxinaqueseuneespecficamentealreceptor KA. Esta unin activa un canal de Na+ que tiene una cintica similar a la de los receptores AMPA. Los receptores KA han sido identificados en los ganglios sensoriales. ReceptoresNMDA.ElReceptorNMDAtieneunacinticamslentaqueladelosdos anterioresymantienelaaperturadelcanalporvariasdcimasocentsimasdesegundo. PermiteelpasodeNa+,K+ y,preferencialmento,Ca++al interiordelaclula,porlo cualpuededesencadenarunacascadaderespuestas molecularescon susconsiguientes cambios duraderos en las funciones neuronales y, en casos patolgicos, ocasionar efectoscelularestxicos(Excitotoxicidad)quepuedenproducirlamuerteneuronal. Las propiedades del canal receptor de NMDA son complejas y existen varios sitios dondesepuedemodularelproceso.As,elreceptorposeeademsdelsitiodeunindel glutamato(odelNMDA)un lugarpara launin deGlicinaque,al parecer, facilita la accindelGlutamato. Porotra parte, el canal receptor de NMDA en el estado del potencial de reposo de la membrananeuronalpermanecebloqueadoporionesMg++,enunsitiodentrodelcanal, por lo cual es necesario que la neurona sea despolarizada previamente para que se suprimaelbloqueodelMg++ypueda,as,ocurrirelingresodelCa++Elloexplica,en parte, la presencia simultnea de receptores de Glutamato, NMDA y noNMDA.en la misma neurona, que de esa manera pueden funcionar de manera secuencial: la despolarizacin rpida, inicial, mediada por los receptores noNMDA es seguida por unadespolarzacinprolongadadebidaalaactivacindereceptoresNMDA. ReceptoresMetabotrpicos.LafamiliadelosreceptoresmGluRcomprende8subtipos de receptores, identificados por tcnicas de biologa molecular, denominados mGlu, mGlu2,mGlu3,.mGlu4,.mGlus,.mGlu,mGlu,ymGlu8.Estossehanagrupado,asu vez, en tres grupos dependiendo de la homologa de su secuencia y de las vas de transduccin de seales : Grupo I (mGlu y mGlus), Grupo II (mGlu2 y mGlu3) y GrupoIII(mGlu4ymGlu68). ElgrupoImGluRsestimulalafosfolipasaC,entantoquelosgruposIIyIIIactivanla adenilciclasa. El receptor mGlu6 solamente se halla en las clulas bipolares ON de la retina y activa una cGMPfosfodiesterasa, que ocasiona el cierre de canales inespecfcosligadosacGMP. En general, los receptores del grupo I se encuentran en mayor cantidad en las membranas postsinptcas, los del grupo 11 se hallan tanto en la regin presinptica como en la postsinptica, y los del grupo III se encuentran predominantemente en los terminalesaxnicos. FUNCIONESDELGLUTAMATO Como se mencion anteriormente el glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro y en el cerebelo, por lo tanto, juega un papel primordial en variasfuncionesdelSNC,especialmenteenlamemoriayenlanocicepcin.

Su funcin en la memoria ha sido confirmada en modelos animales, mediante la aplicacin intracerebral e intraventricular, a ratas, de antagonistas del NMDA, comprobndose que hay una alteracin de la Potenciacin de Largo Trmino en el Hipocampo. Estos y otros estudios suministran buena evidencia de que los receptores NMDAestnimplicadosenlaadquisicindenuevainformacinperonoenlafasede recuerdooevocacin. En humanos, la administracin de dosis anestsicas de ketamna y fenilciclidna, antagonistasnocompetitivosdeNMDA,producenamnesiaantergradadependientede ladosissuministrada,peronotienenunefectocomprobadosobrelamemoriadefinitiva. Conrespectoalanocicepcin,estbienestablecidalaparticipacindelglutamatoenla transduccindeldolorenelnivelespinalyenlasensibilizacincentral.Tantolasfibras aferentes ao, como las C, liberan glutamato en el asta posterior de la mdula espinal comorespuestaaestmulosnocivos.AllelGlutamatoseuneareceptoresionotrpicos ymetabotrpicos, La accin analgsica de los agonistas de los opioides y de los agonistas de los receptores 02, en el nivel espinal, incluye alguna interaccin con la transmisin glutaminrgica. La mayora de los estudios para evaluar el efecto analgsico de los antagonistas de receptores NMDA ha mostrado su eficacia en casos de dolor neuroptico o inflamatorio persistente, pero su efecto es muy pobre en casos de dolor agudo. GITAMATOYTRASTORNOSMENTALES | El Glutamato ha sido involucrado en la patognesis de algunos trastornos neuropsiquitricos, como la Esclerosis Lateral Amiotrfics (ELA), algunos tipos de epilepsia,laenfermedaddeHuntington,algunasformasdedemenciaylaesquizofrenia. Tambinhasidoimplicadaenlasconsecuenciasneuropatolgicasdetrastornoscomo1 hipoglcemia,laisquemiay lahipoxia. En la mayora de los casos se considera que el proceso patolgico se debe a un incremento en los niveles intracelulares de glutamato que, al ser txicos, llevan a la muerte neuronal. Por ejemplo, en 1( vcyrt.w tCTAivAe,, o cardacos, la isquemia agota en forma rpida 1< depsitos de ATP, con la consiguiente espoWvadov, %A\\^vyc\.receptoresNDMAyAMPA,prdidadelaregulacindelcaliintracelular yactivacindeprocesosmetablicosquellevan,as,<muerteneuronal.(Figura1.2) Laexcitotoxicidadtambinpuedeproducirseporalteracinyrecaptacindelglutamato comosehademostradoenlaELAysespechacomofactoretiolgicoenlaenfermedad deAlzheimeresquizofreniaolaenfermedaddeParkinson. En la encefalitis de Rasmussen, una enfermedad de la niez que presenta con convulsiones epilpticas y destruccin cerebral progresiva, se han demostrado auto anticuerposcirculantesparaGluR3quedestruyenclulasdelacortezacerebral,porlo cualseconsideraencefalitiscomounaenfermedadautoinmune. Recientementese ha identificadoun nuevosndromecaracterizadoporconvulsiones y dao cerebral, relacionado con la ingestin c agonista del receptor de Kainato, el domoato,encontradoenmejillonescontaminados. Algunos investigadores postulan un incremento en la excitacin de las neuronas glutaminrgicascomoelresponsabledelascrisisdemanaodelosataquesdepnico. Elglutamatotambinhasidoimplicadoenlaaccinreforzanteloshipnticossedantes, especialmente el alcohol etlico, debido dosis bajas de etanol inhiben sensiblemente a losreceptoresNMDA

Figura1.2 Adems, en estudios de discriminacin de frmacos, los animales c experimentacin sustituyenlosantagonistasdeglutamantoporetano Dada laampliadistribucinde las sinapsisglutaminrgicas y1posibilidaddequesus receptoresestn implicadosen numerosas funcionesdelSNC,estosse hanconvertido enunobjetivoparalabusquedadenuevosagentesteraputicosparadiversostrastornos neurolgico y psiquitricos, entre los que se hallan, adems de los mencionados anteriormente, algunos trastornos del movimiento, alteraciones de 1 memoria, hipertensin arterial y para la reduccin del dao neurona excitotxico secundario a accidentes cerebro vasculares, trauma cerebral y algunas enfermedades neurodegenerativas. LECTURASSELECCIONADAS CONNP.J.,PIN,P.J Pharmacology and functions of metabotropic glutamate receptors. Annu Rev |, PharmacolToxicoi,1997:37:205 237. CONTIF.,WEINBERtR.J. Shapingexcitationatglutamatergicsynapses,1999:TINS,22(10)451 458. FAGNIL.,CHAVISP.,ANGOF.,BOCKAERTJ, Complex interactions bctween mGluRs, intracellularCa2+storesand ionchanneis|.3 mneurons,2000:riN5,23(2)8088. BUDSPITHM.I. Glutamate:arolennormalbrainfnctkm,anaesthesia,S''analgesiaandCNSinjury, 1997:BrJAnaesth,7S:731 747. KOOBG.F.,SANNAP.P.,BLOOMF.E. NeuroscienceofAddiction.Neuron.,1998:21:467476. TElLEZJ. Enfermedadcerebrovascularydepresin.En :Antidepresivosenlaprcticamdica.'"'. .. NuevoMilenioEditores,1998,Bogot.