Neuroanatoma y neurofisiologa del dolor

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Dolor 1. Anatoma del dolor. Fisiologa del dolor

2. Transduccin. 3. Conduccin del impulso doloroso y transmisin sinptica 4. Percepcin del dolor en el cerebro
5. Otros aspectos de inters sobre el dolor

6. Sistema de supresin del dolor (analgesia) en el encfalo y la mdula espinal 7. Opiceos del encfalo: endorfinas y encefalinas. 8. Dolor referido (visceral) 9. Localizacin del dolor visceral 10. Funcin de la experiencia y de la convergencia.

11.

Bibliografa

El dolor es quiz uno de los sntomas ms comunes que se presenta en una enfermedad, es una experiencia sensorial y emocional desagradable que experimenta la persona de una manera que es nica para l, razn por la que el dolor es referido y vivido en cada paciente de manera diferente. El dolor es adems un problema para el paciente, ya que puede ser grave, muy intenso y causar molestia y sufrimiento; puede incluso provocar incapacidad para realizar las actividades normales de cualquier persona, incluso aquellas recreativas o laborales, esenciales para la adecuada salud mental. El dolor es tambin un problema fsico, psicolgico y social, que puede afectar el desenvolvimiento y conducta normal de un individuo. La importancia fisiolgica del dolor es que tiene un significado biolgico de preservacin de la integridad del individuo , es un mecanismo de proteccin que aparece cada que hay una lesin presente o parcial en cualquier tejido del organismo, que es capaz de producir una reaccin del sujeto para eliminar de manera oportuna el estmulo doloroso. Por estas razones instintivas, los estmulos de carcter doloroso son capaces de activar a todo el cerebro en su totalidad y poner en marcha potentes mecanismos que estn encaminados a una reaccin de huida, retiramiento, evitacin y/o bsqueda de ayuda para aliviarlo (1). El dolor es entonces un mecanismo de alerta que indica al individuo la posibilidad de dao inminente o manifiesto, de mal funcionamiento del propio organismo; est encaminado para que el individuo considere esto y busque auxilio. Se han realizado diversas clasificaciones del dolor, las cuales son variables dependiendo del autor, pero bsicamente podemos definir dos modalidades: dolor agudo (<6 meses) y dolor crnico (>6 meses). El dolor agudo se percibe de 0.1 segundos despus del contacto con el estmulo doloroso; el impulso nervioso generado viaja hacia el sistema nervioso central a travs de fibras de una alta velocidad de conduccin (A). Dura segundos, minutos o incluso das; pero generalmente desparece cuando la afeccin que lo origina llega a trmino. En la mayor parte de las ocasiones es producido por estimulacin nociva, dao tisular o enfermedad aguda; el dolor agudo casi no se percibe en algn tejido profundo del organismo. (2) El dolor crnico tarda 1 segundo o ms en aparecer y aumenta lentamente su frecuencia e intensidad durante segundos, minutos o varios das, persiste ms all del tiempo razonable para la curacin de una enfermedad aguda, por lo que se le asocia a un proceso patolgico crnico que provoca dolor continuo; se relaciona con las estructuras profundas del cuerpo; no est bien localizado y es capaz de producir un sufrimiento continuo e insoportable.

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Otra modalidad para clasificar el dolor es de acuerdo a la presencia de dos vas para la conduccin de los impulsos dolorosos (lenta y rpida), esta clasificacin explica la observacin fisiolgica de la existencia de dos tipos de dolor. Un estmulo doloroso produce una sensacin precisa y localizada seguida de una sensacin sorda, difusa y desagradable. El dolor rpido se ha asociado con las fibras tipo A y las de tipo lento con las fibras C. Anatoma del dolor. Las vas involucradas en la transmisin de los impulsos dolorosos comienzan en receptores especiales denominados nociceptores, que son terminaciones nerviosas libres que se encuentran en diferentes tejidos corporales como son piel, vsceras, vasos sanguneos, msculo, fascias, cpsulas de tejido conectivo, periostio, hoz cerebral; los dems tejidos apenas cuentan con terminaciones nociceptivas (2, 3). Estos receptores a su vez transmiten la informacin a travs de fibras nerviosas que son clasificadas dependiendo de su dimetro y grado de mielinizacin en fibras A y C (Tabla I).Se ha calculado que hay cerca de 200 fibras tipo C por cm 2 (4). Las fibras A se subdividen a su vez en los tipos , , y . De todos estos tipos, solo los tipos A y C conducen los impulsos nociceptivos. Para poder transmitir la informacin nociceptiva los nociceptores poseen un alto umbral de estmulo y la capacidad para codificar la intensidad del estmulo en una frecuencia de impulsos. En la primera sinapsis del asta posterior y a todo lo largo del eje neural existe una alta modulacin de la transmisin de los impulsos aferentes. Un nervio perifrico tiene varios tipos de fibras, dentro de las cuales van incluidas las nociceptivas. Tipo de fibra A A 1 A 2 C Tabla I. Fibras nerviosas para la conduccin del dolor Velocidad (m/s) Estmulos 40-80 Luz intensa, movimiento de cabello 2.5-36 Fuerzas mecnicas 2.5-36 Mecnicos, trmicos 0.5-1.7 Polimodal (qumicos) Mielinizacin +++ ++ + -

Tomado de: Markenson JA, Mechanisms of chronic pain. Am J Med 1996, 101 (suppl 1A): 7s Las fibras tipo A transmiten impulsos de origen mecnico y trmico que son correlacionadas con el dolor agudo; mientras que las fibras de tipo C conducen dolor crnico que son fundamentalmente de naturaleza qumica. Las fibras A y C terminan en neuronas de segundo orden en el cuerno dorsal de la mdula espinal, donde los neurotransmisores involucrados son la sustancia P y el pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP)). En el asta posterior, se logra un alto grado de procesamiento sensitivo que incluye la integracin, seleccin, abstraccin local y diseminacin de estmulos, con lo que se logra la modulacin de la nocicepcin y otras sensaciones mediante un complejo procesamiento a nivel local, el cual es activado por los fenmenos de convergencia, sumacin, excitacin e inhibicin, procedentes de la periferia, de interneuronas locales, del tallo cerebral y del cerebelo (4). Por esta situacin, el asta posterior es un sitio de plasticidad notable y se le ha llamado compuerta, donde los impulsos dolorosos son filtrados, es decir, modificados en sus caractersticas (1). En esta compuerta las fibras del tacto penetran en la sustancia gelatinosa y sus impulsos pueden inhibir la transmisin de las fibras del dolor, quiz por inhibicin presinptica (1). Esta compuerta es tambin el sitio de accin de la hiperalgesia y de los opioides. Las fibras de tipo A terminan en las lminas I y V de Rexed y las de tipo C lo hacen en las lminas II y III. La lmina II y III corresponde a la sustancia gelatinosa, de ella se originan las clulas de tracto espinorreticular (paleoespinotalmico), mientras que en la lmina I se conforma el tracto dorsolateral de Lissauer, que conduce informacin nociceptiva de una distancia de varios segmentos espinales, provienen de las fibras de tipo A que se bifurcan en esta zona hacia arriba y hacia abajo. En la lmina II y III hay clulas excitatorias que liberan sustancia P, cido gammaamniobutrico (GABA) y prostaglandina E (PGE). Las fibras A y C terminan en interneuronas excitatorias que pueden ser den tipo INE (interneurona excitatoria) o en interneuronas inhibitorias (INI), las cuales bloquean la nocicepcin. Las interneuronas INE establecen la sinapsis con la neurona involucrada con el acto reflejo. Hay que 2

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recordar que el cuerpo celular de las neuronas aferentes primarias se encuentra en los ganglios de la raz dorsal. De la lmina I emerge fibras que forman el haz espinotalmico directo (neoespinotalmico) que cruza la sustancia blanca anterolateral del lado contrario (contralateral) y asciende hacia la regin ventrobasal del tlamo, lo hace junto a la va del lemnisco medio el cual conduce tacto, por lo tanto, el dolor agudo es bien localizado. Algunas fibras terminan en el grupo nuclear posterior del tlamo. Desde estas arreas talmicas se transmiten los impulsos hacia otras reas del cerebro y de la corteza somatosensitiva. El neurotransmisor de las clulas en la mdula espinal es el glutamato (2). Del tlamo ventrobasal salen mltiples proyecciones hacia la corteza cerebral, principalmente a las reas somestsicas primaria y secundaria, a la nsula y la parte anterior del giro del cngulo. Las caractersticas del impulso nociceptivo que son transmitidas son de dolor agudo (localizacin, intensidad, cualidad). La va paleoespinotalmica es un sistema ms antiguo y conduce el dolor sordo y crnico a partir de las fibras tipo C. Las fibras perifricas de esta va terminan en las lminas II y III de las astas dorsales. Despus, la mayora de las seales atraviesa una o ms neuronas adicionales de axn corto del interior de las astas dorsales antes de penetrar en la lmina V. Aqu, la ltima neurona de la serie emite axones largos que en su mayora se unen a las fibras de la va rpida atravesando primero hasta el lado contrario de la medula ascendente hasta el encfalo por esa misma va anterolateral. Esta va es mejor descrita como espinorreticular (anterolateral), la cual est vinculada con la reaccin afectiva y autonmica del dolor, llega como su nombre lo indica, a la formacin reticular, puente, reas medulares, y ncleos talmicos mediales. Una dcima a un cuarto parte de las fibras llegan hasta el tlamo, las dems terminan en una de las tres reas siguientes: Los ncleos reticulares del bulbo, el puente y el mesencfalo. El tectum del mesencfalo La sustancia gris que rodea el acueducto de Silvio. Estas regiones inferiores del encfalo ayudan a distinguir los diversos tipos de dolor. Este tracto contribuye al procesamiento afectivo de la nocicepcin, por conexiones ascendentes de informacin procedente del cerebro y que se dirige a estructuras lmbicas. La localizacin del dolor conducido por la va paleoespinotalmica es mala. Los impulsos que llegan a la formacin reticular del tronco enceflico, al tlamo y a otros centros inferiores permite la percepcin consciente del dolor. Se supone e que la corteza cerebral desempea un papel importante en la interpretacin de la calidad del dolor. El tracto espinomesenceflico asciende hasta el locus ceruleus (ncleo pontino cerca del IV ventrculo) por el cordn dorsal adrinrgico. La norepinefrina es el neurotransmisor de las fibras C, al igual que el glutamato, su degradacin es lenta, razn para pensar que a esto se debe su efecto prolongado. La localizacin del dolor por el tracto espinorreticular es muy pobre. A partir de estos dos tractos y de otros no conocidos, las regiones de la corteza que son activadas son: bilateralmente el vermis del cerebelo, putmen, tlamo, nsula y corteza anterior del cngulo; contralateralmente se activan las reas somestsica primaria (SI) y secundaria (SII). La corteza motora suplementaria y rea premotora ventral contralaterales tambin son activadas. Las vas descendentes que modifican la actividad de todos los sistemas ascendentes son las fibras corticoespinales, originadas en el lbulo parietal y terminan en el cuerno dorsal, y el tracto rafespinal, que se origina en neuronas de los ncleos del rafe de la formacin reticular de la mdula oblonga, su mayor parte proviene del ncleo magno del rafe y del ncleo paragigantonuclear. Los axones amielnicos de este tracto atraviesan la parte dorsal del funculo lateral de la mdula espinal y se cree que su neurotransmisor es la serotonina. Causa analgesia profunda por medio de pptidos opioides. El dolor de tipo agudo y rpido de localiza con mucha ms exactitud que el dolor del tipo lento y crnico. Pero si la estimulacin de receptores del dolor no se acompaa de un estimulo simultaneo de receptores del tacto, no resultara posible localizar con exactitud y el dolor y se percibira solamente en una zona de 10 cm alrededor del arrea estimulada. En cambio, cuando se estimulan al mismo tiempo los receptores tctiles que excitan el sistema de la columna dorsal-lemnisco medial, la localizacin resulta casi exacta. Se sugiere que las terminaciones de dolor de las fibras del dolor de tipo C secretan dos neurotransmisores: el glutamato y la sustancia P. La sustancia P se libera con mayor lentitud y su 3

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concentracin se eleva en un plazo de segundos o incluso minutos. Se ha sugerido que la doble sensacin de dolor que se percibe despus de un estimulo doloroso podra obedecer a que el glutamato produce una sensacin de dolor agudo, mientras que la sustancia P transmite una sensacin ms lenta. Fisiologa del dolor El proceso de transduccin es el proceso primario en la fisiologa del dolor, es llevado a cabo por los nociceptores; los cuales son activados en presencia de dao tisular o inflamacin; procesos en los cuales su liberan sustancias que activan los receptores especficos de las fibras sensoriales; los cuales pueden activar directamente canales inicos de voltaje o compuerta de ligando, o por medio de otros receptores asociados a protenas Gs, los cuales producen un aumento en la concentracin intracelular de AMPc, que a su vez fosforila a proteincinasas. El proceso inflamatorio y el dao celular liberan una gran cantidad de sustancias que tambin actan sobre los receptores; el efecto neto de todas estas sustancias y estmulos es excitar a la neurona y mover el potencial de membrana para llevar al umbral de disparo hacia el potencial de accin. Los nociceptores poseen un alto umbral, cuando se alcanza ste umbral y se produce un potencial de accin, impulsos nerviosos generados son conducidos a la mdula espinal donde son liberados neurotransmisores excitadores, los cuales, mediante vas especficas como la espinotalmica espinorreticular y espinomesenceflica llegan al sistema nervioso central a partir del cuerno posterior de la mdula espinal donde se libera tambin un gran repertorio de sustancias neurotransmisoras y neuromoduladoras, muchas de las cuales son neuropptidos que no son encontrados en otras fibras nociceptoras. De ah son enviados al tlamo, y del tlamo a diferentes lugares de la corteza como son SI, corteza anterior del giro del cngulo, entre otras; las cuales son activadas en respuesta a el dolor. El trfico de impulsos hacia el sistema nervioso central tambin es controlado por vas descendentes a nivel de los cuernos posteriores, las cuales ya fueron mencionadas. Transduccin. Nociceptores. Los nociceptores son distinguidos de otras fibras nerviosas sensoriales con base en su morfologa, velocidad de conduccin y responsabilidad a estmulos mecnicos. Los nociceptores tienen terminaciones pobremente diferenciadas, con umbrales altos sensibles al dao y conducen impulsos nerviosos a travs de pequeas fibras A (mielinizadas y rpidas) y fibras C (lentas y amielnicas). Los nociceptores polimodales responden a sustancias qumicas, calor, estmulos mecnicos (fibras aferentes C) o a calor y estmulos mecnicos ( aferentes A 2). (3) Las unidades mecanorreceptoras especiales (A 1 aferentes) son nociceptores que tienen lenta adaptacin; de hecho, los receptores al dolor se adaptan muy poco o nada en lo absoluto* (2). Adems, las fibras aferentes A 1 responden a fuertes presiones; produce las primeras sensaciones dolorosas bien localizadas, asociadas con dao inmediato; en tanto que las fibras C conducen las sensaciones secundarias que son pobremente localizadas y persistentes. Los nociceptores tienen canales y receptores especficos que no son encontrados en otro tipo de fibras sensoriales mielinizadas del SNC. Poseen un gran nmero de canales inicos compuerta ligando y compuerta de voltaje, los cuales estn acoplados a protenas G. Poseen cuatro canales de sodio que parecen ser nicos en estas neuronas sensoriales. Ellos son: PN-1: rpida activacin, est presente en clulas pequeas y largas y es sensible a TTX SNS/PN-3 restringido a pequeas neuronas , TTX resistente NaN/SNS2 en pequeas neuronas y TTX resistente NaG el cual es encontrado en clulas gliales. Adems, las fibras C ( y termorreceptores) tienen receptores trk-A sobre los cuales acta el NGF. La activacin de este tipo de receptor puede ser una causa de hiperalgesia, ya que induce aumento y desarrollo de neuronas autonmicas (8). Las fibras C tambin poseen receptores VR-1 (para capsaicina); el cual en su porcin extracelular posee una fraccin que detecta los protones, por ello, es sensible a pH bajo y posiblemente su activacin se produce durante el dao tisular que origina una disminucin del pH y la liberacin de sustancias inflamatorias, produce dao tisular.

* La importancia biolgica que entraa esta falta de adaptacin de los receptores del dolor puede deberse a que gracias al dolor, la persona es consciente de que un estmulo potencialmente daino o lesivo est presente y activo; de esta manera se asegura la preservacin del individuo. 4

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Tambin se han descrito pequeas clulas del ganglio de la raz dorsal receptores estrechamente sensibles a gadolinio (35% de ellas), relacionadas con la mecanosensibilidad de las fibras C. Los nociceptores C responden al calor y sustancias qumicas lo estimulan en su estado basal, pero muestra respuesta sostenida despus de la inflamacin. Todas estas particularidades y los neurotransmisores y mediadores liberados parecen ser los responsables de que los impulsos conducidos sean caractersticos de dolor. Funciones neuroefectoras: Tal vez la causa ms importante de dolor clnico es la inflamacin, la cual da lugar a cambios qumicos bien definidos que ocurren en el lugar donde ocurri dao tisular y en los procesos de enfermedad. El pH bajo y una variedad de mensajeros llamados alggenos son los causantes del dolor, las sustancias son: citocinas, Prostaglandinas, Histamina, 5-hidroxitriptamina, pptidos, acetilcolina, etc. (tabla II). Los nociceptores cuando son activados por estmulos nocivos, liberan neuropptidos en sus cuerpos celulares, es decir, en el cuerno dorsal (sustancia P, CGRP) que actan en la periferia, pero tambin las clulas nociceptoras aferentes primarias estimulan a las neuronas simpticas postganglionares para que liberen NE, ATP, y otras sustancias ya mencionadas. La activacin de las clulas PAN pueden ser regulados positiva o negativamente por algunas de las siguientes sustancias: (3, 8) Bradicinina. Liberada en el dao tisular y presente en el exudado de inflamacin, sensibiliza a los nociceptores para otros estmulos cono temperatura y tacto, acta sinergisticamente con la serotonina; acta en las clulas postganglionares simpticas provocando liberacin de cido araquidnico y su conversin a PGE2 la cual estimula y sensibiliza a los PAN (este es el mismo mecanismo por el que la NE induce la formacin de PGI 2; actuando de la misma manera sobre los PAN). Modula tambin los canales de Na activados por calor; mecanismo que implica la activacin de la isoforma de la proteincinasa C. El bajo pH produce su liberacin por la entrada de Ca ++ extracelular Protones. La disminucin del pH producto de la inflamacin excita a las clulas PAN. Serotonina: La liberacin del factor estimulante de plaquetas por parte de los mastocitos induce la liberacin de 5-HT por parte de las plaquetas, la cual es activadora de l,os receptores 5-HT1a que provocan hiperalgesia en los PAN; y de los receptores 5-HT3 que potencian el dolor por otros mecanismos actuando a travs de un segundo mensajero. Histamina. No es claro su efecto. Los mastocitos cuando son estimulados por sustancia P liberan histamina. Potencia los efectos de PG y otros eicosanoides de las clulas endoteliales. Citocinas: Tienen diversos efectos e interacciones, las ms importantes son: IL-1, induce PGE 2 en clulas no nerviosas, la cual activa PAN, la IL-1 estimula la expresin de receptores B1 que unen Bradicinina; primero, la liberacin de Bradicinina seguida a un dao tisular activa los receptores B2 de manera directa, y aumenta la expresin de receptor B1. La IL-8 estimula las neuronas simpticas postganglionares provocando hiperalgesia. La IL-8 induce la liberacin de PGE que activan PAN. El TNF induce la liberacin de IL-1, IL-6 e IL-8. El NGF regula la sntesis y transporte de la sustancia P y el CGRP que incrementan la liberacin de histamina. Prostaglandinas. Sensibilizan a los estmulos a los PAN, va AMPc. Activan directamente nociceptores directamente durante la inflamacin. Adenosina. Producida durante la inflamacin estimula fibras C, mediados por receptor A2. Sustancia P. Localizado en las neuronas de la raz dorsal de la mdula espinal es transportada hacia la periferia y liberada despus de la activacin de los PAN. Intensifica el dolor por mecanismos que involucran inflamacin, liberacin de PG, liberacin de enzimas lisosomales, estimula citocinas y activa linfocitos. Pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). Es el ms abundante y potente vasodilatador en las fibras aferentes primarias. Modula la percepcin del dolor en la periferia y cuerno dorsal de la mdula espinal. La ocupacin de los receptores VP-1 por el antagonista capsazepina reduce la liberacin de CGRP. Oxido ntrico. La sustancia P y Bradicinina liberan ON de las clulas del endotelio vascular. Produce vasodilatacin, activa guanilatociclasa que produce GMP el cual altera funciones celulares. Parece participar en la hiperalgesia. Neutrfilos. Los neutrfilos son los efectores primarios en los sitios de inflamacin. Se acumulan en gran nmero y liberan muchas de las citocinas ya mencionadas, liberan LT, liberan 8R, 15 S-

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diHETE (estereoismero 8R, 15S del cido deihidroxieicosatetraenoico) que sensibiliza directamente a los PAN. Estimuladores Bradicinina Protn Serotonina Histamina Potasio PGE2 PGI02 Sustancia P CGRP Sensibilizador directo PGE2 PGE1 8R, 15 S-diHETE PGF2 Adenosina Serotonina Bradicinina PGI2 Protn Sensibilizador indirecto Bradicinina IL-1 IL-8 IL-6 LTB4 Noradrenalina TNF NGF-OP* xido ntrico

Se ha sugerido que acta va de fibras nerviosas simpaticas. La bradicinina tambin se ha sugerido que acta sin involucrarse en el sistema nervioso simptico. NGF-OP= Octapptido amino terminal de el factor de crecimiento nervioso. 8R, 15 S-diHETE= El estereoismero 8R, 15S del cido deihidroxieicosatetraenoico Tabla II. Sustancias que directamente estimulan o sensibilizan fibras nociceptivas aferentes primarias

Tomado de: Markenson JA, Mechanisms of chronic pain. Am J Med 1996, 101 (suppl 1A):10s Hiperalgesia. La hiperalgesia o sensibilizacin ocurre cuando intensos y repetidos estmulos de dao tisular o inflamacin estn presentes debido a cambios fsicos en el tejido daado. Esto provoca una disminucin en el umbral de PAN el cual conduce a que un estmulo antes inocuo provoque dolor. (9) Un cambio en la expresin de los canales inicos es un mecanismo que puede contribuir a la hiperexitabilidad. Diferentes formas de lesin induce cambios en la expresin de canales de Na. Una axotoma, por ejemplo, disminuye la expresin de canales de Na TTX sensibles e incrementa la expresin de los canales rpidos de sodio, tambin TTX sensibles. Ms an, durante la inflamacin aumenta la expresin de los canales de Na TTX resistentes. Dentro de estos canales TTX resistentes el SNS/PN3 es crtico para el inicio y mantenimiento de la hiperalgesia, provocando entonces alodinia. Los canales TTX resistentes son inducidos por PG para producir hiperalgesia. Otro mecanismo de hiperalgesia es la activacin de receptores trk-A por NGF. La contribucin de la neurocinina A y la sustancia P en la sensibilizacin puede ser considerablemente menor de lo que hasta hoy se ha sospechado. La activacin de la isoforma de la proteincinasa parece ser vital para el desarrollo de la hiperexitabilidad nerviosa iniciada por dao a travs de las neuronas del cuerno dorsal. (9) Por otra parte, la inflamacin perifrica disminuye el umbral mecnico para 6

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activar neuronas. Otro cambio es la ampliacin de los campos receptores, los cuales pueden ser interpretados como un aumento en la sensibilidad de las neuronas de la mdula espinal respecto a los impulsos de la periferia originados en el campo receptor. Cuando la inflamacin se produce en la periferia de los campos receptores, se provoca una estimulacin constante de los nociceptores, provocando una serie de respuestas subumbrales (potenciales postsinpticos exitatorios (EPSPs) los cuales se sostienen por la resistencia de los neurotransmisores a la degradacin (por ejemplo Neurocinina A) y porque actan de manera parcrina. Todo esto sumado a la cantidad de neuronas que lo realizan, parece brindar la apariencia de que los campos receptores se expanden; dando lugar a una especie de hiperexitabilidad espinal. Tambin cuando los nociceptores son activados por estmulos nocivos liberan neuropptidos de sus cuerpos celulares en el cuerno dorsal (tabla II) que actan sobre las clulas de la periferia. La activacin de los nociceptores aferentes primarios (PAN) estimula neuronas simpticas postganglionares y libera norepinefrina, ATP, Adenosina, prostaciclina, interleucina-1 y neuripptido Y. Todo esto ocurre por estimulacin local o por reflejo espinal. Todo lo anterior provoca una reaccin de sensiblizacin (hiperalgesia) de los receptores. (3, 9) Conduccin del impulso doloroso y transmisin sinptica Las vas anatmicas de la conduccin del dolor ya han sido detalladas. La seal viaja desde el cuerno posterior de la mduloa espinal hacia el cerebro de manera generalmente rpida, a un promedio de velocidad de 170 m/s. Las fibras procedentes de los nociceptores terminan en el cuerno dorsal de la medula espinal, aqu son liberados diversos neurotransmisores. El glutamato (aminocido excitatorio) que ejerce sus efectos sobre neuronas de segundo orden mediados por los ltimos dos tipos de receptores para aminocidos excitatorios que son: el receptor cido -amino-3-desoxi-5-metilsoxazol-4-propinico (AMPA) y el receptor N-metil-D-aspartato que son activados por esos ligandos selectivos. Otra proporcin de fibras nerviosas aferentes poseen otros pptidos como son la sustancia P, neurocinina A y CGRP. Desde aqu se proyectan a l cerebro por las vas ya conocidas. De los frmacos inhibitorios, el mejor conocido es el GABA. Los genes que codifican la secuencia de algunos neuropptidos aferentes primarios son regulados positivamente cuando hay inflamacin. Ejemplos son el gen de la preprotaquicinina que codifica para sustancia P, NK endgena, receptor de NK A, receptor endgeno NK2, y el gen que codifica para CGRP. El gen de la predinorfina es tambin regulado en la mdula espinal. El gen de la ciclooxigenasa 2 (cox-2) que codifica la protena que convierte el cido araquidnico en la molcula PGH2, precursora de prostaglandinas es tambin regulado pero agudamente en los casos de inflamacin. Todo lo anterior indica que los neuromoduladores y los neurotransmosores actan slo durante periodos temporales muy definidos. Percepcin del dolor en el cerebro Por las vas anatmicas ya descritas y por otras tantas que faltan por conocer, los impulsos dolorosos llegan al cerebro, la intensidad percibida provocada por dolor evocado por diferentes impulsos se correlaciona con un incremento del flujo sanguneo regional en las siguientes estructuras cerebrales: bilateralmente el vermis del cerebelo, putmen, tlamo, nsula y corteza anterior del cngulo; contralateralmente se activan las reas somestsica primaria (SI) y secundaria (SII). La corteza motora suplementaria y rea premotora ventral contralaterales tambin son activadas. (6, 10) El nivel alto de complejidad y de organizacin de este proceso de percepcin del dolor, las innumerables y desconocidas conexiones entre las diversas reas cerebrales hacen difcil establecer con claridad el sitio exacto que percibe el dolor como tal (si es que existe dicha rea), pero constantemente se est investigando sobre este asunto y se han podido establecer varias conclusiones interesantes, pero an falta mucho por conocer y estamos a la espera de nuevos conocimientos. Por lo pronto, nos conformaremos con describir lo que conocemos. Tradicionalmente se considera que el rea somestsica primaria (SI) es uno de los principales sitios con que se percibe el dolor, es activada cuando se presentan estmulos dolorosos y es asociada a estados patolgicos de dolor, esta activacin es latmente modulada por factores cognoscitivos que alteran la percepcin del dolor, incluidos la atencin y la experiencia previa. 7

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Actualmente se considera que el papel de SI es principalmente como modulador de aspectos sensoriales del dolor, incluidos la localizacin e intensidad (10). La corteza insular y la corteza anterior del giro del cngulo son relacionadas con los estmulos dolorosos trmicos y las reas 5 y 7 de Brodmann (lbulo parietal posterior) son las regiones mejor relacionadas con la percepcin del dolor (11). Muchas de las investigaciones en el campo actual estn encaminadas a establecer las conexiones que se relacionan con la percepcin del dolor en el cerebro. Estos estudios han arrojado evidencias de que es dolor es un mecanismo bilateral, en el que participan reas ya mencionadas que establecen interconexiones bilaterales. El dolor es entonces un mecanismo de percepcin bilateral en aspectos como percepcin, atencin, estado afectivo, control motor, etc. La discriminacin afectiva y conductual del dolor se establece en el tlamo, especficamente en ncleos central y parafasicular. (6) En resumen, podemos considerar con base en los conocimientos actuales que las principales reas cerebrales tpicamente involucradas en el dolor son: Procesamiento somatosensorial: SI, SII, corteza insular posterior. Procesos motores: cerebelo, putamen, globo plido, corteza motora suplementaria, corteza premotora ventral y la corteza anterior del cngulo. Proceso de atencin: corteza anterior del cngulo, corteza somatosensorial primaria, corteza premotora ventral. Funciones autonmicas: Corteza anterior del cngulo y corteza anterior de la nsula. Otros aspectos de inters sobre el dolor Para concluir, daremos a continuacin una visin general sobre otros aspectos importantes sobre el dolor, los cuales son revisados someramente con la intencin de ofrecer una breve explicacin al lector sobre estos importantes aspectos. Dolor anormal y prolongado. En algunos individuos las lesiones y los procesos patolgicos que daan los nervios perifricos producen anormalidades en la sensacin dolorosa, en la hiperpata el umbral para la estimulacin esta aumentado, pero cuando se alcanza se produce un dolor intenso y quemante. El dolor fantasma aparece en sujetos con extremidades ausentes. En la causalgia aparece dolor espontneo y quemante despus de agresiones triviales. La distrofia simptica refleja hace que la piel de la zona sea delgada y brillante, con crecimiento excesivo de vello en la misma. No se han establecido las causas de estos sndromes dolorosos, el dolor no se alivia con anestesia local o con la seccin de los nervios. Parece que la periferia experimenta un verdadero cortocircuito y las fibras alteradas son estimuladas por la noradrenalina a nivel de los ganglios de las races dorsales. Puede generarse dolor espontneo a nivel del tlamo. En el sndrome talmico hay lesiones en los ncleos del tlamo posteriores causadas por obstruccin de la rama talamogenicular de la arteria cerebral posterior. Los pacientes presentan ataques de dolor prolongado, importantes y muy desagradables que aparecen de manera espontnea ante estmulos que parecen triviales. A veces el dolor puede manejarse con la administracin de frmacos, pero no siempre ocurre as. Se ha utilizado la estimulacin crnica de los cordones posteriores por medio de electrodos como mtodo para tratar el dolor intratable. Los electrodos pueden conectarse a un estimulados porttil y los pacientes pueden autoestimularse para controlar su dolor. El alivio se debe a conduccin antidrmica que a la ortodrmica con impulsos que pasan a travs de colaterales hasta la sustancia gelatinosa en el asta dorsal. La autoestimulacion de la sustancia gris periacueductal tambin ayuda a aliviar el dolor porque aumenta la liberacin de endorfina beta. Cortando las conexiones profundas entre los lbulos frontales y el resto del cerebro (lobotoma prefrontal). El alivio del dolor tambin se puede lograr extirpando el giro del cngulo. La cordotoma anterolateral, se inserta un bistur en el lado lateral de la medula espinal y se corta en sentido anterior y lateral. Este mtodo corta el haz espinotalmico lateral y otros sistemas de fibras dolorosas anterolaterales; pero el dolor puede reaparecer meses a aos despus, lo cual indica que existen cortocircuitos centrales adicionales para la transmisin del dolor.

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Otra tcnica quirrgica experimental para aliviar el dolor a consistido en cauterizar regiones dolorosas especficas de los ncleos intralaminares del tlamo respetando la percepcin del dolor agudo. Sistema de supresin del dolor (analgesia) en el encfalo y la mdula espinal La intensidad del dolor frente a la que reacciona cada persona vara enormemente. Esto se debe a la capacidad del encfalo para suprimir la entrada de impulsos dolorosos al sistema nervioso mediante la activacin de un sistema de control del dolor llamado sistema de analgesia, el cual est formado por tres elementos: La sustancia gris perisiliviana y las reas periventriculares del mesencfalo y determinadas partes de los ventrculos tercero y cuarto. Las neuronas de estas regiones envan sus seales a: El ncleo magno del rafe situado en la lnea media del puente bajo ya al ncleo reticular paragigantonuclear situado lateralmente en el bulbo. Desde estos ncleos las seales descienden por las columnas dosrolaterales de la medula espinal para llegar a: Un complejo inhibidor del dolor situado en las astas posteriores de la medula. En este lugar, los impulsos analgsicos bloquean el dolor antes de su transmisin al cerebro. En el sistema de la analgesia intervienen diversas sustancias transmisoras, en especial las encefalinas y la serotonina. Muchas delas fibras nerviosas que nacen en los ncleos periventriculares y en el rea gris perisilviana secretan encefalina en sus terminaciones. Fibras del ncleo magno del rafe liberan encefalina . Las fibras que nacen en este ncleo y que terminan en las astas dorsales de la medula espinal secretan serotonina, esta vez hace que las neuronas medulares de estas regiones secreten encefalina. Se cree que la encefalina produce tanto inhibicin presinptica como postsinptica de las fibras de tipo C y de tipo A , en el lugar donde hacen sinapsis en las astas dorsales. Es probable que la inhibicin presinptica se consiga bloqueando los canales de calcio. La analgesia suele durar muchos minutos e incluso horas. Este sistema de analgesia quiz inhiba la transmisin del dolor en los ncleos reticulares del tronco enceflico y en los ncleos intralaminares del tlamo. Opiceos del encfalo: endorfinas y encefalinas. Ciertas sustancias afines a la morfina actan tambin en otros puntos del sistema de analgesia, como en las astas dorsales de la mdula espinal. Se puso en marcha un estudio de investigacin para buscar un opiceo natural del encfalo, se han descubierto una docena de estas sustancias; todas ellas son productos del metabolismo de tres grades molculas: propiomelanocorticona, proencefalina y prodinorfina. Entres las sustancias opiceas ms importantes se encuentran la endorfina, la met-encefalina, la leu-encefalina y la dinorfina. Las dos encefalinas se encuentran sobre todo en el tallo enceflico y la mdula espinal, mientras que la -endorfina aparece tanto en el hipotlamo en la hipfisis. La dinorfina se detecta principalmente en las mismas regiones que las encefalinas, aunque en cantidades menores. La activacin del sistema de analgesia, a travs de las seales nerviosas que entran en el rea gris perisilviana y en el rea periventricular, suprimen por completo muchos de los impulsos del dolor que llegan al sistema nervioso. La transmisin del dolor se puede inhibir con la estimulacin de las fibras sensitivas de tipo A de los receptores tctiles perifricos. Posiblemente se deba a in tipo de inhibicin local lateral en la medula espinal. Dolor referido (visceral) El dolor se percibe en una parte de l cuerpo alejada de los tejidos donde se origina el dolor; se trata del dolor referido. Comienza por lo general en una vscera y es referido a una regin de la superficie corporal. Para la clnica es importante conocer los distintos tipo de dolor referido, porque constituye el nico signo causado por muchas dolencias viscerales. Las ramificaciones de las fibras por donde discurre el dolor visceral establecen sinapsis en la medula espinal en las mismas neuronas de segundo orden que reciben las seales dolorosas de la piel. Cuando se estimulan las fibras del dolor visceral, algunos impulsos procedentes de la vscera son conducidas por las mismas neuronas que transmiten las seales dolorosas de la piel, y la persona percibe las sensaciones dolorosas como si se hubieran originado en la piel. 9

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En general, las vsceras slo poseen receptores sensoriales para el dolor. Una de las diferencias esenciales entre el dolor superficial y el visceral estriba en que las lesiones poco extensas de una vscera rara vez producen dolor intenso. En cambio, toda estimulacin difusa de las terminaciones nerviosas del dolor de una vscera induce un dolor intenso. Verbi gratia, la isquemia estimula muchas fibras del dolor difuso al mismo tiempo y puede causar un dolor extremo. Causas: Cualquier estmulo que excite las terminaciones nerviosas del dolor en reas difusas de la vscera produce dolor visceral. Estos impulsos consisten en isquemia del tejido, lesiones de naturaleza qumica de la superficie de la vscera, espasmo de la musculatura lisa de una vscera hueca, la distensin excesiva de una vscera hueca y de los ligamentos. Todos los dolores viscerales verdaderos se transmiten a travs de fibras nerviosas que conducen el dolor y discurren con los nervios del sistema nervioso autnomo, en particular con el simptico. Son fibras pequeas de tipo C:

Isquemia. Por la formacin de productos terminales del metabolismo cido o de la degeneracin de tejidos, como la bradicinina, enzimas u otras sustancias que estimulan las terminaciones nerviosas del dolor. Estmulos qumicos. Sustancias lesivas que estimulan reas sumamente extensas inervadas por fibras de sensibilidad. El dolor es insoportable. Espasmo de una vscera hueca. Estimulacin mecnica de las terminaciones nerviosas del dolor disminuye el flujo sanguneo de la musculatura. El dolor de una vscera espstica adopta la forma de calambres; en este caso el dolor aumenta hasta alcanzar un cierto nivel de intensidad y remite a continuacin. Este proceso se repite en ciclos por minuto, que obedecen a la contraccin rtmica de la musculatura lisa.

Sobredistensin de una vscera hueca. El exceso de llenado de una vscera produce dolor, esta distensin puede colapsar incluso los vasos sanguneos que rodean la vscera o que atraviesan su pared, propiciando un dolor isqumico. Vsceras insensibles. El parnquima heptico y los alvolos pulmonares son insensibles. La cpsula del hgado es sensible tanto a los traumatismos directos como a la distensin, y los conductos biliares tambin son sensibles al dolor. Los bronquios y la pleura parietal muestran gran sensibilidad al dolor. Dolor parietal debido a una lesin visceral. Cuando una afecta a una vscera, el proceso patolgico se extiende con frecuencia a la hoja parietal del peritoneo, en la pleura del pericardio. Estas superficies parietales estn inervadas por abundantes terminaciones nerviosas del dolor. Localizacin del dolor visceral El cerebro no sabe por experiencia que existen rganos internos distintos y por lo tanto, el dolor procedente del interior del organismo se localiza de manera vaga. Las sensaciones del abdomen y del trax se transmiten al SNC por dos vas: la va visceral verdadera y la va parietal. El dolor visceral verdadero se transmite por las fibras sensoriales de los nervios del sistema nervioso autnomo y las sensaciones son referidas a las zonas superficiales del cuerpo que estn alejadas del rgano que duele. Las sensaciones parietales se conducen directamente a los nervios raqudeos desde la hoja parietal del peritoneo, de la pleura o del pericardio y estas sensaciones suelen estar localizadas directamente sobre la zona dolorosa. Cuando el dolor visceral es transmitido a la superficie del cuerpo, la persona lo localiza en el segmento del dermatoma a partir del cual se form dicho tejido en el embrin. Estas reas de la superficie corporal envan sus propias fibras sensitivas a los segmentos medulares correspondientes. El dolor que se origina en una vscera suele localizarse en dos zonas superficiales del cuerpo al mismo tiempo debido a la doble transmisin del dolor por la va del dolor referida y por la va parietal directa. Ej. En el apndice inflamado se conduce el impulso doloroso a travs de las fibras simpticas que conducen el dolor visceral a lo largo de los nervios simpticos y entran a la mdula a la altura de T-10-T-11; este dolor es referido a la regin circundante del ombligo y es de tipo sordo y clico. Tambin aparecen estmulos dolorosos en el peritoneo parietal donde el apndice inflamado contacta con la pared abdominal. Aqu se produce un dolor agudo y se localiza en la fosa iliaca derecha. 10

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Funcin de la experiencia. En el dolor referido, el dolor que se origina en una vscera abdominal inflamada suele referirse a la lnea media, en los pacientes con ciruga abdominal previa, el dolor suele referirse a las cicatrices quirrgicas. Funcin de la convergencia. Los nervios que proceden de las estructuras viscerales y los que provienen de las estructuras somticas entran al sistema nervioso al mismo nivel, pero tambin las fibras sensitivas de los nervios perifricos son ms que que los axones de los haces espinotalmicos. Por esta razn es presumible que exista un grado considerable de convergencia de las fibras sensoriales perifricas sobre las neuronas espinotalmicas. Se sostiene que los aferentes somticos y viscerales convergen sobre las mismas neuronas espinotalmicas. Como el dolor somtico es mucho ms frecuente que el visceral, el cerebro ha aprendido que la actividad que llega por una determinada va se debe a un estmulo que opera en un rea somtica en particular. Cuando la misma va resulta estimulada por la actividad de varias aferentes viscerales, la seal que llega al cerebro no es diferente, y se proyecta la sensacin dolorosa en la correspondiente rea somtica. Efectos de la facilitacin. De acuerdo con esta idea, las conexiones colaterales de las fibras aferentes viscerales con las neuronas de las races dorsales pueden verse reforzadas por una mayor actividad en las fibras aferentes viscerales de tal manera que ahora una actividad menor en las fibras aferentes somticas provoca dolor consciente. Parece que tanto la convergencia como la facilitacin participan en la patogenia del dolor referido. Bibliografa 1 Guyton AC, Hall JA, Tratado de fisiologa mdica, 10 ed., McGraw-Hill 2001, 669-680 2. Ganong WF, Fisiologa mdica, 16 ed, Manual moderno 1998, 160-167 3. Markenson JA, Mechanisms of chronic pain. Am J Med 1996, 101 (suppl 1A): 6s-18s 4. Alderete JA. Manual clnico del dolor. Mxico, Ciencia y cultura latinoamericana, 1997: 1-20 5. Kiernan JA, Neuroanatoma humana de Barr. Un punto de vista anatmico, 9 ed, McGraw-HillPanamericana, 2001, 425p 6. Cogill, RC, Sang CN, Maisong JM, Iadrola MJ. Pain intensity procesing within the human brain: A bilateral distribuided mechanism. Journal of neurophysiology 1999; 82(4):1934-43 7. Dubner R, Gold M, Colloquim: The neurobiology of the pain. Proc natl Sci USA 1999; 96(14):7627-30 8. Hill RG, Molecular basis for the perception pain. Neuroscientist 2001; 7(4): 282-92 9. Grubb BD, Peripherial and central mechanisms of pain. British Medical of Anaesthesia 1998; 81(1): 8-11 10. Bushnell MC, Duncan GH, Hofbauer B. Colloquium paper: pain perception: is there a role of primary somatosensory cortex?. Proc natl Sci USA 1999; 96(14):7705-7709 11. Apkarian AV, Darbar , Krauss R. Diferenting cortical areas related to pain perception from stimulus identification: temporal anlsis of fMRI ctivity. The Journal of neurophysiology 1999; 81 (6):2956-63 Leonardo Sal Lino Silva lino_leonardosaul@terra.com.mx Estudiante de Medicina Medicina General, Hospital General Dr. Manuel Gea Gonzlez http://www.iess.gob.ec/templates/iess/home_empleadores/#

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