NUEVOS TRATAMIENTO EN

LA DIABETES MELLITUS
2
Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483; Buchanan TA Clin
Ther 2003;25(suppl B):B32B46; Powers AC. In: Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:21522180;
Fisiopatologa de la DM 2
Hiperglucemia
Hgado
Dficit de insulina
Produccin excesiva de
glucosa Resistencia a la insulina (menor
captacin de glucosa)
Pncreas
Msculo y grasa
Exceso de
glucagn
Islote
Menos
insulina
Menos
insulina
clula alfa
clula beta
Antidiabticos orales
FRMACOS HIPOGLUCEMIANTES
Y ANTIHIPERGLUCEMIANTES
I o-Glucosidasa
Sulfonilureas
Metformina
Repaglinida
Glitazonas
Nateglinida
Incretinmimticos
BG SF/Glin GTZ InhoG
RI + +
I + | +
PHG +
+ G
Basal B +PP Basal PP
+ HbA
1
c % +1.5-2 +0.5-2 +1-1.5 0.5-1+
Lpidos + +/- +
Peso + | |
Ef. 2
Diarrea HipoG Edema Flatulencia
Efecto de la adicin de un 2 frmaco
-0.5
-1
-1.5
-2
HbA
1
c
MET SF
RPG
NTG ACB GLZ
Accin heptica BIGUANIDAS
Metformina

Accin perifrica TIAZOLIDINEDIONAS
Rosiglitazona
Pioglitazona
INSULINOSENSIBILIZADORES
Biguanidas
CONTRA
Efectos secundarios
Gastrointestinales
+ abs B
12
Ac. lctica (9:100.000)

PRO
Insulinosensibilizador
No hipoglucemias
+ Peso, CT, LDL y TG; | HDL
Potente
+ Glucemia basal (60-80mg/dL)
+ HbA1c 1.5-2%
Efecto en otras formas de IR
Precio
Combinaciones mltiples
Valor preventivo
Biguanidas
Tratamiento inicial de eleccin (en ausencia de
complicaciones)

Glitazonas
PPAR superfamilia receptores nucleares
(peroxisoma-proliferator-activated receptors)
o: hgado, corazn, msculo y pared vascular fibratos
| oxidacin AGL, regulacin de lipoprotenas y
antiinflamatorio
o (|): piel, cerebro y tj adiposo
Cicatrizacin y mielinizacin
: > tejido adiposo, cl | pancretica, endotelio vascular y
macrfagos
< hgado, corazn y msculo esqueltico
glitazonas
Glitazonas
| IS
|lipognesis
|tj graso sbc
+AGL
| IS
+ grasa heptica
|adiponectina
|HDL-c
|LDL
+AGL
+glucemia
+TG
+MMP-9
+IK-6
+PCR
+Endotelina
+PAI-1
INDIRECTOS
+ LIPOTOXICIDAD
+ GLUCOTOXICIDAD
+ REQUERIMIENTOS
INSULINA
| Masa cel-|
| Proliferacin cel-|
| Captacin glucosa
+ Apoptosis cel-|
| Sntesis insulina
| Secrecin insulina
Mejora patrn secrecin
+ proinsulina
DIRECTOS
PPAR-
Walter H y Lbben G. Drugs, 2005;65:1-13
Glitazonas
PRO

Fisiopatolgico
Mejora IR
Preserva funcin |
No hipoglucemias
Efecto en otras formas de
IR
Potencial proteccin CV
Valor preventivo
CONTRA

Efectos secundarios
| peso, edemas, hptxd
Empeora dislipemia (rosi)
Potencia
+ Glucemia basal (35-40mg/dL)
+ HbA1c 0.5-1.9%
Costo
Rosi 8 mg 2,3 /c
Pio 30 mg 2,2 /c
Metf 850 mg 0,05 /c
Limitacin prescripcin
Glitazonas
Efectos secundarios ms frecuentes:
Edemas y retencin hdrica Doble riesgo ICC
| grasa subcutnea y + grasa visceral

Algunos metaanlisis han sugerido un incremento del RR
cardiovascular con rosiglitazona.
El PROACTIVE no muestra ventajas significativas frente
a placebo en riesgo CV
El riesgo/beneficio CV no est claro.
Descenso de masa sea y | riesgo fracturas

CONSENSO: evitar el empleo de rosiglitazona

Otros frmacos

Amilina
Pptido de 37 aa almacenado en pncreas y co-
secretado con insulina.
Enlentece el vaciamiento gstrico.
Regula los niveles postprandiales de glucagn.
Disminuye el apetito


Pramlintida (anlogo amylina)

15-60 mg/comida; mx 120 mg/comida.
Pre-comidas (3 4/da)
DM tipo 1 y tipo 2, ya en tto con insulina
Eficacia: + modesta HbA1c (1%) y peso (0.5 kg)
Efectos 2: nusea, hipoglucemia
Otros frmacos:
INCRETINAS
EFECTO INCRETINA
( INtestinal seCRETion of INsulin )
Potenciacin de la secrecin de INS despus de
la ingestin oral de nutrientes, por medio de unos
pptidos intestinales, llamados incretinas


Explica el 20-60% de la secrecin INS
postpandrial
Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:26532659; Zander M et al Lancet 2002;359:824830; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365
372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483.
Las incretinas regulan la homeostasis de la glucosa
mediante efectos sobre la funcin de las clulas de
los islotes
GLP-1 y GIP
activos
Liberacin de
incretinas en
el intestino
Pncreas
Control de la
glucemia
Va GI
Glucagn
desde clulas alfa
(GLP-1)
Dependiente de
glucosa
cl. alfa
El aumento de insulina y
el descenso de
glucagn
reducen
la produccin
heptica de
glucosa
Dependiente de glucosa
insulina
desde clula beta
(GLP-1 y GIP)
cl. beta
la insulina
aumenta la
captacin
perifrica
de glucosa
Ingestin
de comida
El efecto incretina tras la glucosa oral
estaba reducido en la diabetes tipo 2
*ps0,05 frente al valor respectivo tras la carga oral
IR=inmunorreactiva
Nauck M et al Diabetologia 1986;29:4652.
Efecto incretina reducido
Efecto incretina normal
Glucosa oral (50 g/400 ml) Glucosa intravenosa isoglucmica
0
10
10
15
20
G
l
u
c
e
m
i
a

v
e
n
o
s
a


(
m
m
o
l
/
L
)

5
60 120 180
Tiempo (minutos)
0
40
60
80
I
n
s
u
l
i
n
a

I
R

(
m
U
/
L
)

20
Controles sanos (n=8) Diabetes tipo 2 (n=14)
0
10
15
20
5
Tiempo (minutos)
0
40
60
80
I
n
s
u
l
i
n
a

I
R

(
m
U
/
L
)

20
5 10 60 120 180 5
10 60 120 180 5 10 60 120 180 5
*
*
* *
*
*
*
*
*
*
G
l
u
c
e
m
i
a

v
e
n
o
s
a


(
m
m
o
l
/
L
)

*
*
*
*
*
*
*p<0,05, diabetes de tipo 2 frente a TNG
Inicio de comida en tiempo 0 y final de comida a los 1015 minutos.
Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:37173723.
TNG: Tolerancia Normal a la Glucosa
Niveles de GLP-1 reducidos en la
diabetes tipo 2
TNG (n=33)
Diabetes tipo 2 (n=54)
0
5
10
15
20
0 60 120 180 240
Tiempo (minutos)
G
L
P
-
1

(
p
m
o
l
/
L
)

*
Estudio en test de administracin de alimento
Nuevas lneas de tratamiento
AGONISTAS DEL GLP-1
( incretin mimetics )


INHIBIDORES DE LA ENZIMA DPP-4
( DPP-4 inhibitors)
INCRETINMIMTICOS
PS GRPP GLUCAGN IP-1 GLP-1 IP-2 GLP-2
GRPP GLUCAGN IP-1 GLP-1 IP-2 GLP-2
GLICENTINA
OXINTOMODULINA
PROGLUCAGN 1-61
PREPROGLUCAG
N
PROGLUCAGN
CLULAS
GRPP

GLUCAGN

GLP-1-GLP-2: MPGF

GRPP-GLUCAGN: PROGLUGN

IP-1
CEREBRO Y C L-intestinales
GRPP-GLUCAGN-IP-1: GLICENTINA

GLUCAGN-IP1: OXINTOMODULINA

GLP-1: GLP-1 (7-36), GLP-1 (7-37)

GLP-2
Pptidos semejantes al glucagn:

exendina 3, exendina 4, exendina (9-39), GHRH, GIP,
Glicentina, GLP-1, GLP-2, oxitomodulina, secretina,
helodermina, helospectina 1, PACAP 27-38, PHI, PHM,
VIP


Los ms importantes son:

GLP-1 ( glucagn like peptide-1)
GIP( gastric inhibitory peptide )
GLP-1

| secrecin insulina glucosa-dependiente
| secrecin somatostatina
+ secrecin glucagn
Estimula proliferacin de clulas | y retrasa
apoptosis.
Retraso del vaciamiento gstrico y + apetito


Mejora tolerancia a la glucosa
GIP
(polipptido insulinotropo glucosa-
dependiente)
la liberacin de INS dependiente de glucosa
por las clulas B del pncreas

Secretado por clulas K en duodeno y yeyuno
N=10 pacientes con diabetes tipo 2. Los pacientes se estudiaron en dos ocasiones. Se permiti la comida y la
pauta de frmacos normales por un da entre los experimentos con GLP-1 y con placebo.
*p<0,05 GLP-1 frente al placebo
Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741744.
Los efectos del GLP-1 sobre la insulina y el glucagn se
ha visto que dependen de la glucosa en la diabetes tipo
2
Con hiperglucemia, el
GLP-1 estimul la insulina
y suprimi el glucagn.
G
l
u
c
o
s
a

(
m
m
o
l
/
L
)

G
l
u
c
a
g

n

(
p
m
o
l
/
L
)

Tiempo (minutos)
250
200
150
100
50
15,0
12,5
10,0
7,5
5,0
20
15
10
5
0 60 120 180 240
Placebo
Infusin de GLP-1
I
n
s
u
l
i
n
a

(
p
m
o
l
/
L
)

*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
* * *
*
*
*
*
*
*
Cuando los niveles de
glucosa eran casi
normales, los niveles
de insulina bajaron y
el glucagn dej de
estar suprimido.
Infusin
1,0
0,5
0
Control 137 737 136
1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3
El GLP-1 estimul la transcripcin del gen
de insulina in vitro
Drucker DJ et al Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:34343438.
Trazado de las
bandas de ARNm
de insulina
Anlisis de hibridacin
por manchado
GLP-1 activo
U
n
i
d
a
d
e
s

d
e
n
s
i
t
o
m

t
r
i
c
a
s

r
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a

s
o
m
b
r
e
a
d
a

=

t
r
e
s

p

p
t
i
d
o
s


G
L
P
-
1

d
i
f
e
r
e
n
t
e
s

Experimentos
realizados por
triplicado
El GLP-1 preserv la morfologa de las
clulas de los islotes humanos in vitro
Da 1
Clulas tratadas con
GLP-1
Control
Da 3
Da 5
Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158.
Los islotes tratados
con GLP-1 en cultivo
pudieron mantener
su integridad durante
ms tiempo.
El GLP-1 aument la proliferacin e inhibi la
apoptosis de la clula | en ratas diabticas
Zucker
Estudio en ratas diabticas Zucker que recibieron una infusin de dos das de GLP-1 o suero salino, seguida
de una prueba de tolerancia a la glucosa. Se extrajeron cortes pancrticos para medir la masa de los islotes y
la proliferacin y apoptosis de la clula .
Farilla L et al Endocrinology 2002;143:43974408.
Apoptosis de clula beta
0
5
10
Control Tratamiento
con GLP-1

30
25
20
15
0
0,5
1,0
Control Tratamiento
con GLP-1
2,5
2,0
1,5
Proliferacin de clula beta
Aumento de
1,4 veces
(p<0,05)
reduccin
de 3,6 veces
(p<0,001)
Efectos incretinas GLP-1/GIP
GLP-1
Clulas L, leon y colon
| secrecin I gluc-dep
Inhibe vaciamiento gstrico
+ ingesta y peso
+ secrecin glucagn glu-
dep.
Efecto sobre recambio de
clulas beta en modelos
preclnicos.
GIP
Clulas K, duodeno
| secrecin I gluc-dep
Efecto mnimo sobre
vaciamiento gstrico
No efectos sobre ingesta y
peso
No altera secrecin
glucagn glu-dep.
Efecto sobre recambio de
clulas beta en modelos
preclnicos.

Accin
Agonista Glucagon-like Peptide-1
Incretin-mimtico
| secrecin insulina
+ liberacin glucagn
+ glucemia B y PP
| saciedad
+ ritmo de vaciamiento gstrico
ingesta calrica y peso
> resistencia frente a la accin de DPP-4
Va subcutnea, 1-2 inyecciones/da
LIRAGLUTIDE
Arg(34)Lys(26)-(N- epsilon -(gamma-Glu(N-alpha-hexadecanoyl))-GLP-1(7-37)

EXENDINA-4
Monstruo de Gila (Heloderma Horridum y H suspectum)

Anlogos de GLP-1
Indicaciones
DM2
Asociado a metformina, SF o ambos.

Precaucin con DM 1 con afectacin renal
o gastrointestinal.

ESTUDIOS EN TERAPIA COMBINADA
1) EXANETIDA con MET SF AMBAS en DM2 mal controlados durante 30 semanas.

2) EXANETIDA con INS glargina en DM2 inadecuadamente controlados con ADOs, durante
26 semanas.
EXANETIDA+SF EXANETIDA+MET EXANETIDA+iNS
HbA1c +/- 0.8% +/- 0.8% +/- 1.11%
peso 1.6kg 2.8kg
glucemia Postpandrial
Efectos 2 Hipoglucemias Nuseas Efectos Gis
EFECTOS ADVERSOS
Comunes
Nusea (44%)
Vmitos (13%)
Diarrea (13%)
Mareo(9%)
Cefalea (9%)
Dispepsia (6%)
Serios
Hipoglucemia con SF
5mcg: (14.4%)
10mcg: (35.7%)
ANLOGOS GLP-1 de larga duracin
EXENATIDE-LAR (Vida : 2 semanas)

Ensayo randomizado: 0.8 or 2.0 mg/sbc/sem, 15 sem: +
A1C -1.4 y -1.7 %. Objetivo A1C 7 % conseguido en
36 y 86%
Ensayo de no inferioridad 30 sem. Exenatide-LAR vs
Exenatide: similar control.

LIRAGLUTIDE:
Dosis nica.


INHIBIDORES DPP-IV
Dipeptidil-peptidasa 4 (DPP-4)
Evans DM IDrugs 2002;5:577585; Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87100; Rasmussen HB et al Nat Struct Biol 2003;10:1925.
La DPP-4 es una serina-proteasa de la familia enzimtica de las prolil-
oligopeptidasas que se encuentra en dos formas
Unida a la membrana (se expresa ampliamente)
Soluble
C
INHIBIDORES DE LA DPP-4:

Inhiben la
accin de DPP4

accin de GLP-1
( basal y postpandrial )

No reduccin de peso
Va oral, 1-2 tomas, actuando >16horas


Sitagliptina y Vildagliptina
La inhibicin in vitro e in vivo de la DPP-4 aumenta los niveles
de las incretinas GLP-1 y GIP biolgicamente activas
Deacon CF et al Diabetes 1995;44:11261131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:35853596; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372;
Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952957; Weber AE J Med Chem 2004;47:41354141.
Liberacin
intestinal de
GIP y GLP-1
Acciones del
GIP y el GLP-1

GIP (142)
GLP-1 (736)


GIP (342)
GLP-1 (936)


Degradacin rpida
(minutos)
Comida
Enzima
DPP-4
Inhibidor de la DPP-4
Caractersticas
Inhibe dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4),
enzima que degrada incretinas.
Incretinas | secr. insulina y +
secr.glucagn
| concentraciones incretinas prolonga
sus efectos glucmicos.
Oral
Efectos secundarios:
Nuseas y vmitos ( 1.4%)
Estreimiento o diarrea ( 3% )
Dolor abdominal ( 2.3% )
Faringitis
Mialgias y/o artralgias
Lesiones cutneas.

Posibles efectos 2 a largo plazo:

Inflamacin neurognica, aumento de la presin arterial,
aumento de la inflamacin y de las reacciones alrgicas
Efectos Adversos 100 mg Placebo
Nasofaringitis 5.2% 3.3%
Hipoglucemia 1.2% 0.9%
Dolor Abdominal 2.3% 2.1%
Nusea 1.4% 0.6%
Diarrea 3% 2.3%
ESTUDIOS EN TERAPIA COMBINADA:
SITAGLIPTINA+MET SITAGLIPTINA+TZD SITAGLIPTINA+DOBLE T SITAGLIPTINA+INS
Hba1c 0.65 % 0.7 % 0.74 % 0.20 %
1) 100mg Sitagliptina + previos 1000mg MET, en DM2 mal controlados, durante 6
meses. Se mejor
la secrecin de INS.

2) 100mg Sitagliptina + previos >30mg TZDs, en DM2 mal controlados, durante 6
meses.

3) 100mg Sitagliptina + previos >4mg Sf y >1500mg MET, en DM2 mal controlados,
durante 24
semanas.

4) 100mg Sitagliptina + INS, durante 24 semanas.
INHIBIDORES DE DPP-4:

Januvia: 100mg, 1cp/da.
(MSD) Envases 28 y 56 cp (55,95 y 111,90 euros)
Slo para terapia combinada con otros ADOs
Galvus: 50mg, 2cp/da, salvo con SU: 1cp/da.
(Novartis) Envases 28 y 56 cp (34,97 y 55,95 euros)

ANLOGOS DEL GLP-1

Byetta (exenatida) BYETTA 5 microgramos, P.V.P. IVA 112,40 .
BYETTA 10 microgramos, P.V.P. IVA 133,47 .



















HbA1c ( +/- 1%)

secrecinINS

glucemiabasal

glucemiapostpandrial

peso

No hipoglucemias
(salvo con SF)

posible retraso
de apoptosis C B
(anlogos GLP-1)

Efectos secundarios

Mayor coste

No seguridad a largo
plazo

Inyectables
(anlogos
GLP-1)



CONTRAS PROS
Similar
a otros
ADOs
CONCLUSIONES:
No todo lo nuevo es siempre mejor
Estilo
de
Vida
+
Metform
Metformina
+
Insulina basal
Metformina
+
Sulfonilurea
Metformina
+
Insulina intensiva
Metformina
+
Pioglitazona
Metformina
+
Agonistas GLP-1
Metformina
+
Pioglitazona
+
Sulfonilurea
Metformina
+
Insulina basal
NICE
HbA
1c
> 6.5% tras intervencin
estilo vida
METFORMINA
Considerar SF si:
No hay sobrepeso
Metformina no tolerada
Se necesita rpida respuesta teraputica
HbA
1c
> 7.5%
HbA
1c
> 6.5%
METFORMINA
+
SULFONILUREAS
Considerar secretagogo de accin rpida si estilo de vida
irregular.
Considerar inh DPP-IV o glitazona si riesgo de hipoglucemia o
SF no tolerada.

METFORMINA
+
SULFONILUREAS
+
INSULINA
Considerar inh DPP-IV o glitazona si insulina no es posible
Considerar aadir exenatide si IMC > 35
Intensificar pauta de insulina
Considerar glitazona ha demostrado efecto hipoglucemiante
marcado o altas dosis de insulina.
TRATAMIENTOS FUTUROS
DAPAGLIFLOZINA:
Inh. cotransportador 2 de sodio-glucosa que acta
regulando la reabsorpcin renal de glucosa(SGLT2).
+ GB, GPP, la HbA1c, y el peso del paciente.
Efectos 2: estreimiento, diarrea, dolor de cabeza,
nauseas, e infecciones
SIRTUIN:
Familia de enzimas (SIRT 1-7): activacin/inhibicin
genmica envejecimiento: diabetes, enfermedades
neurodegenerativas y cncer
Agentes activadores SIRT 1 (SRT-501) diabetes tipo 2
(+G, adiposidad, peso; |IS, tolerancia a ejercicio)
Agentes inhibidores SIRT 2: Parkinson