Sndrome ictrico

CAPTULO 34
Dr. Fernando Calmet Bruhn

DEFINICIN La ictericia es la pigmentacin amarilla de la piel, escleras, membranas mucosas y plasma que resulta de la acumulacin en los tejidos de bilirrubina, un pigmento producto del metabolismo de la hemoglobina. La hiperbilirrubinemia puede deberse a anormalidades en la formacin, transporte, metabolismo y excrecin de la bilirrubina. El rango normal de la bilirrubina en el suero es de 0,5 a 1,2 mg/dL con predominio de bilirrubina no conjugada o indirecta. La ictericia puede ser clnicamente detectable cuando la bilirrubina total es mayor a 3 mg/dL. La ictericia se detecta mejor con luz natural que con luz artificial y es ms fcil de diagnosticar en los pacientes de raza blanca. La ictericia se detecta primero en la esclera debido a la alta concentracin de elastina que tiene afinidad con bilirrubina conjugada. El segundo lugar donde se encuentra es debajo de la lengua. La ictericia debe distinguirse de otras causas de pigmentacin amarillenta tales como la excesiva ingesta de zanahorias, papaya o tomates que contienen caroteno. En ellos se puede apreciar el color amarillo en la piel, sobre todo en las palmas de las manos y plantas de los pies, pero no hay pigmentacin de las escleras. En ictericia prolongada, a predominio directo, la piel se torna verdosa debido a la oxidacin de bilirrubina a biliverdina. Etiologa y patogenia La bilirrubina es un tetrapirrol que es el producto final de la degradacin del heme. En un adulto sano la produccin diaria de bilirrubina es alrededor de 4 mg/kg. (200 a 300 mg.). El 80-90% proviene del catabolismo de la hemoglobina de glbulos rojos viejos o daados que sufren la accin fagoctica mononuclear en el sistema retculo endotelial localizado en el bazo, hgado y mdula sea. El 10-20% restante, proviene de otras fuentes como eritropoyesis inefectiva (destruccin prematura de precursores de eritrocitos en la mdula sea) y de hemoprotenas tales como mioglobina, citocromo P-450, catalasas, peroxidasas y triptofano pirolasas. No hay evidencia de sntesis directa de bilirrubina de los precursores del heme. La bilirrubina, un pigmento orgnico relacionado a las porfirinas y otros tetrapirroles, es insoluble en agua que para ser excretado debe convertirse en hidrosoluble. Independiente de la fuente, la

enzima microsomial heme oxigenasa oxida el heme a biliverdina. Esta reaccin controla la tasa de produccin de bilirrubina. Luego la biliverdina reductasa, una enzima citoslica, cataliza la reduccin de biliverdina a bilirrubina. Esta bilirrubina no conjugada o indirecta es insoluble en agua pero se liga firmemente a la albmina srica. Este complejo no es filtrado por el glomrulo, por lo tanto no se encuentra en la orina y una muy pequea porcin es dializable. En casos de hemlisis severa o de presencia de sustancias como cidos grasos, aniones orgnicos, frmacos como sulfonamidas y salicilatos que compiten con la bilirrubina por la albmina, hay un aumento de la bilirrubina no conjugada liposoluble que difunde a los
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tejidos como el sistema nervioso central. Esto en neonatos puede causar kerncterus. La bilirrubina es captada rpidamente por la membrana sinusoidal del hepatocito por transporte activo. Varios transportadores han sido propuestos pero no hay certeza de cuales son, uno probable es el polipptido transportador de aniones orgnicos 2 (OATP2). La captacin de bilirrubina es inhibida competitivamente por sulfobromoftalena y verde de indocianina. Una vez dentro del hepatocito, la bilirrubina se mantiene en solucin unida a varias glutation-Stransferasas, antes llamadas ligandinas. En el hepatocito ocurre la conjugacin. La bilirrubina es conjugada con una o dos molculas de cido glucornico para formar mono o diglucoronato de bilirrubina respectivamente. Esto ocurre por la enzima uridin difosfato glucoroniltransferasa, localizada en el retculo endoplsmico y en la cubierta nuclear del hepatocito. Estos productos, mono o diglucoronato de bilirrubina, son altamente hidrosolubles. La conjugacin de bilirrubina tambin puede ser catalizada por glucosa o xilosa o inducida por frmacos como fenobarbital, clofibrato y rifampicina. Los niveles de las enzimas de la conjugacin estn reducidas en el sndrome de Gilbert y Crigler-Najjar causando hiperbilirrubinemia indirecta. La bilirrubina conjugada (mono y diglucoronato de bilirrubina) es excretada activamente a travs de la membrana plasmtica canalicular (apical) al canalculo biliar por un proceso transportador dependiente de ATP mediada por una protena de la membrana canalicular

llamada protena asociada a resistencia a mltiples drogas 2 (MRP2). Mutaciones de esta protena MRP2 resulta en el sndrome de Dubin-Johnson causando hiperbilirrubinemia directa. Normalmente la bilirrubina no conjugada no es transportada al canalculo biliar. La bilirrubina conjugada es excretada junto con otros constituyentes de la bilis. La mayora de la bilirrubina es deconjugada en el leon terminal y colon por betaglucoronidasas bacterianas de la flora fecal a urobilingeno, un tetrapirrol incoloro. La mayora del urobilingeno es oxidado en el colon a estercobilingeno un tetrapirrol que le da el color caracterstico a las heces. El uro y estercobilingeno es excretado en las heces y slo un 20% del urobilingeno es absorbido en el leon y colon, retorna al hgado y es reexcretado con la bilis. Esto se conoce como circulacin enteroheptica. Slo una pequea porcin es excretada en la orina. La Ictericia ocurre con elevacin de la bilirrubina que puede ser hasta valores tan altos como 40 mg/ dL. La ictericia se presenta cuando ocurre una o ms de las siguientes alteraciones: 1) Produccin excesiva de bilirrubina, 2) Reduccin en la captacin heptica, 3) Alteracin en la conjugacin, 4) Reduccin en la excrecin heptica, 5) Alteracinj en el flujo biliar, intra o extraheptico. Los primeros tres producen hiperbilirrubinemia no conjugadas (indirecta) y las dos ltimas hiperbilirrubinemia conjugadas (directa). CUADRO CLNICO El sndrome ictrico se manifiesta por la coloracin amarillenta de la piel, escleras y membranas mucosas, muchas veces asociado a coluria y acolia. El cuadro clnico va a depender de la causa de la ictericia por lo tanto para hacer un buen diagnstico se debe obtener una buena historia clnica y examen fsico. Luego se procede con anlisis de laboratorio, estudios de imgenes (radiolgicos, ecogrficos, tomogrficos, gammagrficos, resonancia magntica entre otros) y en ocasiones estudios invasivos (endoscpicos, percutneos, biopsias, etc.). Historia clnica Es importante obtener una historia familiar en el sndrome de Gilbert, Dubin-Johnson, Rotor, en colestasis intraheptica recurrente benigna, deficiencia de alfa-1-antitripsina y colelitiasis. Averiguar sobre el lugar de origen del paciente y los viajes que ha realizado. Es importante en enfermedades como hepatitis B que es ms frecuente en pases asiticos y en nuestro pas

es ms frecuente en la selva amaznica y en la ceja de selva del centro y sur del pas. La hepatitis A se va a encontrar ms frecuentemente en pases en desarrollo como el Per. Indagar sobre factores de riesgo para hepatitis viral como la historia de contacto con otros pacientes ictricos, consumo de mariscos, viaje a lugares de alta incidencia de hepatitis A, B, C o D, historia de transfusiones sanguneas, pacientes en hemodilisis, trabajadores en unidades de dilisis, laboratorios, sala de operaciones o personal hospitalario en general. En pases desarrollados son de riesgo las personas que abusan drogas endovenosas, en el Per los que usan cocana por inhalacin. Averiguar si los pacientes son sexualmente promiscuos que no usan condones, si se han practicado tatuajes o colocado mltiple aretes (piercing) sin las medidas higinicas adecuadas o si han tenido tratamientos dentales. Preguntar por medicamentos. Los que causan hiperbilirrubinemia no conjugada son la rifampicina, novobiocina y el agente colecistogrfico iodipamida. Otros medicamentos que causan colestasis son fenotiazinas, trimetroprimsulfametoxazol, estolato de eritromicina, antiinflamatorios no esteroideos, esteroides andrgenos y anticonceptivos orales. La isoniacida, alfa-metildopa y halotano pueden causar una hepatitis. El tetracloruro de carbono y acetaminofen pueden causar una necrosis centrolobulillar aguda y la amiodarona una hepatitis con cambios histolgicos similares a hepatitis alcohlica. Es importante determinar el consumo de alcohol muchas veces a travs la informacin proporcionada por familiares ya que frecuentemente el paciente lo va a negar. La edad del paciente es importante, hepatitis viral es frecuente en nios, leptospirosis en nios y jvenes, obstruccin biliar de origen maligno es ms frecuente en pacientes mayores. El sexo del paciente es importante en algunas enfermedades como por ejemplo colangitis esclerosante primaria que predomina en hombres mientras que la coledocolitiasis y cirrosis biliar primaria predominan en mujeres. Una historia de clico abdominal a predominio del hipocondrio derecho sugiere coledocolitiasis pero ictericia con prurito con o sin dolor abdominal sugiere colestasis. Dermatitis o artalgias se ven en reaccin a drogas o hepatitis viral y fiebre con escalofros en colangitis. Dolor abdominal puede estar presente en hepatitis aguda debido a la

distensin de la cpsula heptica. El dolor en hipocondrio derecho si es clico se ve en coledocolitiasis. Si el dolor es epigstrico e irradiado a la espalda se debe sospechar una lesin pancretica (cncer, absceso, pancreatitis aguda o pseudoquiste). Tumores en el hgado pueden causar ictericia y dolor constante en hipocondrio derecho. La Ictericia en pacientes operados recientemente de la va biliar puede ser causada por dao o ligadura del conducto biliar comn. Si aparece semanas o meses despus puede ser por clculos residuales o estenosis traumtica del conducto. Ictericia posoperatoria suele ser multifactorial, por procedimientos prolongados, hipoxia, transfusiones sanguneas, sepsis, insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca y el uso de ciertos frmacos y anestsicos especialmente halotano. 2. Examen clnico En el examen clnico es importante detectar la ictericia. Esta ser amarilla en hemlisis, naranja en disfuncin hepatocelular y verdosa en colestasis crnica. En cirrosis se ver eritema palmar y telangiectasias. En colestasis crnica como cirrosis biliar primaria se puede detectar xantomas y xantelasmas. Se evidencia prpura con coagulopata y petequias con trombocitopenia, comunes en cirrosis con hipertensin portal e hiperesplenismo. En la enfermedad de Wilson se aprecian los anillos de KeiserFleischer, usualmente necesitando una lmpara de hendidura para el examen. Sufusin conjuntival estar presente en leptospirosis (enfermedad de Weil). En cirrosis alcohlica puede detectarse hipertrofia parotidea, ginecomastia, contracturas de Dupuytren y atrofia testicular. El examen abdominal es fundamental y se pueden apreciar en el, venas superficiales prominentes (circulacin colateral) y venas periumbilicales dilatadas (caput medusae) que corresponden a hipertensin portal debido entre otros a cirrosis o trombosis de vena porta. Ascitis es comn en cirrosis, sndrome de Budd-Chiari, insuficiencia cardiaca congestiva, pericarditis constrictiva, mixedema, tuberculosis y carcinomatosis entre otros. La palpacin de hgado va a permitir encontrar un hgado grande y ligeramente doloroso en hepatitis, pequeo en necrosis masiva del hgado, de superficie nodular en cirrosis y se palpar una masa dura en hepatoma. En obstruccin mecnica de la va biliar el hgado estar grande y suave. Tambin habr hepatomegalia

en pericarditis crnica constrictiva, insuficiencia tricuspdea, insuficiencia cardiaca congestiva, esteatosis heptica, amiloidosis y enfermedad heptica poliqustica. En el sndrome de Budd-Chiari el hgado estar grande y doloroso. La auscultacin del hgado permitir escuchar un soplo arterial en hepatoma y otros tumores vasculares y un frote en perihepatitis, absceso heptico o despus de una biopsia heptica. Dolor a la palpacin del hipocondrio derecho y un signo de Murphy positivo sugieren enfermedad vesicular. Una vescula dilatada (signo de Courvoisier) se asocia con cncer de pncreas o colangiocarcinoma u otras causas de obstruccin crnica del conducto biliar. Esplenomegalia se encontrar en hipertensin portal o en enfermedades pancreticas como pancreatitis que presentan con trombosis de la vena esplnica. El examen de extremidades permitir encontrar contracturas de Dupuytren en enfermedad heptica alcohlica y edema en hipoalbuminemia a consecuencia de insuficiencia heptica. DIAGNSTICO El diagnstico de ictericia es eminentemente clnico, por la informacin que da el paciente y al examinarlo. Se confirma con el examen de bilirrubinas sricas en las cuales se puede determinar si se trata de una ictericia por hiperbilirrubinemia directa o indirecta. Para determinar la causa de la ictericia se recurre a un conjunto de exmenes auxiliares. Laboratorio a) Estudios hematolgicos: La hemlisis como causa de ictericia se puede diagnosticar con el hallazgo de anemia, reticulocitosis, reduccin en la haptoglobina, elevacin de la deshidrogenasa lctica, prueba de Coombs y el estudio de frotis perifrico y de la mdula sea. El frotis perifrico en enfermedad heptica no complicada tendr macrocitosis, codocitos (target cells) y esquistocitos y en enfermedad heptica avanzada tendr acantocitos (spur cells), equinocitos (burr cells) y crenocitos. Una eritrocitosis sugiere la presencia de hepatoma como sndrome paraneoplsico. En enfermedad heptica hay anemia por mltiples razones como sangrado digestivo, hiperesplenismo, hemlisis, deficiencia de cido flico y en caso de alcohlicos, toxicidad del alcohol en la mdula sea. En hiperesplenismo se ver trombocitopenia y leucopenia y en metstasis al hgado se ver ferropenia o

trombocitosis. Habr leucocitosis en hepatitis txica, hepatitis alcohlica, colangitis, leptospirosis y hepatitis fulminante. El tiempo de protrombina est prolongado en ictericia obstructiva pero se corrige con vitamina K administrada parenteralmente. En enfermedad parenquimal heptica la prolongacin del tiempo de protrombina no corrige con vitamina K. b) Estudios bioqumicos: La elevacin de la bilirrubina es variable dependiendo de la naturaleza y severidad de la enfermedad. En pacientes con hemlisis y funcin heptica normal rara vez excede 4 mg/dL., en obstruccin biliar por clculos est elevada hasta 10 mg/dL., en obstruccin biliar por tumor se eleva hasta 30 mg/dL. y se encuentran valores mayores cuando hay adems insuficiencia renal o hemlisis. Los valores ms altos de bilirrubina se ven en la anemia a clulas falciformes. Hipoalbuminemia se ver en cirrosis, en malnutricin severa, en cncer y en enfermedad heptica asociada a sndrome nefrtico como en amiloidosis o hepatitis B.
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Las transaminasas, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) estarn elevadas por encima de 400 UI en hepatitis viral aguda o hepatitis inducida por drogas pudiendo llegar a 1000-2 000 UI. En hepatitis alcohlica estarn debajo de 300 UI con una relacin AST:ALT mayor a 2. En ictericia obstructiva las transaminasas estarn debajo de 400 UI salvo en obstruccin aguda del conducto biliar por clculos en la cual las transaminasas pueden elevarse a ms de 1 000 UI por poco tiempo. En necrosis heptica aguda por acetaminofen y en isquemia heptica las transaminasas pueden estar por encima de 3 000-4 000 UI. La fosfatasa alcalina (FA) est elevada significativamente en enfermedad infiltrativa, granulomatosa, colestsica y en tumores hepticos. La especificidad heptica de la FA se confirma con la elevacin simultnea de la gamma-glutamil transpeptidasa (GGTP), 5nucleotidasa o leucina-aminopeptidasa. En colestasis, la ictericia estar acompaada de elevacin de la FA, hipercolesterolemia, prolongacin del tiempo de protrombina y mnima elevacin de transaminasas y el paciente tendr prurito.

c) Estudios especiales: La serologa de hepatitis viral A, B, C y delta as como de Epstein-barr virus, Citomegalovirus, Echo y Coxsackie permitirn el diagnstico de infeccin aguda o crnica por estos virus. La cuantificacin de inmunoglobulinas ayudar en ciertas enfermedades hepticas como la elevacin de la IgG en hepatitis autoinmune, IgM en cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria y la IgA en enfermedad heptica alcohlica. El anticuerpo antimitocondrial estar elevado en cirrosis biliar primaria, el anticuerpo antinuclear y antimsculo liso en hepatitis autoinmune. Elevacin de la ferritina y saturacin de la transferrina sugiere hemocromatosis. Un cobre y ceruloplasmina bajos en suero y cobre elevado en orina sugiere enfermedad de Wilson y la medicin de la enzima alfa-1 antitripsina permite diagnosticar su deficiencia. Serologa para hidatidosis y amebiasis son tiles cuando se sospecha lesiones hepticas por estos parsitos. Marcadores tumorales como alfa-feto protena (AFP) es til en hepatoma y antgeno carcinoembrionario (CEA) y CA 19-9 son tiles en tumores metastsicos al hgado. Estudios por imgenes Despus de hacer los anlisis de laboratorio necesarios se procede con estudios por imgenes en los cual hay una significativa variedad de posibilidades. a) Ecografa abdominal: Es probablemente la ms utilizada por ser no invasiva, no usar radiacin ni agentes de contraste, poder hacerse el estudio en la cama del paciente y su relativo bajo costo. La calidad del estudio depende del operador. En obesos el estudio es pobre as como cuando hay mucho gas en el abdomen. Se puede diagnosticar tumores benignos o malignos dentro y fuera del hgado. Permite determinar las presencia de otras lesiones como abscesos o quistes y la presencia de hipertensin portal (ascitis, esplenomegalia y dilatacin de las venas porta y esplnica). La mayor utilidad en pacientes ictricos es en determinar si hay obstruccin biliar, determinada por la dilatacin de los conductos biliares. Los conductos biliares derecho e izquierdo miden normalmente 1-3 mm. de dimetro y el conducto heptico comn mide 8 mm. Despus de una colecistectoma puede medir hasta 11 mm. En pacientes ictricos se puede determinar

obstruccin biliar con una sensibilidad de 55-91% y una especificidad de 82-95%. Fcilmente se puede determinar la presencia de clculos en la vescula biliar, no as de clculos del coldoco, los cuales se pueden diagnosticar en slo 30% de los casos. La ecografa con doppler es til en determinar el flujo sanguneo en la vena
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porta, arteria y venas hepticas y detectar la presencia de cogulos dentro de ellas. Es til en el sndrome de Budd-Chiari y en los casos de trombosis de la vena porta. b) Tomografa axial computada (TAC): Con sus variantes tomografa helicoidal y tomografa espiral multicorte (TEM), han sido despus de la ecografa la tcnica de ms ayuda en pacientes ictricos. Las ventajas son que a diferencia de la ecografa, tiene mayor resolucin y no depende del operador y tambin es una tcnica no invasiva. Las desventajas son el mayor costo, la utilizacin de radiacin y de contraste endovenoso que es un riesgo por la potencial nefrotoxicidad y la posibilidad de reacciones alrgicas. La obesidad y el gas abdominal no impiden un buen estudio. Pueden determinar dilatacin de los conductos biliares con una sensibilidad de 63-96% y una especificidad de 93-100%. A diferencia de ecografa la tomografa es ms exacta en determinar el lugar y la causa de la obstruccin y se puede estudiar bien el extremo distal del conducto biliar. La dilatacin de conductos intrahepticos se vern como densidades redondas en el lbulo derecho y tubulares en el izquierdo. Normalmente los conductos no se ven en tomografa. Con tomografa se pueden detectar clculos dentro de los conductos en un 90% de casos, para esto se deben hacer cortes cada 5 mm. y dar contraste endovenoso. Tambin se pueden detectar lesiones desde 5 mm de tamao. Estos pueden ser tumores benignos (adenoma, hemangiomas, hiperplasia focal nodular, etc.), tumores malignos (primarios como hepatoma o metastsicos) y otras lesiones focales (abscesos, quistes, esteatosis focal) o difusas (cirrosis, esteatosis, hemocromatosis, enfermedades de depsito, etc.). La tomografa as como la ecografa permite guiar en la realizacin de biopsias o toma de muestras para citologa o de la aspiracin de abscesos o quistes. Tambin

pueden ser de gua para tratamiento local de tumores malignos con inyeccin de alcohol absoluto o ablacin con radiofrecuencia. c) Resonancia magntica con colangiopancreatografa (RM y CPRM): Ms recientemente la resonancia magntica ha entrado a la batera de estudios disponibles para pacientes ictricos. Es una tcnica no invasiva que no usa radiacin y sus contrastes son no inicos por lo tanto sin reacciones alrgicas o de nefrotoxicidad. El costo es mayor que con los mtodos anteriores. Pueden determinar dilatacin de los conductos biliares con una sensibilidad de 82-100% y una especificidad de 92-98%. La posibilidad diagnstica de la colangiopancreato resonancia (CPRM) en enfermedades del tracto biliar es similar a mtodos ms invasivos como la colangiopancreatografa endoscpica retrgrada (CPER) y la colangiografa percutnea transheptica (CPT) y no presenta las posibles complicaciones de stas. La CPRM puede detectar clculos del coldoco con una sensibilidad de 90-93% y una especificidad de 96-100%. Siendo la CPRM mejor que la ecografa y las TAC y pudiendo detectar clculos tan pequeos como de 2 mm. de dimetro. Estrechamientos tempranos sin dilatacin de conductos pueden ser difciles de diagnosticar pero estrechamientos ms avanzados son ms fciles. Hay caractersticas que permiten en muchos casos diferenciar estrechamientos benignos de malignos. d) Colangiografa percutnea trans heptica (CPT): Este procedimiento invasivo es realizado por el radilogo intervencionista, bajo fluoroscopia. Se introduce una aguja a travs de la piel y tejido subcutneo al parnquima heptico y se avanza hasta ingresar a un conducto biliar intraheptico. Una vez que se aspira bilis se introduce un catter al conducto y a travs de l, se inyecta contraste. La tasa de xito en realizar el procedimiento en mayor a 95% cuando los conductos estn dilatados y de alrededor a 70% cuando no lo estn. La sensibilidad para diagnosticar obstruccin es de 98-100% y la especificidad de 89100%, similar a la con CPER. Se pueden
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realizar procedimientos teraputicos como dilatacin de estenosis, colocacin de

stents internos y/o externos y colocacin de material radiactivo en pacientes con colangiocarcinoma. La presencia de ascitis masiva o coagulopata imposibilita este procedimiento. Hay complicaciones en el orden de 3-10% que incluyen sangrado, sepsis, fuga biliar, neumotrax, reaccin vasovagal, fstula arteriovenosa y reaccin al contraste. La mortalidad del procedimiento est en el orden de 0,20,9%. Este procedimiento es muy til en casos de dilatacin del rbol biliar, en tumores de la bifurcacin o ms altos y en pacientes en los cuales cirugas previas dificultan la realizacin de la CPER. e) Colangiopancreatografa endoscpica retrgrada (CPER): Este procedimiento realizado por los gastroenterlogos es un procedimiento invasivo realizado bajo sedacin y guiado por fluoroscopa. Se introduce un endoscopio de visin lateral hasta el duodeno, se visualiza la ampolla de Vater y a travs de un catter se inyecta contraste al conducto biliar y en algunos casos tambin al conducto pancretico. Tiene una sensibilidad en el diagnstico de obstruccin biliar de 89-98% y una especificidad de 89-100%. Adems del diagnstico radiolgico es til para tomar biopsias o cepillado para citologa y se puede adems realizar manometra del esfnter de Oddi para diagnostico de estenosis papilar. Teraputicamente se puede realizar una esfinterotoma, dilatacin de estenosis, extraccin de clculos del coldoco, colocacin de stents de plstico o metlicos expansibles. El xito del procedimiento es mayor a 90% y falla cuando no se puede canular la ampolla de Vater. El xito depende de la experiencia del endoscopista. Las complicaciones son del orden de 2-7% e incluyen sangrado, perforacin, colangitis y pancreatitis. La mortalidad es de 0,1-0,2%. f) Estudios gammagrficos: Los estudios por medicina nuclear con el uso de radioistopos son tiles en colecistitis pero no tanto en ictericia. Los derivados del cido iminoactico (IDA) marcado con Tecnecio 99m permiten el estudio de la vescula y del rbol biliar. En colecistitis aguda tiene una eficacia diagnstica de 98%. Los productos marcados con Tecnecio 99m como cido paraisopropil acetanilidoiminodiactico (99mTC-PIPIDA) y cido diisopropiliminodiactico (99mTC-DISIDA)

son los ms usados. Se pueden usar slo con bilirrubinas menores a 5 mg/dL. Si despus de 4-6 horas de inyectado el radioistopo en pacientes con funcin heptica normal, no ha entrado a la vescula, se considera obstruccin del conducto cstico. Si en 60 minutos no ha entrado el radioistopo al duodeno se considera obstruccin del conducto biliar. Es un procedimiento til en neonatos ictricos en el diagnstico de atresia biliar. g) Biopsia heptica: En los casos de ictericia donde no hay dilatacin de los conductos biliares el diagnstico se puede complementar con una biopsia heptica. Esta es realizada por laparoscopa, percutnea (a ciegas o guiada por ecografa o TAC de abdomen) o en casos de pacientes con coagulopata se puede realizar va transyugular. Es el estudio definitivo para determinar la causa y la severidad de la enfermedad heptica. Es particularmente til en hepatitis viral, hepatitis autoinmune, hepatitis alcohlica, esteatohepatitis no alcohlica, enfermedad de Wilson, hemocromatosis, deficiencia de alfa 1 antitripsina, hgado graso del embarazo, cirrosis biliar primaria, granulomatosis heptica y neoplasias. Los hallazgos histolgicos compatibles con obstruccin biliar son la presencia de infartos, lagos y tapones biliares en los conductos interlobulares y neutrfilos en la pared o la luz de los conductos biliares interlobulares. Las complicaciones de la biopsia heptica dependen del mtodo usado, en general estn en el orden de 0,5% de los casos con una mortalidad de 0,1%. Diagnstico diferencial (ver Tabla 1) Por fines prcticos en el diagnstico diferencial de ictericia se empieza por determinar si el paciente tiene una hiperbilirrubinemia
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indirecta o directa. Dentro de las ms importantes causas de hiperbilirrubinemia indirecta estn los cuadros de hemlisis y las ictericias congnitas como el sndrome de Gilbert y de Crigler-Najar. Las hiperbilirrubinemia directas pueden ser por un defecto en la excrecin intraheptica congnita como en el sndrome de Dubin-Johnson y Rotor o un defecto adquirido como en la hepatitis viral, hepatitis alcohlica, hepatitis inducida por drogas y colestasis entre otras y finalmente por obstruccin del conducto biliar por cncer o clculos del coldoco.

1. Hiperbilirrubinemia indirecta a) Sobreproduccin: Hay varios mecanismos por los cuales va a incrementarse la produccin de bilirrubina, estos son hemlisis, eritropoyesis inefectiva, reabsorcin de hematomas sobre todo en politraumatizados y transfusiones masivas. Los trastornos hemolticos hereditarios son la esferocitosis, anemia a clulas falciformes, deficiencia de enzimas del glbulo rojo como piruvato kinasa o glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Los trastornos adquiridos son el sndrome urmico hemoltico, la hemoglobinuria paroxstica nocturna y las hemlisis inmunes. La eritropoyesis inefectiva ocurre en deficiencia de vitamina B12, cido flico y fierro. En los pacientes con hemlisis, la bilirrubina no sobrepasa usualmente de 5 mg/dL. y como tienen un hgado sano, las enzimas hepticas estarn normales. b) Disminucin en la captacin y almacenaje de bilirrubina: La disminucin en la captacin de la bilirrubina por el hepatocito puede ser por frmacos como la rifampicina, probenecid, o la novobiocina o por anomalas congnitas como en el sndrome de Gilbert donde hay una reduccin en la actividad de la bilirrubina UDP-glucoronil transferasa (bilirrubina UGT-1). c. Disminucin en la conjugacin de bilirrubina: La deficiencia de glucoronil transferasa es la causa de la ictericia fisiI. Hiperbilirrubinemia indirecta A.Sobreproduccin 1. Hemlisis a) Hereditaria: esferocitosis b)Adquirida: Coombs positiva 2. Eritropoiesis inefectiva: anemia perniciosa, porfiria eritropoitica, 3. Reabsorcin de hematomas B. Disminucin en la captacin y almacenaje de bilirrubina 1. Idioptico a) Hereditaria: sndrome de Gilbert b)Adquirida poshepatitis viral 2. Drogas: rifampicina C. Disminucin en la conjugacin de bilirrubina 1. Deficiencia de glucoronil transferasa a) ictericia fisiolgica del recin nacido b)sndrome de Gilbert c) sndrome de Crigler-Najjar 2. Inhibicin de la glucoronil transferasa a) Esteroides anormales en leche de pecho de plasma materno: Lucey-Driscoll b)Drogas: cloramfenicol, pregnanediol, novobiocina II. Hiperbilirrubinemia directa

A.Alteracin en la excrecin intraheptica 1. Desrdenes familiares o hereditarios a) sndrome de Dubin-Johnson b) sndrome de Rotor c) Colestasis intraheptica recurrente benigna d) Ictericia colestsica del embarazo e) Sndrome de Alagille f) Enfermedad de Byler 2. Desrdenes adquiridos a) Enfermedades hepatocelulares (agudas o crnicas) - Cirrosis - Hepatitis - Enfermedad heptica alcohlica - Hepatitis medicamentosa b)Colestasis medicamentosa c) Sepsis d)Cirrosis biliar primaria e) Ictericia posciruga f) Enfermedad de Hodgkin g)Sarcoidosis B. Obstruccin biliar extraheptica 1. Coledocolitiasis 2. Cncer de la va biliar, pncreas o ampolla de Vater 3. Estenosis benigna del conducto biliar 4. Colangitis esclerosante 5. Quiste del coldoco 6. Atresia biliar en infantes 7.Compresiones extrnsecas: neoplasias, pancreatitis

Tabla 1. Clasificacin de ictericia 440

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olgica del recin nacido, del sndrome de Gilbert y del sndrome de CriglerNajjar. La ictericia fisiolgica del recin nacido es debida a un retraso en el desarrollo de bilirrubina UGT-1. Ocurre entre el 2do y el 5to da despus de nacido con bilirrubinas usualmente hasta 10 mg/ dL que luego rpidamente normaliza en 1-2 semanas. En prematuros o asociado a hemlisis la bilirrubina puede elevarse a 20 mg/dL lo cual debe ser tratado con fototerapia para evitar el Kerncterus. El sndrome de Gilbert, el ms comn de estos, est presente en un 8% de la poblacin con predominio de hombres. Su causa es una reduccin en la transcripcin del gen de la bilirrubina UGT-1. La bilirrubina se eleva durante el estrs, consumo de alcohol, ayuno, deshidratacin o enfermedades intercurrentes con valores de hasta 4-6 mg/dL. La administracin de fenobarbital la normaliza. Las enzimas hepticas son normales y la biopsia heptica es normal salvo la presencia ocasional de pigmentos de lipofucsina.

El sndrome de Crigler-Najjar, mucho menos comn puede ser de tipo I donde hay ausencia de la actividad de la bilirrubina UGT-1 y muchos pacientes mueren por Kerncterus con bilirrubinas de hasta 45 mg/dL. Las pruebas hepticas son normales, la biopsia heptica es normal excepto por tapones de bilis en los canalculos y estos pacientes no responden a fenobarbital. El trasplante heptico es una solucin. El tipo II, es algo ms comn que el tipo I, presenta solo una reduccin en la actividad de la bilirrubina UGT-1. Estos pacientes no mueren y llevan una vida normal sin dao neurolgico. El diagnstico puede ser hecho aos despus de nacido. Los niveles de bilirrubinas son entre 6-25 mg/dL, menores que en tipo I. Con fenobarbital la bilirrubina baja a niveles de 3-5 mg/dL. Las pruebas hepticas son normales y la biopsia heptica es normal. La inhibicin de la actividad de glucoronil transferasa se da con ciertas drogas como cloramfenicol, pregnanediol y novobiocina o en el sndrome de LuceyDriscoll por presencia de esteroides anormales en la leche materna. 2. Hiperbilirrubinemia directa a) Alteracin en la excrecin intraheptica por desrdenes familiares o hereditarios: Dentro de los ms importantes se incluyen al sndrome de DubinJohnson, sndrome de Rotor, colestasis intraheptica recurrente benigna, ictericia colestsica del embarazo, sndrome de Alagille y la enfermedad de Byler. El sndrome de Dubin-Johnson, desorden raro autosmico recesivo causado por la ausencia en la expresin del transportador de aniones orgnicos multiespecfico de la membrana canalicular (MRP2). Presenta un curso benigno con buen pronstico con hiperbilirrubinemia directa de 2-5 mg/ dL pero en ocasiones, hasta 25 mg/dL. El grado de hiperbilirrubinemia puede aumentar por enfermedades intercurrentes, uso de anticonceptivos orales o embarazo. El paciente est usualmente asintomtico o con sntomas constitucionales vagos. Al examen hay ictericia y puede haber una leve

hepatoesplenomegalia. En el laboratorio hay bilirrubinuria, enzimas hepticas normales y en orina presencia de coproporfirina I. La prueba de bromosulftalena es anormal con una lenta desaparicin inicial y una secundaria elevacin a los 90 minutos. La colecistografa oral presenta una captacin muy tenue o nula y en la biopsia heptica se aprecia un pigmento negro en los hepatocitos centrolobulares. No hay un tratamiento especfico salvo evitar estrgenos.
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Sndrome ictrico - Dr. Fernando Calmet Bruhn

El sndrome de Rotor tambin es un desorden autosmico recesivo cuyo mecanismo molecular no se conoce bien. Es clnicamente similar pero menos frecuente que el sndrome de Dubin-Johnson. Hay bilirrubinuria, enzimas hepticas normales y una bilirrubina usualmente menor a 7 mg/ dL. La diferencia con el sndrome de Dubin-Johnson es que en ste no hay pigmentacin negra en la biopsia heptica, en la colecistografa hay buena captacin de la vescula biliar y en la prueba de captacin de bromosulphalena no hay la caracterstica elevacin a los 90 minutos. El pronstico es bueno y no hay tratamiento. La colestasis intraheptica recurrente benigna es un desorden familiar autosmico recesivo, raro, causado por episodios recurrentes de ictericia, prurito y malestar. Puede empezar en la niez o de adulto con episodios de frecuencia y duracin variable en la cual se encuentra elevacin de bilirrubina, transaminasas y fosfatasa alcalina. Algunos episodios pueden durar meses. Entre episodios el examen clnico y los anlisis de laboratorio son normales. Durante los episodios la biopsia muestra colestasis pero luego normaliza. Es un cuadro benigno que no degenera en cirrosis o insuficiencia heptica. El tratamiento es sintomtico pero en casos muy severos con sntomas intolerables se considera el trasplante heptico. La ictericia colestsica del embarazo ocurre durante el tercer trimestre del embarazo y se presenta principalmente

con prurito, raro con ictericia y resuelve despus del parto. Tiende a repetirse con los embarazos siguientes o con el uso de estrgenos. b) Alteracin en la excrecin intraheptica por desrdenes adquiridos: Hay una larga lista dentro de este captulo empezando por enfermedades hepatocelulares agudas donde hay elevacin predominante de transaminasas de menos de 6 meses de duracin. Se debe considerar en el diagnstico diferencial a hepatitis viral aguda por hepatitis A, B, C, D y E as como Citomegalovirus y Epstein-Barr virus, Echo y Coxsackie. Tambin toxinas hepticas como acetaminofen y el hongo Amanita phalloides. Drogas que pueden causar un cuadro agudo son isoniacida, fenitona y propiltiouracilo. Hepatitis alcohlica es una causa muy importante en alcohlicos. Isquemia heptica en pacientes hipotensos con insuficiencia cardiaca congestiva o enfermedad vascular oclusiva. sndrome de BuddChiari en pacientes con oclusin de la vena heptica y en enfermedad heptica venooclusiva en pacientes post trasplante de mdula sea. Las enfermedades hepatocelulares crnicas incluyen las hepatitis crnicas que presentan ms de 6 meses de duracin y la cirrosis causadas por hepatitis B, C y Delta, alcohol, exposicin industrial a cloruro de vinilo o a la ingesta crnica de dosis altas de vitamina A. La estetohepatitis no alcohlica en obesos, diabticos o dislipidmicos y la hepatitis autoinmune predominantemente en mujeres que presenta con otras manifestaciones autoinmunes, hipergammaglobulinemia y autoanticuerpos. La colestasis intraheptica presenta prurito y en el laboratorio un predominio de elevacin de la fosfatasa alcalina sobre transaminasas. Las causas son mltiples, de las ms importantes son la colestasis medicamentosa con frmacos como los estrgenos, anticonceptivos orales, esteroides anablicos, sales de oro, nitrofurantona, clorpromazina, proclorperazina, sulindaco, cimetidina, estolato de eritromicina, tolbutamida, imipramina, ampicilina y otros antibiticos con base de penicilina.

Estos pacientes tambin presentan

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Tpicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGA

artralgias, fiebre, erupcin cutnea y eosinofilia. Se debe suspender los frmacos rpidamente pero la colestasis puede durar meses. Puede haber colestasis en pacientes spticos, se cree que es por liberacin de factor de necrosis tumoral alfa por los macrfagos hepticos el cual reduce el flujo biliar. Tambin hay colestasis como sndrome paraneoplsico en linfoma de Hodgkin, hipernefroma, cncer medular de tiroides, sarcoma renal, linfoma a clulas T, cncer de prstata y algunos tumores digestivos. Una enfermedad colestsica importante en mujeres es la cirrosis biliar primaria en la cual hay destruccin de los conductos biliares interlobulares. (Ver captulo de cirrosis biliar primaria en este libro). Los pacientes presentan con fatiga, prurito y en estadios avanzados, con ictericia. Tienen elevacin de la IgM, presencia del anticuerpo antimitocondrial (95% de pacientes) y cambios caractersticos en la biopsia del hgado. En hombres jvenes es ms frecuente la colangitis esclerosante primaria donde hay destruccin y fibrosis de los conductos biliares mayores extra e intrahepticos. Se asocia a colitis ulcerativa y el diagnstico se hace por una CPER o biopsia heptica. La ictericia posoperatoria es todo un reto, usualmente es multifactorial y las causas pueden ser los anestsicos (halotano), frmacos, pobre perfusin heptica por hipotensin o insuficiencia cardiaca, transfusiones sanguneas, nutricin parenteral y sepsis. Por ltimo puede haber colestasis por enfermedades infiltrativas como enfermedades granulomatosas hepticas causadas por infecciones (tuberculosis, lepra, brucelosis, sfilis, hongos, parsitos y mononucleosis) toxinas (quinidina, allopurinol) y desrdenes sistmicos como sarcoidosis, linfoma de Hodgkin y granulomatosis de Wegener. Los que causan ictericia con ms frecuencia son sarcoidosis y tuberculosis. Usualmente hay fiebre, sudoracin nocturna y prdida de peso. El diagnstico se hace

con la biopsia heptica y el hallazgo del granuloma. c) Obstruccin biliar extraheptica: Usualmente determinada inicialmente por dilatacin de los conductos biliares en los estudios de imgenes y estudiadas preferentemente por la CPRM, la CPER o la CPT. En estas ltimas se puede no slo diagnosticar sino dar tratamiento. Las causas se dividen entre malignas y benignas. Las causas malignas son colangiocarcinoma, cncer de cabeza de pncreas, cncer de vescula biliar y ampuloma y las benignas coledocolitiasis, estenosis benigna del conducto biliar, colangitis esclerosante, quiste del coldoco, atresia biliar en infantes y las compresiones extrnsecas por pseudoquistes pancreticos entre otros. Tratamiento El tratamiento se basa en tratar la enfermedad de fondo, los alcohlicos, deben dejar de tomar, en hepatitis B se usa interfern, lamivudina o adefovir, en hepatitis C se usa interfern pegilado mas ribavirina y as sucesivamente. En casos de colestasis se debe dar suplementos de vitamina A, D, E y K, as como prevenir la osteoporosis con calcio, vitamina D y fijadores de calcio como alendronato. La obstruccin biliar se debe resolver por va endoscpica por la CPER en la cual se puede realizar una papilotoma, extraccin de clculos del coldoco, dilatar con balones o colocar stents de plstico o metlicos expansibles. Se puede tambin realizar dilatacin y colocacin de stents biliares por la CPT. En algunos casos se puede proceder con un acto quirrgico abierto o laparoscpico y realizar una derivacin bilio digestiva. El manejo del prurito es parte fundamental en el tratamiento de estos pacientes. Se idispone de un conjunto de frmacos en los
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Sndrome ictrico - Dr. Fernando Calmet Bruhn

cuales se incluye a la colestiramina (4-6 gm. 30 minutos antes de alimentos), fenobarbital (120 mg. diarios), cido ursodeoxiclico (1315 mg/kg/da) y rifampicina (300 mg. dos veces al da). BIBLIOGRAFA SELECCIONADA
1. Berk PD, Niyer C: Bilirrubin metabolism and the hereditary hyperbilirubinemias. Semin Liver Dis 1994;14:321. 2. Lee WM. Drug induced hepatotoxicity. N Engl J Med 1995;333:1118. 3. Lee WM. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med.

1997;337:1733. 4. Trauner M. Molecular pathogenesis of cholestasis. N Eng J Med. 1998;339:1217. 5. Reyes H. The spectrum of liver and gastrointestinal disease seen in cholestasis of pregnancy. Gastroenterol Clin North Am. 1992;21:905. 6. Borlak J. Molecular diagnosis of a familial nonhemolytic hyperbilirrubinemia (Gilberts syndrome) in healthy subjects. Hepatol 2000;32:792. 7. Liang TJ. Pathogenesis, natural history, treatment and prevention of hepatitis C. Ann Intern Med. 2000;132:296. 8. Green RM, et al. AGA technical review on the evaluation of liver chemestry tests. Gastroenterol 2002;123:1367. 9. Baron TH, et al. The role of endoscopy in the evaluation and treatment of patients with pancreaticobiliary malignancy. Gastrointest Endosc 2003;58:643. 10. Chuttani T, et al. Therapeutic ERCP: state of the art. Gastrointest Endosc Clin N Am 2003;13:539. 11. Romagnuolo J, et al Magnetic resonance cholangiopancreatography: a meta-analysis of test performance in suspected biliary disease. Ann Intern Med 2003;139:547

ICTERICIA NEONATAL: Revisin

Juliana Carmen Parodi, Jos Lucio Meana Ibarra, Jos Horacio Ramos Cosimi Dra. Olga Arce. Mdica Neonatloga Servicio Neonatologa Hospital JR Vidal .

RESUMEN INTRODUCCION: La ictericia en el Recin Nacido, la mayor parte de las veces es un hecho fisiolgico, causada por una hiperbilirrubinemia de predominio indirecto secundario a inmadurez heptica e hiperproduccin de bilirrubina, cuadro benigno y autolimitado, que desaparece generalmente antes del mes de edad. OBJETIVO: La Frecuencia de la Ictericia Neonatal en la prctica diaria nos motiv a realizar una revisin actualizada de la misma. MATERIALES Y METODOS: Para la realizacin del presente trabajo nos basamos en la bsqueda de artculos cientficos en revistas mdicas a travs de la base de datos: Medline, Cochrane. Tambin utilizamos Tratados de Pediatra: Ceriani Cernadas, Morano y Nelson. CONCLUSIONES: 1) Han disminuido los casos de ictericia por incompatibilidad Rh debido a la utilizacin profilctica de inmunoglobulina Anti-D. 2) La administracin de fototerapia ha disminuido la prctica de exanguinotransfusin. 3) Tanto la fototerapia como la exanguinotransfusin siguen siendo los pilares del tratamiento, aunque no estn exentas de riesgos. 4) El egreso precoz del hospital de los RN puede incrementar el riesgo de complicaciones debidas a ictericia temprana no detectada. PALABRAS CLAVES: Ictericia Neonatal, Hiperbilirrubinemia Neonatal, Kernicterus, Fototerapia, Exanguinotransfusin. SUMMARY INTRODUCTION: The jaundice in the Newborn child, most of the times is a physiological fact, caused

by a hiperbilirrubinemia of indirect secondary predominance to hepatic immaturity and hyperproduction of bilirrubina, Benign and autolimited picture, which disappears generally before the month of age. AIM: The Frequency of the Jaundice Neonatal in the daily practice motivated us to realizing a review updated of the same one. MATERIALS AND METHODS: For the accomplishment of the present work we base on the search of scientific articles on medical magazines across the base of information: Medline, Cochrane. Also we use books of Pediatrics: Ceriani Cernadas, Morano and Nelson. CONCLUSIONS: 1) Have diminished the cases of jaundice for incompatibility Rh due to the prophylactic utilization of immunoglobulin Anti-D. 2) The administration of phototherapy has diminished the practice of exanguinotransfusin. 3) Both the phototherapy and the exanguinotransfusin continue being the props of the treatment, though they are not exempt from risks. 4) The precocious exit of the hospital of the newborn children can increase the risk of complications due to jaundice not diagnosed in early form. KEY WORDS: Jaundice Neonatal, Hiperbilirrubinemia Neonatal, Kernicterus, Phototherapy, Exanguinotransfusin. INTRODUCCION La ictericia en el Recin Nacido (RN), la mayor parte de las veces es un hecho fisiolgico, causada por una hiperbilirrubinemia de predominio indirecto secundario a inmadurez heptica e hiperproduccin de bilirrubina (Bb), cuadro benigno y autolimitado, que desaparece generalmente antes del mes de edad (1). Constituye uno de los fenmenos clnicos ms frecuente durante el periodo neonatal y es la causa ms comn de reinternacin en salas de cuidados de RN durante las primeras dos semanas de vida, para fototerapia y, en no pocas oportunidades, para exanguinotransfusin (2). Aproximadamente el 60 a 70% de los neonatos maduros y 80% y ms de los neonatos inmaduros se muestran clnicamente ictricos (3), su temprano reconocimiento y la instauracin de una teraputica adecuada, son tareas habituales para el Neonatlogo y el Pediatra. Los procedimientos diagnsticos tienden a diferenciar las Ictericias Fisiolgicas de las Ictericias No Fisiolgicas. Este enfoque incluye recabar correctamente los antecedentes familiares, los del embarazo y parto, el estado y caractersticas del RN, las horas de aparicin de la Ictericia, el ritmo de ascenso, la

edad gestacional y la patologa agregada. Todo esto nos dar una mayor definicin del riesgo a fin de actuar correctamente (4). Existe controversia sobre las posibles consecuencias de la ictericia neonatal y sobre el momento en que se debe iniciar su tratamiento, el dilema est en definir los niveles de Bb para intervenir, la decisin est influenciada por la edad gestacional del nio, presencia de patologas o factores hematolgicos predispoRevista
de Posgrado de l 10 a VIa Ctedra de Medicina - N 151 Noviembre 2005

nentes. En todo caso la de toma de decisiones en la conduccin de un paciente neonatal con ictericia sern ms acertadas si cada situacin se considerase individualmente, valorando en profundidad toda la informacin disponible y canalizando la paraclnica adecuadamente (3). OBJETIVO La Frecuencia de la Ictericia Neonatal en la prctica diaria nos motiv a realizar una revisin actualizada de la misma. MATERIALES Y METODOS Para la realizacin del presente trabajo nos basamos en dos tipos de fuentes: material escrito y material on-line. Material Escrito: se ha utilizado bibliografa clsica de libros de Pediatra como ser: Ceriani Cernadas, Morano, Nelson. Adems de diversas revistas cientficas nacionales y extranjeras que tengan publicados trabajos y estudios clsicos sobre el tema tales como: New England Journal of Medicine, SAP. Tambin utilizamos artculos de la hemeroteca de la Facultad de Medicina de la UNNE. Internet: para acceder a estudios y publicaciones actualizadas se recurrieron a los buscadores Medline, Cochrane (trabajos y estudios cientficos) y Google (para acceder a sitios de organismos oficiales). Las palabras claves utilizadas fueron: Jaundice Neonatal, Hyperbilirubinemia Neonatal, Kernicterus, Phototherapy, Exchange tansfusion. Los textos en ingles se leyeron con traductores on-line: www.reverso.com, y fueron analizados y corregidos por traductor de ingles tcnico. La bsqueda se restringi a artculos publicados en el periodo 2000-2005. DESARROLLO

Definiciones Ictericia: es un signo clnico caracterizado por la pigmentacin amarilla de la piel, mucosas y fluidos corporales por aumento de la bilirrubina en sangre(5). Hiperbilirrubinemia(6) No conjugada: es la elevacin de la bilirrubina srica no conjugada a niveles superiores a 1,3 1,5 mg/dl. Conjugada: es la elevacin de la bilirrubina srica mayor de 1,5 mg/dl y ms del 10 % de la concentracin srica total. Ictericia Fisiolgica: es la que aparece despus de las 24 horas de vida y que se resuelve antes de los diez das (7). Ictericia fisiolgica La mayora de los RN desarrollan niveles de bilirrubina srica no conjugada superiores a 2 mg/dl durante la primera semana de vida. Este valor crece normalmente en los RN a trmino hasta un promedio de 6-8 mg/dl a los tres das de vida y disminuye a menos de 1,5 mg/dl al dcimo da en RN normales (2). Esta ictericia fisiolgica, monosintomtica, benigna y autolimitada, tiene unos lmites tanto temporales como en valores absolutos, que se resumen en el cuadro 1 (6). Cuadro 1. Criterios de ictericia neonatal fisiolgica Aparicin a partir del 2 da. Cifras mximas de bilirrubina inferiores a: 13 mg/dl en RN a trmino alimentados con leche de frmula. 17 mg/dl en RN a trmino alimentados con leche materna. 15 mg/dl en RN pretrmino alimentados con leche de frmula. Ictericia exclusivamente a expensas de bilirrubina indirecta (B. directa <1.5 mg/dl). El incremento diario de bilirrubina no debe ser superior a 5 mg/dl. Duracin inferior a: Una semana en RN a trmino. Dos semana en RN pretrmino. Incidencia. En los primeros tres das luego del nacimiento, la ictericia neonatal afecta al 60% de los nios nacidos a trmino y al 80% de los pretrmino. Entre los factores que provocan un aumento de la incidencia podemos

nombrar a la alimentacin con leche materna, probablemente a causa de los elevados niveles de beta-glucoronidasa en leche materna, adems de una mayor concentracin de la enzima en el intestino de los neonatos. De esta manera hay una mayor reabsorcin de bilirrubina no conjugada a travs de la circulacin enteroheptica, de esto resulta que es 3 y 6 veces ms probable que aparezca ictericia y que progrese, respectivamente, en neonatos alimentados a pecho(8). Por otra parte el desarrollo de medidas teraputicas como la fototerapia y profilcticas como el uso de la globulina inmune anti-Rh para prevenir la sensibilizacin materna han provocado un importante descenso de la misma( 9). Factores de riesgo. Existen factores cuya presencia incrementa el riesgo de hiperbilirrubinemia( 4): Alimentacin a pecho. Mayor prdida de peso (ms de 5%). Sexo masculino.
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Edad gestacional < 35 semanas. Diabetes materna. Hematomas. Raza Oriental. Etiologa (4) La principal causa de la aparicin de ictericia fisiolgica en el RN es la inmadurez del sistema enzimtico del hgado, a esto se le suma: una menor vida media del glbulo rojo, la poliglobulia, la extravasacin sangunea frecuente y la ictericia por lactancia. Las causas ms comnmente implicadas son: 1. AUMENTO DE LA OFERTA DE BILIRRUBINA. Mayor Produccin: un RN produce el doble de bilirrubina que un adulto, esto se explica por una mayor masa globular y tambin por su disminucin fisiolgica en la 1er. semana (por menor vida media del eritrocito fetal). Esto aumenta la oferta de bilirrubina al hgado por mayor destruccin de glbulos rojos. Circulacin Enteroheptica: el RN reabsorbe gran parte de la bilirrubina debido a este mecanismo, esto se debe principalmente a que el intestino no ha instalado

su flora, y a una mayor actividad de la enzima betaglucuronidasa. 2. DISMINUCION EN LA ELIMINACION DE LA BILIRRUBINA. Puede suceder por alteraciones en uno o ms de los siguientes pasos: Captacin y Transporte Intracelular: es menor en el RN y logra alcanzar los niveles del adulto al 5to. da de vida. Conjugacin: la enzima glucuroniltransferasa presenta una disminucin de su actividad (no de su concentracin) durante los primeros tres das de vida, aumentando luego hasta los niveles del adulto. Excrecin: en caso de produccin excesiva hay una incapacidad relativa de eliminacin. Circulacin Heptica: el clampeo del cordn produce una cesacin brusca de la sangre oxigenada que reciba el hgado en la vida fetal, esto podra ocasionar una insuficiencia relativa y transitoria en los 1ros. das, tambin puede tener importancia la persistencia del conducto venoso, con el cortocircuito que produce el cual excluye parcialmente al hgado de la circulacin y, por lo tanto, su capacidad de aclaracin de la bilirrubina. Esto no parece ser relevante luego del decimotercer da de vida. La Academia de Pediatra de los Estados Unidos (American Academy of Pediatrics) recomienda examinar a todos los RN antes de darlos de alta para asegurarse de que no tienen ictericia. Los mismos deben volver a ser examinados a los tres o cinco das de vida ya que ste es el momento en que los niveles de Bb son ms elevados(5). El diagnstico de ictericia fisiolgica libera de la bsqueda de otras causas para explicar la ictericia. El manejo de esta entidad suele consistir en observacin en el hogar(2). Ictericia no fisiolgica. Se produce en las primeras 24 horas de vida, en presencia de un incremento superior a los 0,5 mg% por hora o los 5 mg% diarios; o bien, en caso de que supere los 15 mg% o 10 mg% en neonatos a trmino y pretrmino, respectivamente. Tambin se considera que la ictericia es patolgica

cuando hay evidencia de hemlisis aguda o si persiste durante ms de 10 o 21 das, respectivamente, en recin nacidos a trmino o pretrmino( 8). Etiologa. Las causas mas frecuentes son (4): 1. AUMENTO PATOLOGICO DE LA OFERTA DE BILIRRUBINA Enfermedad Hemoltica: la gran mayora causadas por incompatibilidad sangunea materno-fetal (ABO o Rh). Otras causas son: Anomalas en la morfologa del eritrocito: esferocitosis familiar, Dficit enzima glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa (G-6-PD), los cuales disminuyen la vida media de los eritrocitos. En infecciones severas (sepsis) existen hemlisis adems de otros factores, como causa de ictericia. Hematomas y Hemorragias: un ejemplo de estos son los Cefalohematomas, cuya reabsorcin aumenta la oferta de bilirrubina. Incremento en la Reabsorcin Intestinal: en condiciones patolgicas, la mayor actividad del circuito enteroheptico produce un aumento de la oferta de bilirrubina al hgado, como sucede en el retraso en la alimentacin gstrica en RN enfermos o la presencia de obstruccin intestinal total y parcial. Policitemia: por mayor volumen globular, esto ocasiona una destruccin y produccin aumentada de bilirrubina que llevara a una hiperbilirrubinemia, generalmente entre el 3er. y 4to. da. 2. DISMINUCION PATOLOGICA DE LA ELIMINACION Defectos Enzimticos Congnitos: dficit enzima G-6-PD: Sndrome de CriglerNajjar:
Revista de Posgrado de l 12 a VIa Ctedra de Medicina - N 151 Noviembre 2005

Tipo I: dficit total. Tipo II: dficit parcial, pronstico menos severo que responde al tratamiento con Fenobarbital. Ictericia Acolrica Familiar Transitoria: (Sndrome de Lucey-Driscoll). Se presentan en RN cuyas madres son portadoras de un factor inhibitorio en el suero que impide la conjugacin. Su pronstico

es bueno. Ictericia por incompatibilidad de factor Rh

(2)

Es la causa ms frecuente de ictericia neonatal No fisiolgica y en el 97% de los casos se debe a isosensibilizacin para el antgeno Rh D. La administracin profilctica de inmunoglobulina Anti-D, ha disminuido sustancialmente los casos de mujeres isosensibilizadas y como consecuencia disminuyeron los RN ictricos por este motivo. Se ha demostrado que en muchas situaciones clnicas hay paso de glbulos rojos Rh(+) fetales al torrente sanguneo materno Rh(-). Esto ocasiona la produccin de anticuerpos contra el antgeno D del Rh. Las IgG al atravesar la barrera placentaria, llegan al torrente sanguneo fetal cubriendo al eritrocito Rh (+), con lo que se atraen macrfagos que se adhieren a l y causan hemlisis extravascular en el bazo. Los productos de la hemlisis son derivados va placentaria hacia la circulacin materna, para ser metabolizados. Despus del nacimiento ese aumento en la produccin de bilirrubina, sumado a la inmadurez de los mecanismos hepticos de transporte (Ligandina Y) y de glucuronizacin, puede producir hiperbilirrubinemia de diversos grados de severidad, con el riesgo de kernicterus. La ictericia suele manifestarse en las primeras 24 horas de vida; a veces lo hace a las cuatro o cinco horas del nacimiento, con un pico mximo al tercero o cuarto da. Diagnstico (6, 9-11): El plan de estudios del RN ictrico se basa en un trpode: Interrogatorio Examen Clnico Laboratorio Interrogatorio: Investigar sobre Antecedentes de: ictericia y anemia crnica familiar, drogas tomadas durante el embarazo. Antecedentes Perinatales: buscar datos correspondientes al Embarazo y el Parto (parto traumtico, frceps, ginecorragia del 3er. trimestre, induccin con oxitocina, etc). Examen Clnico: La presencia de la coloracin ictrica de la piel puede ser el nico signo clnico. Su aparicin sigue, en general, una

distribucin cfalo-caudal. En el cuadro 2 se aprecia la relacin entre la progresin de la ictericia drmica y los niveles de Bb srica determinados por Kramer.
Zona 1: 4 a 7 mg/dl; Zona 2: 5 a 8,5 mg/dl; Zona 3: 6 a 11,5 mg/dl; Zona 4: 9 a 17 mg/dl; Zona 5: > de 15 mg/dl. Hay gran variabilidad en la apreciacin subjetiva de la ictericia.
Adaptado de Kramer: AJDC 1069;118:454 y Finn: Acta Obstet Gynecol Scand 1975; 54:329. Cuadro 2. Zonas de Kramer

Si hay hemlisis se puede acompaar de otros signos como palidez de piel y mucosas, hepatoesplenomegalia, edema generalizado (Hidrops Fetalis) etc. Otro sntoma frecuentemente asociado a la hemlisis es la hipoglucemia, como resultado de la hiperplasia pancretica. Se debe buscar la presencia de cefalohematomas y otras hemorragias internas, como causa de hiperbilirrubinemia. La presencia de petequias y prpuras sugieren la posibilidad de infeccin connatal. Laboratorio: Existen exmenes bsicos que contribuirn a realizar el diagnstico fisiopatolgico: Dosaje de Bilirrubinemia Total y Directa. Reaccin de Coombs Directa e Indirecta. Hematocrito y Hemoglobina: para valorar la presencia de Anemia asociada. Recuentos de Reticulocitos. El cuadro 3 detalla el algoritmo de manejo para la Hiperbilirrubinemia(9).
Revista de Posgrado de la VIa Ctedra de Medicina - N 151 Cuadro 3. Manejo de la Hiperbilirrubinemia en el RN. Noviembre 2005 13

Tratamiento (4, 6, 12-15) Las alternativas para el tratamiento de la hiperbilirrubinemia son las siguientes: Fototerapia Exanguinotransfusin Terapia Farmacolgica Fototerapia: es la teraputica de eleccin y la ms difundida para el tratamiento de la ictericia neonatal. Su administracin redujo en gran

medida el uso de la exanguinotransfusin y no se demostraron efectos adversos en la evolucin alejada de los nios tratados. Mecanismo de accin: Fotooxidacin: destruccin fsica de la bilirrubina, en productos ms pequeos y polares para ser excretados. Fotoisomerizacin: es la va principal de excrecin, en la que la bilirrubina permanece igual pero con distinta conformacin espacial (Lumibilirrubina). Indicaciones: se detallan ms adelante en los Cuadros 4 y 5. Recomendaciones: El RN debe estar desnudo, exponiendo toda su piel a la luz (Figura 1).
Revista de Posgrado de l 14 a VIa Ctedra de Medicina - N 151 Noviembre 2005

No se debe interrumpir la lactancia. Se recomienda poner al pecho al RN cada 2 horas para compensar el aumento de las prdida insensible de agua, que se produce al estar expuesto a la fototerapia. Cubrir los Ojos, la luz continua puede tener efectos deletreos sobre el nio (Figura 1). Control trmico cada 6 horas, ya que es comn que los nios hagan sobrecalentamiento.
Figura 1. RN con Ictericia sometido a Fototerapia.

Modo de Administracin: tanto la administracin en forma continua como intermitente demostraron tener la misma eficacia teraputica. En la actualidad existe la fototerapia de fibra ptica, es una nueva manera de fototerapia la cual tiene lugar en el manejo de la hiperbilirrubinemia neonatal. Probablemente sea una alternativa segura a la fototerapia convencional en nios a trmino con ictericia fisiolgica. Exanguinotransfusin: este procedimiento ha sido reemplazado por la utilizacin adecuada de la fototerapia y el seguimiento cuidadoso clnico del RN. Mecanismo de accin: se basa en la remocin mecnica de sangre del RN por sangre de un dador. Principales efectos: Remover Anticuerpos. Corregir la Anemia en las Enfermedades Hemolticas (especialmente en la

Incompatibilidad Rh). Sustraer Bilirrubina del compartimiento intravascular. Indicaciones: se muestran en los Cuadros 4 y 5. Se reserva en especial para el tratamiento de las Enfermedades Hemolticas Severas, cuando la administracin intensiva de la Fototerapia no ha resultado eficaz para evitar que la bilirrubina srica ascienda a valores que actualmente se consideran de riesgo de encefalopata bilirrubnica. En los RN severamente afectados por enfermedad hemoltica, el Criterio Clnico debe prevalecer sobre datos de laboratorio para decidir si el nio requiere o no exanguinotransfusin inmediata al nacer para ser compensado hemodinmicamente. Los Cuadros 4 y 5 detallan en qu situaciones se hallan indicadas la fototerapia y exanguinotransfusin.
Edad (hs) Considerar Fototerapia Fototerapia Exanguinotranfusin 24 --- --- --25 48 12* 15* 20* 49 72 15* 18* 25* > 72 17* 20* 25*
Cuadro 4. RN sano de Trmino. *Bilirrubina srica en mg/dl.

Ictericia en las primeras 24 horas de vida: de presentarse, el nio no debe ser considerado como sano (sale de estas indicaciones).
Edad (hs) Considerar Fototerapia Fototerapia ExanguinoTranfusin < 24 --- --- --25 48 10* 12* 20* 49 72 12* 15* 20* > 72 15* 17* 20*
Cuadro 5. RN sano entre 35 y 37 semanas de edad gestacional. *Bilirrubina srica en mg/dl.

Terapia Farmacolgica: Mesoporfirina: inhibe el catabolismo del hemo, y por lo tanto, la produccin de bilirrubina, disminuyendo as sus niveles plasmticos. Es esencialmente inocua, ya que puede por un lado, moderar los ndices de incremento de bilirrubina, y por el otro, disminuir significativamente los requerimientos

de Fototerapia en los RN prematuros. Tambin, cuando se administra en un tiempo apropiado despus del nacimiento puede: suplantar enteramente la necesidad de Fototerapia en los RN de trminos y cercanos al trmino ictricos, y en consecuencia, disminuir su tiempo de internacin. Fenobarbital: es un inductor enzimtico, que estimula las etapas de captacin, conjugacin y excrecin de la bilirrubina. Por estar asociado a un: potencial desarrollo de adiccin, sedacin excesiva y efectos metablicos adversos, han limitado su aplicacin a los RN con dficit de G-6-PD. Tambin puede ser til
Revista de Posgrado de la VIa Ctedra de Medicina - N 151 Noviembre 2005 15

para diferenciar el Sndrome de CriglerNajjar tipo ll del tipo I. La administracin a la madre durante el embarazo en el ltimo trimestre se asoci con una disminucin: en los niveles de bilirrubina srica en el RN, y el riesgo de Kernicterus. Administracin Oral de sustancias No absorbibles: estos al captar bilirrubina en la luz intestinal, reducen la absorcin enteral de sta y, as se puede disminuir los niveles de bilirrubina srica. Deben ser administrados en las primeras 24 hs de vida. Ej: de ellos son: Agar, Carbn, Colestiramina. Toxicidad de la Bilirrubina (2,4,8,16,17) Si bien no se conoce el mecanismo interno por el cual la bilirrubina es txica para el organismo humano, s se sabe que es txica tanto in-vivo como in-vitro y que su toxicidad no solo se reduce al Sistema Nervioso Central (SNC). Hay dos fases en la Neurotoxicidad de la bilirrubina, una Temprana y Aguda que es reversible si el pigmento es removido, y una Lenta y Tarda cuyos efectos son irreversibles. Los signos clnicos de toxicidad aguda: son apata, somnolencia o insomnio, junto con la alteracin de los potenciales evocados auditivos, pero que luego revierten, una vez que los valores de bilirrubina descienden. Kernicterus Se denomina Kernicterus a la coloracin

amarilla de los ganglios basales producida por impregnacin con bilirrubina, descrita en autopsias de RN fallecidos con severa ictericia. Constituye la complicacin ms grave de la ictericia neonatal. Si bien es relativamente infrecuente, su incidencia aument con las nuevas polticas sanitarias de alta prematura, esto causa un mayor riesgo de complicaciones debidas a ictericia temprana no detectada, ya que un porcentaje importante de nios no ictricos al momento del alta, posterior a esta, pueden presentarla en niveles que justificaran considerar un tratamiento o an iniciarlo; y que en ltima instancia no se realiza porque los padres no cumplen los controles programados. Manifestaciones clnica del Kernicterus. El Kernicterus puede ser asintomtico en prematuros pequeos. En la forma clsica de presentacin se reconocen tres estadios: Primera fase: caracterizada por inicio con vmitos, letargia, hipotona, rechazo al alimento, succin dbil y llanto agudo. Segunda fase: se caracteriza por irritabilidad, hipertona y opisttonos. Tercera fase: observada en sobrevivientes de las dos anteriores y caracterizada por la triada de hipertona, atetosis u otros movimientos extrapiramidales y retardo psicomotor. Pueden quedar secuelas alejadas siendo las ms frecuentes la sordera, los trastornos motores y los problemas de conducta. Factores de riesgo. Hay varias situaciones que alteran la Barrera Hematoenceflica y facilitan la entrada de bilirrubina al SNC, aumentando notablemente el riesgo de Kernicterus, como ser: Bajo peso al nacimiento Hipoglucemia Asfixia perinatal Acidosis metablica Infecciones Hemlisis Hipotermia - Fro Hipoalbuminemia Drogas que compiten por la unin a albmina Distrs respiratorio Es necesario anotar que se desconocen en

forma exacta los niveles de bilirrubina txicos para el SNC. Siempre se haban aceptado valores de 20 mg % o ms para RN a trmino y sanos. Pero revisiones recientes han sugerido que 25 mg % y an unos puntos ms seran los dainos en este grupo de pacientes. Estos valores pueden ser sustancialmente inferiores en RN prematuros y/o enfermos. CONCLUSIONES Han disminuido los casos de ictericia por incompatibilidad Rh debido a la utilizacin profilctica de inmunoglobulina Anti-D. La administracin de fototerapia ha disminuido la prctica de exanguinotransfusin. Tanto la fototerapia como la exanguinotransfusin siguen siendo los pilares del tratamiento, aunque no estn exentas de riesgos. El egreso precoz del hospital de los RN puede incrementar el riesgo de complicaciones debidas a ictericia temprana no detectada.
BIBLIOGRAFIA 1. Ros GM. Sndrome ictrico del primer trimestre. Revista Chilena de Pediatra 2002, 73 (4); 399-401. 2. Vsquez de Kartzow R, Martnez Orozco MX, Acosta Argoti F, Velasco Lpez D. Ictericia Neonatal. Guas de Prctica Clnica Basada en la Evidencia. Postgraduate Medicine 1999, 38 (5): 233-250. 3. Failache O. Ictericia Neonatal. Arch Pediatr Urug 2002, 73(3): 143-145. 4. Ceriani Cernadas JM. Neonatologa Prctica. 2da Ed. Buenos Aires: Editorial Ergon, 1999: 288-303. 5. American Academy of Pediatrics. Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More