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ALGORITMOS DIAGNOSTICOS EN LAS MIOPATIAS

HEREDITARIAS

Grupo de Estudio de Enfermedades Neuromusculares

Sociedad Espaola de Neurologa
www.sen.es

documento PDF creado para la web el 7 de Julio del 2004

ALGORITMOS DIAGNOSTICOS EN LAS MIOPATIAS

HEREDITARIAS
INDICE
1.

INTRODUCCION

CLASIFICACION ACTUALIZADA DE LAS MIOPATIAS

2.
HEREDITARIAS
3.
ALGORITMO DIAGNOSTICO (Ver esquema general al final del
documento)
* Escaln diagnstico I
1. Edad de comienzo y evolutividad
2. Sintomatologa y signos clnicos
3. Rasgos clnicos especiales
4. Antecedentes familiares, etnicidad y patrn de herencia
* Escaln diagnstico II
1. Estudio enzimtico
2. Estudio neurofisiolgico
3. Estudios especiales
4. Estudio bioqumico y/o metablico
5. Biopsia muscular
* Escaln diagnstico
III

moleculares

1. Estudios

INTRODUCCION
El descubrimiento de las causas genticas de las miopatas hereditarias
ha puesto de manifiesto las limitaciones de las clasificaciones basadas
exclusivamente en los rasgos clnicos, dando paso a clasificaciones an
provisionales que conjugan la clnica con los hallazgos moleculares. Como
consecuencia de ello se han multiplicado el nmero de entidades nosolgicas
englobadas anteriormente bajo nombres genricos, lo que complica la
racionalizacin de las pruebas diagnsticas.
El diagnstico molecular tiene como objetivo final el establecer un
pronstico, elaborar un consejo gentico y servir de punto de partida de nuevas
investigaciones sobre la fisiopatologa de estos procesos y eventualmente para
ensayos teraputicos. Debe de orientarse desde la clnica dada la gran cantidad
de genes implicados y su complejidad estructural, lo que hace inviable un
estudio pormenorizado a ciegas de cada uno de ellos en la asistencia ordinaria.
En este trabajo, nos proponemos dar una serie de pautas basadas en un
conocimiento actualizado de estos procesos que permitan al clinico
individualizar el algoritmo de diagnstico molecular en base a los rasgos clnicos
y paraclnicos de cada caso. Para ello presentaremos en primer lugar una visin
actualizada de la clasificacin de estas entidades y posteriormente una
propuesta de escalonamiento de las pruebas diagnsticas de forma jerarquizada
previas al diagnstico molecular en s mismo.

CLASIFICACION DE LAS MIOPATIAS HEREDITARIAS

En pocos aos se ha pasado de una clasificacin basada en los rasgos
histopatolgicos y clnicos a otra en la que los rasgos moleculares son los que
articulan la organizacin de los diferentes grupos, siendo la clnica la que
permite establecer subgrupos dentro de un grupo con un trastorno gentico
comn. Esta clasificacin incluye los grupos que se desglosan a continuacin
(tabla 1, al final del documento).
1. Distrofinopatas
Desntro de este grupo se incluyen dos formas allicas que se diferencian
por su gravedad y edad de aparicin y que se conocen como forma de
Duchenne (DMD) y de Becker (DMB). La primera debuta precozmente (antes de
los 5 aos) con debilidad muscular progresiva que comienza afectando a la
cintura plvica, afectando posteriormente la musculatura axial y finalmente la
distal de los miembros, respetando la musculatura facial. En la segunda, la
capacidad de deambulacin se mantiene con frecuencia hasta la 6a dcada.
Existen formas intermedias y otras formas clnicas mucho ms excepcionales en

forma de cardiomiopatas aisladas, cuadros de intolerancia al ejercicio o

miopatas restringidas al cuadriceps. En todas ellas es bastante caracterstica la
pseudohipertrofia gemelar que es un rasgo fenotpico no exclusivo de este grupo
pero s muy orientativo. Un tercio de pacientes con DMD presentan un retraso
mental moderado y no progresivo. La evolucin de la debilidad vara de unas
formas a otras en funcin del defecto molecular subyacente.
Los estudios complementarios muestran una gran elevacin de la tasa
srica de CK srica (entre 20 y 100 veces el valor normal) aunque decae con el
tiempo. El electromiograma muestra un patrn mioptico difuso e inespecfico y
el examen histolgico del msculo muestra un patrn de desestructuracin de la
arquitectura miofibrilar con cambios degenerativos, fenmenos de regeneracin
y una ausencia completa de distrofina puesta de manifiesto mediante una tincin
con anticuerpos frente a diferentes dominios de la protena. En las formas de
Becker la cantidad de distrofina puede ser normal pero el Western-Blot pone de
manifiesto la anormalidad de su estructura.
El defecto molecular subyacente afecta a la distrofina, codificada por un
gen localizado en el cromosoma Xp21 (tabla 2 al final del documento) y cuya
ausencia o dficit funcional aumenta la susceptibilidad de la fibra muscular a la
destruccin por causas de tipo mecnico. Se trata de una condicin transmitida
con una herencia recesiva con penetrancia completa y el espectro mutacional en
ambas formas se compone mayoriotariamente por deleciones en este gen que
afectan a 2/3 de los casos correspondiendo el resto a duplicaciones y
mutaciones puntuales. La diferente expresin fenotpica de una mutacin que
afecta un mismo gen se debe tanto a las caractersticas de la propia delecin
como a la localizacin de la misma dentro de la estructura del gen de la
distrofina. Aproximadamente 1/3 de los casos son neomutaciones sin
antecedentes familiares. El diagnstico molecular que puede ser directo,
examinando la presencia de deleciones en los exones del gen de la distrofina, o
cuando ello no es posible (no hay afecto vivo o no se trata de deleciones) o
indirecto, examinando los haplotipos confeccionados con marcadores tanto
extragnicos como intragnicos que permiten efectuar un consejo gentico
fiable en la mayora de casos.
2. Distrofia de cinturas
Este es el grupo que ha experiomentado mayotes cambios en los ltimos
aos y en el que la adecuada jerarquizacin de los datos clnicos y paraclnicos
debe ser evaluada rigurosamente antes de planificar el diagnstico molecular
pues son ms de 8 grupos con herencia recsdiva y otros cinco con herencia
dominante los incluidos en este apartado (tablas 3 y 4 al final del documento),
algunos de ellos con manifestaciones diferentes por variacin allica. Ell trmino
de "distrofia de cinturas" se usaba para designar a toda distrofia muscular que
cursando con debilidad y atrofia de distribucin proximal afectase por igual a

hombres y mujeres. Un gran nmero de miopatas e incluso enfermedades no

primariamente musculares pueden presentarse con este perfil clnico-topogrfico
que incluye una debilidad progresiva de la musculatura de ambas cinturas con
relativa preservacin hasta estados finales de la musculatura facial y distal en
manos.
En trminos generales, se puede decir que las formas recesivas que
suelen debutar en la primera infancia tarda (entre los 9 y 12 aos) o
inmediatamente despus son las ms frecuentes en nuestro medio y se deben
mayoritariamente a mutaciones en el gen de la calpana 3 (LGMD2A). Las
formas de inicio ms precoz y que recuerdan a las distrofinopatas ms graves
(DMD) suelen ser debidas a mutaciones en alguna de las 4 subunidades del
complejo sarcoglicano, que es un conjunto de protenas de membrana
relacionadas con la distrofina, cada una de ellas codificada por un gen diferente
(figura 1 al final del documento). Hay formas clnicas de sarcoglicanopatas con
un perfil, clnico ms benigno que son superponibles a las calpainopatas.
Existen otras formas de distrofia de cinturas no debidas a alteraciones en genes
estructurales con expresin fenotpica muy variable an dentro de la misma
familia afectando la musculatura proximal, la distal o ambas (LGMD2B). Las
formas de distrofia de cinturas con herencia dominante son mucho menos
frecuentes y entre ellas cabe destacar las asociadas a miocardiopata y
contracturas articulares conocidas como formas de Emery-Dreyfuss dominante
que se deben a mutaciones en el gen de la lamina A/C aunque sub espectro
fenotpico no est totalmente esclarecido. En las tablas 5 y 6 se adjunta un
resumen de las caractersticas clnicas de este grupo de distrofias.
El diagnstico clnico se apoya en los hallazgos de la biopsia que
muestra hallazgos inespecficos de naturaleza distrfica e intensidad variable
siendo de gran utilidad el comportamiento tincional con los anticuerpos frente a
las diferentes subunidades del complejo sarcoglicano, la calpana y la disferlina
que sirven para orientar el diagnstico molecular de confirmacin.
3. Distrofia facioescapulohumeral y sndromes relacionados

Se trata sin duda de la distrofia que presenta una mayor versatilidad

clnica y donde los hallazgos moleculares no han permitido establecer an una
verdadera clasificacin y las correspondientes correlaciones fenotpicas por lo
que nos referiremos de forma general al sndrome facioescapulohumeral (SFEH)
dentro del cual se puede individualizar una forma nosolgica con un correlato
molecular bastante bien definido y otras formas de causa desconocida que
ilustran la heterogeneidad gentica del sndrome. El SFEH se caracteriza por la
presencia de debilidad ms o menos progresiva que afecta a la musculatura
facial y escapular y que puede tener un origen mioptico o neurgeno. Dentro

de l, la causa ms frecuente es la distrofia facioescapulohumeral que es una

miopata de base gentica transmitida habitualmente con un patrn de herencia
autosmico dominante aunque puede haber casos espordicos debidos a
mutaciones de novo.
Esta distrofia no tiene un patrn clnico uniforme, aunque la clnica de las
formas ms tpicas se inicia de forma insidiosa a partir de la 2a dcada de la
vida, comenzando por la musculatura facial que da el caracterstico aspecto
inexpresivo a estos pacientes que son incapaces de esbozar siquiera una
sonrisa o cerrar completamente los ojos. Posteriormente se afecta la
musculatura que fija la escpula, dando lugar a una escpula alata, alcanzando
finalmente los miembros inferiores. Un 20% de los afectados est confinado a
una silla de ruedas en la edad intermedia de la vida y se corresponden con las
formas de inicio infantil precoz. En el otro extremo fenotpico se encuentran
individuos portadores con una agenesia o hipodesarrollo de algn msculo
como nica manifestacin de la enfermedad. Una de las caractersticas ms
llamativas de la enfermedad es su carcter asimtrico. Existen casos
espordicos aunque para asegurar esta condicin, debe excluirse
cuidadosamente la presencia de signos miopticos mnimos en los padres.
El diagnstico es clnico. La CPK es normal o moderadamente elevada y
el patrn EMG es muchas veces de tipo mixto mioptico-denervativo. La biopsia
muscular muestra un patrn distrfico de intensidad variable que a veces no se
corresponden con la gravedad de la clnica.
Se ha localizado el gen responsable de la mayora de casos con
herencia dominante y algunos espordicos en la regin q35 del cromosoma 4,
presentando una delecin cuyo tamao variable se correlaciona con la gravedad
de la enfermedad. No existe un consenso universal sobre cual es el lmite
superior dentro del rango patolgico. Existen otros genes en otros locus
cromosmicos an desconocidos implicados en cuadros similares de naturaleza
mioptica.
4. Distrofias congnitas
Bajo este trmino se engloban un grupo de entidades anatomoclnicas,
de gentica heterognea y cuyo rasgo comn es la asociacin de debilidad
muscular e hipotona desde la infancia temprana, o artrogriposis con hallazgos
miopticos en la biopsia muscular no caractersticos de ninguna otra miopata
reconocible.
Desde el punto de vista clnico se dividen en cuadros con y sin
participacin del SNC que se transmiten de forma autosmica recesiva y
cuadros con herencia dominante. Dentro de los cuadros sin participacin
cerebral existen variedades ms o menos graves, dependiendo de la edad de

comienzo y de la gravedad de las alteraciones esquelticas asociadas. Se

distingue una forma mioptica pura y otra que es posible sea una variante de la
anterior con pequeas alteraciones estructurales del SNC visibles en la RNM
debidas probablemente a un retraso de la mielinizacin (en ocasiones puede
haber una franca afectacin de sustancia blanca) y que presentan una
inteligencia normal aunque a veces tienen crisis epilpticas. En este grupo un
rasgo fenotpico esencial para el diagnstico, es la presencia de contracturas
articulares y rigidez espinal que plantea el diagnstico diferencial con la distrofia
de Emery-Dreyfuss y la miopata de Bethlem.

5. Distrofia oculofarngea
Se trata de una miopata que se transmite con una herencia dominante y
penetrancia casi completa que debuta por encima de los 50 aos en forma de
ptosis bilateral, con oftalmoparesia, debilidad leve de ambas cinturas y disfagia
progresiva que condiciona trastornos alimentarios en el paciente. La evolucin
es muy lenta y apenas ocasiona incapacidad en otros msculos. La biopsia
muestra un msculo de caractersticas distrficas con vacuolizacin y filamentos
intranucleares. El cuadro se debe a mutaciones en forma de expansin de un
triplete GCG en el gen PABP2 del cromosoma 14. Existen fenocopias de este
cuadro debidas a alteraciones de tipo mitocondrial y formas oculofaringodistales
descritas en Japn cuyo enclave nosolgico no ha sido determinado an.
6. Distrofia de Emery-Dreyfuss
Esta distrofia se transmite con herencia recesiva ligada al cromosoma X
y se caracteriza clnicamente por la presencia de contracturas precoces de la
articulacin del codo, del tendn de Aquiles y de la musculatura cervical
posterior, antes de desarrollar debilidad muscular. Esta es moderada, de
distribucin hmero-peroneal y muy lentamente progresiva. Es caracterstico de
esta distrofia la presencia de un trastorno de la conduccin cardaca que puede
provocar la muerte sbita y que puede evitarse con la implantacin de un
marcapasos.
El diagnstico se puede hacer estudiando la presencia de emerina en
linfocitos de sangre perifrica o en el propio msculo antes de comenzar el
diagnstico molecular ya que el gen de la emerina es muy grande y su estudio
completo muy laborioso.
7. Distrofias distales
Existen distrofias caracterizadas por una afectacin preferentemente
distal y a veces de manera casi exclusiva. Pueden afectar de manera

predominante al compartimento anterior, al posterior o a ambos. Existen 4

formas no allicas transmitidas con herencia dominante (dos con inicio precoz,
una con inicio tardo y otra debilidad de cuerdas vocales y farngea asociada) y
otras dos con herencia recesiva (tabla 7).
Sndromes miotnicos
Se trata de un conjunto de trastornos de etiologa muy heterognea agrupados en
base a la presencia en todos ellos de miotona clnica o elctrica. La miotona se define
clnicamente como la dificultad para la relajacin muscular post-contraccin. Su
correlato electromiogrfico se caracteriza por la presencia de descargas de elevada
frecuencia, derivadas de una excesiva irritabilidad de la membrana muscular. Se pueden
distinguir dos grupos: el primero constituido por la distrofia miotnica y la miopata
proximal con miotona y el segundo en el que se incluyen las parlisis peridicas, la
paramiotona congnita, la miotona congnita en sus variantes dominante o recesiva.
Existen otros sndromes miotnicos con anomalas dismrficas como la condrodistrofia
miotnica de la que slo mencionaremos los principales rasgos ya que es muy rara y no
entra habitualmente en el diagnstico diferencial.
1. Distrofia miotnica o enfermedad de Steinert
La distrofia miotnica (DM) es una enfermedad multisistmica, cuyas
manifestaciones neuromusculares ms prominentes son la debilidad progresiva,
la atrofia y la miotona. Se trata de la miopata del adulto ms frecuente
transmitida con una herencia autosmico dominante con penetrancia variable y
varios fenotipos clnicos dependientes de la edad de comienzo.
La forma clsica se caracteriza por la presencia de debilidad y atrofia
progresiva, que afecta a la musculatura facial, cervical y distal en miembros con
un intenso y caracterstico fenmeno miotnico. Existen otros dos fenotipos
clnicos: la forma neonatal que cursa con hipotona intensa y retraso psicomotor
moderado a grave en los supervivientes, y la forma tarda, tambin llamada
sndrome parcial, en la que hay cataratas y escasa o nula participacin
neuromuscular. A la afectacin muscular se suelen asociar trastornos de tipo
endocrinolgico (diabetes, hipogonadismo,..), neuropsicolgico (bradipsiquia),
cardiolgico (trastornos de la conduccin) o signos ms inespecficos como la
calvicie precoz, cuya presencia se incrementa en relacin inversa a la edad de
aparicin de la clnica.
El trastorno molecular subyacente en la DM lo constituye la presencia de
un fragmento de ADN inestable en la regin no codificante de un gen localizado
en la regin p13.2 del cromosoma 19 que regula la sntesis de una proteinquinasa cuyo sustrato se desconoce. Existe un segundo gen localizado en el
cromosoma 3 responsable de un nmero muy pequeo de pacientes. Existe una
correlacin entre la clnica y el tamao del fragmento expandido as como un

fenmeno de anticipacin gentica, definido como el inicio progresivamente ms

precoz de los sntomas en las generaciones siguientes. El curso evolutivo de la
enfermedad es muy lento y lleva a la incapacidad motriz severa (silla de ruedas)
a alrededor del 10% de los casos, que corresponden a las formas de inicio
infantil o juvenil y de manera ms acusada en mujeres que en hombres.
2. Miopata miotnica proximal (PROMM)
Se trata de una enfermedad multisistmica transmitida con herencia
autosmico dominante que guarda algunas similitudes clnicas con la distrofia
miotnica y que se ha denominado con el acrnimo PROMM. Los enfermos
presentan una miopata de distribucin predominantemente proximal que
respeta la musculatura facial y que se acompaa de miotona clnica de carcter
inconstante. El cuadro clnico se inicia en la edad adulta y no parecen existir ni
fenmeno de anticipacin ni formas congnitas. Los pacientes presentan
adems cataratas y arrtmias cardacas con frecuencia, pero a diferencia con la
distrofia miotnica no existen alteraciones cerebrales ni hipersomnia. Desde el
punto de vista gentico se establecido un locus para esta entidad en el
cromosoma 3, pero existe heterogeneidad gentica.

3. Miotonas no distrficas
Se trata de un grupo de miopatas no evolutivas caracterizadas por la
propensin a la descarga repetitiva y espntanea de grupos de fibras
musculares dando lugar al fenmeno miotnico. A diferencia de la enfermedad
de Steinert, no se produce destruccin importante de tejido muscular. Casi todas
ellas se transmiten como un rasgo dominante. La clasificacin de estas
miopatas ha sufrido grandes cambios con la aportacin de la gentica
molecular que ha permitido establecer que la mayora de ellas se deben a
alteraciones de los genes que codifican subunidades de canales inicos. Dentro
de este grupo se incluyen los siguientes trastornos:
3.1 Parlisis peridicas familiares

Las parlisis peridicas se caracterizan por un rasgo clnico comn que

es la debilidad episdica de las extremidades, habitualmente durante el
perodo de descanso tras un ejercicio. Esta debilidad puede ser asimtrica y
durar horas o incluso das afectando a la musculatura proximal y de miembros
inferiores antes que a la distal o a los miembros superiores. Se distinguen
formas hipercalimicas, hipocalimicas o normocalimicas dependiendo de
los niveles de K+ srico durante los ataques. Las crisis se desencadenan segn
los casos por la ingesta de alimentos ricos en K+ o carbohidratos, el ayuno, el
ejercicio tras un perodo de descasnso prolongado, el stress, o el fro.

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La mayora de estas entidades salvo la variante hipocalimica se deben

a mutaciones diferentes en el gen que codifica la subunidad alfa del canal del
sodio localizado en la porcin larga del cromosoma 17, aunque existen otros
genes implicados. El gen relacionado con la variante hipocalimica se localiza
en la regin q31-32 del cromosoma 1 y codifica la sntesis de la subunidad alfa-1
del canal del calcio sensible a la dihidropiridina (CACNL1A3).
3.2 Miotonas congnitas

Se trata de miopatas caracterizadas por la presencia constante de

miotona acompaada de un desarrollo muscular pseudohipertrfico y de una
miopata escasamente progresiva. La miotona se desencadena con el ejercicio
y mejora a lo largo de ste. La fuerza puede estar algo disminuda. Son
trastornos poco frecuentes con una incidencia de 1-2 casos cada 100.000
habitantes. Existe una variedad dominante (forma de Thomsen), que aparece
en la infancia precoz y que no provoca grandes trastornos y una forma recesiva
(forma de Becker), de aparicin un poco ms tarda con mayor presencia de
pseudohipertrofia muscular y con una evolucin respecto a la debilidad algo
menos favorable. La CPK srica puede estar ligeramente elevada
especialmente en los casos recesivos. No existen trastornos
electrocardiogrficos.
El diagnstico es fundamentalmente clnico y se establece con los otros
trastornos miotnicos no distrficos. La biopsia muscular puede mostrar una
hipertrofia de fibras con otros cambios miopticos inespecficos. No est
indicado un tratamiento en las formas leves. En los casos ms intensos pueden
usarse frmacos antimiotnicos como la fenitona, la quinina, la procainamida o
el mexiletine sin olvidar posibles efectos de estos frmacos sobre la conduccin
atrioventricular. Ambas formas se deben a mutaciones en el gen que codifica los
canales musculares del Cloro, localizado en la porcin larga del cromosoma 7.
3.3 Condrodistrofia miotnica

La condrodistrofia miotnica o sndrome de Schwartz-Jampel, sindrome

de Aberfeld o sndrome de Catel es un raro trastorno gentico transmitido de
forma autosmica recesiva y que combina sntomas como la miotona (en
realidad una pseudomiotona), la pseudohipertrofia muscular y rasgos
dismrficos, enanismo, alteraciones esquelticas y en ocasiones retraso mental.
Las manifestaciones clnicas aparecen precozmente tras el nacimiento y se
pueden detectar ecogrficamente en la etapa neonatal. El gen implicado se ha
localizado en la regin p34-36.1 del cromosoma 1.
Miopatas congnitas

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Se trata de un grupo heterogneo de trastornos neuromusculares

caracterizados por su inicio clnico neonatal con debilidad e hipotona y una
escasa progresividad frente a las miopatas de naturaleza distrfica. Vienen
definidas por las caractersticas histopatolgicas, aunque en algunas entidades
ya se ha descifrado el sustrato gentico responsable. Tambin se ha
demostrado su participacin en miopatas de aparicin en la adolescencia o en
la edad adulta. El cuadro clnico caracterstico es del un neonato hipotnico
(floppy infant) con debilidad, consistencia muscular anormal, reflejos
osteotendinosos ausentes o apagados junto con una facies mioptica y otras
anomalas asociadas (pectum excavatum, paladar ojival, entre otras). Los
enzimas musculares son normales y la EMG puede presentar un patrn
neuroptico o mixto. El diagnstico del tipo de miopata no puede hacerse de
acuerdo a las caractersticas clnicas y ha de acudirse a la biopsia para definir el
cuadro, distinguindose entre otras las miopatas central core, las miopatas
dismadurativas o las miopatas nemalnicas (tabla 8)
Miopatas metablicas
En este grupo se incluyen todas aquellas miopatas secundarias a
alteraciones del metabolismo energtico de la fibra muscular. Se pueden
clasificar en tres grandes grupos:
1. Glucogenosis musculares
Se deben a fallos enzimticos en el proceso de almacenamiento o
degradacin del glucgeno celular. Existen ms de 15 glucogenosis y
prcticamente todas ellas menos la tipo I (deficit de glucosa 6-fosfatasa) y la tipo
VI (deficit de fosforilasa heptica) presentan participacin muscular siendo las
ms caractersticas la tipo II o enfermedad de Pompe y la tipo V o enfermedad
de McArdle . La primera, secundaria al dficit de maltasa cida
muscular, se puede presentar de forma neonatal con miotona, debilidad
muscular, macroglosia y visceromegalias, sobreviniendo la muerte antes del ao
de vida, infantil en forma de una miopata que afecta a ambas cinturas y tronco,
que recuerda en algunos nios a la distrofia de Duchenne o adulta, que se
presenta como una miopata lentamente progresiva que suele diagnosticarse
como una distrofia de cinturas o una polimiositis. La biopsia muscular muestra
vacuolas cargadas de glucgeno en las tres formas, aunque son ms difciles de
apreciar en las formas del adulto. Las tres formas clnicas son variantes allicas
secundarias a mutaciones en el gen que codifica la sntesis de la maltasa cida
y que se ha localizado en el cromosoma 17.
La enfermedad de McArdle es estrictamente muscular y debida a un
dficit de fosforilasa. Cursa con calambres y contracturas en relacin con el
ejercicio fsico, con elevacin importante de la CPK y mioglobinuria. En algunos
pacientes se manifiesta en forma de cansancio y fatigabilidad fcil sin

contracturas. El gen responsable est en el cromosoma 11.

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2. Miopatas lipdicas
Los lpidos constituyen uno de los principales combustibles musculares
especialmente durante el reposo, en los perodos de ayuno y durante los
ejercicios de baja intensidad y larga duracin. De los depsitos citoplasmticos,
pasan al interior de la mitocondria donde son finalmente degradados. La
ausencia de carnitina, imprescindible para el paso de los cidos grasos de
cadena larga (palmtico y oleco) o de alguna de las dos enzimas que
intervienen en el proceso, carnitina palmitiltransferasa (CPT tipo I y II), da lugar
a las llamadas miopatas lipdicas.
El dficit exclusivamente muscular de carnitina produce una miopata
proximal y axial lentamente progresiva que afecta a individuos jvenes con una
transmisin autosmico recesiva. Pueden presentarse anomalas
electrocardiogrficas e incluso una miocardiopata fatal. La CPK est
moderadamente incrementada en la mayora de pacientes y en el msculo se
pueden observar acmulos de lpidos no recubiertos por membranas y
adyacentes a las mitocondrias que presentan inclusiones en su matriz. La
carnitina srica puede estar normal o algo disminuda y la muscular est
reducida hasta un 70-80%. Es una de las pocas miopatas reversibles mediante
la administracin de L-carnitina oral (2-6 g/da) o L-acetilcarnitina.
La forma sistmica se caracteriza clnicamente por las crisis recurrentes
de encefalopata heptica y acidosis metablica y una miopata asociada de
aparicin ms tarda. La tasa de carnitina srica esta muy disminuda y
prcticamente ausente del msculo. A pesar del tratamiento con carnitina oral,
hasta un 50% de los pacientes descritos fallecen en una de las crisis, antes de
llegar a la adolescencia. Existen dficits secundarios de carnitina sistmica en
pacientes con hepatopatas crnicas, malnutricin, enfermedad renal crnica o
bajo tratamiento con cido valproico o azidovudina.
Los dficits de carnitina palmitiltransferasa (CPT I y II), cursan con un
cuadro estereotipado de mialgias e intolerancia al ejercicio, con debilidad y
mioglobinuria recurrentes, siendo la causa ms frecuente de sta ltima. Este
cuadro se desencadena tambin por el ayuno o el frio ambiental, la falta de
sueo o una infeccin intercurrente. Al contrario que en las glucogenosis
musculares, la mioglobinuria no va precedida de una clnica milgica de alerta y
se afectan msculos no directamente implicados en el ejercicio. El msculo
puede tener una apariencia normal por lo que es preciso realizar un estudio
bioqumico del msculo para llegar al diagnstico. El diagnstico diferencial con
las glucogenosis puede ser difcil, pero en este dficit, no existen contracturas
en el test de isquemia-ejercicio ni mejora secundaria post-ejercicio. Aunque no
existe un tratamiento especfico, una dieta rica en carbohidratos y baja en

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grasas junto con una restriccin de los ejercicios fsicos prolongados parece
reducir el nmero de episodios de mioglobinuria.
3. Miopatas mitocondriales

Las mitocondrias son las organelas encargadas de suministrar la energa

necesaria para el funcionamiento celular interviniendo en los procesos de
desdoblamiento y sntesis de carbohidratos, grasas y aminocidos. En su
espacio interno o matriz tienen lugar los procesos de beta-oxidacin de los
cidos grasos, el ciclo de Krebs, la fosforilacin oxidativa y el transporte
electrnico a travs de la cadena respiratoria (figura 3).
Cada mitocondria posee su propio ADN que codifica 13 protenas
estructurales de la cadena respiratoria, 2 ARN ribosmicos y 22 ARN de
transferencia (figura 4). El resto de enzimas que intervienen en el metabolismo
mitocondrial se codifican en el ADN nuclear. La llamada herencia mitocondrial
o materna, caracterstica de aquellos trastornos secundarios a una mutacin del
ADN mitocondrial, se debe a la aportacin exclusiva de mitocondrias por parte
del gameto femenino al zigoto, lo que posibilita la afectacin de todos los
descendientes de una madre afecta, con imposibilidad de los varones para
transmitir un trastorno de esta clase a su descendencia.
Los trastornos mitocondriales son o puramente musculares o
multisistmicos. En am,bos casos un gran nmero de pacientes presentan como
rasgo histolgico caracterstico muscular las fibras rojo rotas o ragged-red
fibers en la tincin con tricrmico de Gomori (su ausencia no excluye la
naturaleza mitocondrial del proceso).
Las miopatas mitocondriales son clnicamente heterogneas; varan en
cuanto a la edad de comienzo, al curso clnico o la distribucin de la debilidad.
Pueden cursar con o sin oftalmoplejia progresiva y la debilidad puede ser
constante y progresiva o relacionada con el ejercicio. Las encefalomiopatas
mitocondriales son trastornos multisistmicos con combinaciones de sntomas
musculares, del SNC, cardacos y oculares principalmente, aunque pueden
afectar a cualquier rgano o sistema. Se deben a mutaciones especficas y
puntuales del ADN mitocondrial, que se transmiten con herencia materna,
aunque existen encefalomiopatas debidas a mutaciones en genes nucleares
que se transmiten con herencia recisva (Leigh o MNGIE).
En el grupo de trastornos por mutacion en el ADN mitocondrial, no existe
paralelismo entre el fenotipo bioqumico y el genotipo, debido al fenmeno de
heteroplasmia que condiciona una gran variabilidad en la repercusin de la
mutacin sobre los diferentes tejidos. Otro fenmeno caracterstico de este tipo
de herencia, es el efecto umbral, que delimita la aparicin de clnica a partir de
una cierta cantidad de ADN mitocondrial mutado. Dentro de este grupo se

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distinguen diferentes sndromes clnicos cuyo diagnstico clnico es complicado,

pues hay sntomas que se solapan entre los diferentes sndromes, destacando
como entidades nosolgicas bien caracterizadas el MELAS, MERRF, el NARP y
la MCM. No existe un sustrato molecular especfico para cada uno de estos
sndromes pero si hay mutaciones ms frecuentemente asociadas con algunos
de ellos (tabla 9).

ALGORITMO DIAGNOSTICO
* Escaln diagnstico I
1. Edad de comienzo y evolutividad
La edad de comienzo y la evolutividad del cuadro hasta la primera
evaluacin del paciente son claves para comenzar a orientar el diagnstico
clnico del paciente. Por debajo de los 10 aos, se debern considerar las
distrofinopatas graves y las sarcoglicanopatas como diagnsticos de
probabilidad y por encima de esa edad las distrofias por deficit de calpana,
las distrofinopatas ms leves y sarcoglicanopatas seran las entidades ms
frecuentes en nuestro medio. Por encima de los 30 aos, las distrofias ms
frecuentes son las de herencia dominante, existen algunos casos muy benignos
de distrofinopatas y es la edad de aparicin de algunos tipos especiales de
distrofias distales o las oculofarngeas.
2. Sntomatologa y signos clnicos
La mayora de procesos miopticos tienen en comn el sntoma
de la debilidad, generalmente progresiva y de predominio proximal, aunque
tambin se afecta la musculatura axial, facial y/o distal en mayor o menor grado
dependiendo de las entidades. Junto a la debilidad, la mayora de miopatas
presentan atrofia del tejido muscular con prdida de volumen y alteracin de la
consistencia, pudiendo llegar a la total sustitucin de las fibras musculares por
tejido graso. Los reflejos osteotendinosos suelen estar disminuidos o
ausentes cuando la debilidad es muy marcada. Esta sintomatologa es en unas
miopatas, constante y progresiva (distrofias y la mayora de miopatas
estructurales), mientras en otras los sntomas se presentan de forma episdica
en relacin con diferentes estmulos generalmente relacionados con situaciones
de mayor demanda energtica del tejido muscular (miopatas metablicas),
aunque tambien en stas pueden existir sntomas constantes y una evolucin
progresiva. Conviene indagar sobre la existencia de determinadas
manifestaciones neurolgicas o extramusculares en familiares directos que
sugieran un trastorno multisistmico. La exploracin clnica debe incluir una
valoracin de los dficits motores excluyendo otros rasgos (fasciculaciones,

trastornos sensitivos, etc..) que sugieran una naturaleza no primariamente

mioptica del proceso.

15

3. Rasgos clnicos especiales

La miotona aunque es una caracterstica de varias miopatas, lo
es fundamentalmente de la distrofia miotnica. La pseudohipertrofia gemelar
sugiere una distrofinopata o una sarcoglicanopata, pero puede verse en una
distrofia por deficit de calpana e incluso en procesos neurgenos. Las
contracturas articulares o la espina rgida pueden sugerir los diagnsticos de
una distrofia de Emery-Dreyfuss o una congnita. La afectacin oculomotora
puede darse en procesos distrficos como la oculofarngea y en cuadros de
origen mitocondrial. Cuando las manifestaciones extramusculares son muy
floridas, alcanzando todos los rganos de la economa, debemos pensar en la
posibilidad de una encefalomiopata mitocondrial o en una distrofia congnita
con participacin del SNC en algunos casos. La afectacin miocrdica puede
ser predominante en algunas distrofinopatas incluso muy leves, en las distrofias
por deficit de lamina A/C, en algunas desminopatas, en la distrofia miotnica, en
la distrofia de Emery-Dreyfuss y en miopatas metablicas (glucogenosis y
mitocondriales) o inflamatorias.
4. Antecedentes familiares, etnicidad y patrn de herencia
La anamnesis debe prestar atencin a los antecedentes
familiares de consanguinidad o de historia familiar de procesos similares. Hay
que recordar que en determinadas regiones o en pacientes de grupos tnicos
bien diferenciados existen tipos de distrofias sobrerrepresentados, muchas
veces con una nica mutacin predominante que debera ser investigada de
forma prioritaria (mutacin 2362 AG->TCATCT en el gen de la calpana entre
vascos o mutacin C283Y en el gen gamma-sarcoglicano entre gitanos).
* Escaln diagnstico II
1. Estudio enzimtico
Una prctica clnica simple y muy til es la determinacin de la
tasa srica de las enzimas musculares. Las transaminasas GOT y GPT no
son enzimas especficamente musculares, pero pueden elevarse en procesos
miopticos. Ante toda sospecha de de hepatitis anictrica hay que contemplar la
posibilidad de que se trate de una miopata y realizar la determinacin de creatnkinasa (CK), que es un enzima fundamentalmente muscular, por lo que su
elevacin sugiere destruccin de fibras musculares. Su normalidad no excluye la
presencia de una miopata.
2. Estudio neurofisiolgico

16

La electromiografa (EMG) consiste en recoger los potenciales de

accin muscular mediante un electrodo bipolar de aguja insertado en el msculo. Su
utilizacin combinada con la electroneurografa permite establecer el diagnstico
diferencial con otros procesos no primariamente miopticos (p.ej., neuropatas,
enfermedad de motoneurona, sndromes de la unin neuromuscular), cuya sintomatologa
incluye la debilidad muscular. Un patrn EMG se define como mioptico, cuando
incluye rasgos como la ausencia de actividad espontnea en reposo o de incrementos
significativos de la actividad insercional, la aparicin de un patrn interferencial al
mnimo esfuerzo, o de potenciales de unidad motora de pequea amplitud y duracin,
frecuentemente polifsicos. Algunas miopatas presentan un patrn EMG con rasgos ms
tpicos de los procesos neurognicos, o mixto, por lo que el valor de esta tcnica aislada
es a veces limitado.
2. Estudios especiales
El TAC o la RNM muscular pueden ser muy tiles para analizar el patrn
de afectacin topogrfica sobre todo en los estadios iniciales. No existe un
patrn especfico para todas y cada una de las entidades pero en las distrofias
de cinturas por deficit de calpana existe una afectacin predominante del
compartimento posterior en muslos y piernas mientras que las distrofinopatas la
afectacin predominante es anterior en muslos. En las distrofias distales el TAC
puede ayudar a la exploracin clnica para delimitar los grupos ms afectos. Es
importante recalcar que estas exploraciones deben ser realizadas en fases
precoces si se quiere que tengan valor de cara al diagnstico diferencial.
4. Estudio bioqumico y/o metablico
Los estudios bioqumicos han contribudo de manera decisiva al
conocimiento de los mecanismos de obtencin de energa de la fibra muscular, en la
actualidad su valor diagnstico ha quedado un poco devaluado por su inespecificidad.
Existen algunos tests funcionales como la prueba de ejercicio en situacin de
isquemia, o el test de provocacin con infusin de iones que tratan de provocar la
sintomatologa caracterstica de algunas miopatas metablicas.
5. Biopsia muscular
La biopsia muscular consiste en la obtencin de una muestra de
tejido muscular y puede realizarse a cielo abierto con anestesia local a travs de una
pequea incisin en la piel o mediante una aguja especial con un trocar. La sencillez de
esta ltima tcnica se ve contrarrestada por la inferior calidad de la muestra conseguida.
Los msculos ms frecuentemente biopsiados son el biceps braquial, el deltoides y el
cuadriceps femoral (deben evitarse los msculos ms afectados clnicamente). El
procesamiento de la biopsia muscular debe ser cuidadoso, asegurndose que la
congelacin se haga correctamente evitando artefactos que comprometan su utilidad

17

diagnstica. El msculo as obtenido, se puede someter a diversas tinciones para

microscopia ptica y electrnica o estudios de tipo inmunohistoenzimtico permitiendo
llegar al diagnstico definitivo de una gran cantidad de procesos. Las caractersticas
histolgicas que sugieren un proceso primario de msculo incluyen la variabilidad del
tamao de las fibras musculares, la centralizacin de los ncleos, los fenmenos de
degeneracin-regeneracin, la necrosis o divisin de las fibras, la presencia de
infiltrados inflamatorios o de material de depsito y las anomalas de las organelas
celulares. En algunas miopatas la afectacin histolgica es selectiva para un tipo de
fibras o patognomnica de una determinada entidad nosolgica, pero en la mayora de
procesos las tinciones selectivas o la determinacin de protenas por procedimientos
inmunolgicos (Western-Blot) son necesarias para llegar a un diagnstico que debe ser
confirmado mediante estudios moleculares.
* Escaln diagnstico III
1. Estudios
moleculares
El anlisis gentico que consituye la prueba diagnstica de certidumbre,
puede ser de tipo indirecto o directo. Con el primero se estudian los haplotipos
construidos con diferentes marcadores genmicos que segreguen con la enfermedad en
una determinada familia, mientras que con el segundo se buscan las diferentes
mutaciones directamente por lo que es de mayor certidumbre. Cuando se trata de buscar
una mutacin puntual la tnica ms utilizada fura de del estudio de mutaciones concretas
en grupos humanos concretos es la de screening de variaciones en la conformacin de las
secuencias (SCCP, DGE o similares). En estas tcnicas se analiza el gen exin por exn
lo que dependiendo de la canbtidad de exones de cada gen supone una gran carga de
trabajo. Con ello no estn detectadas todas las mutaciones pues la tcnica tiene hasta un
20% de falsos negativos y no detecta las alteraciones en los intrones. Entre los falsos
positivos estn odas las vareiantes polimrficas delasecuencia que no son responsables
de la patologa por lo que despus de esta tcnica hay que conformar la mutacin
mediante secuenciacin directa. En el caso de las miopatas y encefalomiopatas
mitocondriales el estudio molecular debe realizarse en los tejidos de mayor afectacin.
As la presencia de deleciones del ADN mitocondrial asociadas a los cuadros de
oftalmoplejia externa progresiva debe realizarse en msculo ya que no suele ser muy
rentableen sangre perifrica. Sin embargo los cuadros de encefalomiopatas
mitocondriales asociados a mutaciones puntuales del ADN mitocondrial pueden
estudiarse en ADN procedente de linfocitos de sangre perifrica. En el algoritmo del final
del documento se muestra un algoritmo diagnstico que incluye los escalones aqu
comentados.

BIBLIOGRAFIA
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18
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Chichester, 1998.
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Neuromusc Disord 1998; 8: 309-316.
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Di Mauro S, Tonin P, Servidei S. Metabolic myopathies. En Handbook of Clinical Neurology Vol 18 (62)
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Lehmann-Horn F, Rdel R. Hereditary nondystrophic myotonias and periodic paralyses. Curr Opin Neurol
1995; 8: 402-410.
Moreira ES, Wiltshire TJ, Faulkner G, Nilforoushan A, Vainzof M, Suzuki OT, et al. Limb girdle muscular
dystrophy type 2G is caused by mutations in the gene encoding the sarcomeric protein telethonin. Nat
Genet 2000; 24: 163-166.

Nonaka I. Distal myopathies. Curr Opin Neurol 1999; 12: 493-499.

Voit T. Congenital muscular dystrophies: 1997 update. Brain Dev 1998; 20: 65-74.
World Federation of Neurology Research Group on Neuromuscular diseases. Classification of
Neuromuscular disorders. J Neurol Sci 1994; 124 (suppl): 109-130.

19

TABLA 1. CLASIFICACIN DE LAS PRINCIPALES MIOPATAS HEREDITARIAS

1. Distrofias
1.1 Distrofinopatas

1.2 Distrofia de cinturas

* Autosmica dominante
* Autosmica recesiva
- Sarcoglicanopatas
- Calpainopatas
- Disferlinopatas
1.3 Distrofia facioescapulohumeral
1.4 Distrofia oculofarngea
1.5 Distrofias congnitas
* Sin afectacin SNC
* Con afectacin SNC
1.6 Otras distrofias
* Emery-Dreyfuss
* Distales
2. Miotonias
2.1 Distrofia miotnica

20

2.2 Miopata miotnica proximal

2.3 Miotonas no distrficas
* Parlisis peridicas
* Hipercalimica/paramiotonia congnita
* Normocalimica
* Hipocalimica
* Miotona congnita
* Dominante (Thomsen)
* Recesiva (Becker)
* Condrodistrofia miotnica (Schwartz-Jampel)
3. Congnitas
3.1 Central Core/ Hipertermia maligna
3.2 Dismadurativas
3.3 Nemalnica

4. Metablicas
4.1 Glucogenosis
4.2 Miopatas lipdicas
4.3 Miopatas mitocondriales

21

TABLA 2: DISTROFIAS LIGADAS AL CROMOSOMA X

Cromosoma

Gen

Tamao
gen ( n

exones)

Grupo

Tamao Localizacin Funcin/

protena
relacin
( n de
aa)

EmeryDreyfuss

Xq28

Emerina > 1,7 Kb 28 kDa

(EMD)

DMD/
DMB

Xp21.2

(6
exones)

254aa

Membrana
nuclear

Posible
funcin de
anclaje al
citoesqueleto.
Asociada a
lamina.

Distrofina 2,3 Mb 427 kDa Citoesqueleto Estabilizacin

de la
(DMD)
(79
(3685 aa)
membrana en
exones)
la contraccin
muscular.

22

TABLA 3: DISTROFIAS DE CINTURAS AUTOSMICAS DOMINANTES

Grupo

Cromosoma

Gen

LGMD1A

5q

LGMD1B

1q21-2

EmeryDreyfuss
LGMD1C

3p25

Tamao Tamao
gen
protena

( n
( n de
exones)
aa)
?

Lamina A/ 24 Kb 70 kDa
C
12
664
(LMNA) exones aa/572 aa
1,5
Caveolina
Kb
3

17 kDa

Localizacin

Funcin/
relacin

Envoltura
nuclear

Interaccin
con
cromatina

Caveolas

Asociada a
distrofina

150 aa
(CAV3)

(2
exones)

LGMD1D

6q22

LGMD1E

7q

Tabla 4

23

TABLA 4: DISTROFIAS DE CINTURAS AUTOSMICAS RECESIVAS

Cromosoma

Gen

Tamao Tamao Localizacin Funcin/

gen
protena
relacin

Grupo

LGMD2A

15q15.1

( n
( n de
exones)
aa)
Calpana 3 >40 Kb 95 kDa

Proteasa
de
cistena

Sarcolema

(CANP3)

LGMD2B

2p12-16

(24
(821aa)
exones)
Disferlina >150 Kb 237 kDa

(DYSF)
LGMD2C

LGMD2D

LGMD2E

LGMD2F

13q12

17q12q21.33
4q12

5q33-34

LGMD2G 17q11-12

g-

sarcoglicano
(SGCC)
aarcoglicano
(SGCA)
bsarcoglicano
(SGCB)
dsarcoglicano

9q31-33

(8
exones)
10 Kb
(10
exones)
13.5 Kb
(6
exones)
100 Kb

Sarcolema Conexin
transmembrana
a
(291 aa)
distrofina
Sarcolema Conexin
transmembrana
a
(387 aa)
distrofina
50 kDa

Sarcolema Conexin
transmembrana
a
(318 aa)
distrofina
43 kDa

Sarcolema Conexin
transmembrana
a
(290 aa)
distrofina
43 kDa

(8
(SGCD) exones)
Telethonina > 1,7 Kb 19kDa
(TCAP)

LGMD2H

55
(2080
exones
aa)
>100Kb 35 kDa

(2
(167 aa)
exones)
?
?

http://www.sen.es/formacion/muscular/miopatias/hereditarias/tablas4.htm05/08/2004 15:00:37

Sarcmero
(discos Z)

Sustrato
de la
titina

24

TABLA 5. CLASIFICACIN Y CARACTERSTICAS CLNICAS DE LAS DISTROFIAS

DE CINTURAS AUTOSMICAS DOMINANTES.
LGMD1C LGMD1D
LGMD1A VPDMD

LGMD1B ADEDMD

LGMD1E
(CAV3) (FDC-CDM)

Frecuencia

Localizacin
cromosmica

1 gran familia 1 gran familia de Descrita en

en USA
USA.
familias
Holandesas.

Ligamiento
con 5q

Familias
Inglesas,

Francesas,
otras.
Sobrecruzamiento Sobrecruzamiento Mutaciones en
con la regin
con la regin
el gen de la
candidata de
candidata de
lamina A/C,
LGMD1A. No
ADEDMD
cromosoma 1.
comparte
(lamina A/C), en
haplotipo
cromosoma 1.

2 familias

1 gran familia (25 2 familias

afectos)

Mutaciones
en el gen de la
caveolina 3
(cav3) en
3q25.
Heterocigo-

Localizado en un
espacio de 3 cm
en el cromosoma
6q22

Ligamiento
en una regin
de 9cM del
cromosoma 7q

ta en 3
familias,
homoci-

Edad inicio

Modo de
presentacin.

Desarrollo
inicial

Velocidad de
Progresin

Adulto

>35

4-38a

Infancia/edad

gota en 1.
Juventud

Presentacin
precoz en
hombres-al final
adulta
de la 2dcada-.
Aproximadamente
10 aos despus
en mujeres.
Generalmente Miopata distal en Musculatura
Los criterios Debilidad
Debilidad
cintura
miembros
proximal de
diagnsticos muscular
muscular
escapular.
inferiores.
miembros
incluyen
proximal.
proximal. Son
Puede
Afectacin
inferiores. Puede contracturas
Hipertrofia de frecuentes la
iniciarse en
ocasional de
ser dolorosa.
precoces en
pantorrillas
miocardiopata
cintura
deltoides
Discretas
tendn de
dilatada y los
pelviana. Rara
contracturas en
Aquiles, codos
trastornos de
afectacin
codo. Musculatura y columna y
conduccin
distal
de miembros
debilidad
superiores menos hmeroafectadas. TAC
peroneal.
muscular confirma Puede
la afectacin
presentarse
selectiva,
con sntomas
respetando recto cardacos
interno y recto
aislados
anterior
Normal
Normal
Normal
Puede
Desconocido Desconocido
presentarse
con
contracturas
precoces
Lenta. No
Lenta. No
La progresin de Variable
Desconocida Lenta. No
conduce al uso de la debilidad es
conduce al
conduce al uso de
uso de silla de silla de ruedas
normalmente lenta.
silla de ruedas
ruedas

Adulto joven

Debilidad de
musculatura
esqueltica

Contracturas
tardias.

Lenta,
especialmente
en varones.
No conduce
al uso de silla
de ruedas

Hipertrofia

Ninguna

Ninguna

Ninguna

Puede haber
hipertrofia de
pedio

Contracturas

Puede haber
contractura
aqulea

Desconocido

Contracturas
muy
prominentes

Afectacin
cardiaca

No

Desconocida

Discretas
contracturas en
codo no
representativas de
la enfermedad. No
rigidez espinal
Defectos en la
conduccin AVdependiente de la
edad: 100%
penetrancia los45
aos. Menos
frecuente
miocardiomiopata
dilatada.

Otras
Voz nasal en
caractersticas el 50%.
Descrito
fenmeno de
anticipacin.

Leve debilidad
facial en una
minora

CPK (edad)

Normal a 6 veces
el lmite superior
del valor normal

Voz nasal de
inicio o ms
tardamente.
Riesgo de
aspiracin al
progresar .
No ms de 3- Normal o entre 2
4 veces el
y 8 veces el
lmite
lmite superior
superior del
del valor normal
valor normal

Caractersticas Desconocidas Vacuolas

Inespecfica
histolgicas
ribeteadas y
ncleos centrales

En 2 familias No
se ha
encontrado
hipertrofia de
pantorrillas
Desconocido No

25
Desconocido

Desconocido

Defectos en la Desconocida
conduccin
AV
transmitidos
de forma
dominante.
Puede ser el
nico signo en
algunos
miembros de
la familia
Desconocidas Desconocidas

Trastornos en la
conduccin
precediendo a
fallo cardaco
congestivo.
Muerte sbita en
algunos miembros
de la familia

Desconocida

Desconocida

Desconocida

Desconocida

Entre 1,5 y 3
Normal o
veces el lmite
menos de 4
superior del valor veces el
normal. Ms
lmite
elevado en varones superior del
valor normal
Mioptica/
Cambios
Distrfica
distrficos

Varones ms
Desconocidas
afectados tanto en
musculatura
esqueltica como
cardiaca

26

TABLA 6. CLASIFICACIN DE LAS DISTROFIAS DE CINTURAS

AUTOSMICAS RECESIVAS.
Calpainopatia Disferlinopatia
Sarcoglicanopatia
LGMD2A
LGMD2G LGMD2H
LGMD2B/
LGMD2C-2F
(CAPN3)
MM
Distribucin

Diagnstico

Protena

Difusa en todo el
mundo.
Agrupaciones
regionales (La
Reunin, Amish,
Pas Vasco).
Deteccin de la
protena Estudio de
mutaciones
Deficiencia de
calpana 3 detectable
mediante Ac
monoclonales en
homogeneizados

Difusa en todo el
Difusa, en todo el mundo. Brasil
mundo. Efecto
Diferencias regionales
fundador en la
segn subtipos.
poblacin juda libia y
otras.
Deteccin de la
protena Estudio de
mutaciones
Deficiencia de
disferlina detectable
en secciones y
homogeneizados

Deteccin de la protena
Estudio de mutaciones
(puede no ser fcil en
algunos pacientes)
1.La distrofina puede ser
moderadamente anormal.

Poblacin
Huterita de
Manitoba

Ligamiento
con 17q

Ligamiento
con 9q31-33

Desconocida

Desconocida

2.Reducciones selectivas
de g y a. sarcoglicanos
3.Depleccin de d y b en
prcticamente todas.

Mutacin

Ampliamente
Ampliamente
distribuidas. Muy
distribuidas. Pocas
recurrentes. Aunque pocas recurrentes
se han detectado
todos los tipos de
mutacin, las
delecciones grandes
son raras. Puede
haber polimorfismos
no patognicos.
Salvo en
homocigotos, es
difcil correlacionar
un tipo de mutacin
con velocidad de
progresin

1. -a-R77C en
42% de los
cromosomas.

Desconocidas Desconocidas

2. -Dos tipos de
mutaciones predominantes
en g-sarcoglicanos, una en
norafricanos y otra en
gitanos. En el resto de
poblaciones las
mutaciones son muy
heterogneas.
3. -Mutaciones sin sentido
en dominios extracelulares

Edad inicio

8-15 aos. Puede

Habitualmente hacia a muy variable, desde la
iniciarse en la
los 20 (5 aos). No infancia a la edad adulta.
infancia o edad adulta se inicia en la primera
dcada

g,b y d tienden a ser ms

graves. La mayora de los
casos se inician en la
primera dcada

Infancia

8-27 aos.
Habitualmente
en la mitad de
la tercera
dcada

Modo
presentacin.
Msculos
afectos

Afectacin selectiva
de compartimento
posterior de muslos,
respetando los
abductores de la
cadera, con escpula
alata.

Desarrollo
inicial

Adquisicin de
habilidades motoras
es normal. El
rendimiento fsico de
los nios afectos
puede ser menor que
el de sus compaeros
Grado
Puede no ser lineal.
progresin
Puede verse una
evolucin rpida, no
relacionada con el
sexo del paciente.
Edad de
fallecimiento hacia
los 60 aos
Edad de
Entre los 20 y 30
confinamiento aos.
en silla de
ruedas

Atrofia

Hipertrofia

Compartimento
posterior de muslo.
Gran dorsal

Variable,
generalmente
comienza por
miembros inferiores.
Puede ser
exclusivamente
proximal, mixta
proximal y distal, o
distal de predominio
posterior, aunque
puede ser anterior

Normal. Pueden ser

buenos atletas en la
infancia

Generalmente lenta.
Hay casos
rpidamente
progresivos con edad
de inicio similar a los
ms lentos. Esperanza
de vida normal
Tpicamente despus
de los 30 aos

Marcha sobre las puntas

de los pies. Los dolores
musculares y calambres
son tpicos en la
presentacin. La
afectacin escapular es
ms importante que en la
DMD. Los isquiotibiales
se afectan ms que el
cudriceps. Lordosis
prominente. Pie cado en
algunos casos antes de la
debilidad generalizada
Adquisicin de
habilidades motoras
menos retrasada que en la
DMD, aunque a la larga el
cuadro sea ms grave.

Variable. No hay
correlacin entre la edad
de inicio y la velocidad de
progresin. Puede haber
grandes variaciones nter e
intrafamiliares. Incluso los
casos ms severos
sobreviven a los 30 aos
En los primeros 9 aos.
Gran variabilidad en los
casos ms leves. Puede
haber portadores
asintomticos en la edad

Afectacin
proximal.
Puede
presentarse
con dolor
lumbar, fatiga
y marcha
anadeante

Desconocido

Adquisicin
de habilidades
motoras
normal

Se detecta al
final de la
segunda
dcada o
inicio de la
tercera

Lenta

4 casos
confinados en
silla de ruedas
entre los 31 y
39 aos

3 casos
confinados en
silla de ruedas
en la quinta
dcada

adulta (especialmente a
sarcoglicanos)
Tpicamente distal en Compartimento anterior y Difusa
miembros inferiores y posterior de muslos y de
bceps. Puede ser muy cintura escapular
selectiva.

A veces hipertrofia de
pantorrillas, aunque no es
frecuente

Contracturas Frecuentes contracturas aquleas.

Ocasionalmente ms difusas

Muy rara. En
algunos casos
hipertrofia de
pantorrillas al
inicio, que
puede ser
dolorosa

Frecuente en
pantorrillas, y
tambin en otros
msculos. Puede
haber macroglosia

No

Contracturas
aquleas, lordosis,
contracturas en
flexin de cadera.
La escoliosis es
menos frecuente
que en la DMD,
incluso en
pacientes
confinados en silla
de ruedas

27

Puede haber
afectacin
distal al inicio,
con pie cado.

En algunos
casos atrofia
proximal

No evidente
Una nueva
familia con un
trastorno que
podra estar
ligado al
cromosoma
17q presenta
hipertrofia de
pantorrillas
No
No

Afectacin facial Rara vez se aprecia una mnima

debilidad facial. Muy
ocasionalmente se aprecia
macroglosia

No debilidad
facial

Afectacin
cardiaca

No

Afectacin
respiratoria
Desarrollo
intelectual
CPK

Biopsia
muscular

Otros

No

No debilidad
Desconocida
facial. Puede haber
macroglosia. En
estadios avanzados
es tpica una
sonrisa horizontal
No
En a

28

No se aprecia
importante
debilidad facial
(aunque haba
sido descrita
en este grupo)
No

generalmente
no (descrita
en un
paciente
holands).
En g, b y d
Algunos pacientes pueden
presentar importante dficit
respiratorio
Normal
Entre 10 y 100 veces el lmite
superior del valor normal

No

Normal

Puede ser baja o

mnimamente
elevado en
individuos
jvenes
presintomticos,
elevndose
enormemente al
inicio de la
segunda dcada.
Muy alta en la
fase activa de la
enfermedad,
disminuyendo
con la edad
Distrofia
Distrofia e
inflamacin,
que puede ser
perivascular o
difusa
Las tcnicas de imagen muscular Las tcnicas de
imagen
confirman la gran selectividad
muscular
en el patrn de afectacin
pueden mostrar
muscular
alteraciones en
msculos
proximales
asintomticos
en los casos de
inicio distal y
viceversa.
Existe
variabilidad
fenotpica en
individuos con
la misma
mutacin, e
incluso dentro

puede ser
importante
Frecuente, aunque Desconocida
ms tarda que en
la DMD
Normal
Desconocido

No

Normal

Entre 10 y 100
veces el lmite
superior del valor
normal

7,5 veces el
lmite superior
del valor
normal

Entre 250 y
4280. Los
valores ms
bajos se dan en
los pacientes
con
enfermedad
ms avanzada

Distrofia

Vacuolas
ribeteadas

Cambios
distrficos

Existe correlacin Desconocida

genotipo-fenotipo.
En los a las
mutaciones nulas
tienden a ser ms
graves. En los b
las delecciones
son muy graves,
mientras que las
mutaciones sin
sentido presentan
gran variacin
fenotpica. La
mayora de las
mutaciones en los

g son delecciones.
Las mutaciones d

Desconocida

Nota

de la misma
fratria
Los pacientes homocigotos con Puede haber
distrofia muscular tibial anterior casos
finesa pueden mostrar una
diagnosticados
reduccin de calpana en los
errneamente
homogeneizados musculares
de polimiositis
o miopata distal

hasta ahora son

raras
Desconocida
El diagnstico
diferencial
principal se
plantea con las
distrofinopatas.
Sin embargo,
ocasionalmente,
puede parecerse a
calpainopatas. No
hay criterios
clnicos
claramente
definidos para
distinguir entre los
subgrupos, aunque
las formas ms
leves
corresponden ms
frecuentemente a

asarcoglicanopatas.

29
Desconocida

30
TABLA 7. DISTROFIAS DISTALES: CLASIFICACIN Y CARACTERSTICAS CLNICO-GENTICAS

Adulta tarda

Adulta
Temprana
TIPO 1

TIPO 2

TIPO 3

TIPO 1

Nonaka

Miyoshi

Laing

Welander

( MCI familiar)1.

(LGMD 2B)2.

TIPO 3

MakesberyFeit
Griggs-Udd
(Tibial
(Faringodistal
muscular
con
dystrophy) afectacin de
cuerda vocal)

Autosmica recesiva

Autosmica dominante

Autosmica
dominante

Autosmica
dominante

Autosmica
dominante

Localizacin 9p1-q1
cromosmica.

2p12-13

14q11

2p

2q:31-33

5q31

Modo de
Piernas: compartimento anterior
presentacin.

Piernas:

Piernas:

compartimento posterior

compartimento anterior, flexores de

cuello

Manos:dedos/ Piernas:
Piernas:
compartimento compartimento
anterior
musculatura anterior

Herencia

Autosmica recesiva

TIPO 2

extensora.

CPK

N < 5 x valor normal

Entre 10-150 x valor normal

< 3 x valor normal

N
N
Normal o
discretamente discretamente discretamente
elevada
elevada
elevada

Biopsia.

Miopata con vacuolas ribeteadas sin

rasgos distrficos

Con rasgos distrficos claros y

algunan vacuolas

Moderados cambios distrficos sin

vacuolas

Miopata con
vacuolas
ribeteadas sin
rasgos
distrficos

1 Miopata por cuerpos de inclusin familiar, autosmica recesiva, genticamente ligada con esta.
2 Misma localizacin.

Miopata
vacuolar con
escasos
rasgos
distrficos

Miopata con
vacuolas
ribeteadas sin
rasgos
distrficos

31

Tabla 8: Distrofias congnitas (Tomada de Aicardi, 1997)

Miopata

Rasgos clnicos ms caractersticos

Central core

Deformidades esquelticas

Nemalnica

Formas graves

Desproporcin congnita tipo Variable

fibra
Centronuclear

Variable

Multicore (minicore)

Debilidad no progresiva,
debilidad del cuello

Zebra-body

Ninguno en especial

Fingerprint

Temblor, debilidad, retraso

mental

Reducing body

Ninguno en especial

Cytoplasmic body (spheroid

body)

Heterogeneo, formas infantiles

graves; casos tardos graves

Sarcotubular

Ninguno en especial

Agregados tubulares

Calambres, dolor musclular, debilidad.

Trilaminar

Rigidez neonaltal que disminuye

con la edad.

Hipertrofia fibras tipo I

Ptosis, facies mioptica

32

Espirales cilndricos

Calambres, miotona

Fibras uniformes tipo I

No progresividad

Vacuolas autofgicas

Ligadas al X, cardiomiopata +
retraso mental

Cambios mnimos

Variable

33

TABLA 9. PRINCIPALES SINDROMES MITOCONDRIALES

Clnica
Oftalmopleja
Retinitis
Bloqueo AV
Aumento Protenas
LCR
Mioclonas
Ataxia
Debilidad
Crisis
Demencia
Talla baja
Vmitos
Ceguera cortical
Cuadros
pseudoictales
Sordera
neurosensorial
Neuropata sensitiva
Acidosis lctica
Historia familiar
Fibras rojo-rotas
Degeneracin
cerebral espongiosa

SKS
+
+
+

MERRF
-

MELAS
-

+
+
+
+
-

+
+
+
+
+
+
-

+
+
+
+
+
+

NARP

MCM

+
+/-

+
+
+
+
+

+/-

+
+
+

+
+
+

+
+
+

34

35

Figura 436

37