Vol 5 : 1 Otoo - Invierno 2012

Uso de antihistamnicos en pediatra

Autores:

Dres. Natalia Petriz y Claudio Parisi

Seccin Alergia,
Servicio de Clnica Peditrica,
Departamento
de
Pediatra.
Hospital Italiano de Buenos Aires

Correspondencia: Natalia Petriz e-mail: natalia.petriz @hospitalitaliano.org.ar

Introduccin
Los antihistamnicos son frmacos ampliamente indicados
para el tratamiento de trastornos alrgicos. Se asume
generalmente que todos los antihistamnicos aprobados han
demostrado ser medicamentos eficaces y seguros, pero
muchos de estos, especialmente los introducidos antes de
los ltimos 20 aos, no se han estudiado adecuadamente en
nios.
La descripcin inicial de las funciones fisiolgicas y
patolgicas de la histamina se realiz en 1910-1911, la
introduccin de los antihistamnicos H1 para el uso clnico
fue en 1940 y de la difenhidramina en 1946. En 1980
aparecieron los antihistamnicos de segunda generacin y se
descubre el contenido neuronal de histamina. En 1991 fue
clonado y caracterizado el receptor H2, en 1993 el receptor
H1, en 1999 el H3 y en el 2000 el H41.
Los antihistamnicos de segunda generacin difieren de los
de primera generacin en su elevada especificidad y
afinidad por los receptores perifricos H1 y por su baja
penetracin en el sistema nervioso central, lo que reduce
los efectos sedantes. En los ltimos aos se han sintetizado
nuevos
derivados
con
diferentes
propiedades
farmacocinticas (absorcin, distribucin, metabolismo y
excrecin), generalmente en forma de metabolitos activos,
constituyendo los antihistamnicos de nueva generacin.
La farmacologa de los antihistamnicos H1 de segunda
generacin ha sido investigada ms profundamente que los
de primera generacin en nios. No siendo as con los de
nueva generacin, con los cuales los estudios clnicos son
todava limitados en nmero y duracin. Se carece tambin
de ensayos comparativos sobre la eficacia y seguridad entre
los diferentes compuestos.
El objetivo de esta revisin es describir las caractersticas
farmacolgicas de los antihistamnicos con el tipo de
evidencia sobre su uso y seguridad en nios.
La histamina: sus receptores y su mecanismo de
accin
La histamina es un mensajero qumico que se sintetiza a
partir del aminocido histidina por la L-histidina
descarboxilasa, una enzima que se expresa en muchos y
diferentes tipos de clulas. La histamina juega un papel
fisiolgico importante ejerciendo diversos efectos en sus 4
subtipos de receptores.

Los receptores H1 se encuentran en neuronas, msculo liso

(vascular, respiratorio y gastrointestinal), neutrfilos,
eosinfilos, monocitos, macrfagos, clulas dendrticas,
linfocitos T y B, clulas epiteliales y endoteliales.
A travs del receptor H1 se contribuye a la regulacin de la
proliferacin celular y la diferenciacin, la hematopoyesis, el
desarrollo embrionario, la regeneracin y cicatrizacin de
heridas, y tiene un papel destacado en la neurotransmisin
del
sistema
nervioso
central.
Tiene
actividad
anticonvulsivante y contribuye a la regulacin del alerta y la
atencin, la cognicin, el aprendizaje, la memoria y el ritmo
circadiano de sueo-vigilia.
La histamina interacta en un sistema complejo de
inmunorregulacin en la inflamacin alrgica aguda y
crnica.
En la nariz, la histamina estimula las terminaciones de los
nervios sensoriales, causando prurito y estornudos,
aumenta la permeabilidad vascular (edema y obstruccin) e
induce la secrecin glandular (rinorrea). En la piel, provoca
vasodilatacin (eritema y edema) y estimula tambin las
terminaciones nerviosas sensoriales (prurito). En los
pulmones, acta principalmente en el msculo liso bronquial
(broncoconstriccin).
Los receptores de histamina tienen actividad constitutiva,
definida como la capacidad para desencadenar eventos
proalergnicos, incluso en la ausencia de la unin a su
ligando histamina (el receptor activo contina activando la
cadena de fosforilaciones de segundos mensajeros que
llevan a la induccin de la transcripcin de protenas a nivel
nuclear que van a perpetuar la inflamacin: transcripcin de
citoquinas, por ejemplo. Su estado activo e inactivo
coexisten en equilibrio.
Los antihistamnicos H1 regulan la inflamacin alrgica
directamente al interferir con la accin de la histamina en
los receptores H1 de las neuronas sensoriales y pequeos
vasos sanguneos.
Disminuyen la presentacin de antgenos, la expresin de
citoquinas proinflamatorias, molculas de adhesin celular
y la quimiotaxis. De una manera dependiente de la
concentracin inhibe la activacin de mastocitos y la
liberacin de ms histamina, aunque los mecanismos
implicados todava no se han determinado totalmente1.

Los otros receptores

Los H2 estn en las clulas parietales, msculo liso, SNC,
sistema cardiovascular, neutrofilos, eosinfilos, macrfagos,
clulas dendrticas, linfocitos T y B, clulas endoteliales y
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epiteliales (son los que bloquea la ranitidina, por ejemplo).

Los receptores H3 en SNC, cardiovascular, pulmones,
monocitos, eosinofilos y clulas endoteliales; estn en
estudio si bloqueantes de estos receptores podran actuar
en la rinitis y desrdenes neurolgicos como el Alzheimer,
dficit de atencin, dolores neuropticos, esquizofrenia,
epilepsia. Los H4 estn en neutrfilos, eosinfilos,
monocitos, clulas dendrticas, linfocitos T, mastocitos,
basfilos, fibroblastos, mdula sea, SNC y estn en estudio
bloqueantes de estos receptores tambin para la rinitis
alrgica, dermatitis atpica, eccema, asma y otras
enfermedades autoinmunes e inflamatorias crnicas.
Clasificacin
Los antihistamnicos H1 difieren significativamente en
trminos de su estructura qumica, farmacologa clnica y
toxicidad potencial. Tradicionalmente, se han clasificado en
seis categoras (tabla 1): las etanolaminas, etilenediaminas,
alquilaminas, piperazinas, piperidinas, y fenotiazinas.
Dependiendo de su accin sobre el sistema nervioso central,
son ms comnmente clasificados como de primera
generacin, que son sedantes, y de segunda generacin,
que son relativamente no sedantes. Refinamientos
posteriores de los antihistamnicos de segunda generacin,
condujeron a la sntesis de otros compuestos
antihistamnicos de nueva generacin en la forma de
metabolitos activos2.

1
GENERACIN

Difenhidramina (5ml/12,5mg) 5 mg/kg/da

dividido en 4 tomas (oral o parenteral). Mximo:
300 mg/da.

Hidroxicina (5ml/10mg) 1-2 mg/kg/da cada 8 hs

(oral)

Carbinoxamina (1gota/0,4mg) 0,4 mg/kg/da (3

veces por da)

Loratadina (5ml/5mg) 2-12 aos (< 30 kg) 5

mg/da
o (> 30 kg)10 mg/da

Levocetirizina

Desloratadina (5ml/2,5mg) 6-11meses 1 mg/da

o 1-5 aos 1,25 mg/da
o 6-11 aos 2,5 mg/da
o > 12 aos 5 mg/da

Loratadina
Desloratadina
Ketotifeno
Rupatadina
Levocabastina Fexofenadina
Ebastina
Epinastina
Azelastina

Cetirizina (1ml/10mg) 6 a 23 meses 2,5 mg/da

o 2 a 5 aos 5 mg/da
o >5 aos
10 mg/da

Levocetirizina (1ml/5mg) 12-24 meses 1,25

mg/da
o 2-6 aos
2,5 mg/da
o 6-12 aos 5 mg/da

Fexofenadina (5ml/30mg) 6-24 meses 15

mg/da
o 2-11 aos 30 mg/da
o >12 aos 60 mg/da

2
GENERACION

Etanolaminas

Difenhidramina
Carbinoxamida

Etilendiaminas

Pirilamina

Alquilaminas

Clorfeniramina

Acrivastatina

Piperazinas

Hidroxicina

Cetirizina
oxatomida

Fenotiazinas

Prometazina

Piperidinas

Ciproheptadina

Otros

Tabla 2. Antihistamnicos: dosis recomendadas

Tabla 1. Clasificacin de antihistamnicos

CLASE

farmacolgicos clnicos por lo que no se dispone de

informacin sobre su farmacocintica, farmacodinmica e
interaccin farmacolgica en adultos sanos, personas
mayores, nios, lactantes y otros pacientes vulnerables3.
En las ltimas dos dcadas, y a diferencia de estos ltimos,
al sintetizarse los antihistamnicos de segunda generacin,
se han realizado ensayos farmacolgicos que establecieron
la farmacocintica en todos los grupos etarios, incluyendo
pacientes con funcin heptica o renal disminuida, personas
de edad avanzada, nios y lactantes; y tambin
interacciones con otros frmacos y alimentos3-4. Por lo que
es conocido su escaso efecto sedativo, ya que casi no
cruzan la barrera hematoenceflica. Esto se debe a que por
su mayor peso molecular son lipofbicos y presentan baja
afinidad por los receptores cerebrales H1 a dosis
teraputicas.
Por otro lado, debido a su elevada afinidad por los
receptores H1 y prolongada vida media, slo es necesario
tomarlos una o dos veces al da, favoreciendo la adherencia
al tratamiento.
En la tabla 2 se detallan las dosis recomendadas de
antihistamnicos.
Con los aos se observaron algunos progresos con el
estudio de los antihistamnicos de segunda generacin que
se detallan en las tablas 3 y 4.

NUEVA
GENERACION

Farmacocintica y farmacodinamia
Los antihistamnicos de
primera generacin son
rpidamente absorbidos y metabolizados, por lo que deben
ser administrados tres o cuatro veces al da. Por su
estructura molecular particular, cruzan la barrera
hematoenceflica, unindose fcilmente a los receptores H1
cerebrales, produciendo su efecto secundario principal, la
sedacin. Esto se debe a su alta liposolubilidad, bajo peso
molecular, y un alto grado de afinidad por los receptores
H1 cerebrales. La mayora de estos antihistamnicos se
introdujeron antes de que fueran necesarios estudios

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Tabla 3. Evidencia en el uso de antihistamnicos

ANTIHISTAMNICO
DOSIS
END-POINT TIPO DE DISEO
1
Cetirizina5

Fexofenadina6

Cetirizina7

10

RESULTADOS
10 mg: menos
sntomas (rinitis)
5
mg:
sin
cambios
con
placebo
Fexofenadina
30 mg
Reduce score de
sntomas/
placebo

Eficacia

Aleatorizado
Doble ciego
Placebo-control

N: 209
6-11 aos

4 semanas

30 mg
2 vec/da

Eficacia

Aleatorizado
Doble ciego
Placebo-control

N: 932
6-11 aos

2 semanas

Abiertos
Sin controles

N: 544
6-11 aos

4 semanas

Tabla 4. Evidencia en el uso de antihistamnicos

ANTIHISTAMNICO
DOSIS
END-POINT TIPO DE DISEO
1
Cetirizina8
0,25 mg/kg Seguridad
Prospectivos
Aleatorizado
Doble ciego
Grupos paralelos

Fexofenadina

DURACIN

5 mg
10 mg

0,25 mg/kg Eficacia

Desloratadina9

TOTAL/
EDADES

1,25mg
(2-5 a)
2,5 mg
(6-11 a)
30 mg
2 v/da
15-60
2 v/da

Seguridad

Doble ciego
Grupos paralelos
Placebo-control

Seguridad y Doble ciego

eficacia
Aleatorizado
mg
Grupos paralelos
Placebo-control.

TOTAL/
EDADES
N: 817
(12-24m)
RA / U

N: 111 (2-5a)
N:120 (6-11a)
RA/U
N: 1810
(6-11 a)
RA

Cetirizina 10 mg:
asociada
con
mejor calidad de
vida

DURACIN

RESULTADOS

18 meses

Seguridad en
nios (< en
urticaria)
No afecta el
crecimiento
Seguridad de
desloratadina en
nios
(2 -11aos)

14 das

14 das

Fexofenadina
segura,
efectiva y
no sedativa.

RA: rinitis alrgica U: urticaria

Uso clnico
En pacientes con rinitis alrgica los antihistamnicos H1 mejoran el prurito nasal, los estornudos y la rinorrea, tambin
ejercen su efecto sobre los sntomas oculares. Sin embargo, no son tan tiles para controlar la obstruccin nasal11.
Con respecto a la urticaria, en los adultos, los antihistamnicos H1 reducen el nmero, tamao y duracin de las ppulas y
el prurito, ya sea en la urticaria aguda como en la crnica. Un estudio12 con levocetirizina ha evaluado formalmente el
efecto de antihistamnicos de nueva generacin en urticaria en la poblacin peditrica; resultaron significativamente ms
efectivos que el placebo en la reduccin del nmero de episodios agudos de urticaria y en la reduccin del nmero de das
con urticaria que el grupo control.
El prurito es el sntoma ms comn y menos tolerado de la dermatitis atpica, y su reduccin incluso parcial puede resultar
en una mejora significativa en la calidad de vida de los pacientes. Sin embargo, la histamina es solo uno de los muchos
mediadores que producen prurito y el efecto de antihistamnicos H1 en la dermatitis atpica ha sido repetidamente
cuestionada. Los resultados de estudios clnicos sobre la eficacia de los antihistamnicos H1 en el tratamiento de dermatitis
atpica son contradictorios. Los antihistamnicos H1 de primera generacin han sido tradicionalmente indicados para el
tratamiento del prurito aprovechando sus efectos sedativos, cuando se administran a la hora de dormir13.
Los estudios actuales no apoyan el uso de antihistamnicos H1 en el asma, pero podran aportar un beneficio por la mejora
de la rinitis alrgica concomitante14.
Con respecto a la anafilaxia, en una revisin sistemtica Cochrane de 2070 publicaciones de antihistamnicos H1 para el
tratamiento de la anafilaxia, no se identificaron ensayos controlados aleatorizados que proporcionaran pruebas satisfactorias
para su uso en esta enfermedad. El inicio de la accin de la administracin oral antihistamnicos H1 es lento (0,7 a 2,6
horas). A pesar de que disminuya el prurito y la urticaria, no actan en el edema larngeo o en la obstruccin de las vas
respiratorias inferiores, siendo en estos casos la adrenalina la droga de eleccin15.
A continuacin se describen los niveles de evidencia del uso de antihistamnicos en general en pediatra: rinoconjuntivitis
alrgica (1A), urticaria (1A), dermatitis atpica (1B), infecciones respiratorias altas (3D), otitis media (3D) y asma (1C).
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Anexo:
Nivel de evidencia
Ia: La evidencia proviene de metaanlisis de ensayos controlados, aleatorizados, bien diseados.
Ib: La evidencia proviene de, al menos, un ensayo controlado aleatorizado.
IIa: La evidencia proviene de, al menos, un estudio controlado bien diseado sin aleatorizar.
IIb: La evidencia proviene de, al menos, un estudio no completamente experimental, bien diseado, como los estudios de
cohortes. Se refiere a la situacin en la que la aplicacin de una intervencin est fuera del control de los investigadores,
pero cuyo efecto puede evaluarse.
III: La evidencia proviene de estudios descriptivos no experimentales bien diseados, como los estudios comparativos,
estudios de correlacin o estudios de casos y controles.
IV: La evidencia proviene de documentos u opiniones de comits de expertos o experiencias clnicas de autoridades de
prestigio o los estudios de series de casos.
Grado de la recomendacin
A: Basada en una categora de evidencia I. Extremadamente recomendable.
B: Basada en una categora de evidencia II. Recomendacin favorable
C: Basada en una categora de evidencia III. Recomendacin favorable pero no concluyente.
D: Basada en una categora de evidencia IV. Consenso de expertos, sin evidencia adecuada de investigacin.
Efectos adversos
Los antihistamnicos H1 pueden causar varios efectos a novel del SNC, predominando los de primera generacin: sedacin,
que van desde somnolencia leve hasta el sueo profundo, alteracin en la coordinacin de movimientos, mareos, cansancio
y falta de concentracin y pueden dar agitacin (excitacin paradojal).
La mayora de los antihistamnicos H1 de primera generacin presentan efectos farmacolgicos que no estn relacionados
con su unin a los receptores H1. El principal es el efecto anticolinrgico, como resultado de su unin a receptores
muscarnicos que causan sequedad de boca, taquicardia y retencin urinaria. Estos efectos no han sido informados con
antihistamnicos H1 de segunda generacin ni con los de nueva generacin16.
Los efectos cardiotxicos son dependientes de la dosis. Esto es particularmente importante cuando se consume en
simultneo con drogas metabolizadas por el citocromo P450, ya que compiten por la misma enzima (macrlidos,
antifngicos azlicos), reduciendo la velocidad de metabolismo de ambos frmacos y aumentando su concentracin en el
plasma.
A travs de estos efectos antimuscarnicos asociados a una actividad bloqueante adrenrgica es que se han reportado
arritmias (torsades de pointes, prolongacin de el intervalo QTc). Estos efectos se produjeron en los pacientes tratados con
astemizol y terfenadina cuando fueron administrados a dosis ms altas que las recomendadas, o en asociacin con frmacos
con metabolismo heptico. Actualmente han sido retirados del mercado16.
En los lactantes y nios pequeos los antihistamnicos de primera generacin estn vinculados con muertes por accidente
por sobredosis. La toxicidad tras una sobredosis accidental o intencional de un antihistamnico H1de primera generacin
conduce a somnolencia extrema, confusin, delirio, coma, depresin respiratoria y, en ausencia de tratamiento, puede ser
fatal. En los lactantes y nios de corta edad, a la somnoliencia podra antecederle excitacin paradjica del sistema nervioso
central con irritabilidad, hiperalerta, insomnio, alucinaciones y convulsiones.
Sobredosis masivas de antihistamnicos de segunda generacin como cetirizina, fexofenadina y loratadina, no se han
vinculado causalmente con convulsiones, coma, depresin respiratoria, o muerte17.
Conclusiones
La clonacin de los genes que codifican para el receptor H1 abri una nueva rea de investigacin en antihistamnicos H1
buscando mayor potencia, seguridad y selectividad.
Aun as, muchos antihistaminicos H1 no han sido ptimamente investigados en nios.
No hay estudios de comparacin entre diferentes antihistamnicos orales en pediatra. Por esta razn es menester del
pediatra hacer un uso racional y selectivo de este tipo de frmacos, que por otro lado abundan en el mercado.
La eleccin de un medicamento especfico para un nio con una enfermedad alrgica debe basarse principalmente en
consideracin de la seguridad y la experiencia clnica que se ha ganado con diferentes compuestos en determinados grupos
de edad, especialmente si se considera un tratamiento a largo plazo.
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