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14 Anexo-1
14 Anexo-1
DE INSPECCIN Y CONTROL DE
MEDICAMENTOS
Fecha
Septiembre de 2003
Noviembre de 2005 a
diciembre de 2007
01 de marzo de 20091
Las disposiciones relativas al capsulado de viales liofilizados se implantarn a partir del 1 de marzo de 2010.
CORREO ELECTRNICO
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C/ CAMPEZO, 1 EDIFICIO 8
28022 MADRID
TEL: 91 822 52 01
FAX: 91 822 52 43
Principio.
La fabricacin de productos estriles est sujeta a requisitos especiales para minimizar
los riesgos de contaminacin microbiana, de partculas y de pirgenos. Depende, en
gran parte, de la habilidad, formacin y actitud del personal implicado. La Garanta de
Calidad reviste una importancia especial y esta fabricacin debe seguir estrictamente
mtodos de preparacin y procedimientos cuidadosamente establecidos y validados.
La garanta de la esterilidad y de otros aspectos de calidad de los medicamentos no
debe depender nicamente de los ensayos realizados al final del proceso o sobre el
producto terminado.
Nota: esta gua no contiene mtodos detallados para determinar la limpieza
microbiolgica y de partculas en el aire, las superficies, etc. Para ello se hace
referencia a otras guas como las recogidas en las normas EN/ISO.
General.
1. La fabricacin de productos estriles debe realizarse en zonas limpias. El acceso
a estas zonas debe realizarse a travs de esclusas reservadas para el personal
y/o los equipos y materiales. Las zonas limpias deben mantener un nivel de
limpieza adecuado y han de estar dotadas de aire filtrado a travs de filtros de
una eficacia apropiada.
2. Las diversas operaciones de preparacin de los componentes, preparacin del
producto y llenado deben realizarse en zonas separadas dentro de la zona
limpia. Las operaciones de fabricacin se clasifican en dos categoras: en primer
lugar, aquellas en que el producto se esteriliza al final y, en segundo lugar,
aquellas que se realizan aspticamente en todas o algunas de sus fases.
3. Las zonas limpias para la fabricacin de productos estriles se clasifican segn
las caractersticas requeridas del entorno. Cada operacin de fabricacin exige
un grado adecuado de limpieza del entorno en estado de funcionamiento para
minimizar los riesgos de contaminacin microbiana o de partculas en el producto
o los materiales que se estn manipulando.
A fin de cumplir las condiciones en funcionamiento, estas zonas deben
disearse de forma que alcancen ciertos niveles especificados de limpieza del
aire cuando estn en reposo. La situacin en reposo es aquella en la que la
instalacin est completa y operativa, con los equipos de produccin instalados
pero sin que est presente el personal. La situacin en funcionamiento es
aquella en la que la instalacin est funcionando de la forma definida de trabajo
con el nmero de personas definidas trabajando.
Los estados en funcionamiento y en reposo deben estar definidos en cada
sala limpia o zona de salas limpias.
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Grado B:
Grado
A
B
C
D
5. Para clasificar las zonas en grado A, debe tomarse en cada punto de muestreo
un volumen mnimo de muestra de 1 m3. Para el grado A, la clasificacin de
partculas del aire es la ISO 4.8, determinado por el lmite de tamao de partcula
5,0 m. Para el grado B (en reposo), la clasificacin de partculas del aire es la
ISO 5 para los dos tamaos de partculas considerados. Para el grado C (en
reposo y en funcionamiento), la clasificacin de partculas del aire es la ISO 7 y la
ISO 8, respectivamente. Para el grado D (en reposo), la clasificacin de
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Grado
Grado
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muestra
de aire
ufc/m3
placas de
sedimentacin
(dimetro 90 mm)
ufc/4 horas (b)
placas de
contacto
(dimetro 55 mm)
ufc/placa
impresin de
guantes 5
dedos
ufc/guante
<1
<1
<1
<1
10
100
50
25
200
100
50
Notas:
(a) Se trata de valores medios.
(b) Las placas de sedimentacin individuales pueden exponerse durante
menos de 4 horas.
20. Deben establecerse lmites adecuados de alerta y accin para los resultados de
la monitorizacin microbiolgica y de partculas. Si se superan estos lmites, los
procedimientos de trabajo deben establecer medidas correctoras.
Tecnologa de aislador.
21. La utilizacin de la tecnologa de aislador para reducir las intervenciones
humanas en las zonas de elaboracin puede producir un descenso significativo
del riesgo de contaminacin microbiolgica procedente del entorno en los
productos de fabricacin asptica. Existen muchos diseos posibles de
aisladores y equipos de transferencia. El aislador y su entorno deben disearse
de forma que pueda alcanzarse la calidad de aire requerida en las zonas
respectivas. Los aisladores se construyen de diversos materiales, ms o menos
propensos a las perforaciones y a las fugas. El equipo de transferencia puede
variar entre diseos de una puerta simple o doble, hasta sistemas totalmente
hermticos que incorporan mecanismos de esterilizacin.
22. La entrada y salida de materiales de la unidad constituye una de las mayores
fuentes posibles de contaminacin. En general, el rea del interior del aislador es
el lugar donde se hacen las manipulaciones de riesgo elevado, aunque se
reconoce que puede no existir flujo laminar en la zona de trabajo de estos
equipos.
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23. La clasificacin de aire requerida para el entorno depende del diseo del aislador
y de su aplicacin. Debe controlarse y, en caso de elaboracin asptica, debe ser
al menos de grado D.
24. Los aisladores deben utilizarse slo despus de una validacin adecuada. Esta
validacin debe tener en cuenta todos los factores crticos de la tecnologa de los
aisladores, por ejemplo la calidad del aire del interior y del exterior (entorno) del
aislador, desinfeccin del mismo, proceso de transferencia e integridad del
aislador.
25. La monitorizacin debe realizarse de forma habitual e incluir pruebas frecuentes
de la ausencia de fugas del aislador y del sistema de guante/manga.
Tecnologa de soplado/llenado/sellado.
26. Las unidades de soplado/llenado/sellado son mquinas diseadas
especficamente para que en una operacin continua, se formen los recipientes a
partir de un granulado termoplstico, se llenen y se sellen, todo en una sola
mquina automtica. El equipo de soplado/llenado/sellado utilizado para la
produccin asptica, que est provisto de un chorro eficaz de aire de grado A,
puede instalarse en un entorno al menos de grado C, siempre que se utilice
vestimenta de grado A/B. El entorno debe cumplir los lmites microbiolgicos y de
partculas en reposo y slo el lmite microbiolgico en funcionamiento. El
equipo de soplado/llenado/sellado utilizado para la fabricacin de productos
esterilizados al final del proceso debe instalarse en un entorno al menos de grado
D.
27. Con esta tecnologa particular, debe prestarse especial atencin al menos a los
siguientes puntos:
Preparacin asptica.
31. Una vez lavados, los componentes deben manipularse en un entorno al menos
de grado D. La manipulacin de componentes y materiales de partida estriles,
salvo que se sometan a esterilizacin o filtracin a travs de un filtro que retenga
los microorganismos en una fase posterior del proceso, debe realizarse en una
zona de grado A con entorno de grado B.
32. La preparacin de soluciones que son esterilizadas por filtracin durante el
proceso debe hacerse en un entorno de grado C. Si no se filtran, la preparacin
de materiales y productos debe hacerse en una zona de grado A con entorno de
grado B.
33. La manipulacin y el llenado de productos preparados aspticamente deben
hacerse en una zona de grado A con entorno de grado B.
34. Antes de completar el taponado, la transferencia de los recipientes parcialmente
cerrados, como los utilizados en la liofilizacin, debe hacerse en una zona de
grado A con entorno de grado B o bien en bandejas de transporte selladas en un
entorno de grado B.
35. La preparacin y llenado de pomadas, cremas, suspensiones y emulsiones
estriles deben hacerse en un entorno de grado A con fondo de grado B, cuando
el producto est expuesto y no se filtre posteriormente.
Personal.
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36. En las zonas limpias slo debe estar presente el nmero mnimo de personas
necesarias; esto es especialmente importante durante la elaboracin asptica.
Las inspecciones y los controles debern realizarse fuera de las zonas limpias en
la medida de lo posible.
37. Todo el personal (incluido el de limpieza y mantenimiento) empleado en estas
zonas debe recibir formacin regular en disciplinas relativas a la correcta
fabricacin de productos estriles. Esta formacin debe hacer referencia a la
higiene y a los elementos bsicos de microbiologa. Cuando sea necesario el
acceso de personal externo que no haya recibido dicha formacin (por ejemplo,
personal contratado de construccin o mantenimiento), se le prestar especial
atencin a su formacin y supervisin.
38. El personal que haya intervenido en el procesamiento de materiales de tejidos
animales o de cultivos de microorganismos distintos de los utilizados en el
proceso de fabricacin en curso, no deber entrar en las zonas de produccin
estril salvo que hayan seguido procedimientos de entrada rigurosos y
claramente definidos.
39. Es fundamental conseguir altos niveles de higiene personal y limpieza. El
personal de fabricacin de productos estriles debe recibir instrucciones para que
comunique cualquier situacin que pueda causar la liberacin de cantidades o
tipos anormales de contaminantes; es deseable realizar revisiones mdicas
peridicas para detectar tales situaciones. Las medidas que deban tomarse
respecto al personal que pueda suponer un riesgo microbiolgico indebido
debern ser decididas por una persona competente designada a tal efecto.
40. En las zonas limpias no deben llevarse relojes de pulsera, maquillaje ni joyas.
41. El cambio y el lavado de vestimenta se ajustarn a un procedimiento escrito para
minimizar la contaminacin de la vestimenta de la zona limpia o la introduccin
de contaminantes en dicha zona.
42. La vestimenta y su calidad sern adecuadas al proceso y al grado de la zona de
trabajo. Deber llevarse de forma que proteja al producto de la contaminacin.
43. A continuacin se describe la vestimenta necesaria para cada grado:
Grado D: Deber quedar cubierto el cabello y, en su caso, la barba.
Deber llevarse un traje protector general y zapatos o cubrezapatos
adecuados. Debern tomarse medidas para evitar la entrada en la zona
limpia de contaminacin procedente del exterior.
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44. La vestimenta de exterior no debe introducirse en los vestuarios que llevan a las
salas de grado B y C. Cada trabajador de las reas de grado A/B recibir su
vestimenta protectora limpia y estril (esterilizada o desinfectada de forma
adecuada) en cada sesin de trabajo. Los guantes se desinfectarn
peridicamente durante las operaciones. Las mscaras y los guantes se
cambiarn al menos en cada sesin de trabajo.
45. La vestimenta de las zonas limpias se lavar y tratar de forma que no acumule
contaminantes adicionales que se puedan liberar posteriormente. Estas
operaciones debern ajustarse a procedimientos escritos. Es recomendable
disponer de instalaciones de lavandera independientes para esta vestimenta. El
tratamiento inadecuado de la vestimenta deteriora las fibras y puede aumentar el
riesgo de liberacin de partculas.
Locales.
46. En las zonas limpias, todas las superficies expuestas deben ser lisas,
impermeables y sin fisuras, con el fin de minimizar la liberacin o acumulacin de
partculas o microorganismos y permitir la aplicacin repetida de agentes de
limpieza, y desinfectantes en su caso.
47. Para reducir la acumulacin de polvo y facilitar la limpieza, no debe haber
recovecos difciles de limpiar y debe haber un nmero mnimo de repisas,
estantes, armarios y equipos. Las puertas deben disearse cuidadosamente para
evitar los citados recovecos difciles de limpiar, por esta razn no son
recomendables las puertas correderas.
48. Los techos falsos deben quedar sellados para evitar la contaminacin procedente
del espacio situado por encima de los mismos.
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Desinfeccin.
61. La desinfeccin de las zonas limpias es especialmente importante. Estas zonas
debern limpiarse a fondo con arreglo a un programa fijado por escrito. Si se
utilizan desinfectantes, se emplearn ms de un tipo. Debern realizarse
controles peridicos para detectar la aparicin de cepas resistentes.
62. Los desinfectantes y los detergentes debern someterse a control en cuanto a su
contaminacin microbiana; las diluciones se mantendrn en recipientes
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Elaboracin.
64. Debern adoptarse precauciones para minimizar la contaminacin durante todas
las fases de elaboracin, incluidas las fases previas a la esterilizacin.
65. No debern elaborarse ni envasarse preparados de origen microbiano en zonas
utilizadas para otros medicamentos; sin embargo, las vacunas de
microorganismos muertos o de extractos bacterianos pueden envasarse, previa
inactivacin, en los mismos locales que otros medicamentos estriles.
66. La validacin del proceso asptico debe incluir una prueba de simulacin del
proceso utilizando un medio nutritivo (llenado con medio de cultivo). La seleccin
del medio de cultivo utilizado debe hacerse basndose en la forma farmacutica
del producto y en la selectividad, la claridad, la concentracin y la idoneidad para
la esterilizacin del medio de cultivo.
67. La prueba de simulacin del proceso debe imitar, lo ms exactamente posible, el
proceso de fabricacin asptica habitual e incluir todas las fases crticas
posteriores a la fabricacin. Esta prueba de simulacin tambin debe tener en
consideracin las diversas intervenciones conocidas que se produzcan durante la
fabricacin habitual, as como las situaciones de peor caso.
68. La prueba de simulacin del proceso debe realizarse como validacin inicial con
tres pruebas de simulacin consecutivas satisfactorias por turno y repetirse a
intervalos definidos y despus de cualquier modificacin significativa del sistema
HVAC, equipos, proceso y nmero de turnos. Normalmente las pruebas de
simulacin del proceso deben repetirse dos veces al ao por turno y proceso.
69. El nmero de envases utilizados para el llenado con medio de cultivo debe ser
suficiente para que la evaluacin sea vlida. Para lotes pequeos, el nmero de
envases para llenado con medio de cultivo debe ser al menos igual al tamao del
lote del producto. El objetivo debe ser crecimiento cero y debe tenerse en cuenta
lo siguiente:
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Esterilizacin.
83. Deben validarse todos los procesos de esterilizacin. Se prestar especial
atencin cuando el mtodo de esterilizacin adoptado no est descrito en la
edicin vigente de la Farmacopea Europea, o cuando se utilice un producto que
no sea una solucin acuosa u oleosa simple. Siempre que sea posible, el mtodo
de eleccin es el de esterilizacin por calor. En cualquier caso, el proceso de
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de
acuerdo
con
las
autorizaciones
de
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Calor seco.
97. El proceso utilizado debe incluir la circulacin de aire dentro de la cmara y el
mantenimiento de una presin positiva para evitar la entrada de aire no estril.
En el caso de que se introduzca aire, ste deber pasar a travs de un filtro
HEPA. Cuando este proceso tenga tambin el objetivo de eliminar los pirgenos,
debern utilizarse como parte de la validacin pruebas con carga de endotoxinas.
Esterilizacin por radiacin.
98. La esterilizacin por radiacin se utiliza principalmente para esterilizar materiales
y productos sensibles al calor. Muchos medicamentos y algunos materiales de
acondicionamiento son sensibles a las radiaciones, por lo que este mtodo slo
podr permitirse cuando se haya confirmado experimentalmente la ausencia de
efectos nocivos sobre el producto. La irradiacin ultravioleta no constituye
normalmente un mtodo aceptable de esterilizacin.
99. Durante el procedimiento de esterilizacin deber medirse la dosis de radiacin.
Con este fin, se utilizarn indicadores dosimtricos, independientes de la
velocidad de dosis, que den una medida cuantitativa de la dosis recibida por el
propio producto. Los dosmetros se incluirn en la carga en nmero suficiente y
lo bastante prximos para garantizar que siempre haya un dosmetro en el
irradiador. Cuando se utilicen dosmetros de plstico, no deber excederse el
periodo de validez fijado en su calibracin. Las absorbancias de los dosmetros
se leern en un corto periodo de tiempo despus de su exposicin a la radiacin.
100.Podrn utilizarse indicadores biolgicos como control adicional.
101.Los procedimientos de validacin deben garantizar que se tienen en cuenta los
efectos de las variaciones en la densidad de los envases.
102.Los procedimientos de manipulacin de materiales deben evitar la confusin
entre los materiales irradiados y los no irradiados. Cada envase debe llevar
discos de color sensibles a la radiacin para distinguir los envases que se han
sometido a la radiacin y los que no.
103.La dosis de radiacin total deber administrarse durante un periodo de tiempo
determinado previamente.
Esterilizacin con xido de etileno.
104.Este mtodo slo deber utilizarse cuando no pueda seguirse ningn otro.
Durante la validacin del proceso, deber demostrarse que no se produce ningn
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efecto nocivo sobre el producto y que las condiciones y el tiempo permitidos para
la eliminacin del gas son suficientes para reducir el gas residual y los productos
de reaccin a unos lmites aceptables definidos segn el tipo de producto o
material.
105.El contacto directo entre el gas y las clulas microbianas es fundamental;
debern tomarse precauciones para evitar la presencia de microorganismos que
puedan estar presentes en materiales como cristales o protenas desecadas. La
naturaleza y la cantidad de los materiales de acondicionamiento pueden afectar
al proceso de forma significativa.
106.Antes de exponerse al gas, la humedad y la temperatura de los materiales
deben equilibrarse con los valores de las mismas requeridos por el proceso. El
tiempo necesario para ello se ajustar teniendo en cuenta la necesidad opuesta
de reducir el tiempo previo a la esterilizacin.
107.Cada ciclo de esterilizacin deber controlarse con indicadores biolgicos
apropiados, utilizando el nmero adecuado de unidades de indicadores
distribuidas por toda la carga. La informacin as obtenida deber incluirse en la
documentacin del lote.
108.En cada ciclo de esterilizacin se llevarn registros del tiempo empleado en
completar el ciclo, de la presin, la temperatura y la humedad dentro de la
cmara durante el proceso, y de la concentracin del gas as como de la cantidad
total de gas utilizada. La presin y la temperatura debern registrarse a lo largo
de todo el ciclo en una grfica. El registro o registros debern incluirse en la
documentacin del lote.
109.Tras la esterilizacin, la carga deber conservarse de forma controlada en
condiciones de ventilacin que permitan que el gas residual y los productos de
reaccin se reduzcan hasta el nivel definido. Este proceso deber ser validado.
Filtracin de medicamentos que no pueden esterilizarse en su envase final.
110.La mera filtracin no se considera suficiente cuando puede realizarse la
esterilizacin en el envase final. Respecto a los mtodos aplicables actualmente,
debe preferirse la esterilizacin por vapor. Si el producto no se puede esterilizar
en su envase final, los lquidos o las soluciones pueden filtrarse a travs de un
filtro estril de 0,22 micras (o menos) de tamao de poro nominal, o al menos con
propiedades equivalentes de retencin de microorganismos, pasando el producto
a un recipiente previamente esterilizado. Estos filtros pueden eliminar la mayor
parte de las bacterias y los hongos, pero no todos los virus o micoplasmas. Debe
considerarse complementar el proceso de filtracin con alguna forma de
tratamiento por calor.
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119.Dado que el equipo utilizado para sellar las cpsulas de los viales puede
generar grandes cantidades de partculas no viables, ste debe colocarse en una
estacin separada dotada de una extraccin de aire adecuada.
120.El capsulado de los viales puede llevarse a cabo como un proceso asptico
utilizando cpsulas esterilizadas, o como un proceso limpio fuera de la zona
asptica. Cuando se lleva a cabo este ltimo procedimiento, los viales debern
protegerse por condiciones de grado A hasta que abandonen la zona asptica, y
despus, los viales tapados debern protegerse con un suministro de aire de
grado A hasta que la cpsula haya sido sellada.
121.Los viales sin tapones o con tapones desplazados debern rechazarse antes del
capsulado. Cuando en la estacin de capsulado sea necesaria la intervencin
humana, se utilizar la tecnologa adecuada para prevenir el contacto directo con
los viales y minimizar la contaminacin microbiana.
122.Para asegurar las condiciones requeridas y minimizar las intervenciones
humanas directas en el proceso de capsulado, pueden ser beneficiosas las
barreras de acceso restringido y los aisladores.
123.En los envases cerrados al vaco se comprobar el mantenimiento de este vaco
tras un periodo adecuado y previamente determinado.
124.Los envases de productos parenterales llenos debern inspeccionarse
individualmente para detectar la contaminacin por materia extraa u otros
defectos. Si la inspeccin se hace visualmente, deber llevarse a cabo en
condiciones adecuadas y controladas de iluminacin y fondo. Los operarios que
realicen la inspeccin debern someterse a controles peridicos de agudeza
visual, con gafas si las llevan, y se les permitir interrumpir frecuentemente dicha
inspeccin. Cuando se utilicen otros mtodos de inspeccin, el proceso deber
validarse y se comprobar peridicamente la eficacia del equipo/s. Los
resultados quedarn registrados.
Control de calidad.
125.El ensayo de esterilidad aplicado al producto terminado deber considerarse
slo como el ltimo elemento de una serie de medidas de control mediante las
que se garantice la esterilidad. El ensayo deber validarse respecto al producto
correspondiente.
126.En aqullos casos en los que se haya autorizado la liberacin paramtrica,
deber prestarse especial atencin a la validacin y la supervisin de todo el
proceso de fabricacin.
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