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Despus de la publicacin de un primer texto revisado en el 2003, la comisin europea ha publicado un proyecto de modificacin de la lnea directriz 1 de las GMPs referente a la fabricacin de productos farmacuticos estriles. En esta propuesta se pone de manifiesto la importancia del control y monitorizacin de las partculas de 5 m y la ampliacin de operaciones que se debe hacer en clase A, entre otros temas. A mi entender las modificaciones propuestas son bastante limitadas y creo que se debera definir con mayor exactitud las prestaciones que debe cumplir la instalacin de tratamiento del aire.

Benigno Ferro Sueiro Director General de INGECLIMA S. L.

Revisin del Anexo 1 de las GMP y la importancia de la monitorizacin de partculas 5 m en reas estriles

El verdadero cambio en la evolucin de esta lnea directriz, se dio en 1.997 con la revisin del primer texto publicado en 1.992 y cuya redaccin se haba inspirado en la gua Pharmaceutical Inspection Convention, debido a esta revisin de 1.997, fueron desarrollados en el texto los conceptos de en reposo y en actividad. En el ao 2.003 se public un documento que haba sido revisado en base a la norma ISO 14644-1 pero que siendo difcil de entender para los responsables de fabricacin, fue propuesto para su modificacin dentro de este nuevo proyecto de modificaciones. En distintos foros se ha reprochado que en la tabla de concentraciones de partculas publicada en el 2.003, no se hubiera procedido a equipararla con la norma ISO 146441, especialmente en lo referido al contaje de partculas 5 m. en las clases A y B. Las partculas igual o superior a 5 m son susceptibles de transportar microorganismos vivos, con lo cual no se puede aceptar su presencia en una fabricacin asptica. En consecuencia la norma ISO es una cosa y las GMPs son otra. En la revisin del 2.003, el lmite de 0 partculas de 5,0 m / m3 de aire, fue sustituido por el de 1 partcula de 5,0 m /
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PROPUESTA DE ENMIENDA (11/2005) - CLASIFICACION AMBIENTAL Mximo nmero de partculas permitido por m3, igual o por encima de (): En Reposo En Operacin 0,5m 5,0m 0,5m 5,0m 3.500 1* 3.500 1* 3.500 1* 350.000 2.000 350.000 2.000 3.500.000 20.000 3.500.000 20.000 No definido No definido

Clase A B C D

(*) nmero de partculas permitido para un tamao de 5,0m se establece a 1 p/m3, pero por razones relacionadas con los falsos contajes debido a ruidos de carcter electrnico, luz accidental, etc. se debera considerar un lmite de 20 p/m3.

m3. Esto estuvo motivado por reconocer que no era posible demostrar su ausencia estadstica total. En este proyecto del 2.005, que se espera sea aprobado a lo largo del presente 2.006, se confirma que el tope de 1 p/m3 est bien pero debido a posibles errores en el contaje, es correcto considerar un lmite de 20 partculas de 5,0 m / m3. CLASIFICACIN DE SALAS LIMPIAS Y APARATOS DE
LIMPIEZA DE AIRE:

4. Las salas limpias y los aparatos de limpieza de aire deberan clasificarse de acuerdo con la EN ISO 14644-1. La clasificacin se debera distinguir claramente del proceso de monitorizacin ambiental. La

concentracin mxima permisible de partculas para cada grado se indica en la tabla de esta pgina. Para la realizacin de clasificacin de salas, en zonas de clase A, debera tomarse un volumen de muestra mnimo de 1m3. Los clases A y B (en reposo) son similares a la EN/ISO 14644-1 clase 5 para partculas de 0,5m. la realizacin de clasificacin de salas la EN / ISO 14644-1 define tanto el nmero mnimo de ubicaciones de toma de muestras como el tamao de muestra en base al lmite mximo de tamao de partcula de la clase considerada. Esto conduce al aumento a un tiempo de muestreo de aproximadamente 35 minutos en cada ubicacin cuando se usa un contaFARMESPAA INDUSTRIAL

dor de partcula con un ratio de muestreo de 28,3 litros/minuto (1 pie cbico por minuto). Deben emplearse contadores de partcula porttiles con un tubo de muestreo de longitud corta para la realizacin de clasificacin de salas/reas, debido al ratio relativamente alto de precipitacin de partculas 5,0m en sistemas de muestreo remoto de partculas con gran longitud de tubo. En sistemas de flujo unidireccional se deberan emplear cabezas de muestreo isocinticas. En operacin la clasificacin puede demostrarse mientras se realizan procesos de llenado, debido a que la simulacin de este caso contempla las condiciones ms desfavorables. La EN/ISO 14644-2 suministra informacin sobre las pruebas ha realizar para demostrar el perfecto cumplimiento con los requisitos de limpieza segn clasificacin. Monitorizacin de sala limpia y dispositivo de limpieza de aire El proyecto de modificacin distingue sin

embargo claramente los contajes individuales que provienen de operaciones de cualificacin de los contajes que se realizan en el control de las salas. En referencia a este ltimo punto, se ha solicitado a los industriales que realicen una monitorizacin continuada o frecuente. La monitorizacin frecuente no ha sido definida pero para los inspectores esta frecuencia debe ser superior a 1 vez al da para las operaciones aspticas. Adems se recomienda establecer un sistema de vigilancia similar para la clase B. si bien se admite que el volumen de la muestra no debe ser necesariamente el mismo que el tomado para las cualificaciones, esta vigilancia debe en todo caso estar concebida y realizada de forma que se puedan detectar y registrar todas las intervenciones y acontecimientos transitorios que se hayan producido. Esta propuesta insiste sobre el hecho de que la monitorizacin de partculas de 5 m tiene una especial importancia sin olvidar sin embargo que pueden producirse errores puntuales en el contaje, siem-

pre con el lmite indicado de 20 partculas por metro cbico. 5. Las salas limpias y los dispositivos de aire limpio se deben monitorizar regularmente en operacin y la monitorizacin de emplazamientos basadas en el estudio formal de anlisis de riesgos y resultados obtenidos durante la clasificacin inicial de salas y/o

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salas limpias y dispositivos de aire limpio. 6. En zonas de clase A y B, la monitorizacin de contaje de concentracin de partculas de 5.0m adquiere un significado particular dado que es una herramienta de diagnstico importante para la deteccin temprana de fallos. Ocasionalmente algunos contajes de partculas de 5.0m podra ser falsos, debido a ruidos de carcter electrnicos, interferencias por haces de luz accidentales, coincidencias, etc. Sin embargo, contajes consecutivos o regulares de niveles bajos es un indicador de un posible caso de contaminacin, el cual debe ser investigado. Estas incidencias pueden indicar un fallo temprano del sistema HVAC, en alguno de los equipos, o tambin podran ser un indicador de error en la instalacin y operacin de la mquina. 7. Los lmites de partcula sealados en la tabla en estado reposo se deben conseguir despus de un breve perodo de Limpieza a fondo de 15-20 minutos (valor orientativo) en ausencia de personal y actividad de cualquier tipo en la zona. Est aceptado que no siempre es posible demostrar un ndice de partculas de 5.0 m en el punto de llenado cuando el proceso de lle-

dispositivos. En las zonas de clase A se debe emplear un sistema de monitorizacin de muestreo continuo o frecuente de partculas, excepto dnde est justificado, por ejemplo, el llenado de vacunas de virus vivos. Se recomienda emplear un sistema similar en zonas de clase B, aunque la frecuencia de muestreo puede ser menor. Tales sistemas podran consistir en contadores de partculas independientes; o tener un contador de partcula conectado a varios puertos de muestreo situados secuencialmente, va un sistema colector de tubera. Donde se empleen sistemas de muestreo remotos, se debe validar la longitud de tubera y los radios de cualquier curva en la tubera. Es necesario monitorizar la zona de clase A con una frecuencia tal que todas las intervenciones, trnsitos y otros movimientos en la sala/zona han de captarse y manifestarse mediante alarmas si ocurriese alguna desviacin respecto a las normas de operacin. Los tamaos de muestra recogidos para monitorizacin por los sistemas automatizados sern normalmente funcin de la frecuencia/ratio de muestreo. No es necesario que el volumen de muestra sea el mismo al empleado para la clasificacin formal de
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nado est operativo, debido a la generacin de partculas o gotitas del producto mismo. Tratamiento del aire en las distintas areas Pienso que en esta directiva de fabricacin de medicamentos estriles se debera defi-

NUESTRA PROPUESTA PARA LA CLASIFICACION AMBIENTAL Mximo nmero de partculas permitido por m3, igual o por encima de (): En Reposo En Operacin 0,5_m 5,0_m 0,5_m 5,0_m 1* 3.500 1* 3.500 35.000 247 350.000 2.000 350.000 2.000 3.500.000 20.000 No definido No definido 20.000 3.500.000

Clase A B C D

(*) El mximo nmero de partculas permitido para un tamao de 5,0m se establece a 1 p/m3, pero por razones relacionadas con los falsos contajes debido a ruidos de carcter electrnico, luz accidental, etc. se debera considerar un lmite de 20 p/m3. La clase B sera equivalente a ISO-6.

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nir mejor el alcance de las reas. Qu es el entorno del rea clase A? al que se exige que sea clase B, es el resto de toda la sala o podra ser un permetro de 1 metro alrededor de la zona A. Con una instalacin de climatizacin bien diseada y ejecutada, se puede garantizar un entorno de 1 metro de clase B bordeando a la clase A y dejando el resto de sala en clase C. En el anexo 1 se indica en la clase A Estas condiciones se consiguen normalmente en cabina de flujo laminar. Los sistemas de flujo laminar deben proporcionar una velocidad homognea del aire de entre 0,36 y 0,45 m/s (valor orientativo) en el punto de trabajo. Es decir no queda claro la obligatoriedad de que el flujo de aire deba ser en rgimen laminar, ni tampoco obliga a que el flujo tenga una determinada velocidad, simplemente da valores orientativos. Realmente las reas que en farmacia se las denomina flujo laminar, cumplen el contaje de partculas segn ISO-5 pero el flujo de aire no se mantiene laminar. Para establecer un rea de trabajo en flujo laminar vertical, sera necesario hacer la aspiracin a travs de un falso suelo como en el grafico adjunto. Esta tcnica se emplea en microelectrnica pero en fabricacin farmacutica obligara a procedimientos de limpieza muy laboriosos para mantener el control microbiolgico. Con el fin de realizar las instalaciones garantizando los resultados y con la mxima optimizacin de los recursos econmicos, en INGECLIMA disponemos de una herramienta software que nos permite de forma matemtica realizar la modelizacin de los flujos de aire y prever el desplazamiento de los contaminantes. La contaminacion por el personal Uno de los primeros autores que estudi la contaminacin que generaban los operarios fue Philp R. Austin (1.966). Este autor desarrollo un mtodo de prediccin de la emisin de contaminantes generadas por el personal en funcin del nmero de personas, su actividad y su vestimenta. Hoy en da los trajes de proteccin son sin duda mucho mejores y la aportacin de partculas es muy inferior pero su estudio sigue sirviendo de base para los fabricantes de ropa de laboratorio. Tomando como modelo a un empleado de corpulencia media que desarrolla un trabajo con movimientos ligeros de brazos, cabeza y tronco, Austin determin que generaba
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entre 500.000 y 1.000.000 de partculas de 0,3 m por minuto. En este estudio estableci unas tablas para distintas aportaciones de partculas, con distintos tipos de flujos de aire y daba el nmero de partculas a distintas distancias del cuerpo emisor. Para un emisor de 500.000 p. / min. en un rgimen de aire turbulento, se obtiene a 1 metro de distancia una medicin de 1.270 p. de 0,3 m. / pie3 Para un emisor de 500.000 p. en un rgimen de aire laminar, se obtiene a 1 metro de distancia una medicin de 412 p. de 0,3 m. / pie3 u 824 p. si el emisor desprende 1.000.000 de partculas / min. Es decir la distancia y el tipo de actividad del empleado son cruciales para minimizar la aportacin de contaminacin. Las partculas de 5 m o mayores que son las peligrosas, son mas pesadas y caen al suelo si los flujos de aire estn bien estudiados. Ampliacion de las areas clase a Otro cambio muy importante y quizs el de mayor trascendencia de esta propuesta es de la ampliacin de las zonas clase A. Hasta hoy es una prctica habitual mantener los viales parcialmente cerrados en carros cerrados en un rea clase B. El proyecto de modificacin exige que los recipientes o contenedores parcialmente cerrados deben mantenerse en clase A 93. Los viales o ampollas de liofilizacin parcialmente sellados se han de mantener bajo las condiciones de la Clase A, siempre, desde que son parcialmente sellados hasta que lo son completamente. El sistema de cierre del recipiente para viales aspticamente llenados, no es completamente integral hasta que la capsula-precinto sea colocada. Las ampollas deben mantenerse en un ambiente de clase A hasta que el precinto haya sido colocado. Como el equipo empleado para cerrar las tapas de las ampollas puede generar muchas particularidades no-viables, el equipo debe ubicarse en una localizacin separada y equipado con un sistema de extraccin de aire apropiado. La unidad de taponado no debera poder cubrir las condiciones de la Clase A para partculas no-viables en la condicin de operacin pero deber cumplir los requisitos microbiolgicos. En resumen mi opinin es que a la vista de
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este nuevo proyecto y con el anexo 1 en vigor, las salas de fabricacin asptica tendrn que ser clase A en toda su superficie puesto que si aplicamos los mtodos de medicin de ISO 14644 en toda la sala, para obtener un contaje de 1 partcula / m3 5 m, la nica forma de conseguirlo es que todo el techo est compuesto por filtros finales HEPA H-14. Nuestra opinin es que el producto quedara perfectamente protegido, si como se propone todo el proceso hasta el cerrado total de los viales se mantiene en entorno A.

Con lo cual, proponemos que el grado B sea menos restrictivo y se equipare a la clase ISO-6, debido a que en ningn momento el producto y el material de acondicionamiento estar fuera del entorno A. De esta manera no sera necesario definir que es el entorno, puesto que toda la sala sera clase B (ISO-6) siendo el camino de producto y materiales clase A. Del mismo modo, los contajes tanto para validar como de monitorizacin no revestiran dificultad puesto que estn perfectamente definidos en la norma ISO-14644-2.
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