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ACTUALIZACIN

Anemias carenciales
J. Snchez Garca, A. Torres Gmez,
J. Serrano Lpez y J.M. Garca Castellano
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Laboratorio de Eritropatologa.
Hospital Universitario Reina Sofa. Crdoba.

PUNTOS CLAVE
Anemia ferropnica. Concepto. La anemia
ferropnica es la causa ms frecuente de anemia
en nuestro medio. Salvo en caso de personas
sanas con aumento de requerimientos
(crecimiento, mujeres frtiles, embarazo), el
diagnstico etiolgico es clave para su
correccin.
Diagnstico. Las pruebas de laboratorio deben
jerarquizarse, por grado de complejidad, iniciando
el estudio con hemograma bsico y ferritina
srica.

Anemia ferropnica
Concepto
El dficit de hierro en el organismo constituye la causa ms
frecuente de anemia. La anemia ferropnica es un trastorno
muy comn que afecta aproximadamente a un 25%-30% de
la poblacin mundial. Se presenta en reas desarrolladas
afectando a mujeres en edad frtil, embarazadas, ancianos o
poblacin peditrica1. Su incidencia es an mayor en zonas
subdesarrolladas por dficits nutricionales aadidos. La
causa en mujeres frtiles son las prdidas menstruales y en la
poblacin peditrica o mujeres embarazadas por aumento de
requerimientos. En todos los dems casos, la anemia
ferropnica siempre constituye un sntoma de alguna
enfermedad subyacente que se acompaa de prdidas de
hierro, y que debe ser investigada o tratada.
El hierro constituye parte fundamental de la
hemoglobina. Las cadenas peptdicas globnicas se unen en
los eritroblastos, a un grupo hemo formado por la unin de
protoporfirina IX con hierro reducido (reaccin catalizada
por la enzima ferroquelatasa o hemosintetasa). Es la
molcula de hierro reducida Fe2+ la encargada de fijar
reversiblemente la molcula de oxgeno. El desarrollo de
anemia ferropnica se produce de forma gradual con la
disminucin y agotamiento de reservas de hierro (ferropenia
latente), inicio de eritropoyesis ferropnica con disminucin
del volumen eritrocitario y finalmente aparicin de anemia
microctica hipocroma con descenso del nmero de
hemates.

Metabolismo del hierro

El hierro es un metal de transicin que est presente en todas
la clulas del organismo siendo necesario para numerosas
reacciones bioqumicas, principalmente el transporte de
oxgeno (mediante la hemoglobina, mioglobina), transporte
de electrones (mediante citocromos) y otras reacciones
37

Anemias por dficit de cobalamina y/o folato.

La deficiencia de cobalamina y/o folato
es una causa muy frecuente de anemia
macroctica principalmente en el anciano
por gastritis atrfica
Diagnstico. Las pruebas de laboratorio deben
tambin jerarquizarse por grado de complejidad,
iniciando el estudio con hemograma bsico
y niveles sricos de cobalamina y eritrocitarios
de folato.

enzimticas no hemnicas. Asimismo se halla en forma de

depsitos de reserva (en ferritina y hemosiderina) y ligado a
su transportador especfico (la transferrina). El contenido
total de hierro en el organismo es de aproximadamente 3-4
g, de los cuales dos terceras partes forman parte estructural
de la hemoglobina, y el resto est distribuido en los dems
compartimentos, siendo el principal el de reserva en ferritina
y hemosiderina.
Las necesidades diarias de hierro vienen determinadas
principalmente por las derivadas de la sntesis de hemates
siendo de 20-30 mg/da. Las prdidas diarias por
descamacin epitelial, sudor, heces y bilis suponen,
aproximadamente, 1-2 mg/da, el equivalente a la absorcin
intestinal diaria proveniente de una dieta normal (tabla 1).
Los requerimientos diarios de hierro en la dieta oscilan entre
8-10 mg segn edad y sexo, de los cuales en condiciones
fisiolgicas se absorben un 5%-10% aumentando hasta un
mximo de 4 mg en casos de ferropenia. Por tanto el aporte
principal del hierro proviene de las reservas que se nutren del
metabolismo esplnico de los hemates envejecidos. El
hierro presenta, por tanto, un metabolismo de carcter
cerrado (fig. 1) con mecanismos de control de absorcin muy
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

TABLA 1

Contenido de hierro
en alimentos
Legumbres
Lentejas (7,1)
Judas secas (8,5)
Guisantes (6,7)
Vsceras y carnes
Hgado (8)
Riones (5,7)
Sesos (2,8)
Perdiz (7,7)
Carne magra (2,1)
Pats (5,5)
Pescados y mariscos
Almejas (24)
Caracoles (10,6)
Ostras (6,5)
Sardinas (3,2)

regulados mediante sensores

celulares y humorales, debido
principalmente a su toxicidad
orgnica (mediada por formacin
de radicales activos oxidantes)
cuando existen estados de
sobrecarga
frrica
(hemocromatosis de mecanismos
congnitos, o secundaria por
transfusiones). En los ltimos
aos gracias a las alteraciones
genticas que condicionan estados
de hemocromatosis y modelos
murinos de anemia ferropnica,
se han puesto de manifiesto, en
parte, los mecanismos celulares de
la regulacin del metabolismo del
hierro2.

Mejillones (4,5)

Absorcin
El hierro proveniente de los
Acelgas (3)
hemates catabolizados por el
Espinacas (4)
Patatas (2,4)
sistema mononuclear fagoctico,
Almendras (4,2)
principalmente esplnico, es
Cacahuetes (2)
extrado del grupo hemo
Higos (2,9)
mediante la enzima hemoNueces (3)
oxigenasa liberando tambin
mg por cada 100 g.
biliverdina y CO. Se almacena en
los macrfagos en forma de
ferritina o pasa a la circulacin unido a transferrina para ser
utilizado por los eritroblastos.
El hierro proveniente de la dieta (tabla 1) se absorbe en
el duodeno y primera porcin del yeyuno (fig. 2). El hierro
que alcanza la luz intestinal contenido en un grupo hemo es
fcilmente absorbido de forma directa por mecanismos no
bien conocidos. El hierro no hemnico que es el ms
abundante slo puede absorberse en forma ferrosa Fe2+, por
lo que el hierro frrico Fe3+ es reducido por una enzima
Frutos secos y verduras

Prdidas
2-5 mg

Ingesta
Hemoglobina
2.500 mg

Mioglobina
Citocromos
300 mg

Depsitos
500-1.000 mg

Fig. 1. Metabolismo cerrado del hierro.

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Medicine 2004; 9(20): 1259-1268

oxidorreductasa citocromo B duodenal. La interaccin del

hierro en la luz intestinal con sustancias como oxalatos,
calcio, lcteos, tanatos (t y caf) o fitatos (cereales) produce
complejos insolubles que impiden su absorcin, mientras
que las sustancias reductoras como cido ascrbico, lactato,
piruvatos, succinatos y sorbitol favorecern su absorcin.
La entrada en la clula parietal duodenal o yeyunal se
produce en su cara apical a travs de un transportador
bivalente de metales denominado DMT1 (nramp2). Una vez
en el interior del enterocito, el hierro puede derivarse a su
almacenamiento celular en forma de ferritina o salir a la
circulacin a travs de la membrana basocelular transportado
por la ferroprotina (Ireg1). De nuevo ser reoxidado a forma
frrica mediante la hefastina (de gran homologa con la
ceruloplasmina), y unido a su transportador especfico la
transferrina (Tf) viajar por el torrente circulatorio.
Transporte y utilizacin
Cada molcula de Tf es capaz de transportar dos tomos de
hierro frrico, existiendo formas sin hierro (apotransferrina),
con un tomo de hierro (monotransferrina) o dos tomos de
hierro (ditransferrina). Todo el hierro circulante se halla
unido a Tf, de tal forma que en condiciones normales la
saturacin se halla aproximadamente al 30%-35%,
aumentando en estados de sobrecarga frrica y
disminuyendo en casos de ferropenia. El hierro circulante
penetrar en el interior celular mediante el receptor de la
transferrina (R-Tf), que consta de dos subunidades, por lo
que cada R-Tf puede unirse a dos molculas de Tf. El
complejo R-Tf / Tf es internalizado en la clula en forma de
endosoma que se fusiona a una vescula lisosmica de pH
cido que libera el hierro hacia el citoplasma para su
utilizacin. Las molculas de Tf y R-Tf pueden
reconstituirse y reutilizarse. De gran importancia a nivel de
regulacin y base gentica de la hemocromatosis ha sido el
descubrimiento de la protena HFE que unida a la Beta2
microglobulina es capaz de interactuar con el R-Tf con la
misma afinidad que la Tf, regulando la capacidad de
incorporacin del hierro a las clulas.
Depsito
El hierro de reserva se acumula en el organismo en forma de
ferritina o hemosiderina. La ferritina es una protena de
forma esferoidal constituida por 24 subunidades que pueden
ser cadenas L (Liver, de predominio bsico) o cadenas H
(Heart, de predominio cido). Crean en su interior una
cavidad que puede almacenar hasta 4.500 tomos de hierro
en forma de hidrxido fosfato frrico, y est presente en la
prctica totalidad de las clulas del organismo y lquidos
biolgicos. La hemosiderina es un complejo amorfo,
insoluble que acumula mayor cantidad de hierro pero de
utilizacin ms lenta.
Regulacin
En los ltimos aos se han descubierto varios mecanismos que
controlan la absorcin y utilizacin del hierro, mediante
sensores humorales y celulares. La hepcidina es un pptido
hormonal de sntesis heptica de reciente descubrimiento, que
inhibe la absorcin intestinal del hierro y su liberacin desde
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ANEMIAS CARENCIALES

Mdula

Enterocito
Fe3+

Clulas

Fe2+
DMT1 (nramp2)

Fe
Macrfagos

2+

Fe
Sensor humoral
Hepcidina

Ferritina

Eritroblastos

Hefastina
Fe2+
Fe3+

Ferroprotina
Ireg1

Fe Fe
HFE
Receptor de Tf

Transferrina (Tf)
Sensores celulares
Iring binding proteins (IBP)
Iron responsive elements (IRE) en ARNm de:
ferritina, receptores de transferrina, DMT1, hefastina y HFE protena

Fig. 2. Absorcin, transporte y utilizacin del hierro. Fe3+: hierro frrico; Fe2+: hierro ferroso; DMT-1:
transportador bivalente de metales; HFE: protena ligada a hemocromatosis hereditaria.

por atransferrinemia o anticuerpos

dirigidos contra los R-Tf (tabla 2).
Las manifestaciones clnicas
vienen determinadas por la
enfermedad subyacente que causa
la ferropenia y la derivada de la
anemia. La instauracin de la
ferropenia es un proceso gradual
desde el agotamiento de las
reservas frricas hasta el desarrollo
de anemia de intensidad variable,
microctica
e
hipocroma
generalmente tolerada por la
puesta en marcha de los
mecanismos
fisiolgicos
compensatorios. Son frecuentes la
astenia, fatigabilidad, cefalea, cada
del cabello, fragilidad ungueal, pica
y pagofagia (necesidad de comer
hielo), estomatitis angular, disfagia
alta por descamacin epitelial,
esclerticas azules y tendencia a
infecciones.

Pruebas diagnsticas
los depsitos macrofgicos3. En la anemia asociada a
inflamacin, su sntesis aumenta 100 veces causando el
secuestro del hierro en el sistema mononuclear fagoctico.
Asimismo, la presencia de dos mutaciones sin sentido, en
estado homocigoto se ha asociado a hemocromatosis grave
juvenil en dos familias.
Los sensores celulares son las llamadas protenas
reguladoras del hierro (IRP). La IRP1 se halla en el
citoplasma y, en presencia de hierro, realiza funciones
enzimticas (aconitasa), sin embargo la ausencia de hierro
condiciona un cambio conformacional que hace posible su
acceso al ncleo y su unin a los elementos responsivos del
hierro (IRE) localizados en el ARNm. Los genes de la sntesis
de ferritina, receptor de transferrina, DMT1, -ALA
sintetasa (grupo HEM), hefastina, y HFE poseen IRE cuando
se transcriben a ARNm. Por tanto la unin de los IRP a las
zonas del ARNm bloquear la produccin de ferritina y ALA sintetasa (para disminuir el almacenamiento y la
utilizacin), pero estabiliza la produccin de DMT1 y R-Tf
(para aumentar la absorcin).

Etiologa y manifestaciones clnicas

Teniendo en cuenta el estrecho balance homeosttico del
hierro, las principales causas que condicionan su deplecin
en el organismo y la aparicin de anemia ferropnica son los
requerimientos aumentados no suplidos con la dieta normal
(nios, embarazadas), las prdidas de sangre (peridicas en
mujeres frtiles o por sangrado principalmente
gastrointestinal), las alteraciones en la absorcin por
alteraciones intestinales y finalmente por dietas pobres o
inadecuadas. Existen formas congnitas muy infrecuentes
39

Para el correcto diagnstico de anemia ferropnica existen

(tabla 3): a) pruebas definitivas que evalan el estado tisular
del hierro, y b) pruebas de despistaje que detectan
eritropoyesis ferropnica4. Un tercer mtodo consiste en el
ensayo teraputico con hierro, que puede ser aplicado en
pacientes sin patologas concomitantes con riesgo elevado de
desarrollar ferropenia (adolescentes, mujeres jvenes en
edad frtil y embarazadas). La presencia de reticulocitosis
entre los das 5 y 10 del inicio y el aumento de las cifras de
hemoglobina hasta valores normales a partir de la tercera
semana del tratamiento confirman el diagnstico de anemia
ferropnica.
Pruebas definitivas
Ferritina. La concentracin de ferritina srica se correlaciona
con los depsitos de hierro, de tal forma que 1 g/l de ferritina
srica corresponde a 8-10 mg de hierro (120 g/kg).
Constituye el marcador ms universalmente disponible en
cualquier laboratorio y el ms til en relacin coste-eficacia.
Niveles inferiores a 10-15 g/l son concluyentes de
ferropenia, y niveles superiores a 100 g/l rara vez asocian
ferropenia. Sin embargo acta como reactante de fase aguda y
por tanto est aumentado en situaciones de patologa
inflamatoria, tumoral o alteraciones hepticas. En estados
inflamatorios tambin existira correlacin con los niveles de
hierro, pero con valores de correlacin desplazados a la
derecha, y por tanto se sugieren valores de 50-70 g/l como
punto de corte.
Tincin de hemosiderina en mdula sea. Las partculas
hemosidernicas se encuentran en el interior de los
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

TABLA 2

TABLA 3

Etiologa de anemia ferropnica

Pruebas diagnsticas de anemia ferropnica

Causa

Pruebas complementarias

Dficit de transferrina

Casos excepcionales

Tincin de hemosiderina en mdula sea

Aumento de requerimientos
Segundo y tercer trimestre de embarazo

Hierro de depsito
Ferritina srica

Anticuerpos anti R-Tf

Infancia y adolescencia

Ensayo teraputico con hierro oral

Pruebas definitivas

Congnita

Para todos, cuantificacin peridica

de ferritina

Hierro tisular
Receptor srico de la transferrina
Ratio Rs-Tf/ferritina

Lactancia

Pruebas de despistaje

Mujeres edad frtil

Hemoglobina, VCM, morfologa

Malabsorcin intestinal
Gastrectoma

Porcentaje de hemates hipocromos

Aclorhidria

Examen endoscpico o radiogrfico

de vas digestivas altas. Biopsia.

Reseccin intestinal alta

Anticuerpos anti-gliadina-endomisio.

Saturacin de la transferrina

Enfermedad celaca

Estudio de malabsorcin.

Zinc protoporfirina

Contenido de hemoglobina reticulocitaria

Rs-Tf: receptor soluble de la transferrina; VCM: volumen corpuscular medio.

Gastritis atrfica
Prdidas digestivas
Hernia de hiato

Sangre oculta en heces, examen

Gastritis hemorrgica

endoscpico o radiolgico de vas

Ulcus gastroduodenal

altas y bajas. Angiografa intestinal.

Neoplasias gastrointestinales

Bsqueda de parsitos en heces

Varices esofgicas
Divertculo de Meckel
Enfermedad inflamatoria intestinal
Hemorroides
Poliposis
Diverticulosis
Angiodisplasia de colon
Parasitosis
Telangiectasias (Rendu-Osler)
Isquemia intestinal
Prdidas genitourinarias
Hipermenorrea

Estudio de sedimento urinario,

Carcinomas renales, vesical, prstata

ecografa, cistoscopia. Examen

Adenomiomas uterinos

urolgico-ginecolgico completo

Sndrome de Goodpasture
Prdidas pulmonares
Epistaxis

Examen ORL, estudio radiolgico de

Carcinomas broncopulmonares

trax, pruebas funcionales

Telangiectasias

respiratorias

Hemosiderosis pulmonar
Hemoglobinuria paroxstica nocturna

Receptor srico de la transferrina. La forma srica del

receptor de la Tf es el dominio extracelular de dicha
glucoprotena. Su concentracin viene determinada por la
cantidad de precursores eritroides y por el hierro tisular, de
tal forma que el incremento de los receptores solubles de la
Tf es proporcional a la magnitud de la deficiencia de hierro.
Sin embargo su concentracin no aumenta en los procesos
inflamatorios crnicos, a diferencia de lo que ocurre con la
ferritina srica. Su principal limitacin es la divergencia
entre los distintos mtodos para su determinacin y la no
disponibilidad para todos los centros. Se ha demostrado una
correlacin lineal entre el ratio de concentracin (g/l) del
receptor srico de la Tf con ferritina srica (R/F ratio) y el
contenido total de hierro corporal (en mg/kg), permitiendo
aplicarse en pacientes individualmente y permitir una clara
distincin entre anemia ferropnica y patrn crnico5-7.
Pruebas de despistaje

Hemlisis intravascular
Hemoglobinuria paroxstica a frigore

diagnstico de anemia ferropnica es escaso debido a la

necesidad de realizar una puncin medular, su coste y
variabilidad de interpretacin.

LDH, bilirrubia, haptoglobina. Pruebas

especficas de HPN. Eco-cardiograma

Hemlisis mecnica valvular

Flebotomas repetidas
Ferropenia de causa desconocida
Dieta inadecuada

Hemoglobina, volumen corpuscular medio y

morfologa. En la anemia ferropnica establecida existe un
descenso correlativo de la hemoglobina (Hb), nmero de
hemates y volumen corpuscular medio (VCM). La
morfologa de los hemates muestra microcitosis,

R-Tf: receptor de la transferrina; ORL: otorrinolaringolgico; LDH: deshidrogenasa lctica;

HPN: hemoglobinuria paroxstica nocturna.

precursores eritroides, en algunos eritrocitos, en los

macrfagos medulares y extracelulares. La reaccin de Perls
o azul de Prusia solamente pone de manifiesto el hierro
insoluble y no el hidrosoluble o ferritnico. Permite
identificar claramente patrones de ferropenia y patrn
crnico, y las anemias sideroblsticas en las cuales el depsito
de hierro a nivel mitocondrial condiciona la aparicin de
sideroblastos en anillo. Sin embargo, su empleo para el
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Fig. 3. Microcitosis e
hipocroma en anemia
ferropnica.
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ANEMIAS CARENCIALES

hipocroma, ocasional presencia de eliptocitos o dianocitos

(fig. 3). Su limitacin es que slo pueden utilizarse en casos
de ferropenia establecida, y no para valorar el estado del
hierro corporal.
Porcentaje de hemates hipocromos. Pueden medirse en
determinados analizadores, pero tambin son de aparicin
tarda en el desarrollo de ferropenia. Se emplean en la
monitorizacin del hierro en pacientes con insuficiencia renal
crnica8.
Contenido de hemoglobina reticulocitaria. Pueden
medirse en determinados analizadores, y son de aparicin
ms precoz que los hemates hipocromos ya que la vida
media de los reticulocitos en la circulacin es de 2 das pero,
al igual que los hemates hipocromos, presentan poca
especificidad para ferropenia9.
Saturacin de transferrina. En la anemia ferropnica existe
un aumento de los niveles de transferrina, pero con niveles
descendidos de sideremia, por lo cual el ndice de saturacin
suele ser inferior al 15%. Es un parmetro disponible en
cualquier laboratorio de bajo coste cuya limitacin viene dada
por las variaciones circadianas de la determinacin de
sideremia.
Zinc protoporfirina. En condiciones normales en la etapa
final de la sntesis del grupo hemo, el hierro se incorpora a la
protoporfirina IX. En su ausencia se incorpora zinc
formando el complejo Zinc protoporfirina. Puede detectarse
empleando una gota de sangre y es til para estudios de
poblaciones grandes con ferropenia no complicada. Sin
embargo, su especificidad tambin es baja, ya que aumenta
en otras condiciones como en hepatopatas, neoplasias,
intoxicacin por plomo o talasemias.
Una vez establecido el diagnstico de ferropenia, el
diagnstico etiolgico y su tratamiento es el siguiente paso
imprescindible. En el caso de ferropenia por aumento de
necesidades como en mujeres frtiles, embarazadas o etapas
del crecimiento sin sospecha de hemorragias asociadas, se
puede proceder a tratamiento con hierro. En el resto de
pacientes, en virtud de la sintomatologa y los datos de la
exploracin fsica se deben agotar las pruebas diagnsticas
para la clasificacin etiolgica (tabla 2).

TABLA 5

Principales preparados comerciales de hierro

Forma

Contenido de Fe

Presentacin

Sulfato ferroso

80-105 mg Fe2+

Grageas-comprimidos

Lactato ferroso

37,5 mg Fe2+

Lquido

Hierro ferritnico

40 mg Fe3+

Sobres, lquido

Proten-succinilato

40 mg Fe3+

Lquido

Ferrimanitol-ovoalbmina

40 mg Fe3+

Sobres

100 mg

Intravenosa

Hierro sucrosa

Diagnstico diferencial
El diagnstico diferencial de anemia ferropnica incluye
aquellas anemias de tendencia microctica, en especial las
talasemias y las anemias de patrn inflamatorio crnico. Es
importante destacar que en pacientes afectos de hepatopatas
crnicas o insuficiencia renal crnica, la ferropenia forma
parte del cortejo multifactorial que ocasiona anemia.
La valoracin conjunta de los parmetros analticos de
disponibilidad en cualquier laboratorio permite en la
mayora de los casos el diagnstico inequvoco de anemia
ferropnica (tabla 4).

Tratamiento farmacolgico

El tratamiento fundamental es el del agente etiolgico que

condiciona prdidas de sangre en los casos no debidos a
aumento de requerimientos. El tratamiento farmacolgico
est indicado para la correccin de anemia y para la
adecuada replecin de los depsitos de hierro. El
tratamiento de primera eleccin por su relacin costeeficacia son las sales (sulfato o lactato) ferrosas por va oral.
La dosis en adultos en casos de ferropenia latente o anemia
ferropnica leve es de aproximadamente 50-80 mg de
hierro elemental, duplicando la dosis en casos de anemia
ms intensa. En nios se ajusta segn peso a 3-4 mg/kg de
hierro elemental. Para su ptima absorcin, debe tomarse
en ayunas. La intolerancia gstrica dosis-dependiente suele
ser la principal limitacin, que puede subsanarse
fraccionando la dosis en dos o tres tomas, o tomar despus
de las comidas, ya que aunque disminuye la absorcin
mejora notablemente la tolerancia. Las formas proteicas,
ferritnicas o proteinsuccinilato presentan mejor perfil de
tolerancia gstrica debido en parte a su menor contenido de
hierro, siendo adems el coste aproximado del tratamiento
15 veces superior al de las sales
ferrosas (tabla 5).
TABLA 4
Diagnstico diferencial de anemia ferropnica
Una vez corregida la anemia,
el tratamiento debe mantenerse
Hemates
VCM
IDE
Ferritina
TF
IS
Rs-Tf
hasta que los niveles de ferritina
sean superiores a 30-50 g/l. Las
Ferropenia
Bajo
Bajo
Alto
>15-30
Elevada
Bajo
Alto
mujeres en edad frtil pueden
Talasemia
Normal
Muy Bajo
Normal
Normal
Normal
Normal
Bajo
presentar por las prdidas
ATC
Bajo
Normal
Alto
>100
Baja
Normal
Bajo
Bajo
menstruales un continuo balance
ATC: anemia de trastornos crnicos; TF: transferrina; Rs-Tf: receptor soluble de la transferrina; VCM: volumen corpuscular medio;
negativo de hierro, pudiendo
IDE: ndice de dispersin eritrocitario; IS: ndice de saturacin de Tf.
beneficiarse de la toma de hierro
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

de forma peridica (por ejemplo una semana al mes). Las

causas ms frecuentes de fallo en el tratamiento de la anemia
ferropnica son la incorrecta administracin por
incumplimiento o dosis inadecuada y la persistencia de la
causa etiolgica. Asimismo, si cuando se hayan corregido los
niveles de ferritina, no se ha normalizado la cifra de
hemoglobina, se deben entonces investigar otras causas
asociadas de anemia, principalmente procesos inflamatorios
crnicos, deficiencia de otros factores madurativos como
vitamina B12 o cido flico o alteraciones sistmicas
(endocrinolgicas, renales o hepticas).
El empleo de las formas parenterales debe reservarse
para casos excepcionales como pacientes en hemodilisis,
sangrado no controlable, o con procesos inflamatorios
intestinales en actividad. Existen tres formas: dextrano (con
riesgo de reacciones anafilcticas), gluconato sdico y
sucrosa, estas ltimas con mejor perfil de tolerancia y
biodisponibilidad. La dosis se calcula en funcin del peso y
niveles de hemoglobina.

Anemia por dficit de vitamina B12

y cido flico
Concepto

deoxiadenosil cobalamina (ambas formas fisiolgicamente

activas en el hombre), CN para la cianocobalamina y OH
para la hidroxicobalamina (ambas estables para uso
teraputico). La vitamina B12 se encuentra principalmente en
la carne y sus derivados, y en mucha menor proporcin en
pescado, huevos y leche. El contenido diario de una dieta
normal es de 5-30 g de los cuales se absorben
aproximadamente 2-5 g. Una vez liberada en el estmago
se une a la protena fijadora R y el complejo pasa al duodeno
donde por la accin pancretica se libera de nuevo la
vitamina B12 para unirse al factor intrnseco (FI) de sntesis
gstrica. El complejo B12-FI es muy resistente y alcanza el
leon donde se internaliza por un receptor especfico. Las
clulas ileales liberan la vitamina B12 a la circulacin donde
se une a su transportador, la transcobalamina II (TCII). Las
clulas del organismo tienen receptores para la TCII, y en el
interior celular la vitamina B12 se transforma en el citoplasma
en metil-cobalamina y en la mitocondria en adenosilcobalamina.
El cido flico est constituido por una molcula de
cido pteroico unida a cido glutmico (cido
pteroilmonoglutmico o forma farmacolgica) al cual se
pueden unir hasta 7-8 glutamatos (poliglutamatos en los
alimentos). El anillo de pteridina del cido pteroico puede
estar reducido en 2 4 posiciones (dihidro DHF o
tetrahidroflico THF). Existen varias formas activas segn el
radical que contenga las unidades de carbono para la
transferencia: 5-metil THF (CH3), 5-10-metilen THF
(CH2), 5-10-metenil THF (CH), 10-hidroximetil THF
(HOCH2), 10-formil THF (HCO) o 5-formimino THF
(HCNH). Los requerimientos diarios de cido flico oscilan
entre 50-100 g pudiendo triplicarse en situaciones como
embarazo o lactancia. La fuente de cido flico es la dieta,
predominando en todo tipo de vegetales no cocidos, y en
carnes principalmente hgado y riones. En la luz intestinal
los poliglutamatos son hidrolizados a cido monoglutmico
que atraviesa al interior del enterocito donde se transforma a

El dficit de vitamina B12 o cido flico provoca una sntesis

defectuosa de ADN en los precursores eritroides que son
incapaces de concluir divisiones simtricas regulares y
adoptan cambios megaloblsticos caracterizados por su gran
tamao y alteraciones cromatnicas. Finalmente se producir
una anemia macroctica hiporregenerativa pudiendo
desarrollarse leuco y trombopenia por afectacin global de la
hematopoyesis. En este sentido, todos los tejidos compuestos
por clulas de reproduccin constante se afectan por estos
dficits (epitelios, tubo digestivo, etc.).
Constituye una causa frecuente
de anemia despus de la ferropenia
y trastornos crnicos, con
incidencia alta en pacientes
ancianos por disminucin de la
Homocistena
Metil THF
absorcin de vitamina B12 o en
estados
de
aumento
de
Metil-cobalamina
requerimientos de cido flico.
Metionina

THF

Deoxiuridina dUMP
Metilen THF

Fisiologa
S-adenosil-metionina

La vitamina B12 es una cobalamina

cuya estructura qumica consta de
un anillo (corrina) de 4 grupos
pirrlicos con un tomo de cobalto
en su interior que se une por su
quinta
valencia
a
5,5dimetilbenzimidazol y por su sexta
valencia a un radical variable: CH3
para la metilcobalamina, 5deoxiadenosil
para
la
51264

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Deoxiuridina dTMP
ADN

Mitocondria
Metil-malonil CoA

Succinil CoA

Adenosil-cobalamina

Fig. 4. Vas metablicas de cido flico y vitamina B12.

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ANEMIAS CARENCIALES

Fig. 5. Cambios megaloblsticos por dficit de vitamina B12 en sangre perifrica

(izquierda) y en precursores medulares eritroides (derecha).

5-metil-THF y as pasa al torrente circulatorio. Las clulas

lo internalizan mediante receptor especfico y lo transforman
en poliglutamato para almacenarlo en su interior.
Las principales vas metablicas que emplean la vitamina
B12 y el cido flico se encuentran esquematizadas en la
figura 4. El folato en su forma activa metilen THF, permite
en presencia de la enzima timidilatosintetasa, la formacin
de deoxitimidina imprescindible para la sntesis de ADN
durante la divisin celular. El metilen THF se genera desde
THF cuya formacin precisa el paso desde metil-THF en
reaccin conjunta con la transformacin de homocistena en
metionina catabolizada por la vitamina B12. Por tanto la
vitamina B12 es imprescindible para la formacin de

TABLA 6

Causas de anemia megaloblstica

Dficit combinado B12+AF y otras causas* Vitamina B12
Trastornos congnitos*

Trastornos congnitos

Orotico-acidurias*

Dficit de FI

Sndrome de Lesch-Nyhan*

Dficit de protena R
Dficit de TCII
Sndrome de Imerslund-Grasbeck
Acidurias metilmalnicas

Dieta insuficiente

Dieta insuficiente

Dieta inadecuada

Vegetarianos estrictos

Etilismo
Hiperconsumo
Proliferacin bacteriana
Intestinal (asa ciega)
Parsitos: Ankilostoma, Diphylobotrium
Malabsorcin

Malabsorcin

Enfermedad de Crohn

Anemia perniciosa

Enfermedad celaca

Gastrectoma

Esteatorrea idioptica

Alteracin funcional FI

Resecciones amplias

Insuficiencia pancretica

Tuberculosis intestinal
Linfoma intestinal
Inducida por medicamentos

Inducida por medicamentos

Difenilhidantona

Inhalacin xido nitroso

Anticonceptivos orales
Colestiramina
Colchicina
Zidovudina
Citostticos
AF: cido flico; FI: factor intrnseco; TCII: transcobalamina II.

43

metionina (y S-adenosil metionina necesaria para la

mielinizacin neuronal) y para la correcta utilizacin del
metil-THF en la sntesis del ADN para una correcta
proliferacin celular. Las clulas hematopoyticas no pueden
completar el ciclo de divisin celular con bloqueo en la fase
S-G2, y presentan cambios megaloblsticos en mdula sea
(fig. 5) visibles principalmente en los precursores eritroides y
en los metamielocitos. Existe un aumento de apoptosis
medular (eritropoyesis ineficaz) y finalmente la aparicin de
anemia de carcter hiporregenerativo, macroctica con
anisopoiquilocitosis y presencia caracterstica de
pleocariocitosis o neutrfilos hipersegmentados. Asimismo,
el dficit de vitamina B12 se postula que condicionara la
aparicin de neuropata debido al dficit de sntesis de
metionina con desmielinizacin axonal10.

Etiologa y manifestaciones clnicas

Las causas de anemia megaloblstica, incluyendo aqullas
por dficit de vitamina B12 y cido flico, se detallan en la
tabla 6.
Vitamina B12
Los depsitos de reserva de vitamina B12 son de 2-4 mg y las
necesidades diarias de 5-30 g por lo que la anemia por
dficit de B12 aparece a partir de los
dos aos cuando se han agotado las
reservas. Sin embargo, existen
formas poco frecuentes por
alteraciones
congnitas
que
cido flico
ocasionan anemia megaloblstica
durante los primeros meses de vida
Trastornos congnitos
como el dficit congnito de FI, de
Dficit metilen-THF reductasa
Dficit de formimino transferasa
protena R o de TCII. Asimismo,
Dficit de DHF reductasa
la enfermedad de ImerslundMalabsorcin congnita
Grasbeck es una enfermedad de
herencia autosmica recesiva,
Dieta insuficiente
debida a un defecto en la protena
Dieta inadecuada
denominada
cubilina
como
Etilismo
receptor del complejo FIHiperconsumo
cobalamina e involucrada en la
Embarazo
absorcin de albmina en los
Sndromes hemolticos
tbulos renales, por lo que adems
de anemia megaloblstica, los
Malabsorcin
pacientes
presentan
tambin
Inducida por etanol
proteinuria11. En los adultos, las
causas ms frecuentes de dficit de
vitamina B12 son las derivadas de
alteraciones en la absorcin, ya que
su carencia diettica es poco
frecuente
(slo
vegetarianos
Inducida por medicamentos
estrictos).
Metotrexato
La causa ms frecuente de
Trimetoprim
anemia megaloblstica por dficit
Pirimetamina
de vitamina B12 es la llamada
Triamtereno
anemia perniciosa debida a la
Pentamidina
ausencia de secrecin de FI por
parte de las clulas parietales
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

gstricas. Descrita inicialmente en 1855 por Addison

Biermer, es una enfermedad de alta incidencia en Norte de
Europa y Norte de Amrica. Aproximadamente, un 1%2% de la poblacin mayor de 60 aos puede padecer
anemia perniciosa, siendo poco frecuente la forma
congnita o juvenil. Se debe a la inflamacin crnica y
posterior atrofia de la mucosa gstrica en cuerpo y antro,
con disminucin en la secrecin de cido clorhdrico,
pepsina y FI. Su etiologa es inmunolgica con
predisposicin gentica y frecuente asociacin con otras
patologas autoinmunes (tiroiditis, vitligo, colitis ulcerosa,
diabetes tipo 1, etc.). Con mucha frecuencia se observa la
presencia en el suero de anticuerpos anticlulas parietales,
antigastrina y anti-FI. Los anticuerpos antiparietales son
IgG anti-H+-K+ ATPasa localizada en las membranas
tbulo-vesiculares de las clulas parietales. Inducen la
inhibicin de secrecin cida y finalmente la atrofia con
desaparicin de clulas parietales, adelgazamiento de la
lmina propia, hiperplasia de clulas productoras de
mucina y metaplasia intestinal12. La incidencia de
carcinoma gstrico es tres veces superior a la poblacin
normal.
La sintomatologa clnica de la anemia perniciosa viene
dada por las alteraciones gstricas con molestias inespecficas
abdominales con dispepsia, diarrea o estreimiento y lengua
que presenta aspecto depapilado. Las alteraciones
neurolgicas son tpicamente producidas por el dficit de
vitamina B12 por gastritis atrfica o tambin por cualquier
otra causa, y debidas a la llamada degeneracin subaguda
combinada que afecta a mdula espinal y cerebro.
Condiciona la aparicin de alteraciones en la sensibilidad
superficial
con
parestesias
en
extremidades
y
progresivamente debilidad con dificultad para la
deambulacin, con espasticidad, hiperreflexia, movimientos
involuntarios, Babinski positivo y clonus. La afectacin
central provoca cambios de personalidad, demencia y
trastornos de mbito psiquitrico como depresin y psicosis.
cido flico
Las reservas en el organismo de cido flico en forma de
poliglutamatos son de 5-10 mg, con requerimientos diarios
de aproximadamente 500-800 g. Por tanto, en caso de
dficit, las reservas se agotan con ms rapidez que las de
vitamina B12, apareciendo sintomatologa y anemia en 2-4
meses.
Existen formas muy poco comunes de alteraciones
congnitas con anemia megaloblstica en los primeros meses
de vida y alteraciones neurolgicas por alteracin en la
absorcin o dficit enzimtico principalmente metilen THF
reductasa (MTHFR) y glutamato formimino transferasa. El
dficit de MTHFR se caracteriza principalmente por las
alteraciones neurolgicas con ausencia de anemia y existen
polimorfismos del gen de la enzima MTHFR que
condicionan formas termolbiles que provocan en pacientes
adultos hiperhomocisteinemia y riesgo aumentado de
enfermedades coronarias.
En el adulto, las causas ms frecuentes de deficiencia de
cido flico en pases desarrollados, son las que provocan
aumento de requerimientos por hiperconsumo. La situacin
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ms tpica es en el embarazo y fundamentalmente en el

ltimo trimestre. Tambin es frecuente en pacientes con
lesiones cutneas que producen exfoliacin y proliferacin
drmica como la psoriasis, y en pacientes afectos de procesos
con aumento de la actividad eritropoytica, principalmente
las anemias hemoltica crnicas por hemoglobinopatas,
membranopatas o alteraciones enzimticas. En todas estas
situaciones se administra cido flico profilcticamente. La
dieta inadecuada se observa en pases en desarrollo y en
pacientes ancianos o alcohlicos, ya que adems la ingesta
etlica interfiere con la absorcin.
La alteracin en la absorcin es una causa poco frecuente
de dficit de cido flico, observndose en situaciones de
afectacin intestinal amplia como el esprue tropical o la
enfermedad de Crohn, con disminucin generalmente de
vitamina B12. La administracin de determinados frmacos
que interfieren con el metabolismo del cido flico,
principalmente metotrexato o trimetoprim, constituye una
causa de anemia megaloblstica.

Pruebas diagnsticas
El diagnstico de anemia por dficit de vitamina B12 o cido
flico requiere la valoracin conjunta de los parmetros del
hemograma y parmetros bioqumicos.
Hemograma y examen morfolgico de sangre perifrica
El dficit instaurado de cobalamina o cido flico provoca
una anemia con VCM alto generalmente 120 fl. La serie
roja presenta gran anisopoiquilocitosis con ovalocitos y
dacriocitosis, lo que provoca un ndice de dispersin
eritrocitario (IDE) alto. Los leucocitos y plaquetas pueden
estar normales o disminuidos con alteracin morfolgica de
los neutrfilos con hipersegmentacin nuclear.
Reticulocitos
La anemia es de carcter arregenerativo con reticulocitos
disminuidos inferiores a 50 109/l presentando asimismo un
volumen reticulocitario alto y una fraccin de reticulocitos
inmaduros (con mayor contenido de ARN) superior al 15%,
como reflejo del proceso de eritropoyesis ineficaz13.
Medulograma
La realizacin de aspirado medular para la comprobacin
morfolgica de signos megaloblsticos (fig. 5) confirmar el
diagnstico de anemia megaloblstica pero en la actualidad,
se requiere slo en ocasiones en las que conviene descartar
otros procesos que causen pancitopenia y macrocitosis
principalmente sndromes mielodisplsicos. Las clulas
medulares se empleaban tambin para la realizacin de la
prueba de supresin de deoxiuridina, actualmente en desuso.
En este anlisis, el cultivo con deoxiuridina impeda la
posterior incorporacin de 3H-timidina en condiciones
normales de cido flico y B12. En caso de carencia de estos
factores la deoxiuridina no poda metabolizarse
correctamente, con lo cual ms del 10% de 3H-timidina era
incorporada al ADN.

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ANEMIAS CARENCIALES

Pruebas bioqumicas
Como consecuencia del proceso de eritropoyesis ineficaz, es
frecuente observar en las anemias megaloblsticas una
discreta elevacin de la bilirrubina indirecta y elevacin ms
marcada de deshidrogenasa lctica (LDH), con haptoglobina
baja.
La determinacin de cobalamina y folato, tanto srico
como eritrocitario, se puede realizar mediante tres
metodologas:
microbiolgicas,
radioisotpicas
y
quimioluminiscencia14,15. Los mtodos microbiolgicos
basados en el patrn de crecimiento de determinadas
bacterias (Lactobacillus, Euglena, Streptococcus), segn la
concentracin de estos nutrientes, son de gran precisin y
fiabilidad, pero requieren cultivos generalmente superiores a
48 horas, y han sido mayoritariamente reemplazados por los
mtodos automticos. La unin de corrinoides (anlogos de
cobalamina) y los amplios valores de normalidad hacen que
la determinacin por estos mtodos no presente gran
correlacin con los valores reales en el organismo con alto
porcentaje de falsos negativos y poca sensibilidad para los
dficits subclnicos. El punto de corte para definir dficit de
cobalamina es actualmente inferior a 200-350 ng/l (< 150275 pmol/l) y de folato eritrocitario inferior a 100 ng/ml,
aunque cada laboratorio debe establecer los valores de
normalidad. Es importante destacar que los niveles de
cobalamina no presentan correlacin con las alteraciones
neurolgicas, y stas pueden estar seriamente establecidas
con niveles en rangos casi normales en ausencia de
alteraciones hematolgicas. Asimismo existen falsos
positivos (determinacin srica baja con niveles reales
normales) en el embarazo, deficiencia de TCI, infeccin por
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y en pacientes
afectos de mieloma mltiple.
La determinacin de metabolitos, principalmente
homocistena y cido metilmalnico srico, se emplean de
forma creciente en la actualidad. La elevacin de
homocistena ocurre en ambos dficits (aunque ms marcada
en dficit de vitamina B12), mientras que la elevacin del
cido metilmalnico ocurre slo en el dficit de cobalamina.
Ambos son de gran sensibilidad y de ayuda en la
confirmacin de dficits subclnicos o para descartar
deficiencia en casos falsos positivos. Su especificidad es
menor, ya que pueden elevarse en numerosas circunstancias
no relacionadas con los dficits de cobalamina o folato.
Una vez establecido el diagnstico clnico, se debe
investigar y tratar la causa etiolgica. La determinacin de
anticuerpos anti-FI (bloqueantes o fijadores) presentes en el
50% de pacientes con anemia perniciosa son muy
especficos, mientras que los anticuerpos anticlulas
parietales son positivos en el 80% de los pacientes pero
menos especficos. La prueba de absorcin de la cobalamina
(prueba de Schilling: la orina de pacientes con gastritis
atrfica contiene < 2% de cobalamina marcada con Co,
administrada previamente va oral, ya que apenas se absorbe;
sin embargo, la orina contiene > 6% si se adminitra
conjuntamente FI) en presencia y ausencia de FI, y la
endoscopia con biopsia gstrica confirmarn el diagnstico
de anemia perniciosa.

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Diagnstico diferencial
El diagnstico diferencial incluye en primer lugar descartar
causas de macrocitosis secundaria sin anemia (reticulocitosis,
aglutininas, tabaquismo, alcohol, enfermedad pulmonar
obstructiva crnica (EPOC), medicamentosa), y de aquellas
patologas que cursan con anemia macroctica no carencial
con/sin leucotrombopenia (principalmente pacientes
hepatpatas
con
hiperesplenismo
y
sndromes
mielodisplsicos o aplasia medular). Los niveles sricos de
cobalamina y eritrocitarios de folato normales (y niveles de
homocistena y cido metil-malnico normales) obligan a
realizar estudio medular si no hay datos de hepatopata
crnica. Los parmetros madurativos reticulocitarios estn
alterados en los sndromes mielodisplsicos pero presentan
caractersticas normales (predominio de reticulocitos de baja
fluorescencia) en pacientes con alteraciones hepticas13.

Tratamiento farmacolgico
El dficit de cobalamina se corrige siempre por va
parenteral administrando 1.000 g de ciano o hidroxicobalamina, diario durante 7-10 das, semanal durante un
mes y posteriormente dosis de mantenimiento cada 2-3
meses de por vida en el caso de gastritis atrfica. La
aparicin de reticulocitosis es precoz en el segundo a quinto
da del inicio y la correccin de las cifras perifricas se
produce en la tercera a cuarta semana del tratamiento. Dada
la inocuidad del tratamiento parenteral, la administracin
oral debe evitarse debido a la alteracin en la absorcin en la
mayora de los pacientes.
El dficit de cido flico se inicia con 5-10 mg de cido
flico por va oral durante 4 semanas. En caso de no
respuesta, administrar acido folnico en dosis de 3-15 mg/da
por va parenteral. Se debe emplear cido flico oral
profilctico en embarazadas y pacientes con hemlisis
crnica. Siempre deben evitarse preparados comerciales
compuestos de varias vitaminas.

Otras anemias carenciales

Con mucha menos frecuencia, la carencia de otras vitaminas
o minerales puede condicionar la aparicin de anemia.
El dficit de vitamina A en pases en vas de desarrollo
condiciona la aparicin de anemia microctica similar a la
ferropnica. El dficit de vitamina B6 (piridoxina) por
desnutricin o por el uso de isoniazida tambin provoca
anemia microctica que, al igual que algunas anemias
sideroblsticas, responden a piridoxina por va oral. Existe
una forma de anemia megaloblstica congnita con diabetes
y sordera neurosensorial (sndrome de Rogers) debida a una
alteracin en el transportador de la tiamina que responde al
tratamiento con vitamina B1. El dficit de vitamina C se
acompaa de anemia normoctica normocrmica pero
acompaada de reticulocitosis. El dficit de vitamina E,
principalmente en recin nacidos prematuros de bajo peso,
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (I)

desarrolla anemia hemoltica al iniciar ingesta de cidos

grasos poliinsaturados.
Finalmente, el dficit de cobre, en nios malnutridos o
pacientes con nutricin parenteral, causa anemia microctica
que no responde al hierro, con vacuolizacin de los
eritroblastos.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis
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