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Revisin
r e s u m e n
La deteccin de los mecanismos de resistencia en los microorgansimos gramnegativos tiene una gran
repercusin clnica y epidemiolgica, existiendo an hoy en da una cierta discusin sobre cul es la
mejor tcnica fenotpica para este n, as como si se deben o no interpretar los resultados in vitro de
sensibilidad. Se describen los fenotipos y mecanismos de resistencia a antibiticos betalactmicos, quinolonas y aminoglucsidos en bacilos gramnegativos, as como las diferentes herramientas fenotipicas
disponibles para su deteccin e interpretacin clnica. Tambin se incluyen las betalactamasas de espectro extendido, las resistentes a los inhibidores, las de tipo AmpC y las carbapenemasas; las resistencias
a quinolonas por mutaciones en los genes de la DNA girasa y la topoisomesasa IV o las mediadas por
plsmidos; y los patrones de resistencia a aminoglucsidos debidos a la expresin de enzimas modicadoras. En un apartado especco se discute la deteccin fenotpica de la resistencia a los antibiticos
betalactmicos en Neisseria spp. y Haemophilus inuenzae.
S.L. Todos los derechos reservados.
2011 Elsevier Espana,
Palabras clave:
Betalactamasas
IRT
AmpC
BLEE
Carbapenemasas
Quinolonas
Aminoglucsidos
Enterobacterias
Bacilos gramnegativos no fermentadores
Haemophilus
Neisseria
Detecting resistance in gram-negative microorganisms has a strong clinical and epidemiological impact,
but there is still a great deal of debate about the most sensitive phenotypic method and whether in vitro
susceptibility results should be interpreted. The present work reviews the phenotypes and mechanisms of
resistance to beta-lactams, quinolones and aminoglycosides in gram-negative bacilli and also revises the
different phenotypic methods used for their detection. A clinical interpretation of in vitro susceptibility
results is also discussed. Extended-spectrum and inhibitor resistant beta-lactamases, AmpC type betalactamases and carbapenemases are thoroughly reviewed. As regards quinolones, the resistance mediated
both by plasmids and by mutations in the DNA gyrase and the topoisomerase IV genes is also reviewed.
This report includes resistance patterns to aminoglycosides caused by modifying enzymes. Phenotypic
detection of beta-lactam resistance in Neisseria spp. and Haemophilus inuenzae is also reviewed in a
separate section.
2011 Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.
Introduccin
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Tabla 1
Principales patrones de resistencia a betalactmicos en funcin de la betalactamasa implicada en las principales enterobacterias que carecen de betalactamasa tipo AmpC
cromosmica inducible.
Fenotipo
AMP
AMC
TIC
PIP
C1G
FOX
CXM
C3G
C4G
CARB
Observaciones
Natural
Hiperproduccin de AmpC
cromosmica o AmpC adquirida
Hiperproduccin de TEM-1, TEM-2
o SHV1
BLEE
IRT
OXA
r/R
r/R
R
R
R
V
R
R
R
R
R
R
S/I/R
R
R
S
r
S
S
S
R
S
S
S/R
S
S
S/R
S
S/r
S
S
S
Carbapenemasa
r/R
En negrita se resaltan los antibiticos clave para la sospecha de cada una de las betalactamasas implicadas.
AMC: amoxicilina-cido clavulnico; AMP: ampicilina; CARB: carbapenmicos; C1G: cefalosporinas de primera generacin; C3G: cefalosporinas de tercera generacin y
monobactmicos; C4G: cefalosporinas de cuarta generacin; CXM: cefuroxima; FOX: cefoxitina; PIP: piperacilina; R: resistente; r: halos reducidos o CMI elevadas con
respecto al fenotipo salvaje, pero habitualmente dentro del rango de sensibilidad; S: sensible; TIC: ticarcilina; V: variable.
Espanola
de Normalizacin de las Pruebas de Sensibilidad a los
Antimiocrobianos)6,7 . Por ltimo, es necesario aclarar que en la
mayora de los casos (excepto en los apartados en los que se hace
mencin expresa a las recomendaciones teraputicas), los trminos
de sensible o resistente no se reeren necesariamente a las categoras clnicas de interpretacin basadas en los puntos de corte sino a
consideraciones microbiolgicas de pertenencia a las poblaciones
salvajes (sin mecanismos de resistencia y por tanto sensible) o la
expresin de un mecanismo de resistencia.
Betalactamasas resistentes a los inhibidores (IRT, OXA)
La asociacin amoxicilina-cido clavulnico presenta actividad frente a un gran nmero de enterobacterias incluyendo las
resistentes a la amoxicilina por produccin de betalactamasas
de amplio espectro como TEM-1, TEM-2 o SHV-1. Estas betalactamasas hidrolizan penicilinas (aminopenicilinas [ampicilina,
amoxicilina], carboxipenicilinas [ticarcilina]) y, como se ha mencionado, son sensibles a los inhibidores de betalactamasa. A partir
de estas enzimas y mediante mutaciones puntuales aparecieron
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incluyendo las de primera generacin. Tambin se afecta la asociacin ampicilina-sulbactam y generalmente suele mantenerse
o disminuir levemente la sensibilidad a piperacilina-tazobactam,
posiblemente por la accin intrnseca de la piperacilina. Este patrn
por la cantidad de enzima producida por la bacteria, y de la presencia o no de otros mecanismos de resistencia. Su deteccin se basa
en la capacidad de estas enzimas de hidrolizar las cefalosporinas de
tercera y cuarta generacin y los monobactmicos, disminuyendo
por tanto la sensibilidad de la bacteria a estos antibacterianos. Otra
de las caractersticas de estas enzimas es que son inhibidas por el
cido clavulnico (tabla 1)13,17 .
Se han desarrollado diversas pruebas fenotpicas para la deteccin de BLEE, la mayora basadas en la actividad inhibitoria del cido
clavulnico15 . Entre ellas destaca la tcnica de disco-difusin en la
que la presencia de una BLEE se sospecha no solo por la resistencia o disminucin de los halos de inhibicin de algunos o todos
los sustratos sino tambin por el efecto sinrgico producido entre
las cefalosporinas de amplio espectro o los monobactmicos y el
cido clavulnico, cuando previamente se han situado de forma
estratgica los discos15,17,18,21 .
Otras tcnicas basadas en el mismo principio son la utilizacin
de discos combinados de cefalosporinas con cido clavulnico y
su variante en las tcnicas de microdilucin que permiten conocer
las CMI de las cefalosporinas solas y en presencia de inhibidor. La
tcnica de difusin en gradiente (Etest) con tiras combinadas de
cefalosporinas con y sin inhibidor es tambin de utilidad para la
deteccin de BLEE15 .
Todas estas pruebas requieren como mnimo 48 horas desde que
el producto patolgico llega al laboratorio. Se han buscado nue
vos mtodos para acortar este tiempo por lo que se han disenado
medios cromognicos para el aislamiento selectivo y la identicacin presuntiva de enterobacterias productoras de BLEE. Entre
ellos se encuentra el ChromID ESBL (bioMrieux), Brilliance ESBL
agar (Oxoid) y el CHROMagarTM ESBL (CHROMagar).
Otro mtodo cromognico rpido es el Cica-beta-Test (Kanto
Chemical) que se utiliza para la deteccin rpida de BLEE directamente de la colonia de enterobacteria aislada. El mtodo utiliza
una cefalosporina cromognica (HMRZ-86) y el cido clavulnico
como inhibidor para detectar rpidamente si el aislado es portador
o no de una BLEE. Esta tcnica permite asimismo detectar metalobetalactamasas y AmpC hiperproducidas mediante el uso de EDTA
y cido bornico, respectivamente.
Es importante recordar que algunas enterobacterias poseen
betalactamasas cromosmicas que hidrolizan las cefalosporinas y
son inhibidas por el cido clavulnico. Cuando se hiperproducen
dan lugar a un patrn fenotpico de resistencia compatible con la
presencia de una BLEE. Entre ellas se encuentra la betalactamasa
K1 de Klebsiella oxytoca, la SHV-1 de Klebsiella pneumoniae y las
cefalosporinasas CepA de Proteus vulgaris y Proteus penneri.
Informacin de los resultados y recomendaciones teraputicas
El grado de hidrlisis frente a cefalosporinas de tercera y cuarta
generacin y monobactmicos puede variar segn el tipo de BLEE
y el nivel de produccin, pudiendo aparecer sensibles in vitro a
20102
algunos de estos antibacterianos22 . El CLSI antes del ano
recomendaba informar las cepas con fenotipo de BLEE como resistentes a penicilinas, cefalosporinas y aztreonam indistintamente
del valor de la CMI o del halo de inhibicin mientras que el EUCAST5
recomendaba interpretar como intermedio un resultado sensi 2010
ble y como resistente un resultado intermedio. En el ano
ambos comits modicaron los puntos de corte de las cefalosporinas y aztreonam basndose en estudios PK/PD y efectuaron una
nueva recomendacin consistente en informar la sensibilidad de
los aislados con BLEE segn los resultados obtenidos en las pruebas de sensibilidad in vitro independientemente del mecanismo de
resistencia3,5 (tabla 2).
A pesar de la disminucin de los puntos de corte, que parecen
dar una buena prediccion de la evolucin clnica al tratamiento,
sigue existiendo discusin sobre la inuencia del inculo bacteriano en el foco de infeccin. Por lo tanto, la decisin de seguir esta
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Tabla 2
Puntos de corte actuales (mg/L) para Enterobacteriaceae y Pseudomonas aeruginosa del CLSI y EUCAST
Microorganismo
CLSI (2010)a
Antimicrobiano
EUCAST (2011)b
ECOFFc
Enterobacteriaceae
Cefuroxima (parenteral)
Cefotaxima
Ceftazidima
Cefepima
Aztreonam
Imipenem
Meropenem
Ertapenem
Doripenem
8
1 ( 8)
4 ( 8)
8 ( 8)
4 ( 8)
1 ( 4)
1 ( 4)
0,25 ( 2)
1
2
4 ( 64)
16 ( 32)
32 ( 32)
16 ( 32)
4 ( 16)
4 ( 16)
1( 8)
4
8
1
1
1
1
2
2
0,5
1
>8
>2
>4
>4
>4
>8
>8
>1
>4
8d
0,25d
0,5d
0,125
0,25d
0,5/ 1e
0,125
0,06
0,12
P. aeruginosa
Imipenem
Meropenem
4
4
16
16
4
2
>8
>8
4
2
Doripenem
>4
Documento M100-S20-U, junio de 2010, y documento M100-S20. Entre parentesis los puntos de corte anteriores a estos documentos; versin 1.3, enero 2011; e punto de
corte epidemiolgico; d E. coli; e E.coli//K. pneumoniae.
Tabla 3
Patrones de resistencia a antibiticos betalactmicos en algunas enterobacterias de inters clnico y epidemiolgico
Microorganismo
Fenotipo
P Proteus mirabilis,
S.enterica
Klebsiella spp.,
Citrobacter koseri
E. coli
Salvaje
AmpC
Salvaje
AmpC
Salvaje
AmpC
Salvaje
AmpC
Salvaje
AmpC
E. cloacae, C. freundii
Providencia spp., M.
morganii, S. marcescens
Patrn de resistencia
AMP
AMC
TIC
CFZ
CXM
FOX
CTX
FEP
IPM
S
R
R
R
S
R
R
R
R
R
S
R
S
R
S
R
R
R
R
R
S
R
R
R
S
R
S
R
S
R
S
R
S
R
S
R
R
R
R
R
S
R
S
R
S
R
S/r
R
R
R
S
R
S
R
S
R
R
R
S
S/r
S
r/R
S
r/R
S
r/R
S
R
S
r/R
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
S
Presencia y
localizacin blaAmpC
Nivel de expresin
blaAmpC
No
Pl
No
Pl
Crom
Crom constitutiva/Pl
Crom inducible
Crom desreprimida/Pl
Crom inducible
Crom desreprimida/Pl
No
Elevado
No
Elevado
No o muy bajo
Elevado
Basal
Elevado
Basal
Elevado
En negrita se resalta los betalactmicos en los que existen diferencias entre el fenotipo natural o salvaje y el fenotipo AmpC.
AMC: amoxicilina-cido clavulnico; AMP: ampicilina; CFZ: cefazolina; Crom: cromosmica; CXM: cefuroxima; FEP: cefepima; FOX: cefoxitina; IPM: imipenem; Pl: plasmdica; R: resistencia; r: sensibilidad intermedia; S: sensible; TIC: ticarcilina.
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ACC (cuyo origen est relacionado con AmpC cromosmica de Hafnia alvei), FOX (derivadas probablemente de AmpC cromosmica
de Aeromonas media), MOX (presumiblemente derivadas de AmpC
cromosmica de Aeromonas caviae), EBC (derivadas de las AmpC
cromosmicas de E. cloacae y/o Enterobacter asburiae)13,18,23,24 .
Las betalactamasas de tipo AmpC plasmdicas pueden causar
fracasos teraputicos, similares a los descritos en infecciones causadas por aislados hiperproductores de AmpC cromosmica inducible
(seleccin de mutantes con desrepresin estable) en tratamientos
con betalactmicos.
Deteccin fenotpica de betalactamasas tipo AmpC
Los mtodos fenotpicos para la deteccin de AmpC plasmdicas son sencillos y econmicos, pero solo resultan de utilidad en
aislados que no tienen una AmpC cromosmica natural (Kebsiella
spp., S. enterica, P. mirabilis) o que la expresan constitutivamente
a muy bajo nivel, como ocurre en E. coli. La presencia de AmpC
plasmdica debe sospecharse cuando estos aislados presenten un
patrn de resistencias a betalactmicos (fenotipo AmpC) diferente
al de su respectivo fenotipo salvaje o de resistencia natural (tabla
3), siendo los marcadores de mayor utilidad la sensibilidad intermedia o resistencia a amoxicilina-cido clavulnico y a algunas de
las cefalosporinas de tercera generacin13,15,23 .
Los mtodos fenotpicos ms rentables por su ecacia, su sencillez y su bajo coste econmico, son el mtodo de sinergia de
doble disco (usando discos de cloxacilina o cido fenil-bornico y
discos de cefotaxima y ceftazidima) y el mtodo de discos combinados con inhibidores15 . Existen otros mtodos fenotpicos bastante
sensibles, pero son ms complejos (test en 3D) o ms caros que
los anteriores (agar cefoxitina, Etest de cefotetn/cefotetn ms
cloxacilina)23 . En el caso concreto de E. coli, la utilizacin del mtodo
de induccin de AmpC puede resultar til en la deteccin de AmpC
plasmdica puesto que un resultado positivo solo es posible si media
la adquisicin de una AmpC plasmdica inducible y descarta sin
lugar a dudas la hiperproduccin de la AmpC cromosmica, dado
que sta no es inducible23 . Se ha descrito otro mtodo simple para
diferenciar las AmpC plasmdicas de las AmpC cromosmicas que
puede ser de utilidad. Los aislados productores de AmpC plasmdicas suelen presentar colonias dispersas por el borde de los halos
de inhibicin con discos de cefoxitina, cefotaxima, ceftazidima y
aztreonam25 .
Los mtodos fenotpicos de deteccin de betalactamasas de
tipo AmpC plasmdicas tienen varias limitaciones importantes que
deben ser consideradas para poder realizar una interpretacin able de los resultados obtenidos. Estos mtodos an no han sido
estandarizados por ningn comit u organizacin de expertos (CLSI,
EUCAST, CASFM)2-5 . Un marcador fenotpico muy utilizado para
diferenciar la produccin de AmpC de la de BLEE es la cefoxitina. Salvo algunas excepciones, los aislados con fenotipo AmpC
son generalmente resistentes a cefoxitina, mientras que los aislados productores de BLEE suelen ser sensibles, excepto cuando se
produce la prdida o una disminucin en la expresin de alguna
porina15 .
Informacin de los resultados y recomendaciones teraputicas
En los aislados en los que se ha detectado la produccin de una
AmpC plasmdica, tanto si stos no tienen una AmpC cromosmica,
como Klebsiella spp., S. enterica y P. mirabilis, como si la tienen,
pero sta no es inducible, como ocurre por ejemplo con E. coli,
los valores de sensibilidad obtenidos in vitro deben informarse sin
que sea necesaria la realizacin de una lectura interpretada de los
mismos. En estos casos es aconsejable recomendar el uso de antimicrobianos alternativos a las cefalosporinas de tercera generacin,
aunque no existen criterios unicados ni consensuados sobre esta
recomendacin13,23 .
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Tabla 4
Clasicacin general de las carbapenemasas
Clase moleculara
(Grupo funcionalb )
Enzimas
A (2f)
B (3)
D (2df)
Inhibicin por
ATM
Microorganismos
Localizacin
gentica
Crom
+
+
R
R
S/Rc
S. marcscens
E. cloacae
Enterobacterias
Enterobacterias
P. aeruginosa
Stenotrophomonas maltophilia
Bacteroides. fragilis
Aeromonas hydrophila
Bacillus cereus
Enterobacterias
CLA
EDTA
KPC
GES
L1
CcrA
Cpha
BcII
IMP, SPM, SIM, GIM, VIM, AIM,
DIM, KHM, NDM
OXA (OXA-48)
Pseudomonas spp.
BGNNF
A. baumannii, P. aeruginosa
Enterobacterias
Pl
Pl
Crom
Pl (Crom)d
Crom, Pl
Segn la clasicacin de Ambler; b Segn la clasicacin de Bush y Jacoby, 2010; c Puede aparecer resistente por la coexistencia con otros mecanismos de resistencia;
Ocasionalmente de codicacin cromosmica.
ATM: aztreonam; BGNNF: bacilos gramnegativos no fermentadores; CLA: cido clavulnico; Crom, cromosmica; Pl, plasmdica
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Enterobacteriaceae
CMI meropenem 0,5 mg/L
CMI ertapenem 0,5 mg/L
CMI imipenem 2 mg/L
(+)
(+)
KPC u otra
carbapenemasa de
clase A
(+)
Posible presencia de
AmpC con prdida de porinas
o de carbapenemasa de
clase A con AmpC
(-)
No carbapenemasa
(+)
Sinergia con EDTA
o con c. dipicolnico
(+)
Metalo-betalactamasa
han disenado
pruebas que anaden
cido bornico directamente a
los discos y comparan los halos de inhibicin con los del carbapenmico sin el cido bornico26 . Tambin se puede observar esta
sinergia con pruebas de aproximacin de discos. Aunque se han
propuesto diferentes compuestos derivados del bornico, se preere el cido fenilbornico al 3-aminofenilbornico por su mayor
capacidad inhibitoria. Asimismo, como sustrato se recomienda
preferentemente utilizar meropenem o imipenem ya que con ertapenem pueden observarse resultados falsos positivos cuando el
microorganismo estudiado produce AmpC, incluidas las AmpC
plasmdicas15 .
Para las carbapenemasas de tipo OXA no es posible utilizar un
mtodo fenotpico como el propuesto con las carbapenemasas de
clase A o B ya que no existen inhibidores especcos de enzimas de
clase D. Por este motivo, se recomienda conrmar la presencia de
estas enzimas por mtodos moleculares.
Informacin de los resultados y recomendaciones teraputicas
Los microorganismos productores de carbapenemasas suelen
tener un perl multirresistente que incluye los aminoglucsidos,
las uoroquinolonas y el cotrimoxazol, circunstancia que restringe
sus posibilidades teraputicas36,37 . Como opciones alternativas se
ha sugerido la tigecilina y la colistina, aunque debe conrmarse su
sensibilidad con un antibiograma. Se ha recomendado tambin fosfomicina o nitrofurantoina, sobre todo en el caso de las infecciones
urinarias, que debe guiarse por el antibiograma y su interpretacin
por los puntos de corte correspondientes.
Con respecto a los antibiticos betalactmicos existen controversias acerca de su utilizacin cuando los valores de CMI (o halos
de inhibicin) se encuentran por debajo del punto de corte de sensibilidad, circunstancia bastante habitual para los carbapenmicos
y las carbapenemasas de tipo VIM y en menor medida para las
KPC38 . El CLSI3 y EUCAST5 recomiendan taxativamente informar
los carbapanmicos en funcin de los puntos de corte de sensibilidad establecidos, algo menores para el CLSI, sin modicar la
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interpretacin. No obstante, los nuevos puntos de corte de carbapenmicos, sobre todo en Enterobacteriaceae, estn muy cercanos
a los puntos de corte de vigilancia epidemiolgica, circunstancia
que facilita la deteccin fenotpica de las carbapenemasas (tabla
2). A pesar de ello, y debido a que la informacin clnica es todava muy escasa, la variabilidad de la expresin de las enzimas, la
baja reproducibilidad en las pruebas de sensibilidad (sobre todo
con los mtodos automticos) y la muy dispar prevalencia de este
tipo de microorganismos, en muchos laboratorios se siguen criterios interpretativos propios que trasforman la categora sensible
de los carbapenmicos a resistente cuando se identica la presencia de una carbapenemasa (como se haca con las cefalosporinas de
amplio espectro en las cepas productoras de BLEE con anterioridad
al cambio de los puntos de corte).
En el caso de las metalo-betalactamasa y dado que no hidrolizan
el aztreonam podra sugerirse este antibitico como tratamiento de
eleccin. Un caso particular lo constituiran las carbapenemasas de
tipo OXA, esencialmente OXA-48, ya que presentan una ligera prdida de sensibilidad a los carbapenmicos (suciente en muchos
casos para que se categoricen como resistentes) pero que por su
perl hidroltico aparecen sensibles a las cefalosporinas de amplio
espectro, por lo que se deberan informar como sensibles en espera
de estudios clnicos que avalen la modicacin de las interpretaciones.
Resistencia a quinolonas
Normalmente la resistencia clnica en enterobacterias se alcanza
por una acumulacin de mutaciones en los genes de las topoisomerasas, fundamentalmente gyrA y parC. Estas mutaciones se
concentran en una regin denominada QRDR (quinolone-resistancedetermining-region), que codican aminocidos prximos al sitio
activo de ambas enzimas39,40 .
Otros mecanismos de resistencias como la hiperexpresin de
bombas de expulsin activa o las alteraciones de las porinas causan un nivel de resistencia bajo. Se han descrito varios sistemas de
expulsin activa, de los que AcrAB-TolC en enterobacterias, MexABOprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN y MexXY-OprM en P. aeruginosa
son los ms conocidos13,14,39,40 .
Desde 1998 se empezaron a describir mecanismos de resistencia
de origen plasmdico, como la proteccin de la diana por protenas Qnr, la modicacin de las quinolonas por la acetiltransferasa
AAC(6)-Ib-cr, o las bombas de expulsin activa QepA y OqxAB. Aunque la resistencia a quinolonas mediada por genes plasmdicos es
de bajo nivel, se ha observado (tanto in vitro como in vivo) que facilitan la seleccin de mecanismos adicionales de resistencia, que
contribuirn a un mayor nivel de resistencia13,39-43 .
Deteccin fenotpica de la resistencia a quinolonas
Los mecanismos cromosmicos de resistencia van apareciendo
secuencialmente, y el uso de quinolonas es uno de los factores ms
importantes en la seleccin de aislados con resistencia de alto nivel
a uoroquinolonas. En cuanto a la deteccin de determinantes plasmdicos de resistencia, no existen marcadores fenotpicos claros
para reconocerlos y su deteccin debe hacerse por mtodos mole se ha observado
culares, no siempre accesibles. En los ltimos anos
que algunas enterobacterias presentan sensibilidad disminuida a
las uoroquinolonas siendo sensibles a cido nalidxico, situacin
que en muchos casos se ha relacionado con la presencia de genes
plasmdicos de resistencia a quinolonas15,40,41 .
Los resultados de sensibilidad al cido nalidxico y ciprooxacino son sucientes para el estudio de mecanismos de resistencias a quinolonas en enterobacterias, Haemophilus y Neisseria
spp15 .
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Tabla 5
Puntos de corte (mg/L) para Haemophilus inuenzae segn CLSI y EUCAST
Antimicrobiano
Ampicilina
Amoxicilina
Amoxicilina-cido clavulnicoa
Cefaclor
Cefuroxima (parenteral)
Cefuroxima axetil (oral)
Cexima
Cefotaxima
Ceftriaxona
Imipenem
Meropenem (meningitis)
Meropenem (no meningitis)
Doripenem
Ertapenem
CLSI (2010)
ECOFF
4/2
8
4
4
1
2
2
4
0,5
0,5
0,5
8/4
32
16
16
1
1
1/2
0.5
1
0,12
0,12
0,12
0,12
2
0,25
2
1
0,5
>1
>1
> 1/2
> 0,5
>2
>1
> 0,12
> 0,12
> 0,12
>2
>1
>2
>1
> 0,5
1
1
1
8
2
2
0,12
0,06
0,06
2
0,25
0,25
0,5
0,12
2
2/1-4/2
2/1-4/2
0,5
4
1
1
2
2
4
4
4/2-8/4
4/2-8/4
1
8
2
2
4
4
8
Para EUCAST el cido clavulnico se estudia con una concentracin ja de 2 mg/L y para CLSI se estudia a la mitad de la concentracin de amoxicilina.
ECOFF: punto de corte epidemiolgico.
de inhibicin 50 mm como punto de corte de sensibilidad, aunque proponen dimetros < 19 mm con un disco de cefaclor de 30 g
como screening para detectar cepas BLNAR.
Las mutaciones en el gen tsI (BLNAR) provoca un aumento
importante en las CMI de las cefalosporinas de tercera generacin,
que es variable dependiendo de las mutaciones detectadas y otros
factores an no conocidos. Desgraciadamente, no hay consenso en
los puntos de corte de sensibilidad y no se conoce sucientemente
el impacto clnico de estas mutaciones. En nuestro entorno, an
no son frecuentes las cepas BLNAR, y mucho menos las infecciones
graves por estos aislados, por lo que no se han informado fracasos
teraputicos con las cefalosporinas de tercera generacin.
Resistencia a betalactmicos en Neisseria
Neisseria gonorrhoeae
La penicilina ha sido la base del tratamiento durante varias dcadas, pero poco despus de su introduccin, N. gonorrhoeae comenz
a desarrollar resistencia de bajo nivel a penicilina49 . Esta disminucin gradual de la sensibilidad es el resultado del efecto aditivo de
mltiples mutaciones cromosmicas que provocan alteracin en
las PBPs, hiperexpresin de las bombas de expulsin y disminucin
de la entrada de los antibiticos a travs de la membrana externa.
Al menos 5 genes cromosmicos estn implicados en esta resistencia: ponA, penA, penB, pilQ y mtr. Los genes ponA y penA codican
las PBP1 y PBP2 respectivamente, cuyas alteraciones afectan nicamente a la actividad de las penicilinas. Mutaciones en penB llevan
a alteraciones de una porina que tambin causa resistencia a otras
disfamilias de antibiticos como las tetraciclinas y a una pequena
minucin de la sensibilidad a quinolonas. La hiperexpresin de la
bomba de expulsin MtrCDE favorece la resistencia a penicilinas,
macrlidos, rifampicina, tetraciclinas y quinolonas, y puede estar
tambin implicada en la disminucin de sensibilidad a cefalosporinas. Mutaciones en pilQ (antiguamente denominado penC, que
codica una porina) provoca la resistencia de alto nivel a penicilina
en cepas con mutaciones de penA, penB y mtr. As, las diferentes CMI
que se observan son producto de la accin sinrgica de estos diferentes mecanismos, pudiendo provocar resistencia de alto nivel a
penicilina.
Adems de los mecanismos cromosmicos descritos, la penicilina puede afectarse tambin por una betalactamasa plasmdica de
tipo TEM-1, y puede estar presente en diferentes tipos de plsmidos
con una frecuencia geogrca variable. Esa resistencia se considera
de alto nivel aunque su expresin in vitro es variable (1 a 64 mg/L),
y se inhibe por cido clavulnico, aunque generalmente no es de
alrededor del 90% de las cepas
utilidad teraputica. En Espana,
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