Universidad del Zulia

Facultad de Medicina
Escuela de Medicina
Departamento de Ciencias Fisiolgicas
Ctedra de Farmacologa

Septiembre 2012

Las Dislipidemias son un conjunto de patologas

caracterizadas por alteraciones en la concentracin
de lpidos sanguneos, como son, niveles anormales
de colesterol total (CT), colesterol de alta densidad
(C-HDL), colesterol de baja densidad (C-LDL) y/o
triglicridos (TG). Las dislipidemias constituyen un
factor de riesgo
modificable de enfermedad
cardiovascular.

El colesterol es una molcula presente en todos los seres

vivos del reino animal, incluyendo al ser humano. Forma parte
insustituible de las membranas celulares y es precursor de las
hormonas esteroideas y de los cidos biliares. El colesterol, por
ser hidrofbico, debe ser transportado en la sangre en partculas
especiales que contienen tanto lpidos como protenas, las
lipoprotenas.
Las apolipoprotenas, son el componente proteico, son
importantes para el metabolismo de las lipoproteinas.
Las apolipoprotenas se unen a receptores y algunas de ellas
modifican la actividad de enzimas involucradas en el
metabolismo de los lpidos.

Intervalo
de densidad.
(g/mL).

Despl.
Electrof.

Proteinas
peso%

Trigl.
peso%

Colest.
peso%
Libre/ester.

Fosfolipidos
peso%

<0.94

Origen

1-2

85-95

1-3/2-4

3-6

0.94-1.006

Pre
beta

6-10

50-65

4-8/16-22

15-20

LDL

1.0061.019./1.019

Beta

18-22

4-8

6-8/45-50.

18-24

HDL

1.0631.125/1.1251.210

Alfa

45-55

2-7

3-5/15-20

26-32

Lipoproteina

Quilomicrones

VLDL

Los niveles de colesterol en sangre y su metabolismo estn

determinados, en parte por caractersticas genticas del individuo
y en parte, por factores adquiridos, tales como la Dieta, Balance
calrico y el nivel de Actividad fsica.
El
colesterol
transportado
(LDL-C)
est
directamente
correlacionado con el riesgo de enfermedad coronaria.
El colesterol que forma parte de lipoprotenas de alta densidad
(HDL-C) est inversamente correlacionado con el riesgo coronario.
Las lipoprotenas (VLDL-C), contienen la mayora de los TG del
suero y algunas de sus formas son igualmente aterognicas.

La hipercolesterolemia es la causa principal de aterosclerosis, el

atrapamiento de LDL oxidadas por parte de los macrfagos en la
matriz subendotelial, inicindose un proceso inflamatorio.
Numerosos estudios han demostrado que con la reduccin de los
niveles de C- LDL se producen beneficios en morbimortalidad
cardiovascular.
Sobre esta base, el blanco fundamental del tratamiento es la
reduccin de la LDL-C, y el grado de intensidad teraputica ser
en funcin del riesgo global del individuo.
Las medidas teraputicas sern ms intensas en pacientes con
enfermedad aterosclertica y menor en prevencin primaria

Objetivos del Tratamiento.

Prevencin Primordial: evitar que un individuo sano desarrolle los factores de
riesgo de Cardiopata Coronaria. CC Este es el concepto ms reciente y moderno
en prevencin de la CC.

Prevencin Primaria: evitar la aparicin del primer evento de CC en un

individuo que tiene alteraciones en los factores de riesgo de CC. Las medidas de
prevencin primaria van dirigidas a las personas que no han tenido
manifestaciones clnicas de la CC pero que tienen alteraciones en los factores de
riesgo de CC.
Prevencin Secundaria: evitar la recurrencia de eventos de CC en un
individuo que ya ha tenido manifestaciones clnicas de CC.

Clasificacin de los niveles de lpidos plasmticos

Colesterol total (mg/dL)
<200
Deseable
200-239 Alto
240
Muy alto
HDL-C
<40 Bajo (considerar <50 mg / dL bajo para las mujeres)
>> 60
alto
LDL-C
<70 ptimo (el objetivo mnimo para los pacientes con CHD o equivalente)
<100
ptimo
100-129
Casi ptimo
130-159
Lmite alto
160-189
Alto
Mas de 190 muy alto
Triglicridos
<150
normal
150-199
Lmite alto
200-499
Alto
500
Muy alto

Desde el punto de vista practico se agrupan en:

Hipercolesterolemias sola
Hipertrigliceridemia sola
Mixtas

Las dislipidemias pueden ser de origen:

Primarias
Secundarias
Combinadas

Las dislipidemias Primarias:

Tienen una base gentica y molecular

Cambio de Estilo de vida:

Plan de alimentacin .
Aumento de actividad fsica

Identificar y controlar Factores de riesgo

Tratamiento farmacolgico

Estatinas. Inhibidores de la enzima 3-hydroxy-3methylglutarylcoenzyme A (HMG-CoA) reductasa.

Resinas que se unen a los Acidos Biliares

Acido Nicotinico (niacina)

Derivados de Acido Fibrico . (Fibratos)

Inibidores de la absorcin de colesterol
ezetimibe.

Mecanismo de accin.

Estos frmacos son inhibidores competitivos de

la enzima HMG-CoA reductasa, la cual es la
enzima limitante en la biosntesis del colesterol

Las estatinas al disminuir la sntesis de colesterol

heptico;
Producen una mayor expresin del gen del receptor LDL.
Debido a el aumento de la transcripcin y la sntesis de
receptores LDL (Horton et al., 2002).
Reduccin de la degradacin de los receptores de LDL.

Disminuyen los niveles de LDL-C

Debido a el mayor nmero de receptores LDL en la
superficie de los hepatocitos lo que aumenta el
catabolismo de LDL del plasma.

Las estatinas tambin reducen los niveles de LDL

debido al aumento de la eliminacin de los precursores
de LDL (VLDL y IDL) y por disminucin de la
produccin heptica de VLDL
La disminucin de la produccin de las VLDL explica el
efecto que tienen las estatinas en la disminucin de los
Triglicridos (TG) plasmticos.

La primera Estatina aprobada para su uso en seres

humanos, fue la lovastatina , aislada de Aspergillus
terreus.
Otras estatinas disponibles.
Pravastatina y Simvastatina modificadas qumicamente
de la lovastatina.
Atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina, y pitavastatina
son estructuralmente distintas es decir,
de origen
sinttico

Grundy y col. Circulation, Julio 2004.

Efectos Pleiotrpicos de las ESTATINAS

Efectos Pleiotrpicos de las ESTATINAS

Propiedades Farmacocinticas:
Absorcin oral oscila entre 30-85%
Todas las estatinas, excepto Simvastatina y Lovastatina, se administran en la
forma de hidroxi-cido, que es la forma que inhibe la HMG-CoA reductasa.
Simvastatina y Lovastatina se administran como lactonas inactivas que debe
ser transformado en el hgado en sus respectivos hidroxi- cido
La biodisponibilidad de las estatinas y sus metabolitos hepticos vara entre
5% y el 30% de las dosis administradas, debido a su intenso metabolismo de
primer paso
> 95% de las estatinas y sus metabolitos se unen a las protenas del plasma,
con la excepcin de la Pravastatina y sus metabolitos, que slo se unen el
50%

Propiedades Farmacocinticas:
Luego de una dosis oral de la estatina, las concentraciones plasmticas
pico se obtienen dentro de 1-4 horas
La vida media t1 / 2 de la mayora de las estatinas se encuentran entre 1-4
horas, excepto en el caso de la Atorvastatina y Rosuvastatina, que tienen
una vida media de 20 horas, y Simvastatina con 12 horas

El hgado metaboliza todas las estatinas, y ms del 70% de sus

metabolitos siendo excretados por el hgado, con su posterior eliminacin
de las heces

Hepatotoxicidad
Estudios iniciales post-comercializacin de las estatinas revel una elevacin
de las transaminasas hepticas en valores superiores a tres veces el lmite
superior de lo normal, con una incidencia 1%. La incidencia parece estar
relacionada con la dosis.
Sin embargo, en los ensayos controlados con placebo, los resultados en los
que 10 - 40 mg de dosis de simvastatina, lovastatina, fluvastatina,
atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina, la incidencia de tres veces las
elevaciones de las transaminasas hepticas fue 1.3% en la participacin y un
1,1% en pacientes tratados con placebo (Law et al, 2006; Ridker et al, 2008).

Miopatia
Es principal efecto adverso asociado con el uso de estatinas (Wilke et al., 2007).
En diferentes estudios con estatinas se reportaron rabdomiolisis, en ocho
individuos con frmaco activo frente a cinco individuos que recibieron
placebo
Entre individuos que recibieron estatinas, un 0,17% tena valores de CPK
superior a 10 veces el lmite de lo normal, entre los sujetos tratados con
placebo, la incidencia fue del 0,13%.
Slo 13 de los 55 sujetos tratados con este frmaco y 4 de cada 43 pacientes
tratados con placebo, con ms de 10 veces por encima de los valores normales
de CK reportaron sntomas musculares (Law et al.,2006).
El riesgo de miopata y rabdomiolisis aumenta en proporcin a la dosis de
estatina y las concentraciones plasmticas

Interacciones ms comunes de las estatinas

Fibratos, especialmente gemfibrozilo (38%),
Ciclosporina (4%),
Digoxina (5%),
Warfarina (4%),
Macrlidos (3%),
Mibefradil (2%),
Antifngicos azoles (1%)
(Thompson et al., 2003).
Otros frmacos que aumentan el riesgo de miopata inducida por estatinas
incluyen niacina (raro), inhibidores de la proteasa, la amiodarona, y
nefazodona (Pasternak et al., 2002).

Regulan
la trascripcin de Genes del
metabolismo lipidico a travs de la estimulacin
de los receptores activados de proliferacin de
los peroxisomas (PPAR)

Los fibratos son sustancias qumicas derivadas del cido fbrico (cido
clorofenoxiisobutrico). Actan estimulando los receptores nucleares
denominados receptores activados de proliferacin de los peroxisomas
(PPAR).
Estudios sugieren que los efectos de estos compuestos sobre los lpidos
sanguneos estn mediados por su interaccin con los receptores (PPAR)
(Kersten et al., 2000), que regulan la transcripcin de genes de varias
enzimas implicadas en el metabolismo de lipoproteinas ricas en
triglicridos.
Los fibratos se unen a los receptores PPAR que se expresan
principalmente en el hgado y el tejido adiposo marrn y en menor
medida en el rin, corazn y msculo esqueltico.

Clofibrato
Gemfibrozil
Fenofibrato
Ciprofibrato
Benzafibrato

EFECTOS
Fibratos reducen los triglicridos a travs de la estimulacin, mediada
por los PPAR, en la oxidacin de cidos grasos.
Aumentan la sntesis de LPL, y reducen la expresin de apoC-III.
La LPL aumenta el metabolismo de lipoprotenas ricas en triglicridos.
.
Aumentan las HDL-C al aumentar la expresin de apoA-I y apoA-II ,
al estimular a los PPAR
El fenofibrato es ms eficaz que el gemfibrozilo en aumentar los
niveles de HDL

EFECTOS
Cofibrato reduce el Fibringeno y la viscosidad del plasma mejora la
fibrinlisis y reduce la adhesividad plaquetaria.
Benzafibrato mejora la tolerancia a la glucosa.
Fenofibrato reduce el cido rico .
.
Todos los Fibratos favorecen la eliminacin de Colesterol en la bilis.

Propiedades Farmacocinticas
Los Fibratos son absorbidos con rapidez y eficiencia (> 90%) cuando se
administra con una comida, pero es menos eficaz con el estmago vaco
Las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan en 1-4 horas.
El 95% de estos frmacos en el plasma se une a las protenas, casi
exclusivamente a la albmina.
La t1 / 2 de fibratos difieren significativamente, que van de 1,1 horas
(gemfibrozilo) y 20 horas (fenofibrato).
Volumen de distribucin elevado
Los fibratos son excretados principalmente como conjugados glucurnidos;
60-90% de una dosis oral se excreta en la orina.
La excrecin de estos frmacos se altera en la insuficiencia renal.

EFECTOS ADVERSOS
Trastornos Gastrointestinales 5%
Cefalea
Fatiga
Erupcin cutnea
Alopecia
Disfuncin sexual
Miopata, sobre todo cuando se asocia con estatinas
Aumentan el riesgo de colelitiasis
Potencian la accin de los anticoagulantes orales

Inhibe la absorcin intestinal de colesterol por parte de las

clulas en cepillo , inhibiendo la protena transportadora
NPC1-L1.
Induce la expresin de receptores para LDL y aumenta la
expresin de la HMG-CoA reductasa.

Efectos

Reduce la absorcin del colesterol en un 54%

No afecta la absorcin de triglicridos intestinal.
Produce un aumento compensatorio en la sntesis de colesterol
que
puede ser contrarrestada con un inhibidor de la sntesis de colesterol como
las estatinas (Sudhop et al., 2002).
La inhibicin de la absorcin intestinal de colesterol se traduce en una
reduccin en la incorporacin de colesterol en los quilomicrones. Esto
disminuye la entrega de colesterol en el hgado por los remanentes de
quilomicrones. La disminucin del contenido de colesterol en los remanentes
puede disminuir la aterognesis directamente, debido a que los
quilomicrones son lipoprotenas muy aterognicas

Farmacocintica
El ezetimibe es altamente insoluble en agua, lo que impide el
estudio de su biodisponibilidad.
Despus de la ingestin, es glucuronizado en el epitelio
intestinal y se absorbe y entonces entra en una recirculacin
entero heptica (Patrick et al., 2002).
El 70% se excreta en las heces y un 10% en la orina (como
un conjugado glucurnido) (Patrick et al., 2002).
Los secuestradores de cidos biliares inhiben la absorcin
de ezetimiba, y los dos agentes no deben ser administrados
juntos.
No se han reportado otras interacciones significativas .

Caractersticas Qumicas.
Colestiramina, Colestipol y Filicol (Resinas catinicas formadas por
polmeros, capaces de intercambiar el CL de sus sitios de fijacin al
amonio cuaternario con otros cidos y las sales biliares). Son
insolubles, no se absorben
Acciones Farmacolgicas y Mecanismo de Accin.
Aumentan la eliminacin de sales biliares formados a partir del
colesterol al unirse con las mismas, facilitando su eliminacin por las
heces. Disminuyen LDL colesterol en un 10-35%. No modifican
triglicridos ni HDL.
Farmacocintica e Interacciones.
Alteran la absorcin del cido Flico, anticoagulantes orales,
digoxina, tiroxina, tiazidas y vitaminas liposolubles (A,D y K)

Efectos adversos
ctos Adversos.

Sabor desagradable.
Flatulencia,
Nauseas,
Estreimiento,
Diarrea,
Esteatorrea.
Contraindicadas en nios menores de 6 aos, embarazadas y
pacientes con obstruccion biliar, estreimiento grave o
hipertrigliceridemia
Uso Teraputico.
Hipercolesterolemias.
Enfermedades digestivas (Algunas hepatopatas biliares)

La niacina o cido nicotnico es una vitamina soluble en agua, del

complejo B, que funciona como una vitamina slo despus de su
conversin en NAD o NADP.

Mecanismo de accin
En el tejido adiposo, la niacina inhibe la liplisis de los triglicridos por la
lipasa sensible a hormonas, lo que reduce el transporte de cidos grasos
libres en el hgado y disminuye la sntesis heptica de triglicridos
Estos efectos aumentan la degradacin de apoB, y la reduccin de la
sntesis de TG disminuye la produccin heptica de VLDL, lo que
explica la reduccin de los niveles de LDL. La niacina tambin
aumenta la actividad de la LPL, que promueve la eliminacin de
quilomicrones y triglicridos VLDL y aumento de HDL-C

Efectos sobre las lipoproteinas

Niacina regular o cristalina en dosis de 2-6 g / da reduce los
triglicridos en un 35-50%, el efecto mximo se produce a los 4-7
das.
Una disminucin de los niveles de LDL.C del 25% son posibles
con la dosis de 4.5-6 g / da, el efecto mximo se obtiene a las 36 semanas del tratamiento.
La HDL-C aumenta menos en los pacientes con bajos niveles de
HDL-C (<35 mg / dl) que en aquellos con niveles ms altos.

Farmacocintica
Las dosis farmacolgicas de regular (cristalina) de niacina se usa para
tratar la dislipidemia se absorbe casi por completo.
Las concentraciones plasmticas mximas (hasta 0,24 mmol) se alcanzan
en 30-60 minutos.
La t1 / 2 es de unos 60 minutos, lo que explica la necesidad de una
administracin dos o tres veces al da.
A dosis bajas, la mayora de la niacina es absorbido por el hgado, slo el
principal metabolito, el cido nicotinrico, se encuentra en la orina. En
dosis ms altas, una mayor proporcin de la droga es excretada en la orina
como el cido nicotnico sin cambios

Efectos adversos
Enrojecimiento y prurito de la cara, tronco superior, erupciones
en la piel, y acantosis nigricans
Dispepsia
Hepatotoxicidad que se manifiesta como elevacin de las
transaminasas.

Hiperglicemia