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Recep Nicotinicos PDF
Recep Nicotinicos PDF
Posteriores experimentos demostraron que la sustancia liberada era la acetilcolina y que sus efectos
podan observarse en otros tejidos. En 1934 Sir Henry Dale clasific estos efectos farmacolgicos como
muscarnicos o nicotnicos segn fueran reproducidos por los alcaloides muscarina o nicotina, respectivamente. Estas sustancias actan unindose a
molculas receptoras e induciendo la consiguiente
respuesta. Los receptores muscarnicos se caracterizan por respuestas prolongadas que son el resultado
de interacciones con sistemas de segundos mensajeros a travs de las denominadas protenas G. Por
el contrario, las respuestas nicotnicas son rpidas y
breves, ya que el neurotransmisor se une al receptor
y provoca rpidos cambios en su estructura que conducen a la apertura de un poro inico, selectivo para
cationes. Es llamativo que esta dualidad de respuestas tambin ocurre con otros neurotransmisores tales
como glutamato, serotonina, gamma-aminobutirato
(GABA) y adenosin trifosfato (ATP).
El papel de la acetilcolina en la transmisin
neuromuscular fue estudiado entre otros, por Bernhard Katz, John Eccles y Stephen Kuffler. Estos pioneros demostraron con mtodos electrofisilogicos
que la interaccin de acetilcolina con un receptor de
la membrana postsinptica provocaba un incremento en la conductancia de la membrana a cationes,
producindose una despolarizacin de la membrana
de la clula muscular, lo que constitua, en suma, la
seal inicial para la contraccin muscular (Figura 1,
a-d). En 1953 David Nachmansohn sugiri que el
receptor postsinptico de la acetilcolina podra ser
una protena que al unir el neurotransmisor sufrira
un cambio conformacional que provocara la formacin de un tnel o canal para el paso de iones a
travs de la membrana. Resultados posteriores han
confirmado esta hiptesis.
Bioqumica del receptor nicotnico
del rgano elctrico del Torpedo
A pesar de los avances obtenidos en la descripcin electrofisiolgica y farmacolgica de la
respuesta colinrgica, no fue hasta mediados de
los aos 70 cuando se pudo abordar el estudio bioqumico y estructural del receptor nicotnico. Dos
regalos de la naturaleza facilitaron esta tarea. Por
un lado la identificacin de ciertas neurotoxinas
presentes en el veneno de serpientes tales como la
cobratoxina (procedente de la cobra Naja naja siamensis) y la a-bungarotoxina (de Bungarus mul-
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de la piel que lo cubre. Este rgano est formado por clulas denominadas
electrocitos que se encuentran apiladas. La peculiar inervacin sita al receptor
nicotnico en la membrana postsinptica en concentraciones muy altas.
La purificacin y solubilizacin de estas membranas rinde una fraccin muy
rica en receptor que puede purificarse an mas por medio de la cromatografa de
afinidad con a-bungarotoxina inmovilizada. Si se lleva a cabo una electroforesis
del receptor purificado se comprueba que est compuesto por cuatro cadenas
polipeptdicas diferentes, habiendo dos copias de la denominada subunidad a.
La microscopa electrnica de una preparacin hecha por el autor revela varias
molculas de receptor con estructura pentamrica y con una zona densa a los
electrones situada en el centro. Posteriormente se ha comprobado que esta zona
es la entrada del canal inico, a cuya formacin contribuyen las cinco subunidades
del receptor.
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a) Vista lateral donde la regin que en los receptores completos contactara con
la membrana se sita en la parte inferior. La nica a-hlice, localizada justo
en el extremo N-terminal de la protena, se representa como un cilindro verde.
Las 10 hojas de estructura b se representan como flechas de color amarillo y
constituyen el ncleo principal de la protena.
b) La vista desde arriba pone en evidencia la estructura en forma de hlice
de cinco aspas, quedando un canal en el centro, formado por las cinco
subunidades.
por el poro inico, diversos experimentos de fotomarcaje por afinidad y mutagnesis dirigida han
demostrado que el segmento transmembrana M2
parece ser la principal estructura involucrada en su
formacin. Sustancias fotomarcadoras reaccionaban con residuos del fragmento M2 de todas las
subunidades, con un patrn de marcaje que indicara la presencia de anillos de aminocidos qumicamente homlogos, probablemente expuestos a la
luz del canal. La mutagnesis de estos aminocidos
alteraba diversas propiedades electrofisiolgicas
del canal, tales como la conductancia, selectividad
entre cationes divalentes y monovalentes, o entre
cationes y aniones. Todos estos datos sugieren que
el segmento M2 es el principal componente de la
estructura molecular del canal.
Dada la distancia entre el sitio de unin de
ligandos donde se inicia la activacin del receptor
y el segmento M2 que constituye el poro inico
(estimada en 20-40 ), es claro que debe existir un
mecanismo de transduccin de la seal de apertura
del canal que, por el momento, est an por definir,
pero sobre el que el grupo de Unwin ha avanzado
usando microscopa electrnica de alta resolucin.
Para esto es necesario obtener una ordenacin quasi-cristalina de las molculas de receptor, lo que
se consigue con determinados tratamientos de las
membranas postsinpticas del rgano elctrico del
Torpedo. Como ya se ha indicado, el receptor es
muy abundante en este rgano, lo que hace posible la obtencin de esas estructuras con las que se
generarn mapas de densidad tridimensionales a
una resolucin de ~4 , inferior a la obtenida en
estudios cristalogrficos, pero suficiente para asignar cadenas polipeptdicas a dichos mapas (Figura
5). De esta forma se ha comprobado que el canal
inico est formado por un anillo interior de cinco
a-hlices (M2), una por cada subunidad, que van
curvndose radialmente hacia el interior para crear
un paso estrecho para los iones. Este filtro, situado
hacia la mitad de las hlices, est formado por aminocidos hidrofbicos que al interaccionar entre
ellos mantienen cerrado el canal. Quince a-hlices,
tres por subunidad (M1, M3 y M4), interaccionan
unas con otras rodeando el anillo interior. Cuando
la acetilcolina interacciona con el receptor provoca cambios conformacionales que se transmiten al
filtro a travs de las hlices M2, y el poro queda
abierto. En estos movimientos se ha demostrado
que la zona extracelular que une los segmentos M2
y M3 y varios lazos cercanos a ella jugaran un papel importante.
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Dopamina
Se representa un corte sagital del cerebro de rata con los ncleos que representan
estructuras lmbicas: amgdala, hipocampo, corteza prefrontal (CPF), ncleo
accumbens (N. Acc.), ncleo plido ventral (NPV) y el rea ventral tegmental
(AVT). Neuronas dopaminrgicas en el AVT modulan el flujo de informacin a
travs del circuito lmbico, proyectando a N. Acc., amgdala, hipocampo, CPF y
NVP. La nicotina activa receptores nicotnicos situados en clulas dopamingicas
del AVT que a su vez estimulan la liberacin de dopamina en los ncleos lmbicos.
estos efectos benficos proceden de una mayor liberacin de dopamina en la sustancia negra, de la
inhibicin de monoamino oxidasa B, la enzima que
degrada la dopamina y de la potenciacin de la secrecin mesolmbica de la dopamina. La nicotina
tambin protege de la enfermedad, ya que se ha
comprobado que los fumadores tienen la mitad de
probabilidades de contraerla que los no fumadores.
En la actualidad se est trabajando para encontrar
anlogos de la nicotina sin los efectos cardiovasculares no deseados que sta produce.
Sndrome de Tourette
Los pacientes con este sndrome sufren tics
motores y vocales de carcter breve, rpido y repentino diaria o intermitentemente, asociados a un
comportamiento obsesivo-compulsivo con hiperactividad, ansiedad, fobias, dificultad para aprender, etc. Se observa con mas frecuencia en jvenes
menores de 18 aos y tiene un fuerte componente
familiar, con transmisin a travs de un gen dominante autosmico de penetracin variable. Se
ha propuesto que la causa de la enfermedad es un
exceso de sensibilidad al sistema dopaminrgico,
basndose en una cierta efectividad teraputica
del haloperidol, un antagonista del receptor dopaminrgico. Recientemente se han usado parches
de nicotina como tratamiento adicional, comprobndose una reduccin en la severidad de los tics,
efecto que persisti durante bastante tiempo despus del tratamiento. Se cree que la nicotina en dosis moderadamente bajas provoca la desensibilizacin de receptores nicotnicos presinpticos en el
estriado que controlan la liberacin de dopamina,
con lo que esta disminuira.
Bibliografa complementaria
Refined structure of the nicotinic acetylcholine receptor at 4 resolution. N. Unwin en Journal of
Molecular Biology, vol. 346, pgs 468-489, 2005.
Mammalian nicotinic acetylcholine receptors: from structure to function. E.X. Albuquerque, E.F.R.
Pereira, M. Alkondon y S.W. Rogers en Physiological Reviews, vol. 89, pgs 73-120, 2009.
Insight in nAChR subtype selectivity from AchBP crystal structures. P. Rucktooa, A.B. Smit y T.
K. Sixma en Biochemical Pharmacology, vol. 78, pgs 777-787, 2009.
Binding, activation and modulation of Cys-loop receptors. P.S. Miller y T.G. Smart en Trends in
Pharmacological Sciences, vol. 31, pgs 161-174, 2010.
Agradecimiento:
Quiero agradecer la labor de Stuart Ingham en la elaboracin de las figuras de este artculo.
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