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Cuales Son Las Bases Moleculares de La Obesidad
Cuales Son Las Bases Moleculares de La Obesidad
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12
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Octubre-Diciembre
October-December
2004
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Fisiopatogenia de la obesidad
INTRODUCCIN
El anlisis de la obesidad desde el punto de vista molecular, implica necesariamente reconocer el papel fisiopatolgico que tiene el sistema endocrino en los fenmenos de
adquisicin de nutrimentos calricos, su conversin metablica posterior y la capacidad orgnica para almacenar o
disponer de estos depsitos energticos.
El funcionamiento del sistema hormonal ha venido sien:rop odarobale
FDP
do mejor conocido cada vez y las interacciones
que
se
VC ed
AS, cidemihparG
denominan propiamente
endcrinas,
parcrinas o autcrinas, representan sistemas abiertos yarap
su selectividad
arutaretiL
funcionalacidmoiB
est determinada
por:cihpargideM
la presencia de receptores
para determinada hormona. En contraste, existen sissustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c
temas criptcrinos que involucran la secrecin de una sustancia
hormonal en un medio ambiente cerrado y
sustradode-m.e.d.i.g.r.a.p.h.i.c
requieren,
obviamente un contacto intercelular especialcihpargidemedodabor
mente ntimo, como sucede con los fenmenos de transferencia por segundos mensajeros hormonales intracitoplasmticos, como por ejemplo, los nucletidos cclicos o
el inositol trifosfato.
Los sistemas juxtcrinos presentan otra variante de interaccin, en la cual la hormona es sintetizada por un
precursor presente en la membrana, que luego se convierte en un pptido soluble que puede continuar ligado
a la membrana, pero con capacidad biolgica activa. Un
ejemplo de este tipo de protenas es el factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-!).
Finalmente, el sistema intracrino describe la sntesis
homonal y su ligadura con un receptor especfico cuando
ocurren en medios intracelulares, como el receptor de
carbohidratos aromticos responsable de la induccin de
las enzimas que los metabolizan, o como ocurre con los
andrgenos o los estrgenos.
La naturaleza bioqumica de las protenas involucradas en la fisiopatologa de la obesidad es muy variada y
heterognea y se pueden encontrar pptidos muy simples como la TRH, que es un tripptido, hasta polippti-
dos como la leptina de 16 kDa y 167 aminocidos. Algunas de estas hormonas pueden tener efectos propios y
luego modificarse sucesivamente, dando lugar a otras
hormonas con efectos diferentes, como sucede con la proopiomelanocortina.
Ocasionalmente las hormonas de estructura diferente
pueden compartir precursores con hormonas de otra naturaleza, como ocurre con la tirosina (catecolaminas y
hormonas tiroideas) y el triptfano (serotonina y cido
hidroxi-indol actico).
Los lpidos son otro recurso para formar hormonas y
entre estos derivados se pueden mencionar a los esteroides, las prostaglandinas y compuestos relacionados y algunas citocinas como el factor activador de las plaquetas.
La actividad hormonal concertada determina prcticamente la totalidad de las funciones biolgicas y el metabolismo implica la obtencin y transformacin de materiales que permiten mantener niveles intracelulares
adecuados de ATP.
Los ajustes metablicos hormonalmente determinados,
se establecen en una muy corta escala de tiempo (segundos o minutos). Otros mecanismos reguladores actan en una escala temporal mucho ms prolongada y
en general implican el control de la obtencin de energa
a travs de la ingesta y al gasto energtico, el desequilibrio que ocurre entre estos elementos reguladores determina las patologas metablicas entre las que encontramos a la obesidad.
EL CONTROL DE LA INGESTA
La teora del lipostato est orientada a explicar la relativa estabilidad del peso corporal, mantenida a travs de
un mecanismo de retroalimentacin que inhibe la posibilidad de disponer de energa externa, a travs de la ingesta y aumento del consumo metablico cuando el peso
habitual es excedido. Esta teora estableci predicciones
de seales perifricas de saciedad, con influencia en los
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S103
centros cerebrales del control del apetito. Esta sealizacin fue comprobada en 1994 con el descubrimiento de
la leptina, hormona producida en el tejido adiposo con
propiedades de activacin de saciedad.
La leptina es un pptido de 167 aminocidos (aa) que
incluye una secuencia de sealizacin de 21 aa. Es codificada por el gen OB que se encuentra localizado en el
brazo largo del cromosoma 7, en la regin 31.3 y contiene 3 exones (2 de ellos codificantes). El gen OB del ser
humano es homlogo en 84% a la secuencia del gen OB
murino.
El mecanismo de accin molecular de la leptina implica
una cascada de eventos regulatorios activada por la interaccin entre la hormona y su receptor. El receptor de
leptina es uno de los miembros de una superfamilia de
receptores de citocinas entre los que se encuentran los
receptores a prolactina y hormona del crecimiento. Posee un extenso dominio extracelular y un segmento transmembranal que se dimeriza cuando el dominio extracelular se liga con la leptina. Ambos monmeros del receptor
dimerizado son fosforilados en residuos de tirosina del
dominio intracelular por el sistema de Janus Kinasa (JAK).
El residuo fosfotirosnico se liga posteriormente a 3 protenas que tienen propiedades de sealizacin de la transduccin y de activadores de la transcripcin, denomina-
Lepr
(K+)
Dominio del
ligando de Lepr
Neuronas
glucosensibles
Dominio del
ligando de JAK
(Janus Kinasas)
Fosforilacin en
tirosina de
protenas STAT
(Signal Traduction and
Transcription)
JAK
STAT
Apertura de canales
+
de K ATP sensitivos
(K )
P
Reduccin del rango de
activacin neuronal
Traslocacin al DNA
nuclear
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STAT
S104
subtipos intactos del receptor, no induce cambios compensatorios inmediatos determinando una deficiencia funcional rpidamente aparente.
El pptido relacionado con el gen agouti (AGRP) es
una protena de 132 aa, codificada en el gen localizado
en la regin 22 del brazo largo del cromosoma 16 y representa un antagonista neural endgeno del receptor
de melanocortina. La hiperexpresin de AGRP provoca
hiperfagia y obesidad.
La proopiomelanocortina (POMC) es un polipptido
precursor de mltiples protenas y citocinas con propiedades especficas como ACTH, beta y gamma lipotropina, alfa, beta y gamma MSH, beta endorfina y pptido
del lbulo intermedio relacionado con corticotropina (CLIP).
De estos derivados, hasta el momento se ha comprobado que la hormona melanocito estimulante (MSH), protena de 22 aa codificada en el gen localizado en la regin 23.3 del brazo corto del cromosoma 2, es la
responsable de los efectos en el control del apetito y
saciedad. En este sentido, AGRP y el transcrito relacionado con agouti (ART), antagonistas selectivos de los receptores de MSH tipo 4 (POMC 4) estimulan el apetito,
mientras que los agonistas de POMC 4 inhiben el apetito
dependiente de NPY (Figura 2).
El transcrito regulado por cocana y anfetamina (CART)
es una protena de 48 aa involucrada en el control del
apetito, promoviendo en conjunto con la leptina fenme-
acta a nivel hipotalmico inhibiendo los centros del apetito. Algunas seales perifricas derivadas del incremento de los procesos catablicos a nivel de tejido adiposo,
hgado o msculo, como la oxidacin de los cidos grasos pueden provocar prdida de peso.
Existen ejes hormonales de control del apetito y saciedad, perfectamente definidos, uno de ellos encuentra su
origen de produccin en el ncleo arcuato y es el del neuropptido Y (NPY) con la protena relacionada con el gen
agouti (AGRP). Las neuronas responsables de expresar
AGRP pueden co-expresar NPY.
El NPY es un polipptido de 36 aa que se codifica en el
gen ubicado en la regin 15 del brazo corto del cromosoma 7 y que se produce en respuesta a condiciones de
balance energtico negativo: ayuno, diabetes, exposicin prolongada al fro, ejercicio fsico intenso y lactancia.
Las infusiones de agonistas del NPY en el sistema nervioso central estimulan el apetito, incrementando por lo tanto la ingesta calrica; adems provoca disminucin de la
frecuencia cardiaca, la temperatura corporal y la presin
arterial en perodos de ayuno. Una deficiencia total del
NPY (por knockout de gen) mejora la obesidad en el ratn OB, sin embargo los ratones homocigotos para el
knockout gnico del NPY presentan apetito normal y aumentan la hiperfagia despus de ayuno prolongado.
Una prdida parcial de la funcin de NPY como ocurre
en el modelo de knockout del receptor NPY Y1 con otros
Inhibicin
Activacin
Neurona
NPY/AGRP
+
Neurona
POMC
Expresin de NPY/AGRP
Ncleo
paraventricular
Liberacin de NPY
Liberacin de AGRP
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Receptor de POMC 4
Ingesta alimentaria
Anorexia
Ingesta alimentaria
S105
CRH, forma parte de una red funcional neural que conecta sistemas centrales y perifricos moduladores de los
mecanismos de depsito y disposicin de energa del
organismo. La CRH y pptidos afines, como las urocortinas tipos II y III, ejercen sus efectos mediante acoplamiento con receptores pertenecientes al grupo de receptores G, conocidos para este caso como CRHR1 y CRHR2,
que al ser activados producen fenmenos anorcticos y
termognicos.
Los mencionados pptidos sostienen una muy interesante relacin entre s. Las neuronas de NPY y las de
POMC expresan la isoforma alargada del receptor de
leptina. En los animales obesos deficientes de leptina o
de su receptor hiperexpresan ARNm de NPY y AGRP, mientras que la expresin del ARNm de POMC se encuentra
depletada. De manera similar los incrementos de la expresin de NPY y AGRP y la reduccin de la expresin de
POMC, provocada por la deprivacin calrica puede ser
prevenida por la administracin de leptina en animales
sometidos al ayuno prolongado.
La figura 3 establece una posible relacin funcional
entre las protenas, producto de los genes involucrados
en los fenmenos del apetito y saciedad.
Las neuronas de NPY y POMC expresan el gen del receptor de glucocorticoides (GR) y stos a su vez, pueden
Hipotlamo
Barrera hemato-enceflica
TUB
POMC
NPY
Receptor de leptina
MSH
CRH
AGRP
STAT 3
Carboxipeptidasa E
ASP
AGRP
Orexina
CART
MC4R
MCH
Leptina
Disminucin de la ingesta
Glucocorticoides
Insulina
TNF-a
Isoproterenol
TZDs
Leptina
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Adipocito
Tejido adiposo pardo, UCP1-3
Liberacin de la insulina
Figura 3.
S106
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La mutacin que afecta el gen codificador de la leptina se presenta de manera recesiva y consiste en una
secuencia de terminacin prematura en el segundo
exn del gen. Esta mutacin determina una protena
truncada incapaz de ser secretada. Los niveles de
ARNm de leptina en tejidos se encuentran elevados, y
los alelos deficientes en leptina se caracterizan por
obesidad grave de aparicin temprana, deficiente
desarrollo estatural, insulino-resistencia grave, hiperfagia, hipometabolismo, esterilidad e hipotiroidismo.
El modelo de mutacin del receptor a leptina consiste
en una sustitucin simple de nucletido determinando
un aporte nuevo a partir del corte con 106 nucletidos, que se inserta cerca de la terminacin 3, conformando una isoforma proteica ms larga pero funcionalmente inactiva. El fenotipo consiste en obesidad,
hiperfagia, hiperinsulinemia secundaria a proliferacin
masiva de clulas beta pancreticas con grados variables de intolerancia a la glucosa.
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CONCLUSIONES
El estudio molecular de los fenmenos biolgicos que
determinan la ingesta y saciedad representa en el presente acadmico, la posibilidad de encontrar respuestas
razonables a una serie de dudas que se plantea el clnico
para establecer de manera profunda y hasta cierto punto incontrovertible, la gnesis de las alteraciones que a
este nivel, determinan la capacidad facilitada para incrementar la ingesta, o bien la posibilidad de controlar la
ingesta, una vez que se ha conseguido el objetivo estrictamente energtico.
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Desde luego existe la necesidad de ampliar y perfeccionar el estudio con los fenmenos inherentes al metabolismo, depsito y disposicin posterior de nutrientes
calricos hasta su conversin final y este trabajo slo representa una pequea muestra de participacin molecular en el fenmeno complejo del balance energtico.
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