Farmacoendocrinologa | 15 OCT 01

Leptina: una hormona integradora

Este artculo sobre la leptina - hormona proteica sintetizada exclusivamente en el tejido adiposo, a excepcin de la placenta en la
gestacin humana, - es parte de un trabajo monogrfico cuyo contenido completo encontrar en la seccin de Conferencias.
Autor: Dr. Mario Rappaport

Introduccin
La leptina es una hormona monomerica de 197 aminoacidos, actua como una autntica "hormona del tejido adiposo" que informa al SNC sobre el
grado de adiposidad posee funciones neuroendocrinas y neurovegetativas.
La leptina es codificada por el gen ob y la mutacin del mismo en modelos animales origina el ratn ob/ob que esta caracterizado por obesidad,
hiperfagia, hiperinsulinemia con resistencia a la insulina, hipotermia e infertilidad. El conocimiento actual se basa en el estudio de modelos animales.
George en los aos 50 comunica acerca de las cepas de ratones con obesidad masiva asociadas a mutaciones recesivas hereditarias. En el ao
1958 Hervey demostr la presencia de una hormona que regulaba el peso corporal a travs de la interaccin con el Hipotlamo. Kenedy sugiri mas
tarde que el sitio de produccin de esa hormona era el tejido adiposo (teora adiposttica del control de peso).
El factor de saciedad propuesto por Hervey fue descripto en el ao 1994 como "leptina".
Experimentos hechos en animales con obesidad gentica animales db/db y Fa/Fa dieron resultados sorprendentemente similares a los de Hervey en
donde estos animales eran obesos por insensibilidad del SNC a algn factor de saciedad circulante. A diferencia del primer modelo ob/ob estos no
se benefician con la administracin exgena de leptina ya que su alteracin reside a nivel del receptor.
La leptina sera entonces un sensor de la cantidad de grasa corporal actuando sobre el hipotlamo, produciendo saciedad y aumento de la
termognesis, a travs del incremento de la actividad simptica que finalmente activara la liberacin de norepinefrina B3 adrenrgico del tejido
marrn. Cuando la norepinefrina se une al receptor B3 adrenrgico en las clulas adiposas aumenta su metabolismo por incremento de la expresin
del gen que codifica para protenas desacoplantes, presentes en la membrana de la mitocondria y que libera energa de cidos grasos como calor
(2).
La produccin de leptina "in vivo" se conoci mediante estudios de la diferencia arteriovenosa de leptina en la vena abdominal y en la arteria radial,
gracias a Kelin (1996) que al conocer el flujo sanguneo en el tejido adiposo pudo observar que la produccin de leptina aumenta al hacerlo la masa
grasa corporal.
Con respecto al receptor de leptina este pertenece a los de la familia de citoquinas clase 1 y tambin es codificado por el gen ob. Se conocen seis
isoformas del mismo. De ellos se destaca el llamado ob-Ra (forma corta) esta ubicado en el plexo coroideo y transfiere a la leptina al L.C.R y al
SNC, aunque este predomina en los tejidos perifricos, y otro el ob/Rb (forma larga) que se expresa ampliamente en el hipotlamo donde se
encarga especficamente de la transmisin de la seal, estando su funcin asociada a la conducta alimentaria y al balance energtico (3).
Tambin se ha encontrado una isoforma soluble extracelular (ob-Re) la cual pierde la dominanacia intracelular.

Receptores
Estos receptores presentan tres dominios:
1. El ligando extracelular con 840 aminocidos.
2. El segundo dominio transmembrana con 34 aminocidos.
3. Un tercer dominio variable con una forma corta de Ra de 34 aminocidos y otra larga o Rb de 304 aminocidos relacionados con la
janoproteinkinasa y de la transmisin de seales con el concurso de los sistemas STAT.
Se admite la existencia confirmada de receptores de leptina adems de sus localizaciones dominantes en plexo coroideo e Hipotlamo (ncleos
supraquiasmtico, arcuato, paraventricular, mamilar, dorsomedial, supraptico y ncleo posterior) en Hipocampo, corteza cerebral, tlamo y
Leptomeninges, ncleos bsales de Meynert, ncleo olivar inferior, lnea ependimal del ventrculo lateral, y clulas cerebelosas de Purkinje como
tambin en tejidos extracerebrales como hgado, pulmn, corazn, testculo, ovarios, rin, bazo, tejido adiposo (2-4-5-6-7). Tambin se detectaron
receptores de leptina en clulas pituitarias normales y neoplsicas (8), as como en adrenales humanas normales (9) y en la placenta (10). Existe
mutaciones en los receptores de leptina en el caso del ratn db/db y Fa/Fa las que fueron sugeridas por Cusin en 1955 (11). Es posible que en el
caso de los hombres, con obesidad mrbida puedan existir mutaciones y polimorfismos que incapaciten a la funcin leptnica. Cousidine (12) y
Moutague hablan de ello (13).
La leptina es secretada a partir del tejido adiposo y la placenta en perodos de gestacin. La secrecin es de tipo pulsatil y sigue un ritmo circadiano
con niveles mas elevados hacia la mitad de la noche con un pico entre las 22 y las 23 Hs, con el fin de suprimir el apetito durante el sueo (Sinha
1996) (14) y ms bajo a nivel del medioda con un nadir entre las 8 y 17 hs. y principalmente hacia el medioda en donde esta influido probablemente
con el aumento de los niveles de glucemia e insulina (1-15)
Las concentraciones de leptina circulante se correlacionan en orden de jerarqua con masa grasa corporal total, porcentaje de grasa corporal, y BMI
que son los principales predictores de los niveles de leptina (2). La secrecin de leptina aumenta con el incremento del tejido adiposo y tambin con el
aumento de tamao de la clula adiposa (Caro). Algunos depsitos de grasa corporal pueden tener mayor importancia para la produccin de leptina
que otros. La expresin de RNAm de leptina es mayor en la grasa subcutnea abdominal que en la grasa visceral abdominal y el ndice de expresin
de RNA m de leptina de la grasa subcutnea a visceral es 3,6 veces mas alto en mujeres que en hombres. A nivel celular la expresin de RNA m de
la leptina es de mayor expresin en los depsitos de grasa subcutnea que de clula grasa visceral por lo que la mayor cantidad de grasa
subcutnea presente en la mujer podra incrementar la cantidad de leptina secretada y la concentracin srica de esta.
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De igual forma las concentraciones sricas de leptina se correlacionan positivamente con los niveles sricos de insulina (su ms potente regulador
(Klaczinski) (1996) y segn Dagogo-Jack su primordial secretagogo), cortisol, triglicridos, estradiol, glucocorticoides y la ingesta de alimentos e
inversamente con la Hormona de crecimiento (16), los andrgenos como la testosterona (17), el ejercicio de entrenamiento, la prdida de peso y el
estmulo adrenrgico.
De la misma manera, el nivel de leptina srica se vi relacionado, indirectamente, con el estado fsico aerbico y el gasto energtico debido a que un
aumento de estos reduce la adiposidad (18). Un balance energtico negativo por ejercicio podra reducir la concentracin srica de leptina, pero una
significativa disminucin ocurre solo con balance energtico negativo por ejercicios de duracin o severidad extrema (19).
Recientemente, Saad condujo un estudio de 24 horas con toma de muestras sanguneas cada 20 minutos para determinar glucemias, insulina y
leptina en sujetos delgados y obesos. En el mismo los niveles obtenidos de leptina plasmtica fueron ms altos en obesos que en sujetos delgados y
ms altos en mujeres que en hombres a pesar de su masa grasa (15).
Otros casos en los que se pueden encontrar niveles de leptina aumentados es en las situaciones en donde aumentan las citoquinas inflamatorias
(TNF e IL-1), endotoxinas, dficit de GH (4), con el embarazo [en donde se ve un aumento progresivo hacia el segundo trimestre lo que esta
correlacionado con el Estradiol, el HCG y decrece en el periodo posparto (S. Leiderman)], y con el tabaco ( la ausencia de este estmulo en las
personas que dejan de fumar seria una de las posibles causas de la disminucin de la leptina y del aumento de peso que se ve en estos individuos)
(20).
Una vez secretada la leptina srica circula unida a protenas, incluyendo un receptor soluble de leptina (ob-re) siendo su vida media plasmatica de 90
minutos (21).
El nivel de leptina srica se valora mediante RIA o por Inmunoprecipitacin de preferencia el primero (Hosoda, 1996) (23), Zhonquin (1996) (23).
En sujetos normales la media de 250 casos (Serrano Gabriel y col 1996) fue de 10.4 + - 9.01 ng/ml). En los sujetos obesos estudiados por Schller y
Serrano (1) se encontr una media de 29,32 ng/ml.

Mecanismo de Accin
Si bien los niveles de leptina estn directamente correlacionados con la cantidad de grasa corporal, sugiriendo que esta acta como una seal hacia
el cerebro acerca del almacenamiento energtico; los receptores de leptina estn ampliamente distribuidos a nivel perifrico. Esto abre a la
posibilidad a que la leptina tenga un efecto directo sobre otros tejidos blanco. Estos incluyen al mismo tejido adiposo en donde se comprob que la
leptina inhibe la diferenciacin del preadipocito y la lipognesis en cultivos celulares y en el pncreas endcrino.
La aparente ubicuidad en la expresin de los receptores perifricos sugiere que la leptina puede ser importante en la regulacin del metabolismo de
los tejidos independientemente de los efectos centrales de la modulacin hipotalmica. Cohen y col (24) sugirieron que los efectos hepticos de la
leptina podran contribuir a la resistencia a la insulina, sin embargo se vi que la leptina disminuye la glucemia en animales de experimentacin
sugiriendo un mejoramiento de la sensibilidad a la insulina por lo que estos resultados son por el momento confusos.
Una vez que la leptina circulante se ha ligado al receptor del plexo coroideo factores de transporte la llevan al LCR y por intermedio de este a centros
neurales que controlan la ingesta alimentaria y la tasa metablica. Chiliardi y col. (1996) objetivaron que el receptor de leptina a nivel hipotalmico
activa los sistemas de transduccin de seales y activadores de transcripcin conocidos como sistemas STAT 3, STAT 5 y STAT 6 que son los
mediadores potenciales del efecto antiobesidad de la leptina (1). Traspasada la barrera hematoenceflica, gracias al receptor de leptina que se ubica
en el plexo coroideo, esta posiblemente con la participacin de protenas transportadoras arriba al LCR y al ncleo arcuato del hipotlamo en donde
inhibe la sntesis y liberacin del Neuropeptido Y (NPY) al actuar sobre su ARNm (Cusin, 1995) (11).
Las neuronas del Ncleo arcuato envan proyecciones al ncleo anterodorsomedial paraventricular en donde reside el control de la alimentacin y el
balance energtico (Erikson) (25). La leptina disminuye, en animales normales, el NPY (Stehephens) (26) (Shwartz) (27) por lo que produce
disminucin de la ingesta alimentaria y aumento de la termognesis. Esto ltimo se debe a una estimulacin simptica que activa la liberacin de
noradrenalina lo que a su vez estimula el adrenoreceptor B del el tejido adiposo que aumenta el consumo de O2, la lipolisis con liberacin de cidos
grasos libres (AGL) y la produccin de calor.
El Neuropeptido Y (NPY) es un peptido descubierto en el ao 1982 de 36 aminocidos. Es miembro de la familia de los polipeptidos pancreticos,
expresado ampliamente en el cerebro, su sntesis ocurre primariamente en neuronas del ncleo Arcuato, las cuales proyectan a muchas reas
incluyendo el ncleo paraventricular (28).
Este NPY es un fuerte estimulador del apetito y esta involucrado en la regulacin de varias hormonas hipofisiarias, supresin de GH a travs de la
estimulacin de Somatostatina, supresin de la liberacin de gonadotrofinas y estimulacin del eje hipotalmo-pituitario adrenal entre otras funciones
(29). Este es considerado uno de los agentes ms potentes como favorecedores de la ingesta, actuando a travs del descenso del AMP cclico
estimulando el ingreso calrico e inhibiendo la actividad simptica y el gasto energtico (30).
Se han descripto 5 tipos de receptores para este NPY. El nmero 5 presente en el Ncleo Arcuato y Paraventricular se relaciona con el efecto sobre
el apetito y tambin con regiones en el Tlamo y Amidgala estando presente en respuestas a situaciones emocionales (2). El receptor nmero 2 esta
relacionado con un efecto anticonvulsivante.
Se ha definido a la funcin de este NPY como teniendo un rol de respuesta adaptativa al ayuno, durante este la activacin hipotalmica del NPY
ocurre en parte por la disminucin de la concentracin de leptina y posiblemente de insulina lo que se acompaa por el aumento de la secrecin de
glucocorticoides (31). Ya en el ao 1985 se haba demostrado que el NPY estimula la ingesta alimentaria centralmente en animales (31b-32). De igual
forma la administracin central de NPY tambin produjo obesidad en pocos das (33). En ratones ha sido reportado que los niveles de NPY se
incrementan con el ayuno volviendo a la normalidad despus de la alimentacin a travs de la secrecin de insulina.
Cuando se compar la infusin intracerebroventricular de una solucin salina comparada con la de NPY se vieron las siguientes alteraciones en la
segunda:
- A nivel conductual y de las hormonas: rpido incremento de la ingesta de comida y de la ganancia de peso corporal, masa grasa, incremento de la
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insulinemia basal e inducida por sustrato, incremento de la cortisolemia basal e inducida por estrs.
- A nivel metablico: Incremento de la acetil CoA heptica, incremento en el tejido adiposo de la acetil CoA y de la lipognesis en el tejido adiposo as
como tambin de la actividad de la lipoproteinlipasa por lo que se incrementa la capacidad de este para contener una ms alta cantidad de
lipoproteinas de baja densidad (34-35), favorece un estado de resistencia muscular a la insulina (36-35).
En otros experimentos llevados a cabo con infusin de NPY en ratones normales estos aumentaron la ingesta alimentaria, con aumento de peso,
aumento de la colesterolemia e hiperinsulinemia con aumento de la resistencia a insulina a nivel muscular.
Se ha postulado un sistema de Feed back normal que funcionaria de la siguiente forma. El hipotlamo aumenta la secrecin de NPY como
consecuencia de la disminucin de la leptina coincidente con el ayuno, esta favorece la ingesta alimentara lo que estimula la secrecin de insulina y
glucocorticoides, los cuales presentan acciones anablicas aumentando el tejido adiposo, este aumento de la masa grasa lleva a un aumento de
secrecin de leptina desde la clula adiposa. El aumento de la concentracin de leptina con la consiguiente disminucin de la liberacin hipotalmica
de NPY disminuye la ingesta alimentaria (37-38).
De esta forma el NPY aumenta la secrecin de insulina y de corticosteroides lo que favorece el aumento de la masa grasa, la obesidad y la
resistencia a la insulina as como la expresin de RNAm de leptina en la clula grasa que cierra con su secrecin el Fed back (39).
Pero adems de funcionar como estimulador central de la conducta alimentaria, el NPY acta como un estimulador del humor y de la excitabilidad
del sistema nervioso central (Erikson) (25), adems se le atribuyen funciones neurovegetativas y neuroendocrinas (Sainsbury, 1997) (40).
El efecto sobre la cortisolemia e insulinemia se previene mediante vagotoma subdiafragmtica (ya que es por va vagal por donde ejerce su accin el
NPY) o por adrenelectoma dado que los corticoides ejercen una accin permisiva de la hiperinsulinemia por mediacin parasimptica en ratones
fa/fa. Sainsbury, sugiere (40) que elevados niveles de NPY Hipotalamicos de ratones obesos genticos, estimulan la secrecin de insulina con
activacin de eferentes parasimpticos del pncreas.
Cuando las ratas adrenelectomizadas fueron infundidas con NPY no ocurri ningn cambio metablico u hormonal. Esto indica que el NPY y a travs
de este la leptina no son determinantes nicos en la etiologa del sndrome de obesidad y que para que el NPY ejerza su accin son requeridos los
efectos de los glucocorticoides centrales (39).
Adems del efecto central estudios recientes determinaron un importante rol perifrico de la leptina incluido la modulacin de la accin de la insulina
en las clulas hepticas, supresin de la secrecin de insulina de las clulas del pncreas, estimulacin de las clulas hematopoyticas e
inhibicin de la secrecin de estradiol del ovario (9).

Leptina y Obesidad
La obesidad es una enfermedad frecuente en un 22 % de la poblacin entre 35 a 65 aos y es a la par una enfermedad compleja, multifactorial,
multignica (Shosbrg, 1977) y de elevado costo socioeconmico.
A partir de los trabajos de Friedman, Zang y colaboradores en 1994 y los del grupo de Cairo se inicia una nueva era en el entendimiento de esta
enfermedad. Zang y Friedman descubren en el ratn ob/ob el "gen de la obesidad" al que denominan "gen ob". La ausencia de la leptina en el ratn
ob/ob lleva a hiperfagia, hiperglucemia, insulino resistencia hipotermia e infertilidad lo cual se corrige con la administracin exgena de la misma.
Si bien la ausencia de leptina ha demostrado ser un factor determinante de la obesidad en estos ratones, sta no actuara sola si no que para que la
obesidad se haga presente en ratones y en el ser humano seran necesarios que confluyan varios factores entre los cuales tenemos:
Trasfondo gentico: Cobra importancia a partir de los ratones ob/ob, db/db y fa/fa, pero su principal aporte sera el hallazgo de la carbopeptidasa E,
la cual parte propeptidos a peptidos biolgicamente activos y sera ineficaz en los ratones ob/ob. La obesidad, est determinada en parte por nuestros
genes. El estudio de las familias de Quebec a mostrado que la heredabilidad de los fenotipos de obesidad varia entre un 10 a un 50 % y los anlisis
de segregacin sugieren que algunos genes podran ejercer una influencia aun mayor.
Alteraciones metablicas: los modelos de obesidad se acompaan habitualmente de hiperinsulinemia e insulino-resistencia las cuales intervendran
en la patogenia de este sndrome metablico. En el caso de la obesidad, especialmente la visceral, la insulino-resistencia depende de alteraciones
tanto en el nmero de receptores de insulina, como en la actividad a nivel pos-receptor y se asocia a largo plazo a mayor ganancia de peso y a
resistencia a la prdida de peso cuando se normaliza el perfil glucosa-insulina. Asimismo se ha observado que mientras mayor es la respuesta
insulnica a la sobrealimentacin, mayor es la termognesis posprandial. Estos hechos sugieren que la insulino-resistencia es una respuesta
adaptativa a la obesidad.
La alteracin del Sistema nervioso autnomo seria esencial para el desarrollo de la obesidad. Las importantes acciones reguladoras del sistema
nervioso simptico y la medula suprarrenal se ejercen a travs de un efecto directo de sus terminaciones nerviosas y en forma indirecta a travs de
la liberacin de noradrenalina y adrenalina que son secretadas por la medula suprarrenal y que actan como hormonas en el cuerpo Esta alteracin
se vera focalizada en el tejido adiposo pardo por una disminucin de la actividad termognica debido a un aumento de la actividad del sistema
nervioso parasimpatico y una disminucin de la del sistema nervioso simptico.
El SNS tiene un importante papel en la regulacin en el gasto metablico de reposo. La activacin del SNS inhibe el apetito y la ingesta por
estimulacin perifrica de receptores 2 y 3 adrenergicos. Por otra parte la estimulacin vagal en terminaciones del hgado y el intestino, regulan
parte del tamao de las comidas.

Hiptesis endocrina
Estimulacin crnica del eje HPA: la hiperfuncin de la corteza suprarrenal es suficiente para producir obesidad experimental. La obesidad de los
ratones ob/ob y Fa/Fa no progresa despus de adrenelectomia. El Eje HPA puede estar estimulado por el estrs fsico y psicolgica, la depresin, la
ansiedad, el cigarrillo y el consumo de alcohol. El resultado directo de la estimulacin del eje HPA es un aumento de los niveles plasmticos de
cortisol, lo que promueve acumulacin de lpidos y causa en el msculo (afectando el transporte de glucosa y la sntesis de glucgeno) y en el hgado
insulinoresistencia (por alteracin de la gluconeognesis). El cortisol y al insulina regulan la acumulacin de lpidos, mientras que la GH y la
tetosterona regulan su movilizacin. El aumento del cortisol en respuesta a una estimulacin del eje HPA junto con los niveles elevados de insulina

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promueven la acumulacin de lpidos; la accin del cortisol se ejercera a travs de un aumento de la actividad de la lipoproteinlipasa (LPL) en los
adipositos viscerales. A la inversa, la tetosterona, al igual que la GH reduce los niveles de LPL y promueve la liplisis. De esta manera los niveles
bajos de tetosterona y de GH pueden disminuir la movilizacin de lpidos y contribuir as a su acumulacin. Ello ocurre en mayor proporcin en el
tejido adiposo visceral que en el subcutneo debido a que el primero tiene ms clulas por unidad de masa, mayor flujo sanguneo, ms receptores
para cortisol y posiblemente ms receptores andrognicos.
Leptina: el incremento de los niveles de leptina que se observa con el aumento de la grasa corporal sugiere que la obesidad puede estar relacionada
con resistencia la leptina o con una insuficiencia de esta a nivel hipotalamico.
Alteracin de los B adrenoreceptores del tejido adiposo: El adrenoceptor beta del tejido adiposo ha adquirido importancia por su relacin con la
secrecin de leptina, metabolismo de insulina y gnesis de los sndromes metablicos como la Diabetes no insulino-dependiente y obesidad. La
termogenesis y la lipolisis son reguladas en el tejido adiposo por un receptor o aceptador, el beta- adrenoceptor, blanco comn para drogas y
metabolitos. Los estmulos simpticos y noradrenalina estimulan este receptor adiposo que pone en marcha la expresin de la leptina. Por otro lado
la leptina a nivel del tejido adiposo activa este receptor. Mantzoros, en 1996 ha profundizado en el conocimiento de las funciones y las relaciones de
este receptor con los procesos de ingesta alimentaria con la leptina y su implicacin en los procesos de alimentacin y gasto energtico para lo cual
es fundamental la indemnidad del receptor beta-adrenergico.
Se han descripto mutaciones del receptor beta-adrenergico. Watson, en 1995 describi una mutacin Trp - Arg (Arg 64) se asocia a comienzos
temprano la DBT no insulinodependiente a obesidad con elevados ndices de BMI, hiperinsulinemia, elevados ndices de cardiopata isquemica y en
mujeres, con ms temprana menarca (1)...
Neurotransmisores: existen muchos datos acerca que los neurotransmisores tienen roles especficos en la regulacin de la estructura del comer.
Muchos neuropeptidos en concierto con monoaminas contribuyen a la regulacin de la conducta alimentaria. Es as como los neurotransmisores
noradrenalina, serotonina, opioides y pptido Y regulan la frecuencia, duracin, tamao y calidad de las comidas.
Respecto a la seleccin de macro nutrientes, se ha postulado que defectos en la neurotransmicin dependiente de la serotonina se caracterizan
adems por trastornos del estado de animo y una apetencia exagerada por el consumo de comidas ricas en carbohidratos (CHO); ello ha dado lugar
a la descripcin de un sndrome denominado de adiccin a los carbohidratos, que se caracteriza por signos de depresin atpica acompaados de
urgencia de consumir alimentos ricos en CHO y obesidad consecuente
El consumo de comidas ricas en CHO podra restaurar la neurotransmicin serotoninergica y mejorar los sntomas de depresin atpica, a travs de
un mecanismo mediado por aminocidos plasmticos. El consumo de CHO aumenta la sntesis de serotonina a travs de una va mediada por
insulina y aminocidos. La insulina liberada despus de una comida rica en CHO induce una disminucin de aminocidos de cadena larga a travs
de un aumento de la captacin por el tejido muscular. Por el contrario, los niveles de triptofano son muy poco afectados por la insulina ya que circulan
ligados a albmina en el plasma en un 80 a 90 %. En esta forma aumenta la razn triptofano/aminocidos de cadena larga en el plasma y como el
transporte de los diferentes aminocidos depende de sus concentraciones plasmticas relativas, se aumenta la entrada de TF al cerebro, mejorando
de esta forma la sntesis de serotonina (39b).

Peptidos opioides: Experimentos en animales y estudios en seres humanos sugieren que los agonistas opiodes aumentan el apetito y los
antagonistas disminuyen la ingesta alimentaria. La administracin de antagonistas de receptores opioides como a nalexona y la naltrexona reducen la
ingesta alimentaria: Por otra parte, los opioides endgenos tambin estn involucrados en la regulacin de la secrecin de insulina. El hecho de que
la actividad opioide aumentada se observe solo en la obesidad visceral sugiere una participacin en la hiperinsulinemia e insulinoresistencia (39c39d).
Segn Caro (40) la obesidad podra residir en cualquiera de estos puntos del ciclo:
RNAm ob del tejido adiposo.
. Secrecin y liberacin de una leptina con accin anormal.
. Presencia de una mutacin de la leptina, en el receptor de la misma en el plexo coroides, en la protena de transferencia de leptina, en el receptor
del ncleo arcuato del hipotlamo.
. En el mecanismo de inhibicin a nivel hipotalamico de la leptina sobre la secrecin del NPY
. En el receptor beta-adrenoreceptor del tejido adiposo
La secrecin de leptina podra jugar un rol en el mantenimiento del peso corporal y estara sujeta a un doble control. Bajo condiciones estables de
balance energtico la leptina es un ndice de la cantidad de triglicridos almacenados. Bajo estados inestables, con condiciones cambiantes en el
balance energtico la leptina puede ser regulada en forma aguda por otras hormonas o cambios nutricionales, independientemente de la cantidad de
triglicridos almacenados en el tejido adiposo y servir como un sensor del balance energtico (41).
La accin insuficiente de la leptina podra explicarse, al menos en teora, por defecto gentico en el gen que la codifica, el gen ob (Kollaczinski y col
1996), en su ubicacin de sntesis en el tejido adiposo, por mutacin o polimorfismos del RNAm del gen ob o por defecto del receptor de leptina del
plexo coroides o en los ncleos hipotalamicos.
Mutaciones en estos receptores pueden ocasionar y por lo tanto explicar casos de obesidad mrbida y finalmente son posibles alteraciones en los
eventos de sealizacin posreceptor y por resistencia a la insulina (Chan, 42), (Lee, 43) y (Chau 44). Esta falla en la accin o resistencia a la leptina
dara lugar a una sobreexpreson del NPY con aumento de la ingesta alimentaria, hiperglucemia e hiperinsulinemia los que estn implicados en la
gnesis del sndrome metablico de la obesidad (Schwarts 1996) (26). La insulina es el principal secretagogo de la leptina adipocitaria y podra actuar
a travs del efecto trofico de esta sobre el adipocito. Segal (1996) comprob que la resistencia a la insulina aumenta la concentracin de leptina,
incluso en sujetos delgados.
Al menos en forma especulativa, el adipocito podra fracasar en la respuesta de estimulacin simptica inducida por la leptina (Collins y col 1994) y
ejercida sobre el receptor beta-adrenergico. Esta alteracin podra responder a un estimulo insuficiente o inadecuado, a una alteracin de los mismos
receptores o bien a una defectuosa interaccin a nivel del tejido adiposo entre la leptina y el receptor beta-adrenergico.
En la obesidad es comn la resistencia a la insulina con hiperinsulinemia las que segn Braian estaran condicionadas por el aumento de secrecin
de insulina, la cual se debera entre otras causas a una deficiencia funcional de la leptina con el consiguiente aumento del NPY lo que conducira a
aumento de la ingesta alimentaria, hiperglucemia e hiperinsulinemia.

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La resistencia a la insulina en la obesidad esta determinada por una menor captacin y aprovechamiento de la glucosa por el msculo.
Como se dijo anteriormente la ausencia de la leptina en ratones ob/ob produce entre otros efectos obesidad, la que es revertida con la administracin
central de la misma.
En los sujetos obesos el aumento de la masa grasa con aumento de los niveles de leptina sugiri que la obesidad podra estar relacionada con
"resistencia a la leptina" (3). Esta resistencia a la leptina a nivel hipotalamico resultara en un incremento del apetito y disminucin del gasto
energtico a pesar de una produccin de leptina adecuada (45).
En los sujetos normales la leptina en LCR es paralela a su concentracin en plasma y tanto en las personas obesas como en los controles la
concentracin de leptina se correlaciona con el BMI. En los casos de obesidad con cifras de leptina en LCR inferiores a las plasmticas hay que
sospechar la existencia de una resistencia a la leptina (Schwartz, 1996) (46). Esta baja concentracin de leptina en el fluido cerebroespinal con
respecto a la concentracin srica podra deberse a una disminucin en el transporte de esta al SNC configurando esta aparente resistencia a la
leptina.
Con respecto a la resistencia a la leptina Haffer comprob que en los ratones db/db se requiere diez veces ms leptina para promover la perdida de
peso (47), este autor considera a los obesos como resistentes a la accin de la leptina.
Los ratones db/db son resistentes a la accin de la leptina aunque esta se inyecte de forma intraventricular, como si hubiera una insensibilidad de los
receptores a la leptina en los centros hipotalamicos o a mutaciones en ellos o en los caminos posreceptor (Campfield, 1995) (48). Tambin cabe
especular que existan anticuerpos anti-leptina o antagonistas de esta como protenas que se unan a la leptina y limiten su llegada a los ncleos
hipotalamicos (Bauks) (49). En ratones A y/a, los cuales presentan dficit de POMC en cerebro, hay obesidad y resistencia a la leptina por lo que
Boston (1997) (50) sugiere que la accin de la leptina sobre la alimentacin y el peso se transmite mediante estas neuronas POMC (27).
En un estudio donde se compararon 112 obesos con 42 chicos delgados se encontr que los niveles de sricos de leptina estaban tempranamente
elevados en la evolucin del inicio de la obesidad en la niez y que estos se correlacionaban con la masa grasa. Despus de normalizar el peso
corporal se encontr que la leptina estaba incrementada en forma independiente del estado de adiposidad, sexo femenino y maduracin sexual
femenina (51).
Con respecto a la obesidad en seres humanos el tema de la resistencia a la leptina no es claro. No se ha comunicado hasta el momento alteraciones
en el receptor humano de leptina tal como fue descripto en los ratones db/db y fa/fa (podran ser posibles defectos en la transduccin, actualmente se
comienza a mencionar a los SOCS -Supressors of citokine signaling- especialmente el SOCS-3).
Adems solamente un 5 % de la poblacin obesa podra ser considerada como deficiente relativa a la leptina y podra beneficiarse con administracin
exgena de leptina (2).
Tambin es importante que la leptina es efectiva en los animales carentes de NPY, sugiriendo que el mismo no es esencial para la accin de la
leptina (25). Alternativamente otros peptidos podran disminuir la ingesta alimentaria como por ejemplo CRH o Urocortin.
Varias regiones del cerebro juegan un papel central en la regulacin del almacenamiento de grasa. El dao de los ncleos ventromediales (VMH) o de
los ncleos paraventriculares del hipotlamo producen en los animales de experimentacin una obesidad mrbida sugiriendo que la leptina tendra un
efecto metablico por accin a travs de estos ncleos hipotalamicos (52).
Adems el Hipotlamo contiene abundantes peptidos, algunos de los cuales se ha demostrado que influencian la conducta alimentaria y el
metabolismo energtico. Tanto la Serotonina (la que acta a travs del receptor 5HT2C) como la norepinefrina ( al actuar sobre receptores B2 y B3)
como peptidos entre los cuales se encuentran la colecistoquinina, Hormona liberadora de corticotrofina/Urocortin, Insulina, leptina, alfa MSH y TRH
reducen la ingesta alimentaria. Mientras que el NPY, Dinorfina, Galanina y Hormona melanociticoestimulante incrementan la ingesta alimentaria.
Debido a esto la conducta y la ingesta alimentaria estaran controlada por numerosos neurotransmisores que interactuan a varios niveles (53).
Adems de todo esto, el tejido adiposo adems de ser un almacenador de grasa es un rgano en donde adems de actuar las catecolaminas con
efecto lipolitico (a travs de receptores adrenergicos) y la insulina con un efecto antilipolitico encontramos mecanismos paracrinos a travs de los
cuales actan las prostaglandinas y la adenosina que inhiben la lipolisis. Los adipocitos son una fuente rica de molculas metablicamente activas,
incluidos cidos grasos libres, TNF alfa, leptina, Angiotensina, protena estimuladora de acetilacin, plasminogeno inhibidor-1 activador, protena
transferidora de ster de colesterol, prostaglandinas y estrogenos. La mayora de estos compuestos presentan un efecto autocrino sobre las clulas
del tejido adiposo y estn probablemente vinculadas con la regulacin fisiolgica de la circulacin de la sangre, crecimiento y metabolismo del tejido
adiposo (54).
La ausencia de leptina o alteraciones en su receptor, la lesin en hipotlamo ventro medial, la infusin de NPY, de norepinefrina y la remocin de los
estrogenos tienen en modelos animales similares efectos. Estos incrementan la ingesta alimentaria, reducen la actividad simptica, incrementan la
actividad parasimpatica y modifican la funcin reproductiva. La similitud de estos diferentes modelos animales sugiere que todos ellos actan
reduciendo el output funcional del hipotlamo ventromedial. Efectos provenientes del sistema nervioso simptico, sistema nervioso parasimpatico,
niveles de glucocorticoides y de estrogenos podran modular los niveles perifricos de RNAm de leptina en el tejido adiposo blanco y marrn (3).

Leptina y Diabetes Mellitus

La insulina es el ms potente secretagogo de la leptina. La leptina disminuye la ingesta alimentaria y el peso corporal, la glucemia y la insulinemia. El
dficit de leptina da lugar a una sobreexpresin del NPY, con hiperglucemia e hiperinsulinemia, implicada en la gnesis metablica del sndrome de
obesidad (Schwartz, 1996) (27).
La obesidad, la hiperinsulinemia y la insulino resistencia son condiciones asociadas frecuentemente a DBT mellitus no isulino-dependiente.
Entre el 50 al 80 % de los DBT son obesos y por cada Kg. de incremento de peso el riesgo de padecer DBT se incrementa en un 4,5 %.
Los individuos obesos presentan en forma caracterstica hiperinsulinemia y resistencia a la insulina la cual predispone a la intolerancia a los hidratos
de carbono, DBT y enfermedad cardiovascular.

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En un estudio realizado en ratas por Seufert (55), s demostr que la leptina suprime la secrecin de insulina, el RNAm de insulina y la transcripcin
del gen de proinsulina.
Tambin se encontr que la leptina inhibe la estimulacin del GLP-1 (peptido Glucagon smil) sobre la secrecin de insulina a partir de la clula de los
islotes pancreticos. De esta forma estos hallazgos sugieren un antagonismo entre la leptina y el GLP-1(55).
Estos hallazgos llevan a proponer la existencia de un eje adipo-insular en el cual la insulina estimulara la adipogenesis y la produccin de leptina y a
su vez la leptina inhibira la secrecin de insulina (56-57).
La insulina es un secretagogo adiposo de la leptina probablemente a travs de un efecto trofico sobre los adipocitos (Kolaczinski) (58).
La leptina suprime la secrecin de insulina mediante la activacin de canales ATP-sensibles al K (KAT) en la clula B del pncreas y por lo tanto
hiperpolariza a la misma por lo que esta resiste a la despolarizacon necesaria para la secrecin de insulina.
En un estudio de pacientes que comenzaron a recibir terapia con insulina (debido a diagnostico reciente de DBT insulinodependiente) se vio que los
niveles de leptina se incrementaron en forma significativa antes de cualquier ganancia de peso apreciable. Estos resultados sugieren un papel
estimulatorio de la insulina en la produccin de leptina (59).
Segal (1996) (74)comprob que la resistencia a la insulina aumenta la leptina incluso en sujetos delgados, s bien en menor cantidad que en los
obesos con la citada resistencia. A su vez la leptina mejora la sensibilidad a la insulina en casos de resistencia a la misma.
En la DBT insulino-independiente la hiperinsulinemia estuvo asociada con niveles elevados de leptina en forma independiente del contenido de masa
grasa corporal (59). Se propone que el progresivo aumento de la insulinemia posprandial podra inducir, durante el da un aumento acumulativo de los
valores de leptina lo que seria evidente a la tarde y durante la noche (en donde los niveles de esta son mas altos). Posteriormente la disminucin de
insulina nocturna podra causar un descenso en los niveles de leptina hacia las primeras horas de la maana (2).
Seria razonable suponer que la desensibilizacin de los receptores de leptina tanto a nivel hipotalamico como de las clulas b del pncreas llevaran
a hiperfagia e hiperinsulinemia en forma respectiva, siendo los mismos importantes factores de la DBT (55).
Una posibilidad es que en las personas obesas la leptina sea desensibilizada en su recepcin por las clulas B del pncreas, en forma similar a lo
que ocurrira en el hipotlamo, lo que contribuira a la hiperinsulinemia lo que se torna en incremento de la adipogenesis e insulino-resistencia
culminando en individuos predispuestos en DBT.
* Especialista en medicina interna
* Concurrencia en la Seccin de Endocrinologa del Hospital Cullen,
* Master de Psicoinmoneuroendocrinologa.

Bibliografa
Ver en el trabajo completo en la seccin de conferencias.

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