Manual CTO

de Medicina y Ciruga
8. edicin
a

IT ^

BHHH

Inmunologa
Autora

Sara Calleja Antoln

Revisin tcnica

David Pascual Hernndez

Gerard Loughlin Ramrez

B Grupo CTO
Ni

CTO Editorial

01.

del sistema inmune

01

Clulas del sistema

inmune

10
11

1.1.

Introduccin. I n m u n i d a d

01

3.1.

Linfocitos T

1.2.

rganos d e l sistema i n m u n e

02

3.2.

Linfocitos B

13

3.3.

L i n f o c i t o s g r a n u l a r e s g r a n d e s . Clulas NK

14

3.4.

Clulas p r e s e n t a d o r a s d e a n t g e n o (CPA)

14

04.

El compiejo principal

02.
2.1.

Inmunoglobulinas

05

Estructura y funcin
d e las i n m u n o g l o b u l i n a s

05

2.2.

Clases d e i n m u n o g l o b u l i n a s

07

2.3.

Antgenos, i n m u n g e n o s , eptopos,
idiotipo, haptenos e isotipo

2.4.
2.5.

VI

03.

Estructura

08

U n i n antgeno-anticuerpo:
afinidad y avidez

09

C a m b i o d e clase d e i n m u n o g l o b u l i n a

09

de histocompatibilidad

16

4.1.

Introduccin

16

4.2.

Molculas HLA d e clase I y d e clase II

16

4.3.

Gentica d e l s i s t e m a HLA y n o m e n c l a t u r a

17

4.4.

HLA y e n f e r m e d a d

18

05.

La respuesta inmunitaria

5.1.

Respuesta i n m u n i t a r i a

5.2.

Respuesta d e a n t i c u e r p o s

07.

Inmunologa clnica

7.1.

T r a s p l a n t e d e rganos

25

7.2.

Reacciones d e hipersensibilidad

27

20

7.3.

Hipersensibilidad inmediata
o alergia atpica

27

Cooperacin y c i t o t o x i c i d a d

21

7.4.

Inmunidad tumoral

29

5.4.

Alorreactividad

22

5.5.

Tolerancia

22

5.6.

Envejecimiento e i n m u n i d a d

22

08.

Inmunodeficiencias

8.1.

Concepto de inmunodeficiencia

31

8.2.

Clnica d e los d e f e c t o s i n m u n i t a r i o s

32

8.3.

I n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s (IDP)

32

primaria y secundaria
5.3.

19

19

Respuestas d e las c l u l a s !

23

25

31

06.

Complemento

6.1.

Funciones del c o m p l e m e n t o

23

8.4.

Inmunodeficiencias secundarias

33

6.2.

Vas d e activacin d e l c o m p l e m e n t o

23

8.5.

Inmunodeficiencias primarias humorales

33

6.3.

Va c o m n

24

8.6.

Inmunodeficiencias primarias c o m b i n a d a s

35

6.4.

Regulacin d e l c o m p l e m e n t o

24

8.7.

D e f e c t o s p r i m a r i o s d e la funcin fagoctica

36

6.5.

R e c e p t o r e s para el c o m p l e m e n t o

24

8.8.

Evaluacin d e la i n m u n i d a d

37

6.6.

C o m p l e m e n t o e inflamacin

24

6.7.

La c a s c a d a d e las c i n i n a s

24

Bibl iografa

38

Vil

Inmunologa

01.
ESTRUCTURA DEL SISTEMA INMUNE

Aspectos esenciales

Orientacin

MIR
Aunque este tema es poco
importante para el MIR, su
lectura es til, ya que permite
tener una idea global del
sistema inmune. No es para
estudiarlo, es aconsejable
leerlo y asimilarlo la primera
vez que se haga frente a la
asignatura.

[~~|

El sistema inmune tiene dos tipos de respuestas: la inmunidad natural y la inmunidad adaptativa. Ambas se
ponen en marcha de modo simultneo como respuesta a cualquier agresin.

f~2~|

La inmunidad natural es inespecfica y carece de memoria.

EJ]

La inmunidad adaptativa se caracteriza por adaptarse a cada antgeno de forma especfica y por conservar
memoria de cmo actuar frente al mismo.

1.1. Introduccin. Inmunidad

La inmunologa es la c i e n c i a q u e estudia el sistema i n m u n e (SI) y las patologas c o n l relacionadas. El sistema
i n m u n e es el e n c a r g a d o d e proteger al i n d i v i d u o d e las agresiones procedentes t a n t o d e l m e d i o e x t e r n o c o m o
del m e d i o i n t e r n o , as c o m o d e ser c a p a z d e aprender a tolerar los agentes n o patognicos.
Los diversos c o m p o n e n t e s q u e l o f o r m a n (clulas y molculas solubles), se d i s t r i b u y e n por t o d o s los sistemas del
o r g a n i s m o s i e n d o el aparato digestivo el d e m a y o r concentracin.
Esta disposicin u b i c u a h a c e q u e sea i m p r e s c i n d i b l e la e x i s t e n c i a d e c o m p l e j o s y precisos m e c a n i s m o s d e
intercomunicacin y coordinacin, as c o m o "seales" d e recirculacin q u e p e r m i t a n la m o v i l i d a d d e estas
clulas. Clsicamente se p u e d e n d i f e r e n c i a r d o s m e c a n i s m o s d e i n m u n i d a d , la i n n a t a o tambin l l a m a d a
inespecfica, y la a d a p t a t i v a o especfica.

Inmunidad innata o inespecfica

Sus c o m p o n e n t e s estn s i e m p r e presentes y dispuestos para actuar i n m e d i a t a m e n t e sin requerir t i e m p o d e latencia para el d e s e n c a d e n a m i e n t o d e las a c c i o n e s defensivas. La i n m u n i d a d innata n o es especfica d e antgeno y
carece d e m e m o r i a . Es decir, sus respuestas son estereotipadas -iguales sea cual sea el agente

desencadenante-

y n o registran u n a u m e n t o d e su e f i c a c i a e n sucesivas e x p o s i c i o n e s al m i s m o .
A u n q u e n o es especfica d e antgeno, s q u e es c a p a z d e d i f e r e n c i a r patrones d e estructuras m i c r o b i a n a s c o n servadas o pertenecientes a grandes g r u p o s d e m i c r o o r g a n i s m o s , d e n o m i n a d o s P A M P
molecular

patterns)

{pathogen-associated

(LPS, s e c u e n c i a s d e A D N v i r a l , A D N b a c t e r i a n o , etc.), a c t i v a n d o as diferentes m e c a n i s -

mos d e activacin i n t r a c e l u l a r , q u e v a n a c o n d i c i o n a r u o r i e n t a r la respuesta a d a p t a t i v a q u e v a n a reclutar

(MIR 0 9 - 1 0 , 2 1 4 ) .

RECUERDA

(T|

Preguntas

MIR 09-10, 214, 217

MIR 08-09, 242
MIR 00-01 F, 205

Los linfocitos T no son componentes de la inmunidad

natural.

La i n m u n i d a d innata o natural est c o n s t i t u i d a , entre

otros, p o r los siguientes c o m p o n e n t e s :
Las barreras epiteliales.
I n m u n i d a d innata natural c e l u l a r : fagocitos (monocitos-macrfagos y l e u c o c i t o s p o l i m o r f o n u c l e a r e s

[ P M N ] ) y clulas agresoras naturales (clulas Natural

Killer

o LGL) ( M I R 00-01F, 2 0 5 ) .

I n m u n i d a d innata h u m o r a l : l i s o z i m a , c o m p l e m e n t o e interferones.
1

M a n u a l CTO d e Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Inmunidad adaptativa o especfica

Timo
Es u n rgano l i n f o e p i t e l i a l , d e f o r m a b i l o b u l a d a , i m p r e s c i n d i b l e para

Se caracteriza p o r la especificidad de sus c o m p o n e n t e s por el antgeno y

la adquisicin d e la i n m u n o c o m p e t e n c i a de los l i n f o c i t o s T d u r a n t e

por poseer m e m o r i a (posteriores exposiciones p r o d u c e n una respuesta i n -

los p r i m e r o s aos d e la v i d a . A u n q u e es en el t i m o d o n d e los l i n f o c i -

munitaria, cada vez ms potente y rpida, frente al antgeno en cuestin).

tos T a d q u i e r e n su diferenciacin y m a d u r e z , n o se d e b e o l v i d a r q u e
sus precursores se o r i g i n a n , al igual q u e los d e los lifocitos B, en la

Tras la entrada d e u n g e r m e n , p o r p r i m e r a v e z , en el o r g a n i s m o se d e -

mdula sea desde la q u e m i g r a n hacia el t i m o . El p e r i o d o c l a v e d e

sarrolla u n a respuesta i n m u n i t a r i a p r i m a r i a . D i c h a respuesta se p u e d e

este p r o c e s o l o constituiran el d e s a r r o l l o ontognico y la i n f a n c i a , ya

estructurar en tres etapas:

q u e la extirpacin del t i m o a u n a d u l t o (o al f i n a l d e la a d o l e s c e n c i a ,

R e c o n o c i m i e n t o del antgeno.

c o n el d e s a r r o l l o c o m p l e t o del sistema i n m u n e ) , n o i m p l i c a u n dficit

P e r i o d o d e latencia, q u e d u r a varios das, en los q u e los l i n f o c i t o s

inmunitario.

especficos a m p l i f i c a n su nmero (expansin c l o n a l ) , a la v e z q u e

se d i f e r e n c i a n en clulas efectoras (MIR 09-10, 2 1 7 ) .

El rgano d e r i v a d e u n e s b o z o e p i t e l i a l f o r m a d o a p a r t i r d e la tercera

Respuesta efectora, q u e consiste e n :

y c u a r t a bolsas farngeas, y es el p r i m e r rgano l i n f o i d e q u e aparece.

Secrecin d e a n t i c u e r p o s especficos.

El tamao del t i m o a u m e n t a a l o largo d e la v i d a fetal y p o s n a t a l hasta

D e s a r r o l l o d e a c t i v i d a d citoltica especfica.

a l r e d e d o r d e la p u b e r t a d , m o m e n t o a p a r t i r d e l q u e e m p i e z a a invo-

Liberacin d e factores q u e a c t i v a n las clulas fagocticas.

l u c i o n a r . En el a d u l t o , la produccin y maduracin d e los l i n f o c i t o s

Adquisicin d e m e m o r i a i n m u n i t a r i a .

T t i e n e lugar en la mdula. Es i m p o r t a n t e c o n o c e r q u e el d e s a r r o l l o
de estos l i n f o c i t o s en el t i m o sigue u n a distribucin c o r t i c o m e d u l a r ,
situndose en la mdula, d e f o r m a m a y o r i t a r i a , los l i n f o c i t o s T c o n
m a y o r g r a d o d e m a d u r e z , desde d o n d e circularn a los rganos l i n -

1.2. rganos del sistema inmune

foides secundarios.

Los l i n f o c i t o s son las p r i n c i p a l e s clulas responsables d e la respuesta

rganos linfoides secundarios (perifricos)

i n m u n i t a r i a a d a p t a t i v a . Estn d i s t r i b u i d o s p o r t o d o el o r g a n i s m o en rganos b i e n d e l i m i t a d o s , o en f o r m a d e a c u m u l a c i o n e s difusas; al c o n j u n t o d e estas estructuras se le d e n o m i n a sistema linftico y estn en

Son los rganos d o n d e los l i n f o c i t o s ya m a d u r o s , e inmunolgicamente

intercomunicacin c o n t i n u a gracias al trnsito, desde unas a otras, d e

c o m p e t e n t e s , t o m a n c o n t a c t o c o n los antgenos y d o n d e se p r o d u c e n

los l i n f o c i t o s a travs d e las c i r c u l a c i o n e s sangunea y linftica. Los r-

las respuestas i n m u n i t a r i a s f r e n t e a los estmulos antignicos. Bsica-

ganos l i n f o i d e s se d i v i d e n en dos grandes categoras: rganos l i n f o i d e s

mente, existen tres tipos d e rganos l i n f o i d e s s e c u n d a r i o s : los ganglios

p r i m a r i o s (centrales) y secundarios (perifricos).

linfticos, el b a z o y el t e j i d o l i n f o i d e a s o c i a d o a mucosas ( M A L T ) (MIR

0 8 - 0 9 , 2 4 2 ) . El f u n c i o n a m i e n t o d e los tres es s i m i l a r , distinguindose
bsicamente p o r la p r o c e d e n c i a de los antgenos q u e penetran en ellos

rganos linfoides primarios (centrales)

y que provienen, respectivamente, de:

Se consideran rganos linfoides primarios a aqullos en los q u e se o r i g i -

2. Sangre, en el caso del b a z o .

nan y m a d u r a n , hasta alcanzar su c o m p e t e n c i a f u n c i o n a l , las clulas del

3. Luz intestinal, en el caso d e las placas d e Peyer (tejido M A L T del

1. Linfa ( m e d i o e x t r a c e l u l a r d e los tejidos), en el caso d e los g a n g l i o s

linfticos.

sistema i n m u n e .

intestino).

Mdula sea

Ganglios linfticos

Los l i n f o c i t o s p r o c e d e n d e las clulas hematopoyticas p l u r i p o t e n -

A travs d e la linfa, los antgenos procedentes del m e d i o e x t r a c e l u l a r

ciales ( C H P ) , stas s o n d e o r i g e n mesodrmico y a p a r e c e n i n i c i a l -

de los t e j i d o s son c o n d u c i d o s hacia los ganglios linfticos, b i e n d i r e c -

m e n t e en el saco v i t e l i n o d e l embrin para l u e g o trasladarse al h-

t a m e n t e o m e d i a n t e clulas presentadoras de antgenos procedentes

g a d o (en la sexta semana) y ms t a r d e (a p a r t i r d e l q u i n t o mes) a la

d e esos t e j i d o s . La localizacin anatmica d e los g a n g l i o s linfticos se

mdula sea, q u e es el rgano hematopoytico f u n d a m e n t a l para el

sita en zonas d e c o n f l u e n c i a d e varios vasos linfticos (Figura 1).

resto d e la v i d a .
T i e n e n u n a f o r m a s i m i l a r a la d e l rion, c o n u n a l o n g i t u d y grosor,
Los l i n f o c i t o s q u e m a d u r a n (se d i f e r e n c i a n ) en la mdula sea se d e n o -

r e s p e c t i v a m e n t e , inferiores a 1 y 0,5 c m , en c o n d i c i o n e s fisiolgicas.

m i n a n l i n f o c i t o s B (del ingls bone

C u a n d o se desencadena u n a respuesta, su tamao a u m e n t a . Histolgi-

marrow)

y estn e s p e c i a l i z a d o s en

la produccin d e a n t i c u e r p o s y, p o r t a n t o , son los p r i n c i p a l e s actores

c a m e n t e se d i s t i n g u e n tres zonas (Figura 2).

d e la i n m u n i d a d h u m o r a l .

C o r t e z a : d o n d e se l o c a l i z a n los l i n f o c i t o s B, f o r m a n d o los folculos

El m i c r o a m b i e n t e d e la mdula sea q u e d e t e r m i n a la maduracin

linfoides p r i m a r i o s y secundarios, en los q u e q u e se sita el c e n t r o

d e los l i n f o c i t o s B n o se c o n o c e c o n precisin. Se c r e e q u e i m p l i c a la

g e r m i n a l . Esta estructura (el c e n t r o g e r m i n a l ) es la z o n a en la q u e se

liberacin d e factores solubles ( c o m o la IL-7) y e s t i m u l a c i o n e s yux-

genera el m i c r o a m b i e n t e a d e c u a d o para la presentacin antignica

tacrinas (entre clulas adyacentes) q u e llevan a c a b o las clulas d e l

entre los l i n f o c i t o s B y los l i n f o c i t o s T, as c o m o para el d e s a r r o l l o ,

e s t r o m a m e d u l a r . Tambin es m u y i m p o r t a n t e la interaccin d e las

a partir d e esos l i n f o c i t o s B, d e clulas plasmticas y l i n f o c i t o s B

clulas i n m a d u r a s c o n protenas d e la m a t r i z e x t r a c e l u l a r .

memoria.

Inmunologa

Nodos linfticos
perifricos

Linfticos eferentes
Figura 1. E s q u e m a d e la circulacin linftica

Paracorteza: p o b l a d a p o r l i n f o c i t o s T dispuestos d e m a n e r a difusa.

Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT)

Mdula: c o n t i e n e l i n f o c i t o s B y T. Los c o r d o n e s m e d u l a r e s , q u e parten d e la p a r a c o r t e z a c o m o p r o l o n g a c i o n e s d e t e j i d o l i n f o i d e e n la

En la s u b m u c o s a d e los p r i n c i p a l e s p u n t o s d e p o s i b l e entrada d e m i c r o -

mdula, c o n t i e n e n la m a y o r parte d e las clulas plasmticas q u e

o r g a n i s m o s , se sitan agregados d e t e j i d o l i n f o i d e , difusos en la lmina

existen en el g a n g l i o .

p r o p i a y/o en n o d u l o s c o m o las amgdalas y las a d e n o i d e s (en la naso-

Los l i n f o c i t o s T son la poblacin l i n f o c i t a r i a m a y o r i t a r i a en el g a n -

faringe) o las placas d e Peyer (en el intestino).

g l i o , c o n s i d e r a d o en c o n j u n t o .

Tambin existen l i n f o c i t o s intraepiteliales, situados e n t r e las clulas del

e p i t e l i o , p o r e n c i m a d e la m e m b r a n a basal.

Cpsula

Mdula

RECUERDA
En el M A L T , la p o b l a c i n l i n f o c i t a r i a m a y o r i t a r i a s o n los l i n f o c i t o s T .

El M A L T desempea u n papel i m p o r t a n t e en la respuesta i n m u n i t a r i a

local d e la s u p e r f i c i e d e las mucosas (Figura 3).

Clula plasmtica
Figura 2. reas f u n c i o n a l e s d e l g a n g l i o linftico

Figura 3. Clulas d e l sistema i n m u n e asociadas

a los b r o n q u i o l o s t e r m i n a l e s y alvolos

M a n u a l CTO d e Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Bazo

B, s i e n d o los l i n f o c i t o s B los m a y o r i t a r i o s . El b a z o es el rgano l i n f o i d e

s e c u n d a r i o d o n d e los l i n f o c i t o s T y B vrgenes entran en c o n t a c t o c o n

En el b a z o se e l i m i n a n los hemates e n v e j e c i d o s ( p u l p a roja), p e r o a d e -

los antgenos c i r c u l a n t e s en la sangre, para p o n e r en m a r c h a la res-

ms es u n rgano l i n f o i d e s e c u n d a r i o (pulpa b l a n c a ) , y en situaciones

puesta i n m u n i t a r i a a d a p t a t i v a ; hay q u e recordar q u e el b a z o carece d e

extremas p u e d e p r o d u c i r h e m a t o p o y e s i s e x t r a m e d u l a r , al igual q u e el

circulacin linftica. La esplenectoma a u m e n t a el riesgo d e padecer

hgado.

i n f e c c i o n e s p o r bacterias encapsuladas, ya q u e es el rgano en el q u e

El t e j i d o l i n f o i d e se o r g a n i z a a l r e d e d o r d e las arteriolas a m o d o d e m a n -

estas bacterias, u n a v e z h a n sido o p s o n i z a d a s (rodeadas p o r i n m u n o -

guitos (tejido l i n f o i d e periarteriolar) y c o n t i e n e reas d e l i n f o c i t o s T y

globulinas).

m a y o r i t a r i a m e n t e se p r o d u c e su eliminacin m e d i a n t e la fagocitosis d e

Inmunologa

02.
INMUNOGLOBULINAS

r
Orientacin

MIR

L.

En los ltimos aos, este tema

ha perdido la importancia
que tuvo en otras pocas. No
obstante, es imprescindible
tener claros los conceptos
que se describen en este
tema porque no slo son
fundamentales y pueden
ser objeto de preguntas,
sino porque van a ser
necesarios para poder abordar
preguntas relacionadas con
la inmunologa que pueden
aparecer en otras asignaturas
como Infecciosas,
Pediatra,
etc.

Aspectos esenciales

Existen c i n c o clases d e i n m u n o g l o b u l i n a s q u e , o r d e n a d a s d e m a y o r a m e n o r a b u n d a n c i a e n e l s u e r o , s o n :
I g C , IgA, I g M , I g D y IgE ( p a l a b r a n e m o t c n i c a C A M D E ) .
fjj

La i n m u n o g l o b u l i n a p r o t o t i p o est f o r m a d a p o r d o s c a d e n a s p e s a d a s ( H ) y d o s c a d e n a s ligeras (L). Existen

c i n c o t i p o s d e c a d e n a s pesadas ( y , a , u,, 5 y e).

("J")

La c l a s e d e i n m u n o g l o b u l i n a v i e n e d e t e r m i n a d a p o r la c a d e n a pesada q u e t i e n e .

[~4~]

La z o n a d e unin a l antgeno se f o r m a e n e l e x t r e m o t e r m i n a l d e las c a d e n a s l i g e r a y pesada.

[5"]

La p r i m e r a i n m u n o g l o b u l i n a q u e se f a b r i c a e n respuesta a u n antgeno es I g M ; las otras i n m u n o g l o b u l i n a s se

secretan f u n d a m e n t a l m e n t e e n la respuesta s e c u n d a r i a .

fjf]

IgA es la i n m u n o g l o b u l i n a d e las s e c r e c i o n e s e x t e r n a s ( m u c o s a s , l e c h e m a t e r n a , etc.). En las s e c r e c i o n e s se

p r e s e n t a c o m o dmeros, m i e n t r a s q u e en el s u e r o p r e d o m i n a la f o r m a m o n o m r i c a .

[Y]

Las nicas Ig c a p a c e s d e a c t i v a r e l c o m p l e m e n t o p o r la va clsica s o n la I g G ( e x c e p t o lgG4) y la I g M .

fg)

IgC p r e d o m i n a e n el m e d i o i n t e r n o : suero, m e d i o e x t r a c e l u l a r y f l u i d o s c o r p o r a l e s (LCR, lquido p l e u r a l , etc.).

2.1. Estructura y funcin de las inmunoglobulinas

Los a n t i c u e r p o s son glucoprotenas sintetizadas p o r los l i n f o c i t o s B (en los q u e se p u e d e e n c o n t r a r en f o r m a
de receptores d e m e m b r a n a ) y clulas plasmticas (que los secretan c o m o protenas solubles) en respuesta al
estmulo antignico.
Su caracterstica f u n d a m e n t a l es q u e t i e n e n la p r o p i e d a d d e unirse

especficamente

al antgeno q u e i n d u j o a

su formacin son p o r e l l o u n o d e los e l e m e n t o s f u n d a m e n t a l e s d e la respuesta i n m u n i t a r i a especfica. Se las

d e n o m i n a i n m u n o g l o b u l i n a s (Ig) p o r q u e son protenas f o r m a d a s p o r g r u p o s g l o b u l a r e s y son capaces d e transferir p a s i v a m e n t e la i n m u n i d a d al administrarse a o t r o i n d i v i d u o . Clsicamente r e c i b e n tambin el n o m b r e d e
g a m m a g l o b u l i n a s p o r su migracin electrofortica en un p r o t e i n o g r a m a .
Existen c i n c o clases

bsicas o isotipos

d e Ig q u e , agrupadas d e m a y o r a m e n o r concentracin en el suero d e un

a d u l t o n o r m a l , s o n : IgG, IgA, I g M , I g D y IgE. La f r e c u e n c i a d e u n a d e t e r m i n a d a clase d e Ig en los m i e l o m a s es

d i r e c t a m e n t e p r o p o r c i o n a l a la concentracin d e d i c h a Ig en suero (G, A , M , D y E).

Preguntas
MIR 08-09, 239
-MIR 01-02, 2 4 1 , 2 4 3
-MIR 00-01F, 34,204

RECUERDA

Regla nemotcnica de las cinco clases bsicas de Ig:

CAMDE: IgC, IgA, IgM, IgD y IgE.

Estructura de las inmunoglobulinas

P r i m e r a m e n t e hay q u e referirse, c o m o m o d e l o bsico, a la molcula d e I g G , y p o s t e r i o r m e n t e se analizarn las
diferencias d e sta c o n las otras clases.
5

Manual CTO d e Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Se trata d e u n tetrmero (est f o r m a d o p o r c u a t r o c a d e n a s peptdi-

l a m b d a (X), en u n a proporcin a p r o x i m a d a d e 2 : 1 . En u n a molcula

cas) f o r m a d o p o r dos c a d e n a s pesadas H idnticas entre s en u n a

de i n m u n o - g l o b u l i n a d e t e r m i n a d a , las dos cadenas ligeras son s i e m p r e

" p e s a d o " en ingls)

idnticas, i n d e p e n d i e n t e m e n t e de las cadenas pesadas a las q u e estn

y d o s c a d e n a s ligeras L (de Light: " l i g e r o " ) , tambin idnticas, q u e se

m i s m a molcula d e i n m u n o g l o b u l i n a (de Heavy:

unidas, es d e c i r q u e p u e d e n existir molculas d e i n m u n o g l o b u l i n a d e

e n s a m b l a n a d o p t a n d o u n a configuracin espacial en f o r m a d e " Y "

clase G (y) c o n cadenas ligeras K y molculas d e i n m u n o g l o b u l i n a d e

(Figura 4 ) .

clase G (y) c o n cadenas ligeras X, y as para c a d a clase d e i n m u n o g l o bulina.

Cada c a d e n a ligera est u n i d a a u n a d e las pesadas m e d i a n t e e n l a c e s
d i s u l f u r o , y las pesadas tambin estn u n i d a s e n t r e s p o r p u e n t e s
d i s u l f u r o . Estas u n i o n e s son e n l a c e s c o v a l e n t e s q u e c o n s t i t u y e n las
" r e g i o n e s b i s a g r a " d e las i n m u n o g l o b u l i n a s , s i e n d o stas las z o n a s
ms sensibles a la degradacin enzimtica. Las c a d e n a s d e las Ig,
t a n t o pesadas c o m o ligeras, p r e s e n t a n u n a p a r t e o regin v a r i a b l e
(V) e n el e x t r e m o a m i n o t e r m i n a l y o t r a c o n s t a n t e (C) en la porcin
c a r b o x i t e r m i n a l . Se n o m b r a n c o m o V L y CL para las c a d e n a s ligeras
y V H y C H para las c a d e n a s pesadas. Esta regin v a r i a b l e es la q u e
d e t e r m i n a la e s p e c i f i c i d a d d e la i n m u n o g l o b u l i n a p o r el antgeno. El
c o n j u n t o d e i n m u n o g l o b u l i n a s d e u n i n d i v i d u o es c a p a z d e r e c o n o Cadena ligera

cer m i l l o n e s d e antgenos d i f e r e n t e s , p e r o c a d a molcula es especfica para u n nico antgeno ( m o n o c l o n a l : a n t i c u e r p o especfico para

un nico antgeno).

Digestin enzimtica de las inmunoglobulinas

Si se realiza c o n papana

se o b t i e n e n tres f r a g m e n t o s (Figura 5):

Dos idnticos l l a m a d o s Fab; cada f r a g m e n t o Fab c o n t i e n e la z o n a

Cadenas pesadas

de la molcula responsable de la unin al antgeno (Fraccin Antigen Binding).

Figura 4. D o m i n i o d e las i n m u n o g l o b u l i n a s

U n Fab est c o n s t i t u i d o p o r la m i t a d a m i n o t e r m i n a l d e

una cadena pesada u n i d a a la cadena ligera ( c o n t i e n e los d o m i n i o s

variables y u n d o m i n i o constante d e la cadena pesada y d e la ligera).

La secuencia d e aminocidos d e la cadena

determina

U n f r a g m e n t o Fe (Fraccin cristalizable), f o r m a d o p o r las dos mitades

d e la Ig (es d e c i r , l g C 4 , I g D , etc.) (MIR 00-01F,

c a r b o x i t e r m i n a l e s de las cadenas pesadas (slo c o n t i e n e d o m i n i o s

204). Existen c i n c o clases bsicas d e cadenas pesadas, q u e se d e s i g -

constantes). Ejerce las f u n c i o n e s efectoras d e las i n m u n o g l o b u l i n a s

nan c o n la letra minscula griega h o m o l o g a d e la latina c o n la q u e

(activacin del c o m p l e m e n t o , unin a receptores de Fe presentes en

se n o m b r a la molcula d e Ig c o m p l e t a : g a m m a (y) (IgG), alfa (a) (IgA),

las m e m b r a n a s d e algunas clulas) (MIR 08-09, 239).

la clase

y la subclase

pesada

es la que

m u (p) (IgM), delta (8) (IgD) y psilon (e) (IgE). A su v e z , existen c u a t r o

subclases d e c a d e n a g a m m a (y) y dos d e alfa (a).

C o n pepsina

se c o n s i g u e u n f r a g m e n t o b i v a l e n t e (que r e c o n o c e dos

antgenos), l l a m a d o F(ab)2 (fraccin Fab d o b l e ) y dos pptidos grandes

nicamente existen dos t i p o s d e cadenas ligeras: kappa (K) y l a m b d a

l l a m a d o s pFc', as c o m o pequeos f r a g m e n t o s peptdicos q u e d e r i v a n

(X). Las Ig c o n cadenas ligeras kappa (K) p r e d o m i n a n sobre las d e t i p o

de la z o n a d e la molcula situada entre F(ab)2 y pFc'.

Fab

C3

C=3 1=3
pFc

PAPANA

Figura 5. Digestin enzimtica d e i n m u n o g l o b u l i n a G

Fe

Inmunologa

Funciones de las inmunoglobulinas

RECUERDA

La IgG es la inmunoglobulina de mayor vida media.

Las i n m u n o g l o b u l i n a s f u n c i o n a n c o m o " e n l a c e " entre el antgeno q u e

reconocen mediante el Fab y la respuesta i n m u n i t a r i a q u e desencadenan
a travs del Fe, q u e puede nteraccionar c o n diversos c o m p o n e n t e s solubles ( c o m p l e m e n t o ) y celulares (macrfagos, clulas NK) a los cuales

Caractersticas de las otras clases

de inmunoglobulinas

activa.

U n i n especfica c o n el antgeno. Reside en el f r a g m e n t o Fab, en

una h e n d i d u r a q u e se f o r m a en la conjuncin d e las regiones V H y

IgM. La f o r m a secretada es u n pentmero d e c i n c o molculas d e I g M .

V L , es d e c i r , los d o m i n i o s v a r i a b l e s d e las cadenas ligera y pesada.

Tambin existe en su f o r m a monomrica, c o m o protena de m e m b r a n a

El g r a d o d e c o m p l e m e n t a r i e d a d para el antgeno (Ag) q u e presenta

en la s u p e r f i c i e d e los l i n f o c i t o s B. Cada u n o d e los c i n c o monmeros

esta h e n d i d u r a es l o q u e d e t e r m i n a la e s p e c i f i c i d a d del a n t i c u e r p o .

de la f o r m a secretada se m a n t i e n e u n i d o gracias a puentes d i s u l f u r o

D e n t r o d e las regiones V H y V L e x i s t e n tres regiones h i p e r v a r i a -

intermonmeros situados en el d o m i n i o C H 3 . La polimerizacin est

bles (HR 1 , 2 y 3), q u e son las q u e f o r m a n las paredes d e l sitio d e

d e t e r m i n a d a p o r la c a d e n a J ( p r o v i e n e del ingls junction),

combinacin c o n el antgeno y d e t e r m i n a n su c o m p l e m e n t a r i e d a d

tetizada p o r las p r o p i a s clulas secretoras d e a n t i c u e r p o s (clulas plas-

q u e es s i n -

para ste.

mticas) y q u e se u n e c o v a l e n t e m e n t e a travs d e u n p u e n t e d i s u l f u r o

Funciones efectoras. M e d i a d a s p o r los d o m i n i o s constantes d e las

a la c a d e n a pesada p.

cadenas pesadas, c o n c r e t a m e n t e C H 2 y C H 3 (que p e r t e n e c e n a la

regin Fe). Las ms i m p o r t a n t e s s o n :

El carcter pentamrico c o n f i e r e a los a n t i c u e r p o s d e clase I g M una

gran e f i c i e n c i a para activar el c o m p l e m e n t o y para a g l u t i n a r antgenos

Activacin del c o m p l e m e n t o (MIR 01-02, 243).

U n i n a los receptores para el Fe d e las clulas fagocticas, c o n

p a r t i c u l a d o s , ya q u e , al c o n t e n e r c i n c o regiones Fe, lgicamente son

lo q u e f a c i l i t a la fagocitosis.

c i n c o veces ms potentes q u e u n a f o r m a monomrica. C o m o d e s v e n -

^^^^^^^^^^^^^^^^^^^
RECUERDA

La regin Fe es la zona de la Ig
a la que se fija el complemento.

- U n i n a los receptores para

taja, p o r su gran peso m o l e c u l a r , la I g M n o d i f u n d e fuera d e los vasos

el Fe d e los m a s t o c i t o s , ba-

s i e n d o p o r e l l o e x c l u s i v a m e n t e intravascular y n o c r u z a n d o t a m p o c o

sfilos y eosinfilos,

la barrera f e t o p l a c e n t a r i a .

indu-

c i e n d o as su degranulacin.
- U n i n a los receptores para

el Fe d e la m e m b r a n a d e las clulas N K .
C a p a c i d a d d e atravesar m e m b r a n a s del o r g a n i s m o , c o m o la p l a -

RECUERDA
t a I g M es la i n m u n o g l o b u l i n a

ms eficaz para fijar c o m p l e m e n t o , al ser u n pentmero.

centa (slo la IgG).

IgA. Est presente en suero y secreciones. Es la Ig p r e d o m i n a n t e

e n las mucosas y secreciones e x ternas: t u b o digestivo, rbol traqueobronquial,

nasofaringe,

le-

che y calostro, saliva, lgrimas, bilis y f l u j o v a g i n a l , d o n d e acta

l o c a l m e n t e n e u t r a l i z a n d o posibles patgenos.

2.2. Clases de inmunoglobulinas

Existen dos subclases d e IgA: lgA1 e lgA2 (en funcin d e c a m b i o s d e

aminocidos en su c a d e n a pesada a ) . La lgA2 c o n s t i t u y e slo el 1 0 %

La i n m u n o g l o b u l i n a p r e d o m i n a n t e en el suero y en el espacio extra-

de la IgA srica, mientras q u e en las secreciones es algo s u p e r i o r al

vascular es la IgG; d i f u n d e m u y b i e n a travs d e las m e m b r a n a s y es

5 0 % . La IgA srica es, en su m a y o r parte, monomrica (ms d e l 8 0 % ) ,

tambin la q u e p r e d o m i n a en las secreciones internas. Es la nica Ig

n o obstante existe tambin u n a IgA dimrica, q u e es la f o r m a m a y o r i -

q u e atraviesa la p l a c e n t a : la IgG p r o c e d e n t e d e la m a d r e es la p r i n c i p a l

taria en las secreciones, q u e est c o n s t i t u i d a p o r dos molculas d e IgA

i n m u n o g l o b u l i n a del feto y del recin n a c i d o , y persiste en la c i r c u -

unidas p o r u n a c a d e n a J.

lacin del nio d u r a n t e los p r i m e r o s seis u o c h o meses d e v i d a (MIR

01-02, 241).

Esta IgA dimrica p r e d o m i n a n t e en las secreciones y mucosas c o n t i e n e ,

adems, u n polipptido d e n o m i n a d o c o m p o n e n t e secretor (CS) (Figura

Existen cuatro subclases, determinadas p o r pequeos c a m b i o s d e aa

6), q u e n o es sino u n f r a g m e n t o q u e p r o v i e n e del receptor d e la m e m -

(aminocidos) en sus cadenas pesadas, d e n o m i n a d a s l g G 1 , l g G 2 , lgG3 e

brana basal d e la clula e p i t e l i a l d e las mucosas a travs d e la q u e , sta

l g G 4 , cuya proporcin respecto del total d e IgG srica es 7 0 , 2 0 , 6 y 4 % ,

capta d e f o r m a selectiva a la IgA dimrica para ser secretada. La unin

respectivamente, es decir, son t a n t o ms abundantes c u a n t o m e n o r es el

del CS a la IgA c o n f i e r e adems u n a m a y o r resistencia al ataque de

nmero d e su s u b t i p o . Es i m p o r t a n t e recordar q u e la subclase lgG4 es la

e n z i m a s proteolticas presentes en el m e d i o e x t r a c e l u l a r .

nica IgG q u e n o fija c o m p l e m e n t o por la va clsica (Tabla 1).

A l c u b r i r z o n a s sensibles a d i c h o a t a q u e , c o m o la "regin b i s a g r a " ,
lgG1

lgG2

lgG3

lgG4

70

20

P a s o d e la p l a c e n t a

+++

+++

+++

Fijacin d e c o m p l e m e n t o

+++

+++

U n i n a Fe d e clulas

+++

+++

23

23

23

% d e la I g G e n el s u e r o

V i d a m e d i a (das)

Tabla 1. Subclases d e i n m u n o g l o b u l i n a s G

lo q u e p e r m i t e es q u e los a n t i c u e r p o s d e clase IgA p u e d a n a c t u a r en

las s e c r e c i o n e s y p r o t e g e r las m u c o s a s , i m p i d i e n d o o b l o q u e a n d o
la adhesin d e los m i c r o o r g a n i s m o s . A l g u n o s a u t o r e s s o s t i e n e n q u e
la IgA tambin p u e d e a c t u a r c o m o u n a b a r r e r a c o n t r a alrgenos a l i mentarios.
IgD. Su concentracin srica es m u y baja en los sujetos sanos. Los
l i n f o c i t o s B vrgenes, c u a n d o a l c a n z a n el estadio d e p l e n a m a d u r e z
inmunolgica, coexpresan I g D d e m e m b r a n a j u n t o c o n I g M ; se sugiere
q u e el papel fisiolgico d e la I g D reside, sobre t o d o , en actuar c o m o
receptor d e los l i n f o c i t o s B para el antgeno.
7

M a n u a l CTO d e M e d i c i n a y Ciruga, 8. edicin

a

Clula productora
de IgA

Captacin

yendocitosis
de la IgA

El c o m p l e j o IgA-receptor pasa

al o t r o polo de la clula epitelial

Receptor Poli Ig

CLULAS

iT

EPITELIALES

Luz del bronquio, intestino, etc

Liberacin a la luz d e la IgA con parte del
receptor: el COMPONENTE SECRETOR

Figura 6. Proceso d e secrecin d e la IgA y c o m p o n e n t e secretor

IgE. La concentracin srica d e IgE es m u y pequea e n sujetos sanos.

Inmungeno: son a q u e l l o s antgenos capaces d e d e s e n c a d e n a r u n a

Interviene f u n d a m e n t a l m e n t e e n la defensa frente a h e l m i n t o s , gracias

respuesta i n m u n i t a r i a , de m a n e r a ms c o n c r e t a se suele a p l i c a r a a q u e -

a su unin a receptores d e m e m b r a n a especficos para la Fe d e la IgE

llos antgenos capaces d e i n d u c i r la activacin d e l c l o n d e l i n f o c i t o s B

(RFcIgE) presentes e n los eosinfilos, y tambin genera las r e a c c i o n e s

q u e lo ha r e c o n o c i d o d e m a n e r a especfica. N o t o d o s los antgenos son

alrgicas, p o r su c a p a c i d a d para unirse a los basfilos y mastocitos,

nmungenos.

m e d i a n t e receptores d e gran a f i n i d a d q u e estas clulas poseen para su

e x t r e m o Fe.
La activacin d e los eosinfilos p o r m e d i o d e estos receptores p r o d u c e
la liberacin d e la protena catinica d e l eosinfilo (PCE), mientras q u e
los basfilos y mastocitos l i b e r a n mltiples molculas vasoactivas e i n f l a m a t o r i a s , d e s t a c a n d o la h i s t a m i n a (Tabla 2).

Concentracin e n suero fmg/dl)

Vida media e n suero (das)

: Paso por placenta

EPTOPOS

IgG

IgA

IgM

IgD

IgE

1.200

200

120

0,05

23

+++

Actividad reagnica
Actividad antibacteriana

+++

Actividad antivrica

+++

+++

+++

+++

Zona bisagra sensible

a enzimas proteoliticas

ANTGENO

c^yv

mym

Idiotipo

Tabla 2. Clases d e i n m u n o g l o b u l i n a s

2.3. Antgenos, nmungenos,

eptopos, idiotipo, haptenos
e isotipo

Figura 7. Antgeno y eptopos

Eptopo: es la regin c o n c r e t a d e l antgeno a la q u e se u n e el a n t i c u e r p o (entre 15 y 2 0 aminocidos). U n antgeno p u e d e tener varios

eptopos distintos, q u e sern r e c o n o c i d o s p o r distintos a n t i c u e r p o s . A
los eptopos tambin se les l l a m a d e t e r m i n a n t e s antignicos.

Antgeno: es c u a l q u i e r molcula q u e p u e d a ser r e c o n o c i d a p o r u n a

Idiotipo: es la z o n a del a n t i c u e r p o q u e se u n e al eptopo (se l o c a l i z a e n

i n m u n o g l o b u l i n a o p o r el receptor d e la clula T (RCT) (Figura 7).

los d o m i n i o s v a r i a b l e s de las cadenas pesadas y ligeras).

Inmunologa

Haptenos: son sustancias n o proteicas d e p o c o peso m o l e c u l a r , q u e

p o r s solas n o son nmungenas, pero q u e p u e d e n c o m p o r t a r s e c o m o
tales si se u n e n c o v a l e n t e m e n t e a otra molcula ms grande (a la q u e
se d e n o m i n a p o r t a d o r o

carrier).

2.5. Cambio de clase

de inmunoglobulina

Isotipo: es sinnimo d e clase d e i n m u n o g l o b u l i n a y v i e n e d e f i n i d o por

Los l i n f o c i t o s B m a d u r o s p e r o vrgenes, q u e p r e s e n t a n c o m o r e c e p -

el t i p o d e cadena pesada q u e lleve (C, A, M , D, E).

tores d e m e m b r a n a I g M e I g D , tras el r e c o n o c i m i e n t o especfico d e l

antgeno, sufren u n p r o c e s o d e a c t i v a c i n , proliferacin e i n t e r a c cin c o n los l i n f o c i t o s T . D u r a n t e este p r o c e s o d e j a n d e e x p r e s a r I g D
y las clulas plasmticas pasan a s i n t e t i z a r la m i s m a I g M q u e antes

2.4. Unin antgeno-anticuerpo:

afinidad y avidez

se e x p r e s a b a en la m e m b r a n a , p e r o a h o r a e n f o r m a d e molcula d e
secrecin. A l g u n o s d e los m i e m b r o s del c l o n e x p e r i m e n t a n el c a m b i o
de clase d e la Ig, pasando a secretar IgG o IgA en lugar de I g M , p e r o
c o n s e r v a n d o la m i s m a regin VH-VL p r o p i a d e d i c h o c l o n , es d e c i r , la
m i s m a e s p e c i f i c i d a d d e r e c o n o c i m i e n t o del antgeno. Este c a m b i o d e
clase es i n d u c i d o en el l i n f o c i t o B p o r la interaccin en la sinapsis in-

La unin antgeno-anticuerpo se p r o d u c e p o r enlaces dbiles o n o co-

munolgica c o n el l i n f o c i t o T d e los r e c e p t o r e s d e m e m b r a n a C D 4 0 ,

valentes, siendo p o r t a n t o reversible.

d e l l i n f o c i t o B c o n C D 4 0 L ( C D 1 5 4 ) d e l l i n f o c i t o T. El m e c a n i s m o g e -

Afinidad: fuerza d e unin e n t r e el eptopo y el a n t i c u e r p o . Pueden

S ( c o n m u t a d o r , d e l ingls Switch)

ntico d e base es u n a reordenacin en la q u e i n t e r v i e n e n las r e g i o n e s

q u e e x i s t e n d e l a n t e d e c a d a g e n C.

existir a n t i c u e r p o s d e igual e s p e c i f i c i d a d , pero d i f e r e n t e a f i n i d a d . La

a f i n i d a d a u m e n t a en las sucesivas reexposiciones al antgeno (sta es

Exclusin isotpica. U n a m i s m a clula B y su c l o n (clulas derivadas de

p r e c i s a m e n t e una d e las caractersticas d e la respuesta i n m u n i t a r i a se-

una m i s m a clula p r o g e n i t o r a p o r divisin celular) s o l a m e n t e expresan

cundaria).

cadenas ligeras K O X, y jams a m b o s t i p o s simultneamente.

A v i d e z : es la f u e r z a d e unin g l o b a l d e l a n t i c u e r p o p o r el antgeno.

Exclusin allica. U n a clula B slo e x p r e s a los genes d e las c a -

U n c o n j u n t o d e a n t i c u e r p o s d e baja a f i n i d a d (por e j . : I g M pentam-

denas pesadas y ligeras d e u n o d e los a l e l o s d e los c r o m o s o m a s

rica) p u e d e n dar lugar al r e c o n o c i m i e n t o d e u n antgeno c o n a v i d e z

homlogos (el m a t e r n o o el p a t e r n o ) . El o t r o j a m s ser e x p r e s a d o

alta.

p o r esa clula.

Inmunologa

-\

03.

CLULAS DEL SISTEMA INMUNE

Aspectos esenciales

Orientacin

MIR
En los ltimos aos, la media
de preguntas relacionadas
con este tema est en
aproximadamente dos, por
lo que se debe estudiar
y tener claros todos los
conceptos que en l se tratan.
Aunque todo el tema es
importante, es aconsejable
centrarse especialmente en el
mecanismo de activacin de
los linfocitos T.

pj~]

Los l i n f o c i t o s T se c a r a c t e r i z a n p o r e x p r e s a r en su m e m b r a n a u n a m o l c u l a p a r a r e c o n o c e r antgenos: e l R C T
( r e c e p t o r antignico d e la clula T). A s o c i a d o a esta molcula se e n c u e n t r a C D 3 , p o r l o q u e se p u e d e a f i r m a r
q u e t o d o s los l i n f o c i t o s T s o n C D 3 p o s i t i v o s .

[~2~|

Los l i n f o c i t o s T se p u e d e n d i v i d i r e n d o s g r u p o s bsicos: los C D 4 + (la mayora s o n c o l a b o r a d o r e s ) y los C D 8 +

(la mayora s o n citotxicos).

[Y]

Los l i n f o c i t o s T slo p u e d e n r e c o n o c e r antgenos si stos les s o n p r e s e n t a d o s e n e l i n t e r i o r d e molculas d e l

c o m p l e j o p r i n c i p a l d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d ( H L A ) . Los C D 4 + r e c o n o c e n antgenos p r e s e n t a d o s e n e l H L A d e
c l a s e II y los C D 8 + r e c o n o c e n e n e l H L A d e c l a s e I.

["4"]

El a c t o d e presentacin s u p o n e la formacin d e u n a sinapsis i n m u n i t a r i a e n t r e la clula q u e presenta e l

antgeno ( H L A ) y e l l i n f o c i t o T. En este p r o c e s o se i n t e r c a m b i a informacin, e n f o r m a d e i n t e r a c c i o n e s m o l e c u l a r e s , e n t r e a m b a s clulas.

["jfj

Las tres seales f u n d a m e n t a l e s d e la sinapsis i n m u n i t a r i a s o n : 1) Presentacin d e l antgeno. 2) Seal d e c o e s timulacin ( B 7 / C D 2 8 ) . 3) C i t o c i n a s q u e m o d u l a n la respuesta (IL-4, IL-12, etc.).

jf)

Tras f o r m a r s e la sinapsis i n m u n i t a r i a y r e c o n o c e r s e e l antgeno, l o s l i n f o c i t o s T se a c t i v a n y p r e s e n t a n u n

f e n o t i p o d i s t i n t o , d e s t a c a n d o e n e l m i s m o la expresin d e : 1) C D 2 5 ( r e c e p t o r d e alta a f i n i d a d para IL-2). 2 )
HLA

j~7~]

declasell;y3)CD69.

Los l i n f o c i t o s T c o l a b o r a d o r e s se s u b d i v i d e n , segn su funcin y las c i t o c i n a s q u e s e c r e t a n , e n tres t i p o s :

T H 1 , e n c a r g a d o s d e c o o r d i n a r las respuestas d e i n m u n i d a d c e l u l a r . T H 2 , c o o r d i n a n las respuestas d e i n m u n i d a d h u m o r a l . T H 3 , d e s m o n t a n la respuesta u n a v e z c o n c l u i d a la infeccin.

r~[

Los l i n f o c i t o s B se c a r a c t e r i z a n p o r e x p r e s a r e n su m e m b r a n a i n m u n o g l o b u l i n a d e s u p e r f i c i e (su m o l c u l a
para r e c o n o c e r antgenos). La Ig d e s u p e r f i c i e se a s o c i a a la m o l c u l a C D 1 9 , p o r l o q u e se p u e d e a f i r m a r q u e
los l i n f o c i t o s B s o n C D 1 9 + .

fjn

Los l i n f o c i t o s N K s o n clulas citotxicas q u e i d e n t i f i c a n y e l i m i n a n clulas i n f e c t a d a s p o r v i r u s o c o n m u t a c i o n e s . Se c a r a c t e r i z a n p o r e x p r e s a r C D 1 6 , C D 5 6 y C D 9 4 .

[Tp]

Las clulas presentadoras d e antgenos (CPA) s o n las q u e p u e d e n presentar antgenos a t o d o s los l i n f o c i t o s T ( t a n t o C D 4 c o m o C D 8 ) p o r q u e expresan t a n t o H L A d e clase I ( c o m o todas las clulas nucleadas) c o m o d e clase II.

QJJ

Los superantgenos s o n m o l c u l a s c a p a c e s d e a c t i v a r hasta u n 2 0 % d e l i n f o c i t o s T d e sangre perifrica d e

f o r m a inespecfica.

Linfocitos
Los l i n f o c i t o s son las clulas l e u c o c i t a r i a s de e s t i r p e l i n f o i d e . En r e p o s o , son clulas pequeas, r e d o n d a s , d e m u y
escaso c i t o p l a s m a . Se h a n i d e n t i f i c a d o tres clases p r i n c i p a l e s d e l i n f o c i t o s : B, T y N K .
La tasa d e renovacin l i n f o c i t a r i a es m u y e l e v a d a ; se c a l c u l a q u e c a d a da se p r o d u c e n 1 0

l i n f o c i t o s en los

rganos l i n f o i d e s p r i m a r i o s y q u e d i a r i a m e n t e se r e n u e v a el 2 % de los l i n f o c i t o s . En u n o r g a n i s m o h u m a n o sano

existen alrededor de 1 0

(T]

Preguntas

- MIR 04-05, 244, 245

- MIR 03-04, 32,
- MIR 02-03, 129
- MIR 01-02, 242, 245
- MIR 00-01, 2 3 1 , 232, 233

10

Los l i n f o c i t o s

1 2

clulas l i n f o i d e s .

i m p l i c a d o s e n la respuesta i n m u n i t a r i a

a d a p t a t i v a s o n los B y T. stos r e c o n o c e n antgenos

especficos, y tras el estmulo antignico, d e s a r r o l l a n u n a serie d e t r a n s f o r m a c i o n e s ( p r o c e s o q u e se c o n o c e

c o m o a c t i v a c i n ) q u e c o n s i s t e e n u n p r o c e s o d e proliferacin (expansin c l o n a l ) y diferenciacin a clulas
efectoras.

El l i n f o g r a m a n o r m a l presenta 7 5 - 8 5 % d e l i n f o c i t o s T, 5 - 1 5 % d e l i n f o c i t o s B y 5 - 1 5 % d e clulas N K . Estos v a l o res son dinmicos y p r e s e n t a n d i f e r e n c i a s segn la e d a d d e l i n d i v i d u o .

Inmunologa

3.1. Linfocitos T

El receptor de la clula T (RCT)

Se p u e d e n d i s t i n g u i r c u a t r o rasgos generales q u e d i f e r e n c i a n la b i o l o -

El RCT (TCR en terminologa anglosajona) es bastante similar, bioqu-

ga d e los l i n f o c i t o s T (LT) respecto d e los otros l i n f o c i t o s .

m i c a , f u n c i o n a l y genticamente, a las i n m u n o g l o b u l i n a s . Son m o l c u -

Se d e s a r r o l l a n en el t i m o , a p a r t i r d e los p r o g e n i t o r e s l i n f o i d e s d e -

las q u e varan en su composicin qumica para adaptarse a antgenos

r i v a d o s d e la C H P (clula hematopoytica p l u r i p o t e n c i a l ) . Se les

c o n c r e t o s , unindose d e m o d o especfico.

d e n o m i n a T p o r o r i g i n a r s e en el t i m o (los B l o h a c e n en la mdula

sea).

N o o b s t a n t e , las i n m u n o g l o b u l i n a s y el RCT, son molculas d i s t i n t a s ,

Poseen el r e c e p t o r d e la clula T (RCT). Es u n a molcula d e r e c o -

c o d i f i c a d a s p o r genes diferentes. El RCT es u n heterodmero c o m -

n o c i m i e n t o especfica para c a d a antgeno, c o m o las i n m u n o g l o -

puesto p o r dos c a d e n a s polipeptdicas distintas u n i d a s p o r u n e n l a -

b u l i n a s , p e r o nicamente est presente en la m e m b r a n a y n o es

c e d i s u l f u r o ; s i e m p r e se presenta c o m o u n a molcula integral d e la

l i b e r a d o al m e d i o e x t r a c e l u l a r en f o r m a s o l u b l e e n respuesta al

m e m b r a n a plasmtica del l i n f o c i t o T ( n o existen f o r m a s solubles), es

antgeno. T o d o esto se expondr c o n ms d e t a l l e e n o t r o s a p a r t a -

d e c i r , t i e n e u n a porcin e x t r a c e l u l a r , o t r a t r a n s m e m b r a n a y u n a c o l a

dos d e l captulo.

intracitoplsmica.

Presentan d i v e r s i d a d d e f u n c i o n e s , d e esta f o r m a , existen l i n f o c i t o s

El RCT est c o m p u e s t o p o r dos cadenas, q u e p u e d e n ser a y B, o, y y

T reguladores, c o l a b o r a d o r e s y citotxicos.

El RCT slo r e c o n o c e al antgeno c u a n d o ste es " p r e s e n t a d o " ,

8. El 9 5 % d e los l i n f o c i t o s T d e sangre perifrica t i e n e n el RCT t i p o 2

(complejo

(RCT-2), f o r m a d o p o r una cadena a y otra B, ( l i n f o c i t o s T-aB). M e n o s

p r i n c i p a l d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d ) , b i e n d e clase I o d e clase II,

del 5 % d e l i n f o c i t o s T expresan el RCT-1, f o r m a d o p o r cadenas y y 8, y

p r o p i a s d e l i n d i v i d u o , e n c u y o t i m o se d e s a r r o l l a n . Este c o n d i c i o -

se les d e n o m i n a l i n f o c i t o s T-y8. Los l i n f o c i t o s T-y8, d e f o r m a m a y o r i t a -

f o r m a n d o u n c o m p l e j o c o n las molculas d e l C P H

n a m i e n t o d e l r e c o n o c i m i e n t o d e l antgeno a su asociacin c o n

ria, n o expresan en su m e m b r a n a ni C D 4 , ni C D 8 , p o r lo q u e tambin

las molculas d e l C P H (molculas H L A ) se c o n o c e c o m o restric-

se les d e n o m i n a clulas " d o b l e s negativas". N o se sabe c o n e x a c t i t u d

cin h i s t o c o m p a t i b l e (Figura 8) o restriccin por el C P H

cul es su c o m e t i d o n i c m o f u n c i o n a el p r o p i o receptor yS, p e r o p a -

(MIR

recen estar i m p l i c a d o s en fenmenos d e t o l e r a n c i a (MIR 0 0 - 0 1 , 233).

03-04, 32).
La excepcin a la restriccin h i s t o c o m p a t i b l e son los superantg e n o s . U n a caracterstica d e l fenmeno d e la restriccin p o r el
C P H es la a l o r r e a c t i v i d a d : u n a g r a n proporcin d e los l i n f o c i t o s
T d e u n i n d i v i d u o son c a p a c e s d e r e c o n o c e r c o m o extraas las

RECUERDA

^ p o r c e n t a j e d e l i n f o c i t o s T ^5

~ Los linfocitos T-y5 s o n los ms

es superior en los l i n f o c i t o s in-

abundantes en el embrin.

traepiteliales en mucosas

molculas d e l C P H d e o t r o i n d i v i d u o d e su m i s m a e s p e c i e (anti-

que

en sangre perifrica, p o r lo q u e

gnicamente d i s t i n t a s d e las suyas) sin q u e m e d i e inmunizacin

se s u p o n e q u e j u e g a n u n p a p e l

p r e v i a . El l i n f o c i t o p e r c i b e la d i f e r e n c i a c o n las molculas

CPH

a u m e n t o d e la poblacin y8 e n sangre perifrica aparece en diversas

i m p o r t a n t e en la defensa d e stas. El

p r o p i a s , e i n t e r p r e t a q u e se trata d e su p r o p i o C P H , p e r o q u e lleva

patologas, c o m o son el sndrome l i n f o p r o l i f e r a t i v o a u t o i n m u n i t a r i o y

i n c o r p o r a d o u n pptido antignico. Este fenmeno es la base d e l

sndromes l i n f o p r o l i f e r a t i v o s neoplsicos. En la m u c o s a d u o d e n a l , se

r e c h a z o a g u d o d e l t r a s p l a n t e alognico, c o m o se expondr ms

ha o b s e r v a d o q u e los pacientes c o n e n f e r m e d a d celaca presentan u n

adelante.

m a y o r p o r c e n t a j e d e l i n f o c i t o s T-y8 intraepiteliales q u e los i n d i v i d u o s

n o celacos.
La estructura m o l e c u l a r , la organizacin y el r e o r d e n a m i e n t o d e los genes q u e c o d i f i c a n las cadenas del RCT son bastante similares a los d e las
i n m u n o g l o b u l i n a s . Las cadenas a y y son m u y parecidas genticamente
a las cadenas ligeras, nicamente tienen genes V y J (lo q u e s u p o n e una
s i m i l i t u d c o n las cadenas ligeras d e las i n m u n o g l o b i n a s ) , mientras q u e ,
las B y 8 poseen genes V, D y J, c o m o las cadenas pesadas.
El RCT r e c o n o c e pptidos u n i d o s a las molculas del C P H d e antgenos
q u e p r e v i a m e n t e han sido procesados p o r otra clula. La excepcin
es la c a p a c i d a d d e ciertos antgenos (superantgenos). A s o c i a d o al dm e r o RCT se e n c u e n t r a u n c o m p l e j o d e molculas e n c a b e z a d o p o r
C D 3 , q u e est i n v o l u c r a d o en la transmisin d e la seal d e activacin
a travs d e la m e m b r a n a plasmtica (transduccin) y es u n m a r c a d o r
caracterstico del l i n f o c i t o T.

Sinapsis inmunolgica
Se d e n o m i n a sinapsis inmunolgica al c o n j u n t o d e i n t e r a c c i o n e s q u e
se p r o d u c e n entre el l i n f o c i t o T y la clula p r e s e n t a d o r a d e antgeno
(CPA), c o n la f i n a l i d a d d e p r o d u c i r la activacin d e l l i n f o c i t o T y
p o n e r , as, en m a r c h a la respuesta i n m u n i t a r i a . Estas

interacciones

c o n s i s t e n , p r i n c i p a l m e n t e , e n seales r e c i b i d a s p o r receptores

de

membrana.

11

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Secuencia de la sinapsis inmunolgica

Sinapsis inmunolgica linfocito T activo (Figura 9 ) :

C D 6 9 , C D 2 5 , C P H II (DR)

En p r i m e r trmino, t i e n e lugar el r e c o n o c i m i e n t o especfico p o r el RCT,

C a m b i o isotipo Ig:

del antgeno presentado p o r molculas del C P H . Tras este r e c o n o c i -

CD40-CD40L

m i e n t o antignico, se p r o d u c e la transduccin d e la p r i m e r a seal d e

Primera seal:

activacin m e d i a d a p o r C D 3 . Sin e m b a r g o , para la activacin c o m p l e -

HLATCR-CD3

ta del l i n f o c i t o T, es t o t a l m e n t e necesario q u e se p r o d u z c a u n a segunda

Segunda seal:

seal o seal c o e s t i m u l a d o r a .

C D 2 8 B 7 (coestimulacin, seales antiapoptticas)

C T L A 4 B 7 (inhibicin)

La segunda seal (coestimulacin antignica) se p r o d u c e tras la i n t e r a c -

Si no segunda seal:

cin entre el receptor C D 2 8 (presente en la s u p e r f i c i e del l i n f o c i t o T) y

A n e r g i a (tolerancia/apoptosis)

el B7 ( C D 8 0 o C D 8 6 d e la clula presentadora d e antgeno).

Activacin linfocitaria

RECUERDA
Las clulas p r e s e n t a d o r a s d e antgenos e x p r e s a n B 7 en su s u p e r f i c i e
c u a n d o i n g i e r e n antgenos extraos.

Los l i n f o c i t o s T se c l a s i f i c a n segn el g r a d o d e activacin q u e p o s e a n .

L i n f o c i t o s T quiescentes: tambin l l a m a d o s "vrgenes" o en reposo.

Son los q u e n o han t o m a d o c o n t a c t o todava c o n su antgeno.
L i n f o c i t o s T activados (tambin l l a m a d o efectores): son aqullos a

Hasta tal p u n t o es t o t a l m e n t e necesaria esta interaccin para la a c t i vacin del l i n f o c i t o T, q u e si n o sucede, se p r o d u c e el fenmeno d e

los q u e les ha sido presentado su antgeno especfico y han r e c i b i d o ,

anergia, en el q u e el LT n o es capaz d e transformarse en u n a clula

adems, las seales d e coestimulacin d e la clula presentadora d e

efectora. Esta anergia c l o n a l es u n o d e los m e c a n i s m o s d e adquisicin

antgeno. Tras activarse, este t i p o d e l i n f o c i t o s expresan:

de t o l e r a n c i a inmunolgica a nivel perifrico (en rganos l i n f o i d e s se-

Receptor d e alta a f i n i d a d para IL-2 ( C D 2 5 ) , q u e a su v e z es u n a

i n t e r l e u c i n a e s t i m u l a d o r a d e la a c t i v i d a d d e estas clulas.

c u n d a r i o s ) . En a l g u n o s l i n f o c i t o s T la anergia i n d u c e su apoptosis m e d i a d a p o r la va FAS/FASL ( C D 9 5 / C D 9 5 L ) .

C P H de clase II. T o d o s los l i n f o c i t o s T t i e n e n C P H d e clase I,

p e r o nicamente los activados t i e n e n tambin C P H d e clase II
( m a r c a d o r tardo d e activacin).

Por t a n t o , slo podr activarse u n a clula T si ambas seales (TCR-CD3

-

y C D 2 8 ) estn presentes ( M I R 01 -02, 2 4 2 ; M I R 0 1 - 0 2 , 2 4 5 ) .

El RCT presenta u n a gran e s p e c i f i c i d a d p e r o baja a f i n i d a d p o r el a n tgeno, p o r lo q u e en la unin e n t r e la CPA (clula presentadora d e
antgeno) y el LT se necesita a las d e n o m i n a d a s molculas accesorias

C D 6 9 ( m a r c a d o r p r e c o z d e activacin).

Diferenciacin de los linfocitos T

para e s t a b i l i z a r l a . As las molculas C D 4 y C D 8 son capaces d e r e c o nocer y unirse a la molcula d e l C P H en la q u e est s i e n d o p r e s e n t a d o

La maduracin d e los l i n f o c i t o s T, t a n t o en el nio c o m o en el a d o l e s -

el antgeno ( C D 4 se u n e a C P H d e clase II y C D 8 a C P H d e clase I).

cente, se p r o d u c e en el t i m o , a partir d e precursores p r o v e n i e n t e s d e la

En fases i n i c i a l e s d e la activacin a p a r e c e u n a n u e v a molcula en la

q u e los l i n f o c i t o s T m a d u r a n en la mdula sea y en otras estructuras

m e m b r a n a , C D 1 5 2 (CTLA4) q u e i n t e r a c c i o n a c o n B7

mdula sea. En el a d u l t o , d i c h o rgano se va a t r o f i a n d o y se acepta

(CD80/CD86)

similares al t i m o , a u n q u e d e m e n o r tamao, q u e r e c i e n t e m e n t e se han

d e f o r m a m u y s i m i l a r a C D 2 8 , c o m p i t i e n d o c o n e l l a . La p r i n c i p a l

descrito en el c u e l l o . Los l i n f o c i t o s T i n m a d u r o s r e c i b e n el n o m b r e d e

d i f e r e n c i a e n t r e a m b a s molculas es q u e C D 1 5 2 c o d i f i c a u n a seal

t i m o c i t o s y, segn el estadio d e diferenciacin, se p u e d e n s u b d i v i d i r

negativa q u e desactiva el l i n f o c i t o T. Se trata d e u n a seal r e g u l a d o r a

en tres grandes s u b p o b l a c i o n e s c u y o estudio es d e gran inters para

fisiolgica q u e sirve para i n h i b i r la respuesta i n m u n i t a r i a , u n a v e z

c o m p r e n d e r las leucemias d e clulas T:

v e n c i d a la infeccin.

Pretimocitos. Son los p r o g e n i t o r e s l i n f o i d e s d e r i v a d o s d e la C H P

Figura 9. S e g u n d a s seales d e activacin (CD28) e inhibicin p o s t e r i o r a la resolucin d e la infeccin (CD152)

12

Inmunologa

(clula hematopoytica p l u r i p o t e n c i a l ) d e la mdula sea. N o e x -

C D 8 . Los l i n f o c i t o s T C D 8 + r e c o n o c e n antgenos presentados j u n t o

presan C D 4 ni C D 8 ("dobles negativos"). V i a j a n d e la mdula sea

c o n el C P H d e clase I. La mayora son citotxicos, pero tambin

al t i m o para seguir m a d u r a n d o ah.

existen c o l a b o r a d o r e s . Los l i n f o c i t o s T C D 8 + helper

Timocitos comunes. Se c a r a c t e r i z a n p o r la expresin de C D 4 y C D 8

la respuesta d e a n t i c u e r p o s , igual q u e los C D 4 helper

("dobles p o s i t i v o s " ) .

cientes c o n S I D A existe u n a c a n t i d a d d e i n m u n o g l o b u l i n a s sricas

Timocitos tardos. Caracterizados p o r expresar RCT c o n a b u n d a n c i a

superior a la d e los sujetos sanos. Los l i n f o c i t o s c o l a b o r a d o r e s q u e

y adems u n a u otra de las molculas C D 4 o C D 8 (nunca " d o b l e s

c o o r d i n a n la elaboracin d e a n t i c u e r p o s en los pacientes c o n S I D A

2. En los p a -

son f u n d a m e n t a l m e n t e C D 8 + .

positivos o negativos"). Sus caractersticas f u n c i o n a l e s y los m a r c a dores d e s u p e r f i c i e son i n d i s t i n g u i b l e s d e los l i n f o c i t o s T m a d u r o s

2 c o l a b o r a n en

L i n f o c i t o s de m e m o r i a . Son los q u e se a c t i v a r o n d u r a n t e u n a
respuesta p r i m a r i a y q u e , u n a v e z pasada sta, p e r m a n e c e n e n

de la periferia.

r e p o s o d u r a n t e m u c h o t i e m p o ( i n c l u s o t o d a la v i d a ) . Estn p r e Q

p a r a d o s p a r a , c u a n d o se v u e l v e n a e n c o n t r a r c o n el antgeno

RECUERDA
La s u m a d e C D 4 y C D 8 n o es el t o t a l d e C D 3 , ya q u e h a y q u e t e n e r e n
c u e n t a a los l i n f o c i t o s y5 d o b l e s n e g a t i v o s .

(respuesta s e c u n d a r i a ) , r e s p o n d e r d e u n m o d o ms rpido, sel e c t i v o e i n t e n s o . Son difciles d e d i s t i n g u i r d e los a c t i v a d o s T y

a m b o s c i r c u l a n p o r la sangre y el s i s t e m a linftico. U n a c a r a c terstica d i s t i n t i v a es q u e los d e m e m o r i a e x p r e s a n C D 4 5 Ro y
carecen de CD62L.

Procesos de tolerancia central del linfocito T

Activacin linfocitaria por superantgenos

Seleccin de los linfocitos T

D u r a n t e la maduracin de los l i n f o c i t o s T en el t i m o , t i e n e lugar una
serie d e procesos e n c a m i n a d o s a lograr la t o l e r a n c i a d e los m i s m o s , es
d e c i r , i m p e d i r q u e existan l i n f o c i t o s T autorreactivos (capaces d e r e c o nocer antgenos p r o p i o s ) . Los procesos d e t o l e r a n c i a q u e t i e n e n lugar
en el t i m o se d e n o m i n a n procesos de t o l e r a n c i a " c e n t r a l e s " , entre los
q u e destacan los procesos d e seleccin. La seleccin est d e t e r m i n a d a
por la interaccin entre el RCT q u e a d q u i e r e n los t i m o c i t o s en desar r o l l o y las molculas del c o m p l e j o p r i n c i p a l d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d
(CPH) expresadas p o r las clulas del estroma del t i m o .

Seleccin positiva. Los t i m o c i t o s c o n u n RCT q u e r e c o n o z c a n las

molculas del C P H

son s e l e c c i o n a d o s .

El resto son e l i m i n a d o s

(apoptosis, m u e r t e c e l u l a r p r o g r a m a d a ) . Los t i m o c i t o s q u e n o rec o n o c e n el C P H t a m p o c o seran capaces d e r e c o n o c e r el sistema

HLA-pptido antignico, p o r l o q u e jams podran llegar a activarse,
es d e c i r , son e l i m i n a d o s p o r q u e n u n c a v a n a ser tiles al o r g a n i s m o .

Seleccin negativa. Los t i m o c i t o s c u y o RCT t i e n e u n a m u y alta a f i n i d a d p o r las molculas del C P H p r o p i a s son e l i m i n a d o s p o r q u e , si

saliesen del t i m o , se comportaran c o m o l i n f o c i t o s a u t o i n m u n e s .
Los t i m o c i t o s capaces d e i n t e r a c c i o n a r c o n las molculas C P H d e
clase II se c o n v i e r t e n en l i n f o c i t o s T C D 4 y los q u e lo h a c e n c o n

La i n m e n s a mayora d e los antgenos se sitan en el surco c r e a d o entre

los extremos de las cadenas a y p del C P H d e clase II y son r e c o n o c i dos, a s i m i s m o , p o r los extremos d e las cadenas a y p del receptor d e la
clula T. Se trata, pues, de u n a interaccin s i m i l a r a la del antgeno c o n
el i d i o t i p o d e las i n m u n o g l o b u l i n a s .
Los superantgenos, a d i f e r e n c i a d e los antgenos c o n v e n c i o n a l e s , se
u n e n d i r e c t a m e n t e a u n a z o n a lateral d e la cadena B del RCT q u e es
m u y p o c o polimrfica, sin t o m a r c o n t a c t o c o n la z o n a polimrfica
( d o n d e se sita la e s p e c i f i c i d a d del RCT p o r el antgeno). A l n o ser
capaces d e d i s c r i m i n a r s e l e c t i v a m e n t e los RCT especficos, los superantgenos p u e d e n e s t i m u l a r d e m o d o t o t a l m e n t e inespecfico, hasta
el 2 0 % d e la t o t a l i d a d d e los l i n f o c i t o s T perifricos q u e , al activarse,
secretarn c i t o c i n a s e i n t e r l e u c i n a s m a s i v a m e n t e .
La e n o r m e c a n t i d a d d e c i t o c i n a s a c t u a n d o sobre sus c o r r e s p o n d i e n t e s
receptores es la responsable del c u a d r o clnico. U n e j e m p l o d e enferm e d a d i n d u c i d a p o r superantgenos es el s h o c k txico estafiloccico
(MIR 04-05, 2 4 5 ; M I R 0 0 - 0 1 , 2 3 2 ) .

C P H d e clase I, en l i n f o c i t o s T C D 8 .
La p r i n c i p a l d i f e r e n c i a entre los l i n f o c i t o s T C D 4 + y los C D 8 + es la
clase d e C P H q u e son capaces d e r e c o n o c e r . Existen l i n f o c i t o s , t a n t o T
C D 4 + c o m o T C D 8 + , c o l a b o r a d o r e s y citotxicos.

3.2. Linfocitos B
Los l i n f o c i t o s B son clulas e s p e c i a l i z a d a s en la p r o d u c c i n d e a n -

Fenotipo de los linfocitos T adultos

t i c u e r p o s . Se d e s a r r o l l a n a p a r t i r d e la C H P y, u n a v e z m a d u r o s , e x presan el r e c e p t o r d e la clula B, q u e c o n s i s t e en i n m u n o g l o b u l i n a s
d e m e m b r a n a a s o c i a d a s a otras molculas ( M I R 0 0 - 0 1 , 2 3 1 ) .

Los l i n f o c i t o s T m a d u r o s presentes en la periferia se c a r a c t e r i z a n fenotpicamente por expresar las siguientes molculas d e s u p e r f i c i e : RCT,

Tambin t i e n e n receptores para las lectinas pokeweed

C D 2 , C D 3 , receptor para las lectinas, f i t o h e m a g l u t i n i n a y c o n c a n a v a -

en los l i n f o c i t o s B) y f i t o h e m a g l u t i n i n a q u e , se d e b e recordar, tambin

lina A (mitgenos) y, adems, u n o d e los siguientes (pero n o los dos):

t i e n e n los l i n f o c i t o s T. Su denominacin c o m o l i n f o c i t o s B se d e b e a su

o r i g e n en la mdula sea (en ingls, bone

C D 4 . Los l i n f o c i t o s T C D 4 + son los q u e r e c o n o c e n antgenos p r e -

(slo presentes

marrow).

sentados j u n t o c o n el C P H d e clase II. P r e d o m i n a n sobre los C D 8

en u n a relacin 2 : 1 . Esta relacin se i n v i e r t e en la infeccin p o r

Los l i n f o c i t o s B m a d u r o s c i r c u l a n p o r la sangre y el s i s t e m a linftico

V I H (por l i n f o p e n i a selectiva C D 4 ) y, d e f o r m a t r a n s i t o r i a , en otras

y, c u a n d o e n c u e n t r a n el antgeno (Ag) para el q u e son especfi-

i n f e c c i o n e s virales (por expansin d e la poblacin C D 8 ) . La m a y o r

cas sus i n m u n o g l o b u l i n a s d e m e m b r a n a , e x p e r i m e n t a n u n a serie

parte d e los C D 4 + desarrollan f u n c i o n e s c o l a b o r a d o r a s

(helper),

d e c a m b i o s m a d u r a t i v o s c a r a c t e r i z a d o s p o r proliferacin y d i f e r e n -

t a n t o para la respuesta d e a n t i c u e r p o s c o m o d e i n m u n i d a d c e l u l a r ,

c i a c i n h a c i a clula s e c r e t o r a d e a n t i c u e r p o s (clula plasmtica),

a u n q u e tambin existen T C D 4 + c o n a c t i v i d a d citotxica (el 1 0 % )

q u e secreta g r a n d e s c a n t i d a d e s d e i n m u n o g l o b u l i n a c o n las m i s m a s

q u e p a r t i c i p a n en reacciones d e h i p e r s e n s i b i l i d a d retardada.

r e g i o n e s v a r i a b l e s ( m i s m a e s p e c i f i c i d a d ) q u e las q u e e x p r e s a b a n e n
13

M a n u a l CTO d e Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

la m e m b r a n a antes d e ser e s t i m u l a d o s p o r e l antgeno. Los l i n f o c i -

Los receptores KIR (Killer cell

tos B, t a n t o e n r e p o s o c o m o a c t i v a d o s , e x p r e s a n C P H d e c l a s e I y

Ly-49, al unirse al C P H d e las hipotticas clulas d i a n a , a p a c i g u a n a

ImmunoglobuHn-like

Receptor),

c o m o el

tambin C P H d e c l a s e II ( p u e d e n a c t u a r c o m o clulas p r e s e n t a d o r a s

las clulas N K citotxicas. Si la clula c a r e c e d e C P H , el receptor KIR

d e antgeno).

dejar d e t r a n s m i t i r la seal i n h i b i t o r i a y la clula N K desencadenar el

m e c a n i s m o efector citoltico sobre la clula d i a n a . Los genes d e los r e ceptores KIR son m u y polimrficos, c o n gran d i f e r e n c i a i n t e r i n d i v i d u a l ;

Receptor d e la clula B

diferentes p o l i m o r f i s m o s se h a n a s o c i a d o c o n diversas presentaciones

clnicas d e la infeccin p o r virus d e la f a m i l i a d e los herpes.

El r e c e p t o r caracterstico del l i n f o c i t o B y el q u e le p r o p o r c i o n a la esp e c i f i c i d a d para el antgeno es la i n m u n o g l o b u l i n a d e s u p e r f i c i e (de

A s i m i s m o , los l i n f o c i t o s NK poseen receptores activadores, KAR (Killer

m e m b r a n a ) . A s o c i a d a s a la i n m u n o g l o b u l i n a d e s u p e r f i c i e , existen u n a

Activation

serie d e molculas c u y o c o n j u n t o c o n s t i t u y e el receptor d e la clula

El l i n f o c i t o N K posee, adems, la c a p a c i d a d d e a m p l i f i c a r la respuesta

B (RCB). La misin d e ste es activar la clula c u a n d o se f i j e e n l el

de i n m u n i d a d , especfica o a d a p t a t i v a , d e a n t i c u e r p o s ; esta c a p a c i d a d

antgeno.

v i e n e d a d a p o r la existencia d e receptores para Fe d e la IgG e n su

Receptor),

q u e r e c o n o c e n diversos antgenos m i c r o b i a n o s .

m e m b r a n a ( C D 1 6 ) . Esta a p t i t u d para r e c o n o c e r a n t i c u e r p o s c o n s t i t u y e
Las p r i n c i p a l e s molculas q u e

RECUERDA

el n e x o d e la clula N K c o n la i n m u n i d a d a d a p t a t i v a .

f o r m a n parte d e l receptor son las

Los l i n f o c i t o s B n o p r e s e n t a n

Fenotpicamente, las molculas q u e d e f i n e n a los l i n f o c i t o s N K s o n

siguientes:

restriccin h i s t o c o m p a t i b l e .

Inmunoglobulina.

General-

C D 9 4 , C D 5 6 y C D 1 6 (Tabla 3 ) .

m e n t e es I g M , p e r o tambin
puede ser IgD (linfocito B m a d u r o pero virgen, q u e expresa I g M e IgD).

C D 1 9 . Forma u n c o m p l e j o c o n el C D 2 1 q u e c o n t i e n e u n a t i r o s i n c i -

MARCADOR CARACTERSTICO

TIPO CELULAR

nasa.

Linfocito B

Ig d e superficie, C D 1 9 , C D 2 0 , CD21

C D 2 1 . Receptor para el f r a g m e n t o C 3 d d e l c o m p l e m e n t o y virus

Linfocito T

CD2, CD3, CD5, CD7

NK

CD16,CD56

Mieloide

CD14

Leucocitos

CD45

Epstein-Barr.
En el proceso d e activacin d e l l i n f o c i t o B, del m i s m o m o d o q u e e n
el d e l T, es necesaria la interaccin d e otras molculas d e m e m b r a n a ,
adems d e l p r o p i o receptor antignico.

Tabla 3. Marcadores celulares

Linfocitos B C D 5 + . U n a subpoblacin d e los l i n f o c i t o s B m a d u r o s e x presa la molcula C D 5 , q u e paradjicamente es caracterstica de las

clulas T, y se les d e n o m i n a l i n f o c i t o s B-1. La poblacin m a y o r i t a r i a d e
l i n f o c i t o s B ( l i n f o c i t o s B-2) n o expresan e n su m e m b r a n a la molcula
C D 5 . Estos l i n f o c i t o s B C D 5 + secretan a b u n d a n t e I g M y a l g o d e IgG e
IgA.

3.3. Linfocitos granulares grandes.

Clulas NK

3.4. Clulas presentadoras

de antgeno (CPA)
Se d e n o m i n a clula presentadora d e antgeno (CPA) a aqulla q u e es
c a p a z d e presentar antgenos d e o r i g e n e x t e r n o a travs d e molculas
C P H d e clase II. Estas clulas son capaces d e i n t e r n a l i z a r el m i c r o o r g a n i s m o , d i g e r i r l o y procesarlo. Se c o n s i d e r a pertenecientes a esta clase
a las clulas d e estirpe monocitomacrofgica, las clulas dendrticas y
los l i n f o c i t o s B (MIR 0 2 - 0 3 , 1 2 9 ) .

Los trminos LGL (Large

Granular

las agresoras naturales o Natural

Lymphocyte)
Killer)

y l i n f o c i t o N K (clu-

son prcticamente sinnimos y

c o n s t i t u y e n el 5 - 1 5 % d e las clulas m o n o n u c l e a d a s d e la sangre perif-

Se d e b e recordar q u e estas clulas, al igual q u e todas las clulas n u cleadas d e l o r g a n i s m o , tambin expresan C P H d e clase I.

rica en personas sanas, t i e n e n u n tamao a l g o s u p e r i o r al d e los tpicos

l i n f o c i t o s pequeos y una granulacin azurfila e n su c i t o p l a s m a . Los

Los monocitos-macrfagos, al igual q u e los l i n f o c i t o s N K ,

LGL son m u y i m p o r t a n t e s e n los p r i m e r o s m o m e n t o s de u n a infeccin

C D 1 6 , el receptor para la regin Fe d e las i n m u n o g l o b u l i n a s . Es i m -

poseen

vrica, c u a n d o el virus se est m u l t i p l i c a n d o y todava n o se ha desa-

p o r t a n t e r e c o r d a r q u e se c o n s i d e r a n m o n o c i t o s a las clulas d e esta

r r o l l a d o la respuesta d e l i n f o c i t o s T. Su misin, c o n s i d e r a d a c o m o per-

estirpe q u e estn c i r c u l a n d o p o r el t o r r e n t e sanguneo, m i e n t r a s q u e

t e n e c i e n t e al sistema d e i n m u n i d a d natural (innata), es destruir clulas

c u a n d o se e n c u e n t r a n l o c a l i z a d o s e n t e j i d o s , se les l l a m a macrfagos.

a n o r m a l e s (neoplsicas o infectadas) y c o n t e n e r la infeccin hasta q u e

En a l g u n o s casos, estos macrfagos r e c i b e n n o m b r e p r o p i o , e n funcin

el sistema d e l i n f o c i t o s T se e n c u e n t r e p l e n a m e n t e o p e r a t i v o .

del t e j i d o e n el q u e se u b i q u e n (clulas d e Kupffer, en el hgado; osteoclastos, e n el hueso; microgla o clulas d e " d e l Ro H o r t e g a " , en el

U n a d e las principales f u n c i o n e s biolgicas de las clulas N K es la d e

sistema nervioso).

destruir clulas q u e carecen d e C P H clase I. D a d o q u e el b l o q u e o de la

expresin del C P H en la clula infectada es una estrategia viral para b u r -

Su funcin p r i n c i p a l es localizar a los invasores e iniciar las respuestas

lar al sistema i n m u n e , eso les c o n v i e r t e e n u n m e c a n i s m o alternativo d e

destinadas a restaurar el dao p r o d u c i d o p o r los mismos, es decir, c o -

defensa antiviral y, e n determinadas ocasiones, d e defensa a n t i t u m o r a l ,

menzar la lucha frente a los mismos y los mecanismos de reparacin de

ya q u e algunas clulas tumorales tambin pierden la expresin d e C P H

los tejidos daados, para lo q u e secretan diversos tipos d e citocinas e in-

clase I y se c o n v i e r t e n as e n dianas d e los NK.

terleucinas (IL-1, T N F , IL-6, PDGF, VEGF, interferones, q u i m i o c i n a s , etc.).

14

Inmunologa

Clulas dendrticas

Clulas dendrticas foliculares. Se l o c a l i z a n en los rganos l i n f o i d e s

secundarios (sobre t o d o , el b a z o y los ganglios), en reas ricas en
l i n f o c i t o s B, c o m o los folculos (a l o q u e debe su denominacin).

Son clulas presentadoras d e antgeno q u e t i e n e n unas p r o l o n g a c i o n e s

N o t i e n e n C P H d e clase II, pero s receptores para c o m p l e m e n t o

alargadas en su m e m b r a n a c o n la f i n a l i d a d d e o b t e n e r una m a y o r s u -

e i n m u n o g l o b u l i n a s , y estn relacionadas c o n el a c l a r a m i e n t o de

p e r f i c i e d e c o n t a c t o . Existen dos clases distintas:

i n m u n o c o m p l e j o s y el d e s a r r o l l o d e los l i n f o c i t o s B d e m e m o r i a .

Las clulas dendrticas f o l i c u l a r e s n o f u n c i o n a n c o m o CPA d e los

Clulas dendrticas interdigitantes. Expresan en su m e m b r a n a una

gran c a n t i d a d d e C P H d e clase II y se l o c a l i z a n i n t e r s t i c i a l m e n t e

l i n f o c i t o s T; se cree q u e son f u n d a m e n t a l e s para presentar el a n -

en casi todos los rganos ( p i e l , corazn, pulmn, hgado, intesti-

tgeno a los l i n f o c i t o s B del folculo y para generar las respuestas

no, etc.). C u a n d o t o m a n c o n t a c t o c o n u n A g , m i g r a n a travs de

secundarias d e a n t i c u e r p o s . Los m o n o c i t o s p r o d u c e n IL-1 y otras

los vasos linfticos hacia la paracorteza de los ganglios linfticos

c i t o c i n a s i m p o r t a n t e s para q u e los l i n f o c i t o s T p u e d a n activarse. Los

regionales; all se t r a n s f o r m a n en clulas dendrticas interdigitantes

l i n f o c i t o s B activados tambin p u e d e n p r o d u c i r IL-1, p e r o n o est

encargadas d e presentar antgenos a los l i n f o c i t o s T helper.

c l a r o q u e lo hagan las clulas dendrticas. El t i p o d e respuesta i n f l a -

El p r o -

t o t i p o d e clula dendrtica i n t e r d i g i t a n t e es la clula de Langerhans

m a t o r i a q u e p o n g a en m a r c h a la CPA c o n d i c i o n a y p o l a r i z a el t i p o

(clulas dendrticas d e la p i e l ) .

de respuesta i n m u n i t a r i a adaptativa q u e va a tener lugar.

15

Inmunologa

04.
EL COMPLEJO PRINCIPAL

DE HISTOCOMPATIBILIDAD
r

Aspectos esenciales

Orientacin

MIR
La materia tratada en este
captulo es complementaria
de la que se vio en el Captulo
3. Para resolver una pregunta
MIR relacionada con la
activacin linfocitaria o la
tolerancia, es esencial manejar
los conceptos expuestos en los
tres temas. Tambin se tratarn
los mecanismos bsicos de
rechazo de rganos, por lo
que se est ante un tema de
mxima importancia que no se
puede dejar de estudiar...

QJJ

El c o m p l e j o p r i n c i p a l d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d (CPH) est c o m p u e s t o p o r u n g r u p o d e m o l c u l a s q u e , p o r su
e s t r u c t u r a y f u n c i n , se c l a s i f i c a n e n d o s t i p o s : C P H d e c l a s e I y C P H d e c l a s e II. A estas m o l c u l a s tambin
se les d e n o m i n a c o n la n o m e n c l a t u r a H L A (Human

[2]

Leukocyte

Antigen).

Las m o l c u l a s H L A d e c l a s e I p r e s e n t a n antgenos s i n t e t i z a d o s e n la p r o p i a clula q u e los e x p r e s a . Los d e c l a se II p r e s e n t a n antgenos exgenos, q u e h a n s i d o c a p t u r a d o s y f a g o c i t a d o s p o r las clulas q u e los e x p r e s a n .

["3"]

T o d a s las clulas d e l c u e r p o , m e n o s los hemates, e x p r e s a n en su m e m b r a n a molculas C P H d e clase I. Los

p r i n c i p a l e s s o n los H L A - A , H L A - B y H L A - C .

[4]

Los C P H d e c l a s e II ( H L A - D R , D P y D Q ) slo los e x p r e s a n c o n j u n t o s c o n c r e t o s d e clulas: m o n o c i t o s , m a crfagos, clulas dendrticas y d e l sistema retculo e n d o t e l i a l , l i n f o c i t o s B y l i n f o c i t o s T a c t i v a d o s (los T e n
reposo n o lo expresan).

QQ
Qf)

Se d e n o m i n a clulas p r e s e n t a d o r a s d e antgenos p r o f e s i o n a l e s a aqullas q u e e x p r e s a n C P H d e c l a s e II.

El sistema gentico q u e c o d i f i c a el C P H es u n o d e los ms polimrficos q u e se c o n o c e n , est e n el c r o m o s o m a 6 ( b r a z o c o r t o ) y se h e r e d a d e m o d o autosmico c o d o m i n a n t e .

["7"]
QTJ

El c o n j u n t o d e genes C P H d e u n c r o m o s o m a 6 se h e r e d a e n b l o q u e , c o m o si fuese u n o s o l o ( h a p l o t i p o ) .
La h e r e n c i a d e l H L A t i e n e p o c a s p o s i b i l i d a d e s d e r e c o m b i n a c i n , p o r l o q u e la p r o b a b i l i d a d d e t e n e r u n
h e r m a n o H L A idntico es a p r o x i m a d a m e n t e d e l 2 5 % .

4.1. Introduccin
La discriminacin entre lo p r o p i o y l o extrao es esencial para q u e el sistema i n m u n e p u e d a destruir c u a l q u i e r
agente invasor, u n a vez r e c o n o c i d o c o m o ajeno o daino al o r g a n i s m o . Los linfocitos T n o son capaces d e rec o n o c e r d i r e c t a m e n t e a los antgenos, sino q u e les t i e n e n q u e ser mostrados j u n t o c o n molculas del c o m p l e j o
p r i n c i p a l de h i s t o c o m p a t i b i l i d a d (CPH).
Este c o m p l e j o CPH-pptido antignico s p u e d e ser

RECUERDA

La funcin del H L A es presentar antgenos peptidicos

a los linfocitos T

i d e n t i f i c a d o p o r los l i n f o c i t o s T p o r m e d i o d e su re'
..
.
.
c e p t o r e s p e c i f i c o (RCT) y, u n a v e z r e a l i z a d o el r e c o
n o c i m i e n t o d e l antse n o , se d e s e n c a d e n a

la res-

puesta i n m u n i t a r i a ( M I R 9 9 - 0 0 , 2 5 0 ) . Los antgenos

de h i s t o c o m p a t i b i l i d a d d e b e n su n o m b r e a q u e se d e s c u b r i e r o n p o r su participacin e n los m e c a n i s m o s d e
r e c h a z o d e rganos t r a s p l a n t a d o s e n t r e i n d i v i d u o s genticamente d i s t i n t o s . Se ha descrito C P H en t o d o s los
vertebrados estudiados, su e q u i v a l e n c i a en lengua inglesa es M H C ( c o m p l e j o m a y o r d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d ) . El
C P H h u m a n o y d e grandes simios r e c i b e el n o m b r e d e H L A , p o r Human

Leukocyte

Antigen

(antgenos l e u c o c i -

tarios h u m a n o s ) . A partir d e ahora se usar de m a n e r a i n d i s t i n t a ambas terminologas: C P H y H L A .

(Tj
-

16

Preguntas
MIR
MIR
MIR
MIR

09-10, 215
06-07, 245
03-04, 35
99-00, 250

4.2. Molculas HLA de clase I y de clase II

Las molculas H L A son glucoprotenas d e m e m b r a n a . Se d i s t i n g u e n dos clases d e H L A :

H L A de clase I (HLA-I): estn c o m p u e s t a s p o r u n a c a d e n a a q u e c o n t i e n e z o n a s polimrficas y u n a c a d e n a p c o n s t a n t e , la P m i c r o g l o b u l i n a .

2

Inmunologa

Es i m p o r t a n t e a c l a r a r q u e e n la molcula d e HLA-I slo la c a d e n a

a es c o d i f i c a d a p o r los genes H L A . Se e n c a r g a d e la presentacin
de pptidos endgenos, p r o v e n i e n t e s d e la sntesis p r o t e i c a d e la
m i s m a clula q u e los p r e s e n t a . Es c o m o u n " c o n t r o l d e c a l i d a d "

TIPO D E HLA

HLA 1

H L A II
CPA (linfocitos B,

Lo expresan

monocitos-macrfagos

Todas las clulas

y clulas dendrticas)

i n t r a c e l u l a r . Se e n c u e n t r a n e n la m e m b r a n a d e prcticamente t o das las clulas n u c l e a d a s y p l a q u e t a s . N o e x p r e s a n C P H d e clase

I hemates, s i n c i t i o t r o f o b l a s t o s y a l g u n o s t i m o c i t o s . Se d i s t i n g u e n
dos tipos d e molculas HLA-I, las clsicas y las n o clsicas. Las
molculas H L A d e clase I clsicas son HLA-A, HLA-B y HLA-C; son
molculas de expresin u b i c u a .
D e entre las n o clsicas destaca H L A - G ; su expresin q u e d a restringida a tejidos fetales y hepticos, p o r l o q u e se intuy su i m p l i c a -

y linfocitos T activados
Composicin

Killer).

microglobulina

Cadena a + Cadena p

Tipos

HLA A, B,C

HLA DR, DP, DQ

Origen del AG

Intracelular

Extracelular

Procesado del AG en

Citoplasma

Fagolisoma

Tabla 4. Caractersticas de los distintos tipos de molcula HLA

cin en los fenmenos d e t o l e r a n c i a entre tejidos m e d i a n t e la i n h i bicin d e las clulas N K (linfocitos Natural

Cadena pesada a + B

Se ha d e m o s t r a d o

la relacin entre el d e s a r r o l l o d e p r e c l a m p s i a y la baja expresin de

El h e c h o d e q u e los l i n f o c i t o s T n o r e c o n o z c a n el antgeno ms q u e en

HLA-G en tejidos fetales (Figura 10).

combinacin c o n molculas H L A aade a la fase d e r e c o n o c i m i e n t o

i n m u n i t a r i o u n g r a d o a d i c i o n a l d e c o m p l e j i d a d q u e p u e d e tener repercusiones f u n c i o n a l e s . Las molculas C P H d e b e n poseer la c u a l i d a d d e
p o d e r c o m b i n a r s e c o n c u a l q u i e r pptido, a u n q u e la a f i n i d a d d e esta
combinacin d e p e n d a de la estructura del pptido y de la molcula
CPH correspondiente.

HLA clase II

HLA clase I

El h e c h o d e q u e c a d a i n d i v i d u o posea varias molculas d e clase I y

de clase II p u e d e c o n s t i t u i r u n a ventaja, pues permitir c o m b i n a r ms
e f i c a z m e n t e u n m a y o r nmero d e pptidos. La coleccin d e molculas
C P H q u e c a d a i n d i v i d u o posee le c o n f i e r e n u n carcter especfico d e
i n d i v i d u a l i d a d para o r g a n i z a r la respuesta i n m u n i t a r i a .

4.3. Gentica del sistema HLA

y nomenclatura
Los genes H L A se l o c a l i z a n en el b r a z o c o r t o del c r o m o s o m a 6 (Cr6p)
h u m a n o . Los genes d e clase II (DR, D Q y DP) se sitan ms centromricos y los d e clase I ms telomricos. Entre los genes d e clase II y los de
clase I se e n c u e n t r a u n f r a g m e n t o del C r 6 p al q u e se denomin "regin
gentica del H L A d e clase I I I " . Ese n o m b r e es m e r a m e n t e d e s c r i p t i v o ,
pues la regin del H L A de clase III n o c o n t i e n e genes q u e d e n lugar a
protenas H L A , es d e c i r , c o m o protena n o existe el HLA-lll (Figura 11).
Figura 10. HLA t i p o I y II

Los genes H L A s i g u e n u n m e c a n i s m o d e h e r e n c i a autosmica codominante, es d e c i r , n o slo t e n e m o s dos a l e l o s para c a d a gen (ya q u e

s o m o s d i p l o i d e s ) , u n a c o p i a d e o r i g e n m a t e r n o y otra d e o r i g e n pater-

H L A de clase II (HLA-II): c o m p u e s t a s p o r dos cadenas, u n a c a d e n a

n o , sino q u e c a d a u n o de esos alelos se expresar d a n d o lugar a una

l l a m a d a a y la otra (3, c o n t e n i e n d o regiones polimrficas. Presenta

protena (MIR 0 3 - 0 4 , 3 5 ) . Por e j e m p l o , en la m e m b r a n a d e u n macr-

pptidos d e o r i g e n exgeno, es d e c i r , d e antgenos q u e han sido

f a g o d e u n i n d i v i d u o existirn dos v a r i a n t e s d e la molcula HLA-A

captados del e x t e r i o r p o r las clulas q u e los presentan. Slo tendrn

(la c o r r e s p o n d i e n t e al a l e l o HLA-A h e r e d a d o del p a d r e y la d e l a l e l o

HLA-II aquellas clulas c o n c a p a c i d a d endoctica y/o fagoctica, las

d e n o m i n a d a s CPA:

macrfagos-monocitos, clulas dendrticas y

l i n f o c i t o s B (MIR 09-10, 2 1 5 ) .
C o m o excepcin c a b e recordar q u e los l i n f o c i t o s T, slo c u a n d o

HLA-A h e r e d a d o d e la m a d r e ) , dos v a r i a n t e s d e la molcula HLA-B,

dos d e HLA-C, dos d e H L A - D R y, as s u c e s i v a m e n t e . El t i p a j e H L A d e
un i n d i v i d u o v i e n e d e f i n i d o , e n t o n c e s , p o r las dos variantes d e cada
gen H L A .

estn a c t i v a d o s (pero n o d e m a n e r a constitutiva), expresan HLA-II

de f o r m a transitoria. Las tres molculas HLA-II p r i n c i p a l e s son HLA-

Los genes H L A se heredan en h a p l o t i p o (trmino q u e d e f i n e a u n c o n -

DR, HLA-DP y H L A - D Q (MIR 06-07, 2 4 5 ) .

j u n t o d e genes q u e se heredan juntos) y los fenmenos d e r e c o m b i n a cin gentica en estos genes son m u y p o c o frecuentes.

Las molculas H L A f o r m a n parte e s t r u c t u r a l m e n t e d e la s u p e r f a m i l i a

d e las i n m u n o g l o b u l i n a s , al igual q u e el RCT ( c u r i o s a m e n t e son tres

El sistema d e genes H L A es m u y polimrfico. La definicin clsica d e

molculas capaces d e r e c o n o c e r o interactuar c o n antgenos). Sus a m i -

p o l i m o r f i s m o gentico es la d e u n a v a r i a n t e q u e aparece en ms del

nocidos se d i s p o n e n f o r m a n d o d o m i n i o s g l o b u l a r e s similares a los

1 % d e la poblacin sana, es d e c i r , u n a v a r i a n t e d e la n o r m a l i d a d . Los

q u e f o r m a n las Ig (Tabla 4).

genes H L A a d m i t e n v a r i a c i o n e s en su s e c u e n c i a d e nucletidos sin al17

Manual CTO d e Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Figura 1 1 . Gentica d e l HLA

terar su f u n c i o n a l i d a d . Las p o s i c i o n e s polimrficas d e estos genes se

a l g u n a s e n f e r m e d a d e s p u e d e c u a n t i f i c a r s e m e d i a n t e el c l c u l o d e l

c o n c e n t r a n en las regiones q u e v a n a c o d i f i c a r las zonas d e la molcula

r i e s g o r e l a t i v o (RR). N o se ha e n c o n t r a d o n i n g u n a a s o c i a c i n a b s o -

H L A d o n d e se presenta el antgeno. Estas variantes para c a d a

locus

luta e n t r e u n a m o l c u l a d e l C P H y n i n g u n a e n f e r m e d a d , es d e c i r ,

(gen) H L A hace necesaria u n a n o m e n c l a t u r a q u e n o m b r e c a d a u n a d e

n u n c a se ha e n c o n t r a d o u n antgeno p r e s e n t e e n e x c l u s i v i d a d e n

ellas, as, p o r e j e m p l o , en el gen HLA-B p o d e m o s e n c o n t r a r diferentes

los e n f e r m o s y a u s e n t e e n la p o b l a c i n l i b r e d e la e n f e r m e d a d , p o r

variantes c o m o H L A - B 2 7 , HLA-B5, etc.

t a n t o , la p r e s e n c i a d e l a l e l o H L A a s o c i a d o sera u n f a c t o r ms d e

La casi i m p o s i b i l i d a d d e e n c o n t r a r dos i n d i v i d u o s n o e m p a r e n t a d o s ,

c i a c i n ms f u e r t e d e u n H L A c o n u n a e n f e r m e d a d es la d e l D R 1 5

predisposicin a la e n f e r m e d a d e n cuestin. N o o b s t a n t e , la asoa b s o l u t a m e n t e idnticos p e r m i t e la aplicacin del sistema en los estudios d e p a t e r n i d a d d u d o s a y en la identificacin d e i n d i v i d u o s a partir
de restos h u m a n o s , pero tambin es la base de los fenmenos d e r e c h a z o a g u d o d e trasplantes en parejas donante-receptor n o H L A idnticas.

( D R 2 ) c o n la n a r c o l e p s i a , la e n f e r m e d a d c e l a c a p r e s e n t a u n a f u e r t e
asociacin c o n D Q 2 y D Q 8 c o n un alto V P N (valor p r e d i c t i v o neg a t i v o , e n este c a s o n o ser D Q 2 y/o D Q 8 e x c l u y e , c o n u n a altsima
p r o b a b i l i d a d , la c e l i a q u a ) .
En las e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n i t a r i a s , c o m o la artritis r e u m a t o i d e , se
han e n c o n t r a d o c o n d i c i o n a n t e s genticos, d e los q u e el ms i m p o r t a n -

4.4. HLA y enfermedad

te es el H L A . N o obstante, el m e c a n i s m o patognico es c o m p l e j o , p o r
lo q u e p u e d e n considerarse c o m o enfermedades polignicas m o d i f i c a das c o n factores a m b i e n t a l e s . Para entender el c o m p l e j o papel del H L A

A l g u n o s a l e l o s H L A se e n c u e n t r a n c o n g r a n f r e c u e n c i a e n t r e los

en estos procesos a u t o i n m u n i t a r i o s se d e b e considerar el papel fisiol-

pacientes

g i c o d e las molculas C P H en las respuesta i n m u n i t a r i a : u n c o m b i n a d o

afectados

de ciertas enfermedades,

fundamentalmente

a u t o i n m u n i t a r i a s . Por e j e m p l o , el 9 5 % d e los i n d i v i d u o s c o n es-

HLA-pptido p a r t i c u l a r p u e d e semejarse e s p a c i a l m e n t e y, p o r t a n t o ,

p o n d i l i t i s a n q u i l o p o y t i c a s o n H L A - B 2 7 p o s i t i v o s , m i e n t r a s q u e la

parecer idntico a la combinacin f o r m a d a p o r otra molcula C P H del

f r e c u e n c i a d e este antgeno e n la p o b l a c i n g e n e r a l es i n f e r i o r al

m i s m o i n d i v i d u o y u n antgeno p r o p i o , lo q u e explicara ciertas reac-

1 0 % . La s u s c e p t i b i l i d a d q u e c i e r t o s antgenos p a r e c e n c o n f e r i r a n t e

ciones a u t o i n m u n i t a r i a s .

18

r
Orientacin

MIR

L.

Como el Captulo 3, tambin

ste ha sido uno de los ms
preguntados en los ltimos
aos. Es aconsejable estudiarlo
y comprenderlo. Es necesario
centrarse en las diferencias
entre respuesta primaria y
secundaria.

Q~J

Aspectos esenciales

La respuesta i n m u n i t a r i a ( i n m u n i d a d a d q u i r i d a o especfica) c o n s i s t e e n e l c o n j u n t o d e a c c i o n e s especficas

q u e c o n d u c e n a la e l i m i n a c i n d e la infeccin o situacin d e p e l i g r o p a r a e l o r g a n i s m o .

["?_"]

La respuesta i n m u n i t a r i a se p u e d e d i v i d i r e n v a r i a s fases, e n t r e las q u e d e s t a c a n : e l r e c o n o c i m i e n t o d e l a n tgeno extrao, la expansin d e los l i n f o c i t o s especficos para ese antgeno, y e l d e s a r r o l l o d e l a respuesta
efectora p r o p i a m e n t e dicha.

rj~j

Existen d o s t i p o s d e respuesta e f e c t o r a : 1) H u m o r a l ( a n t i c u e r p o s ) , d e s a r r o l l a d a p o r l o s l i n f o c i t o s B y c o o r d i n a d a p o r los T H 2 . 2 ) C e l u l a r , d e s a r r o l l a d a bsicamente p o r los l i n f o c i t o s T citotxicos.

fJT)

La respuesta p r i m a r i a (tras e l p r i m e r c o n t a c t o c o n e l antgeno) t i e n e u n t i e m p o d e l a t e n c i a , e n t r e su i n i c i o y

la respuesta e f e c t o r a , d e a l g o m e n o s d e u n a s e m a n a . A l f i n a l d e l a respuesta p r i m a r i a se g e n e r a n clulas d e
memoria.

Qf]

La respuesta s e c u n d a r i a (los s u c e s i v o s c o n t a c t o s c o n e l antgeno) es l l e v a d a a c a b o p o r las clulas d e m e m o ria y t i e n e u n t i e m p o d e l a t e n c i a m u y c o r t o (horas).

fjfj

En la respuesta p r i m a r i a d e a n t i c u e r p o s , la Ig e l a b o r a d a es la I g M . En la respuesta s e c u n d a r i a , los a n t i c u e r p o s

e l a b o r a d o s s o n I g G , I g A e IgE y se p r o d u c e l a m a d u r a c i n d e l a a f i n i d a d , p o r l o q u e , a d e m s d e ser ms
rpida, es ms e f i c a z .

[~7~j
f~

La mayora d e respuestas d e a n t i c u e r p o s s o n T - d e p e n d i e n t e s .
Existe u n t i p o d e respuesta d e a n t i c u e r p o s q u e n o necesita la c o l a b o r a c i n d e los l i n f o c i t o s T H 2 : la respuesta
T - i n d e p e n d i e n t e . C o m o v e n t a j a destaca q u e t i e n e u n a l a t e n c i a m s c o r t a , p e r o c o m o i n c o n v e n i e n t e n o se
p r o d u c e n clulas d e m e m o r i a n i c a m b i o d e c l a s e d e Ig.

rjTJ

Las v a c u n a s c o n j u g a d a s estn f o r m a d a s p o r antgenos polisacridos y protenas q u e a u m e n t a n l a nmunogen i c i d a d para o b t e n e r u n a respuesta T - d e p e n d i e n t e .

JTQ]

La a l o r r e a c t i v i d a d c o n s i s t e e n q u e los l i n f o c i t o s T d e u n i n d i v i d u o r e c o n o c e n , s i n n e c e s i d a d d e i n m u n i z a c i n
p r e v i a , las clulas d e o t r a p e r s o n a genticamente d i s t i n t a (molculas C P H alognicas).

fJJJ

A u n q u e los l i n f o c i t o s T C D 8 + y los N K t i e n e n d i f e r e n t e s m o d o s d e i d e n t i f i c a r a las clulas d i a n a , e l m e c a n i s m o d e e l i m i n a c i n es e l m i s m o : i n d u c c i n d e a p o p t o s i s e n d i c h a c l u l a .

FfTJ

La t o l e r a n c i a c o n s i s t e e n la f a l t a d e respuesta f r e n t e a antgenos p r o p i o s o i n o f e n s i v o s ( a l i m e n t o s , etc.).

5.1. Respuesta inmunitaria

La respuesta i n m u n i t a r i a a b a r c a el c o n j u n t o d e p r o c e s o s q u e d e s a r r o l l a n las clulas d e l sistema i n m u n e c u a n d o p e n e t r a u n a s u s t a n c i a inmunognica e n el o r g a n i s m o . En la e l a b o r a c i n d e esta respuesta h a y u n a serie
d e fases:

(T)

Preguntas

R e c o n o c i m i e n t o d e l antgeno.

Identificacin, activacin y expansin d e los escasos l i n f o c i t o s especficos para d i c h o antgeno, f o r m a n d o

clones.

- MIR 09-10, 216

- MIR 07-08, 244
-MIR 06-07, 226, 246
- MIR 05-06, 242
- MIR 03-04, 34, 36, 53
- MIR 02-03, 139
- MIR 00-01, 234, 235
- MIR 00-01 F, 202
- MIR 99-00, 249
- MIR 98-99, 247

Diferenciacin e f e c t o r a d e las clulas d e l sistema i n m u n e .

D e s a r r o l l o d e la respuesta: a c c i n d e las clulas, o sus p r o d u c t o s ( a n t i c u e r p o s ) , sobre el antgeno.

Clsicamente, se d i s t i n g u e n d o s grandes t i p o s d e respuesta e f e c t o r a :

RESPUESTA H U M O R A L , d e s a r r o l l a d a p o r los l i n f o c i t o s B y c o o r d i n a d a p o r los T H 2 .

RESPUESTA C E L U L A R , d e s a r r o l l a d a , f u n d a m e n t a l m e n t e , p o r los l i n f o c i t o s T citotxicos y c o o r d i n a d a p o r los

T H 1 ; p u e d e ser m u y heterognea.

19

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

5.2. Respuesta de anticuerpos

primaria y secundaria

Antgenos T-dependentes
La m a y o r a d e los l i n f o c i t o s B especficos n e c e s i t a n la a y u d a d e l i n focitos T colaboradores para activarse, proliferar y diferenciarse ha-

La respuesta d e a n t i c u e r p o s (AC) j u e g a u n gran papel en la defensa

c i a clulas secretoras d e a n t i c u e r p o s . Estos l i n f o c i t o s B p r o d u c t o r e s

frente a bacterias, antgenos solubles (toxinas), v i r u s , p r o t o z o o s y g u -

d e la respuesta d e a n t i c u e r p o s T - d e p e n d i e n t e ( t i m o - d e p e n d i e n t e ) se

sanos (IgE).

l o c a l i z a n e n los folculos l i n f o i d e s d e los g a n g l i o s y e n la mdula

sea.

Puede ser d e dos t i p o s : p r i m a r i a y secundaria.

La respuesta p r i m a r i a o c u r r e c u a n d o es la p r i m e r a vez q u e el siste-

La cooperacin T-B se establece gracias al papel d e los l i n f o c i t o s B

m a i n m u n e entra en c o n t a c t o c o n el antgeno en cuestin. Se carac-

c o m o clulas presentadoras d e A g (CPA). Los l i n f o c i t o s B, especficos

teriza p o r q u e , despus d e la exposicin al antgeno, hay:

para u n eptopo, tras r e c o n o c e r el A g c o n su Ig d e s u p e r f i c i e , e n d o c i -

Fase de latencia de c i n c o a siete das. En esta fase todava n o

tan t o d o el antgeno, lo procesan (degradacin y desnaturalizacin) y

aparecen a n t i c u e r p o s .

pasan a expresar pptidos del antgeno en su m e m b r a n a , u n i d o s a las

Fase de incremento. La concentracin de los a n t i c u e r p o s sricos

molculas C P H d e clase II.

a u m e n t a en progresin geomtrica hasta alcanzar la:

-

Fase de meseta. La secrecin se m a n t i e n e d u r a n t e unos das (de

Los l i n f o c i t o s T c o l a b o r a d o r e s (Helper)

tres a c i n c o ) y, luego, d e s c i e n d e lenta, p e r o p r o g r e s i v a m e n t e , en

nocer el antgeno u n i d o al C P H de clase II, se u n e n a l y se a c t i v a n ,

los siguientes 10-1 5 das.

t r a n s m i t i e n d o a su vez seales d e activacin al l i n f o c i t o B:

mm

2, c o n u n RCT capaz d e r e c o -

IL-4 p r o m u e v e la proliferacin d e los l i n f o c i t o s B activados, as

c o m o la diferenciacin d e los l i n f o c i t o s B q u e estn p r o l i f e r a n d o .

RECUERDA
La p r e s e n c i a d e I g M especfica p a r a e l m i c r o o r g a n i s m o s o s p e c h a d o ,

IL-6 acta p r o m o v i e n d o la diferenciacin.

Interaccin C D 4 0 (clula B) c o n C D 4 0 L (CD1 54) d e la clula T c o l a b o r a d o r a (Helper)

te detectar p r i m o i n f e c c i o n e s agudas.

i n d u c i e n d o el c a m b i o d e i s o t i p o d e las Ig del

l i n f o c i t o B d e I g M a IgG, A, E.
C o m o resultado f i n a l de la respuesta T-dependiente, se genera u n gran
En la respuesta p r i m a r i a , los anticuerpos son siempre de la clase

nmero d e clulas secretoras d e a n t i c u e r p o s especficos y l i n f o c i t o s

IgM y c o n baja a f i n i d a d p o r el antgeno (MIR 05-06, 2 4 2 ) .

B m e m o r i a , q u e permitirn la respuesta secundaria tras subsiguientes

La respuesta secundaria t i e n e lugar c u a n d o el sistema i n m u n e e n -

contactos c o n el m i s m o antgeno.

c u e n t r a u n antgeno p o r segunda v e z o en subsiguientes ocasiones.

Se d i s t i n g u e d e la p r i m a r i a p o r :
-

M a y o r r a p i d e z en instaurarse, es decir, presenta una fase d e l a t e n c i a ms c o r t a .

Antgenos T-independientes

Los a n t i c u e r p o s d u r a n ms t i e m p o en el suero (fase d e meseta

ms p r o l o n g a d a ) .

H a y u n pequeo nmero d e sustancias, c o n o c i d a s c o m o antgenos T-

El ttulo d e a n t i c u e r p o s a l c a n z a u n v a l o r m u c h o ms a l t o (mayor

i n d e p e n d i e n t e s , q u e son capaces d e i n d u c i r la respuesta d e a n t i c u e r p o s

potencia).

sin necesidad d e la cooperacin d e los l i n f o c i t o s T. Entre ellos estn:

C a m b i o d e clase: Los a n t i c u e r p o s , en vez d e I g M son I g C , IgA

Lipopolisacrido (LPS) d e la e n d o t o x i n a b a c t e r i a n a d e G r a m (-).

o IgE (revisar c a m b i o d e clase o i s o t i p o del l i n f o c i t o B en el C a -

Flagelina polimrica m i c r o b i a n a .

ptulo 3, a p a r t a d o Secuencia

Polisacridos: d e x t r a n o , levano, etc.

de la sinapsis

inmunolgica)

(MIR

09-10, 2 1 6 ) .

Polmeros d e D-aminocidos.
Se c a r a c t e r i z a n p o r ser estructuras polimricas en las q u e los d e t e r m i nantes antignicos se repiten m u c h a s veces adems de p o r ser resistentes a la degradacin metablica y n o ser presentados a travs d e
la molculas del sistema H L A . Frente a estos antgenos, la respuesta
s i e m p r e t i e n e caractersticas d e respuesta p r i m a r i a , a u n q u e se hayan

La a f i n i d a d d e los a n t i c u e r p o s p o r el antgeno es m a y o r (MIR 0001 F, 2 0 2 ) .

t e n i d o c o n t a c t o s previos c o n el antgeno: se p r o d u c e n slo a n t i c u e r p o s

I g M y n o existe m e m o r i a i n m u n i t a r i a (MIR 98-99, 2 4 7 ) , ya q u e la i n teraccin entre el l i n f o c i t o B y el l i n f o c i t o T es necesaria para generar

Las caractersticas d e m a y o r p o t e n c i a y r a p i d e z d e la respuesta s e c u n -

el c a m b i o de i s o t i p o de i n m u n o g l o b u l i n a y para generar la m e m o r i a

daria se d e b e n a:

inmunolgica B.

20

U n m a y o r nmero d e l i n f o c i t o s B y T, s e l e c c i o n a d o s para el A g ,
q u e en la respuesta p r i m a r i a (clulas d e m e m o r i a ) . Las estrategias

Es p o s i b l e i n c r e m e n t a r la i n m u n o g e n i c i d a d d e los antgenos polisac-

d e v a c u n a c i n se basan en generar l i n f o c i t o s d e m e m o r i a p o r

ridos conjugndose c o n u n carrier

exposicin a antgenos a t e m p e r a d o s , d e m o d o q u e , en caso d e

una respuesta T-dependiente. Esta estrategia es la q u e siguen las nuevas

infeccin p o r el patgeno, se p u e d a establecer rpidamente u n a

v a c u n a s c o n j u g a d a s (MIR 07-08, 2 4 4 ; M I R 06-07, 2 4 6 ) c o n t r a los me-

p r o t e i c o , d e m o d o q u e se consiga

respuesta s e c u n d a r i a .

n i n g o c o c o s (MIR 0 3 - 0 4 , 3 6 ) . La m a y o r parte d e los l i n f o c i t o s B p r o d u c -

Las clulas B d e m e m o r i a generadas han e x p e r i m e n t a d o h i p e r m u t a -

tores d e a n t i c u e r p o s c o n t r a antgenos T-independientes se e n c u e n t r a n

ciones somticas p u n t u a l e s en la z o n a d e unin al antgeno q u e les

en el b a z o . Tras u n a esplenectoma, se p r o d u c e n respuestas deficientes

c o n f i e r e n m a y o r a f i n i d a d p o r ste.

frente a ese t i p o d e antgenos.

Inmunologa

5.3. Respuestas de las clulasT.

Cooperacin y citotoxicidad

G e n e r a c i n de linfocitos T citotxicos. A l igual q u e la respuesta d e

a n t i c u e r p o s , o b e d e c e a los m i s m o s p r i n c i p i o s vistos c o n a n t e r i o r i d a d :
Seleccin por el A g de los escasos l i n f o c i t o s especficos existentes
antes del estmulo antignico.

Amplificacin c l o n a l d e los l i n f o c i t o s s e l e c c i o n a d o s m e d i a n t e u n

Tras la activacin especfica d e antgeno del l i n f o c i t o T en la sinapsis

proceso d e proliferacin selectiva. El nmero i n c r e m e n t a d o d e l i n -

inmunolgica (vase el A p a r t a d o 3.1 Linfocitos

focitos T C D 8 + especficos g a r a n t i z a q u e la respuesta secundaria

T), se p u e d e n presen-

tar diferentes m e c a n i s m o s efectores. P o d e m o s clasificar al l i n f o c i t o T

sea ms p o t e n t e y rpida.

desde el p u n t o d e vista f u n c i o n a l en T citotxico y en T c o l a b o r a d o r

(cooperador o

Helper).

La respuesta citotxica, se desarrolla en tres etapas:

R e c o n o c i m i e n t o del Ag. Los l i n f o c i t o s T citotxicos r e c o n o c e n el

A g u n i d o a molculas C P H p r o p i a s , o b i e n r e c o n o c e n e x c l u s i v a -

Linfocitos T citotxicos

m e n t e (sin necesidad de q u e presenten ningn antgeno) las molculas C P H presentes en clulas alognicas (por e j e m p l o , en el caso
de u n trasplante d e rganos d e u n d o n a n t e n o H L A idntico).

Este t i p o d e respuestas son esenciales en la defensa c o n t r a virus y en la

eliminacin de otros m i c r o o r g a n i s m o s intracelulares: Candida,
mocystis,

Toxoplasma,

mycobacterias,

Pneu-

etc.

clulas los e s t i m u l e n c o n IL-2 (suelen ser l i n f o c i t o s T H 1 prximos).

En la respuesta d e c i t o t o x i c i d a d especfica, los l i n f o c i t o s T helper

Activacin. Se a c t i v a n y expresan receptores d e IL-2. Para q u e p u e d a n p r o l i f e r a r y manifestar su funcin citoltica, r e q u i e r e n q u e otras

Destruccin de las clulas diana. C o m o respuesta a la IL-2, los l i n f o -

jue-

citos citotxicos p r o l i f e r a n y se a c t i v a n d e m o d o q u e , c u a n d o entran

gan u n papel f u n d a m e n t a l c o m o clulas c o l a b o r a d o r a s (TH1). La f u n -

en c o n t a c t o c o n las clulas d i a n a q u e expresan el antgeno i n d u c e n

cin c o o p e r a d o r a d e p e n d e , en su m a y o r parte, d e la accin d e las in-

su apoptosis ( p r i n c i p a l m e n t e va perforinas/caspasas). U n a v e z han

terleucinas (IL-2, INF-y, etc.) q u e actan sobre las clulas efectoras (T

d e s t r u i d o la clula, p u e d e n seguir e j e r c i e n d o su efecto citotxico

citotxicos) y sobre los macrfagos, d a n d o lugar a las reacciones de

sobre otras, ya q u e la accin ltica es especfica c o n t r a la d i a n a y n o

h i p e r s e n s i b i l i d a d retardada.

existe dao c o n t r a la p r o p i a clula efectora d e la respuesta.

Los l i n f o c i t o s T citotxicos (TC) r e c o n o c e n el antgeno en asociacin

c o n las molculas C P H en la m e m b r a n a c e l u l a r d e otras clulas y, u n a
vez activadas, lisan dichas clulas (clulas diana).

Linfocitos T colaboradores

El p r i n c i p a l p a p e l biolgico d e los l i n f o c i t o s T C es i n t e r v e n i r en la

Los l i n f o c i t o s T c o l a b o r a d o r e s m o d u l a n la respuesta i n m u n i t a r i a o f r e -

e l i m i n a c i n d e las clulas i n f e c t a d a s p o r v i r u s y clulas n o i n f e c t a -

c i e n d o su c o l a b o r a c i n , en f o r m a d e c i t o c i n a s , a otras clulas d e l

das, p e r o q u e son d e t e c t a d a s c o m o extraas, tales c o m o las t u m o r a -

sistema i n m u n e . Los l i n f o c i t o s T p u e d e n ser f u n c i o n a l m e n t e c o l a -

les o las d e los rganos t r a s p l a n t a d o s . La m a y o r p a r t e d e los l i n f o c i t o s

b o r a d o r e s , i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e q u e sean C D 4 + o C D 8 + . Estas

T C son C D 8 + , p e r o tambin existe c i e r t a proporcin d e l i n f o c i t o s T

clulas se c l a s i f i c a b a n clsicamente e n tres categoras d e t e r m i n a d a s

C D 4 + citotxicos c o n e s p e c i f i c i d a d r e s t r i n g i d a a molculas C P H d e

p o r el patrn d e c i t o c i n a s q u e s o n c a p a c e s d e p r o d u c i r (Figura 12 y

clase I I .

T a b l a 5):

TH1

IL-2

INF-y

INMUNIDAD
CELULAR

IL-4
IL-5
IL-6

INMUNIDAD
HUMORAL

TH2
Figura 12. Linfocitos T colaboradores TH1 y T H 2 . M e c a n i s m o de diferenciacin y citocinas q u e secretan

21

M a n u a l CTO de Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

PRODUCE

TH1

REGULA...

TIL ANTE...
Infecciones p o r

IL-2, IFN-y

I n m u n i d a d celular

microorganismos de
crecimiento intracelular

TH2

IL-4, IL-6
IL-10,TGF-p

Inmunidad humoral

Toxinas e i n f e c c i o n e s d e

5.5. Tolerancia
Se trata d e u n estado d e ausencia d e r e a c t i v i d a d especfica para antgenos c o n c r e t o s q u e se a d q u i e r e d e f o r m a activa. La ms i m p o r t a n t e es la

crecimiento extracelular

a u t o t o l e r a n c i a , q u e p e r m i t e q u e el sistema i n m u n e d e u n i n d i v i d u o n o

Funciones

Regulacin l i n f o c i t o s

ataque a las clulas d e su p r o p i o o r g a n i s m o .

reguladoras

autorreactivos

Tabla 5. Caractersticas d e los l i n f o c i t o s T H

Los m e c a n i s m o s d e t o l e r a n c i a p u e d e n establecerse a nivel c e n t r a l , d u rante la gnesis y diferenciacin d e las clulas ( t i m o en clulas T y

mdula sea en clulas B) y a nivel perifrico, sobre clulas adultas.

T H 1 p r o d u c e n IL-2 e IF-y. C o n t r o l a n las reacciones d e i n m u n i d a d

c e l u l a r , q u e s o n e s p e c i a l m e n t e tiles e n i n f e c c i o n e s p o r m i c r o o r g a n i s m o s d e c r e c i m i e n t o i n t r a c e l u l a r o q u e son capaces d e resistir

RECUERDA
En sangre perifrica n o d e b e e x i s t i r ningn l i n f o c i t o T a u t o r r e a c t i v o .

d e n t r o d e las clulas (micobacterias). A p o r t a n c i t o c i n a s q u e p o t e n c i a n la a c t i v i d a d d e l i n f o c i t o s T citotxicos, N K y macrfagos (MIR

0 6 - 0 7 , 2 2 6 ; M I R 03-04, 5 3 ) .

La t o l e r a n c i a establecida a n i v e l central sobre los l i n f o c i t o s B e n la m -

T H 2 p r o d u c e n IL-4, IL-5, IL-6 y c o l a b o r a n en las reacciones d e i n m u -

d u l a sea es m e n o s efectiva q u e la realizada sobre los l i n f o c i t o s T e n

n i d a d h u m o r a l (anticuerpos) mediante su capacidad de actuar sobre

el t i m o , d e tal m o d o q u e se c o n s i d e r a q u e la presencia d e u n pequeo

LB y clulas plasmticas, fundamentales para neutralizar toxinas e i n -

nmero d e l i n f o c i t o s B l e v e m e n t e autorreactivos es n o r m a l .

fecciones por grmenes d e c r e c i m i e n t o extracelular (MIR 03-04, 34).

T H 3 . P r o d u c e n IL-10 y TGF-B, t i e n e n f u n c i o n e s reguladoras o su-

N o obstante, stos p e r m a n e c e n inactivos p o r la falta d e colaboracin

presoras.

de los l i n f o c i t o s T H 2 (MIR 0 2 - 0 3 , 1 3 9 ; M I R 0 0 - 0 1 , 2 3 4 ) . Se c o n o c e n
varios m e c a n i s m o s para establecer la t o l e r a n c i a :

El t i p o d e respuesta d e l i n f o c i t o s c o l a b o r a d o r e s q u e se desarrolle frente

Delecin clonal. Es el p r i n c i p a l m e c a n i s m o d e la " t o l e r a n c i a a n i v e l

a u n antgeno c o n c r e t o es t r e m e n d a m e n t e i m p o r t a n t e y p u e d e s i g n i f i -

c e n t r a l " p o r el q u e se e l i m i n a n las clulas autorreactivas. Gracias

car q u e el d e s a r r o l l o d e la respuesta c o n c l u y a e n desenlaces t a n o p u e s -

a l se g a r a n t i z a q u e los l i n f o c i t o s m a d u r o s q u e d e j a n los rganos

tos c o m o la curacin, la aparicin d e f o r m a s graves d e e n f e r m e d a d o,

l i n f o i d e s y v a n hacia t e j i d o s perifricos n o r e s p o n d a n a antgenos

i n c l u s o , e n f e r m e d a d e s (MIR 0 0 - 0 1 , 2 3 5 ) . Q u e u n l i n f o c i t o v i r g e n T H

propios.

se c o n v i e r t a e n T H 1 o T H 2 d e p e n d e d e mltiples factores, t a n t o gen-

Anergia clonal. Prdida d e la c a p a c i d a d d e respuesta a su antgeno

ticos c o m o a d q u i r i d o s ( m u c h o s n o estn todava b i e n caracterizados).

de clulas concretas. Se p r o d u c e c u a n d o la clula presentadora d e

El m e j o r c o n o c i d o es la c i t o c i n a c o n la q u e se ha c o e s t i m u l a d o en el

antgeno c o n f i e r e estimulacin antignica al l i n f o c i t o T H c o n a c t i -

m o m e n t o d e r e c o n o c e r el antgeno. Si es IL-12, se convertir e n T H 1 ,

vacin de la 1 . seal ( C D 3 ) e n a u s e n c i a d e coestimulacin antig-

y si, p o r el c o n t r a r i o , es IL-4, se convertir en T H 2 . F i n a l m e n t e , d e b e -

nica ( 2 . seal).

mos m e n c i o n a r q u e r e c i e n t e m e n t e se ha descrito u n a nueva categora

de l i n f o c i t o T c o l a b o r a d o r , el T H 1 7 , c u y a p r i n c i p a l c i t o c i n a es IL-1 7.
A c t u a l m e n t e se ha d e m o s t r a d o q u e este m e c a n i s m o est i m p l i c a d o e n
la p a t o g e n i a d e m u c h a s d e las enfermedades a u t o i n m u n i t a r i a s hasta
ahora consideradas T H 1 .

Supresin activa. Inhibicin de la a c t i v i d a d c e l u l a r p o r interaccin

c o n otras clulas, bsicamente m e d i a n t e secrecin d e c i t o c i n a s i n h i b i t o r i a s c o m o TGF-B e IL-10 (poblacin T H 3 ) .

Desviacin de la respuesta. Por e j e m p l o , ai c a m b i a r u n a respuesta

deTH1 aTH2.

5.4. Alorreactividad

5.6. Envejecimiento e inmunidad

La a l o r r e a c t i v i d a d (o a l o r r e c o n o c i m i e n t o ) es el h e c h o de q u e u n a gran

A l iniciarse la v i d a a d u l t a , c o m i e n z a u n a disminucin lenta y p e r m a -

proporcin d e los l i n f o c i t o s T d e un i n d i v i d u o r e c o n o c e n , sin necesi-

nente e n la i n m u n i d a d . El p r i m e r c a m b i o a p a r e c e e n el t i m o , rgano

d a d d e inmunizacin p r e v i a , las molculas C P H alognicas distintas

q u e c o m i e n z a a atrofiarse despus d e la a d o l e s c e n c i a y q u e , e n la m i -

a las p r o p i a s (de o t r o i n d i v i d u o genticamente d i s t i n t o d e la m i s m a

tad d e la e d a d a d u l t a , slo t i e n e u n 1 5 % d e su tamao o r i g i n a l .

especie), es d e c i r , las variantes polimrficas expresadas p o r otras personas. Es i m p o r t a n t e c o m p r e n d e r la a l o r r e a c t i v i d a d para el posterior

La c a p a c i d a d d e detectar molculas extraas se va p e r d i e n d o c o n la

estudio d e los fenmenos d e trasplante e n el r e c h a z o d e rganos y en

e d a d , lo q u e c o n l l e v a q u e la i n c i d e n c i a d e i n f e c c i o n e s y neoplasias se

la e n f e r m e d a d i n j e r t o c o n t r a husped. N o se c o n o c e n los m e c a n i s m o s

i n c r e m e n t e . Los a n t i c u e r p o s se e l a b o r a n d e f o r m a ms lenta y menos

exactos d e l a l o r r e c o n o c i m i e n t o . Se c o n s i d e r a n varias p o s i b i l i d a d e s d e

efectiva, p o r lo q u e el efecto p r o t e c t o r d e vacunas, c o m o la d e la g r i p e ,

r e c o n o c i m i e n t o p o r parte d e l RCT:

a veces n o se p r o d u c e y los resultados d e las campaas d e vacunacin

en la tercera e d a d n o suelen ser los esperados.

Las regiones polimrficas d e las molculas C P H alognicas, n o p r e sentes e n el i n d i v i d u o receptor, s o n r e c o n o c i d a s c o m o el C P H p r o -

pio con un A g incorporado.

Tambin es f r e c u e n t e en el a n c i a n o , la aparicin d e a u t o a n t i c u e r p o s a

Pptidos endgenos u n i d o s a dichas molculas.

ttulos bajos. Sin e m b a r g o , la mayora d e las veces stos n o son p a t o gnicos ni causan clnicamente la e n f e r m e d a d a u t o i n m u n i t a r i a , pues

La existencia d e u n a gran proporcin d e l i n f o c i t o s T alorreactivos d e -

hay q u e r e c o r d a r q u e este t i p o d e e n f e r m e d a d e s , c o n a l g u n a e x c e p -

t e r m i n a q u e la respuesta a estos antgenos tras u n a estimulacin p r i m a -

cin c o m o el pnfigo y el p e n f i g o i d e , n o son tpicas d e a n c i a n o s (MIR

ria sea ya m u y c o n s i d e r a b l e .

99-00, 249).

22

Inmunologa

06.
COMPLEMENTO

r
Orientacin

MIR
Este tema es muy poco
importante para ei MIR.
Aunque hace aos generaba
muchas preguntas, en los
ltimos tiempos han aparecido
muy pocas.

j~T")

Aspectos esenciales

El c o m p l e m e n t o e n u n sistema m u l t i p r o t e i c o d e a c t i v a c i n e n c a s c a d a q u e t i e n e c o m o misin m a r c a r a las

clulas p o t e n c i a l m e n t e p e l i g r o s a s para ser f a g o c i t a d a s y, si fuese p o s i b l e , l l e n a r la m e m b r a n a plasmtica d e
p o r o s p o r d o n d e e n t r e n a g u a e i o n e s q u e p r o d u z c a n la d e s c o m p e n s a c i n d e la h o m e o s t a s i s intracitoplsmica.

QTJ
rj"|

Existen tres vas d e a c t i v a c i n : la clsica, la a l t e r n a t i v a y la d e las l e c t i n a s .

La p r i n c i p a l d e f i c i e n c i a d e f a c t o r e s d e l c o m p l e m e n t o a n i v e l m u n d i a l es la d e C 9 . En E u r o p a , es la d e C 1
inhibidor.

rj~)

El dficit d e los f a c t o r e s d e la va clsica se a s o c i a a u n a m a y o r predisposicin a p a d e c e r

enfermedades

a u t o i n m u n i t a r i a s , m i e n t r a s q u e el dficit d e los f a c t o r e s d e la va c o m n p r o d u c e m a y o r s u s c e p t i b i l i d a d a
infecciones.

El sistema d e l c o m p l e m e n t o consiste e n u n a cascada d e activacin enzimtica d e u n c o n j u n t o de protenas,

c u y a f i n a l i d a d p r i n c i p a l es la d e p r o d u c i r la lisis bacteriana. Los c o m p o n e n t e s d e l c o m p l e m e n t o son ms d e 3 0
protenas sricas, la mayora d e ellas se sintetizan e n el h e p a t o c i t o .
Se e n c u a d r a d e n t r o d e la i n m u n i d a d innata o inespecfica, a u n q u e c o m o se ver, posee u n n e x o c o n la i n m u n i d a d especfica o adaptativa gracias a u n a d e sus vas d e activacin.

6.1. Funciones
del complemento
Lisis d e l m i c r o o r g a n i s m o o clula

Va clsica

Va MB-lectina

Complejos antigeno:
anticuerpo

Unin de lectina
a maosas

Superficies
de microorganismos

d i a n a (Figura 13).
Actuar

como

a n a f i l o t o x i n a s re-

Activacin d e l c o m p l e m e n t o

c l u t a n d o clulas para la respuesta

inflamatoria.
Amplificacin d e la respuesta h u m o r a l especfica.
Eliminacin d e los i n m u n o c o m p l e j o s : funcin realizada p o r la
va clsica.

Movilizacin de clulas
inflamatorias

Opsonizacin
potenciacin
de la fagocitosis
de agentes patgenos

Eliminacin
de patgenos

Figura 13.Tabla d e l c o m p l e m e n t o

6.2. Vas de activacin del complemento

C0

Preguntas

- MIR 08-09, 245

MIR 99-00, 248

Clsicamente, se describan d o s vas d e activacin d e l c o m p l e m e n t o : la va clsica y la va a l t e r n a t i v a . R e c i e n t e m e n t e se ha descrito u n a tercera va d e activacin, la va d e las lectinas u n i d o r a s d e maosa (en ingls, va de
23

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

las M B L ) , q u e es i m p o r t a n t e c o n o c e r , puesto q u e en la a c t u a l i d a d ya

se han c a r a c t e r i z a d o i n m u n o d e f i c i e n c i a s causadas p o r alteraciones en

Protenas d e c o n t r o l del c o m p l e m e n t o (CCP), q u e i n a c t i v a n la f o r macin d e C3 convertasas.

protenas propias d e esta va. Es p r i o r i t a r i o c o n o c e r las diferencias en la

activacin d e c a d a va.

Va clsica

6.5. Receptores
para el complemento

Se i n i c i a p o r la unin del C 1 q al Fe d e las i n m u n o g l o b u l i n a s C y M (exc e p t o G 4 ) . Por t a n t o , esta va es el n e x o del sistema del c o m p l e m e n t o

CR1 (= C D 3 5 ) : su l i g a n d o es, sobre t o d o , el c o m p o n e n t e C 3 b , y en

c o n la i n m u n i d a d especfica. N e c e s a r i a m e n t e , para q u e se active esta

m e n o r m e d i d a , el C3b, as c o m o C 4 b . Sus p r i n c i p a l e s f u n c i o n e s s o n :

va, el a n t i c u e r p o d e b e estar u n i d o especficamente a su antgeno, f o r -

Receptor opsnico en f a g o c i t o s , m e d i a n t e el q u e r e c o n o c e n y e n g u -

m a n d o entonces los d e n o m i n a d o s nmunocomplejos (MIR 99-00, 2 4 8 ) .

En d e f i n i t i v a , la va clsica se activa c u a n d o r e c o n o c e nmunocomple-

llen m e j o r los m i c r o o r g a n i s m o s recubiertos c o n C 3 b .

jos (antgeno-anticuerpo).

Los e r i t r o c i t o s y plaquetas c a p t a n a travs d e este receptor i n m u n o c o m p l e j o s o p s o n i z a d o s y los llevan a los fagocitos "carroeros" del
sistema r e t i c u l o e n d o t e l i a l .

Va alternativa

Su d e f e c t o se ha a s o c i a d o a pacientes c o n lupus.
CR2 (= C D 2 1 ) : se une a varios productos de degradacin derivados del C 3 b
(como iC3b y C3dg). Tambin puede ligarse c o n el virus de Epstein-Barr.

La ruta alternativa se activa d i r e c t a m e n t e sobre la s u p e r f i c i e d e m u c h o s

m i c r o o r g a n i s m o s a travs d e los factores C3 y f a c t o r B (FB). El p r i n c i pal d e s e n c a d e n a n t e es el r e c o n o c i m i e n t o d e LPS (lipopolisacrido). Es,
sobre t o d o en los p r i m e r o s aos d e v i d a , el p r i n c i p a l m e c a n i s m o d e
defensa frente a bacterias encapsuladas (MIR 08-09, 2 4 5 ) .

Va de las lectinas (MBL)

6.6. Complemento e inflamacin

El sistema del c o m p l e m e n t o interviene d e f o r m a decisiva en el desencad e n a m i e n t o de la inflamacin, d e b i d o a la a c t i v i d a d quimiotctica de las
anafilotoxinas C 3 a , C 4 a y C 5 a . D e ellas, la ms potente es C 5 a . D e su
accin se derivan los siguientes efectos:

Su mecanismo de activacin es, en esencia, equivalente al de la va alter-

nativa, siendo especficamente maosas los antgenos microbianos reconocidos y siendo lectinas las protenas del c o m p l e m e n t o q u e inician esta va.

En neutrfilos: a u m e n t o d e las molculas d e adhesin, potenciacin

d e l e s t a l l i d o respiratorio (produccin d e radicales libres).

En mastocitos: p r o v o c a n la degranulacin, c o n el consecuente a u m e n to d e la p e r m e a b i l i d a d .

6.3. Va comn

Circulacin extracorprea y complemento

I n d e p e n d i e n t e m e n t e d e la va q u e i n i c i e la activacin, todas c o n v e r g e n

Durante el paso de la sangre por circuitos extracorpreos se p r o d u c e una

en la formacin d e u n a C3 convertasa, p u n t o desde el q u e se p o n e en

notable produccin d e anafilotoxinas, c o n las consiguientes secuelas cl-

m a r c h a u n a ruta comn para la formacin del c o m p l e j o d e a t a q u e a la

nicas. El contacto del plasma c o n las membranas de los aparatos de he-

m e m b r a n a , C A M (en ingls, M A C ) . El C A M se f o r m a p o r el e n s a m b l a j e

modilisis p r o d u c e la activacin de la va alternativa del c o m p l e m e n t o ,

de las protenas C 5 , C 6 , C 7 , C 8 y C 9 sobre la m e m b r a n a m i c r o b i a n a ,

lo q u e causa una granulopenia transitoria durante los primeros m i n u t o s

f o r m a n d o en e l l a u n p o r o , c u y o efecto esencial es p r o d u c i r u n n o t a b l e

de la dilisis. Unos efectos similares, pero ms intensos, ocurren durante

d e s e q u i l i b r i o osmtico en el m i c r o o r g a n i s m o q u e c o n d u c e a su lisis.

el bypass

6.4. Regulacin del complemento

6.7. La cascada de las cininas

El c o m p l e m e n t o , p o r su va a l t e r n a t i v a , sufre una activacin p e r m a n e n -

Son el tercer sistema d e formacin d e m e d i a d o r e s en cascada del plas-

c a r d i o p u l m o n a r ; en este caso, tambin se activa la va clsica.

t e m e n t e p o r la hidrlisis espontnea d e C 3 , p o r lo q u e necesita unas

m a ; los otros son el sistema del c o m p l e m e n t o y la cascada d e la c o a -

vas d e regulacin finas y precisas q u e eviten la produccin d e daos

gulacin. En la va d e las c i n i n a s , el C1 i n h i n h i b e la e n z i m a kalicrena,

tisulares al p r o p i o i n d i v i d u o p o r el estado d e inflamacin c o n t i n u o .

q u e es la responsable d e la conversin del ciningeno en b r a d i c i n i n a ,

Existen varias f o r m a s d e regulacin del c o m p l e m e n t o :

molcula q u e i n c r e m e n t a n o t a b l e m e n t e la p e r m e a b i l i d a d vascular. En

24

L a b i l i d a d d e las protenas del c o m p l e m e n t o , es decir, se degradan

los pacientes c o n e d e m a angioneurtico f a m i l i a r , est a u m e n t a d a la

fcilmente.

a c t i v i d a d d e la e n z i m a por falta del C1 i n h i b i d o r . La deficiencia

C1 I n h , q u e se u n e e i n a c t i v a C1 r y C1 s del c o m p l e j o C 1 .

tores de complemento

ms frecuente

en Europa

es la de

Clinh.

de fac-

07
NMUNOLOGA CLINICA

MIR
ste es un tema muy
importante. En los ltimos
aos, las preguntas de
inmunologa clnica se han
consolidado, y lo cierto es
que algunas son tan clnicas
que equivalen a las de otras
asignaturas
[Infecciosas,
Reumatologa,
etc.). Se
debe estudiar el tema con
detenimiento, sin pasarlo
por alto.

(~~|

Aspectos esenciales

El e s t u d i o d e expresin d e m o l c u l a s y la cuantificacin d e las p o b l a c i o n e s d e l i n f o c i t o s (B, T C D 4 , T C D 8

y NK) y el c o c i e n t e C D 4 / C D 8 m e d i a n t e citometra d e f l u j o es u n a d e las h e r r a m i e n t a s ms u t i l i z a d a s p a r a
v a l o r a r el g r a d o d e c o m p e t e n c i a i n m u n i t a r i a .

j~2~|

En u n t r a s p l a n t e d e rganos, la p r i m e r a c o m p a t i b i l i d a d q u e se d e b e asegurar es la d e g r u p o sanguneo ABO,

d e b i d o a la p r e s e n c i a en la sangre d e los a n t i c u e r p o s n a t u r a l e s f r e n t e a los CS.

[Y]

La i n f l u e n c i a d e la c o m p a t i b i l i d a d C P H e n t r e d o n a n t e y r e c e p t o r vara d e u n o s t r a s p l a n t e s a o t r o s , s i e n d o
m x i m o e n mdula sea y p o c o i m p o r t a n t e e n el t r a s p l a n t e heptico.

["4"]

Se ha d e t e r m i n a d o q u e la p r i n c i p a l c o m p a t i b i l i d a d d e C P H , d e c a r a a la c o m p a t i b i l i d a d d e rgano, es ia d e

jjf)

Se h a n d e s c r i t o tres t i p o s d e m e c a n i s m o d e r e c h a z o : h i p e r a g u d o ( i n m u n i d a d h u m o r a l ) , a g u d o ( i n m u n i d a d

los C P H d e c l a s e II, c o n c r e t a m e n t e DR.

c e l u l a r ) y c r n i c o ( n o se c o n o c e su causa).
["5"!

La e n f e r m e d a d d e i n j e r t o c o n t r a husped (EICH) es u n a situacin p a r e c i d a al r e c h a z o a g u d o d e rganos e n

la q u e el r e c h a z a d o es el c u e r p o d e l r e c e p t o r d e l t e j i d o y los a t a c a n t e s los l i n f o c i t o s T d e l d o n a n t e . La casi
t o t a l i d a d d e los casos se p r o d u c e n tras u n t r a s p l a n t e d e mdula sea, y su clnica es s i m i l a r a u n c u a d r o aut o i n m u n i t a r i o : a l t e r a c i o n e s cutneas, hepticas ( c o l a n g i t i s c o n colestasis), g a s t r o i n t e s t i n a l e s (malabsorcin),
artritis y b r o n q u i o l i t i s o b l i t e r a n t e .

[~7~|

La manifestacin ms especfica d e la E I C H es la b r o n q u i o l i t i s o b l i t e r a n t e , m i e n t r a s q u e l o ms f r e c u e n t e s o n
las m a n i f e s t a c i o n e s cutneas.

[~g]

La h i p e r s e n s i b i l i d a d c o n s i s t e e n el d e s a r r o l l o d e u n a respuesta i n m u n i t a r i a d i r i g i d a c o n t r a e l e m e n t o s q u e
n o deberan ser c o n s i d e r a d o s c o m o extraos, o h a c i a e l e m e n t o s patgenos, p e r o d e u n a f o r m a i n a d e c u a d a .

["g"]

Se h a n d e s c r i t o c u a t r o t i p o s d e r e a c c i o n e s d e h i p e r s e n s i b i l i d a d (RHS): I (anafilctica), II (citotxica), III ( p o r

i n m u n o c o m p l e j o s ) y IV ( m e d i a d a p o r clulas).

|TQ|

El r e c h a z o h i p e r a g u d o es u n a r e a c c i n d e h i p e r s e n s i b i l i d a d t i p o II y el r e c h a z o a g u d o es d e t i p o IV.

fJJJ

La i n m u n o v i g i l a n c i a es u n a teora q u e s o s t i e n e q u e , c u a n d o s u r g e n clulas m u t a n t e s c o n p o t e n c i a l i d a d m a l i g n a , stas s o n r e c o n o c i d a s y e l i m i n a d a s p o r las clulas d e l sistema i n m u n e ( f u n d a m e n t a l m e n t e , las clulas

T y N K ) . Los f a l l o s en esta respuesta i n m u n i t a r i a , c o m o el r e t a r d o e n la respuesta, llevaran a la aparicin d e
tumores.

7.1. Trasplante de rganos

Generalidades
En la prctica, antes d e realizar u n trasplante, se d e b e n tener en c u e n t a tres e l e m e n t o s en la evaluacin d e la
c o m p a t i b i l i d a d donante-receptor (MIR 0 4 - 0 5 , 1 0 3 ) :

RECUERDA
En rganos slidos, l o p r i m e r o q u e h a y q u e c o m p r o bar es la c o m p a t i b i l i d a d ABO.
- MIR 06-07, 243
MIR 05-06, 244
MIR 04-05, 103
MIR 03-04, 235
- MIR 02-03, 133, 14

RECUERDA
En e l t r a s p l a n t e d e mdula sea, la c o m p a t i b i l i d a d
H L A d e b e ser d e l 1 0 0 % , p e r o n o se t i e n e e n c u e n t a
la c o m p a t i b i l i d a d ABO.

En p r i m e r lugar, el g r u p o sanguneo ABO.

El g r a d o de s e m e j a n z a e n t r e los f e n o t i p o s C P H entre d o n a n t e y receptor.
25

M a n u a l CTO d e Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

La i n f l u e n c i a d e la c o m p a t i b i l i d a d C P H e n t r e d o n a n t e y r e c e p t o r

El r e c h a z o a g u d o a c e l e r a d o o c u r r e unos das despus del trasplante, y

vara d e u n o s trasplantes a o t r o s . En el t r a s p l a n t e heptico p o r

se d e b e a reactivacin d e clulas T sensibilizadas p r e v i a m e n t e (es u n a

r a z o n e s an n o m u y b i e n aclaradas, la i m p o r t a n c i a d e la c o m -

respuesta secundaria).

p a t i b i l i d a d C P H d o n a n t e - r e c e p t o r es i n f e r i o r a la del resto d e los

rganos slidos.

R e c h a z o crnico. A p a r e c e aos despus del trasplante y se ve bajo la

U n a p e c u l i a r i d a d especial la representa el trasplante d e crnea, t e -

f o r m a d e una arteriosclerosis acelerada en el rgano i n j e r t a d o (arteritis

j i d o q u e , p o r n o estar v a s c u l a r i z a d o , n o es accesible para los l i n f o -

o b l i t e r a n t e ) , lo q u e hace q u e , p o r lo g e n e r a l , el e n v e j e c i m i e n t o de los

citos T citotxicos en c o n d i c i o n e s n o r m a l e s y, p o r t a n t o , la c o m p a -

rganos trasplantados tenga lugar d e u n a f o r m a siete veces ms rpida

t i b i l i d a d C P H c a r e c e t o t a l m e n t e d e i m p o r t a n c i a . A s i m i s m o distintos

q u e el q u e se desencadena d e f o r m a n a t u r a l . La causa est p o c o clara

H L A parecen tener una i m p o r t a n c i a diferente en el r e c h a z o de los

y n o se c o n o c e n frmacos para c o n t r o l a r l o (MIR 0 3 - 0 4 , 2 3 5 ) (Tabla 6).

injertos, atribuyndose u n a m a y o r i n f l u e n c i a al DR (MIR 02-03,

133). La gradacin d e la i m p o r t a n c i a d e la c o m p a t i b i l i d a d sera en

RECHAZO

el siguiente o r d e n :

HIPERAGUDO

AGUDO

CRNICO
Arterioesclerosis

DR>B>A>C
La p o s i b l e existencia, p r e v i a al trasplante, d e a n t i c u e r p o s en el rec e p t o r q u e p u e d a n estar d i r i g i d o s c o n t r a los antgenos C P H del d o nante (prueba c r u z a d a ) .

Tipos de trasplantes

RHS

RHS

acelerada

T i p o II

T i p o IV

(arteritis

Tarda

Horas

Meses

Aos

en aparecer

postrasplante

postrasplante

postrasplante

Patogenia

Comentario

Prevencin: p r u e b a

No existe

c r u z a d a c o n suero

tratamiento

del receptor

Alorreactividad

Envejecimiento

y linfocitos

acelerado del

del d o n a n t e

rgano

Tabla 6. Caractersticas d e los distintos tipos d e rechazo

Segn la pareja donante-receptor:

obliterante)

Xenotrasplante. El d o n a n t e y el receptor son d e especies a n i m a l e s

distintas.

Alognico. D o n a n t e y r e c e p t o r son d e la m i s m a especie, pero d i s t i n -

Prevencin del rechazo

tos genticamente.

Singnico. D o n a n t e y receptor son genticamente idnticos.

Autlogo. D e clulas o t e j i d o s procedentes del p r o p i o receptor.

El rgano ideal para trasplante es aqul q u e c o m p a r t e todas las molculas C P H presentes en el receptor. Esta situacin es e x t r e m a d a m e n t e rara
y la alternativa r a z o n a b l e es e n c o n t r a r la mayor c o m p a t i b i l i d a d posible.

Segn la topologa del trasplante:

Ortotpico. El i n j e r t o se c o l o c a en el receptor en su lugar anatmico original.

RECUERDA
Las d i f e r e n c i a s e n t r e las molculas H L A d e clase II i n d u c e n a u n a res-

Heterotpico. La localizacin del i n j e r t o en el receptor es d i f e r e n t e

puesta alognica ms f u e r t e q u e la i n d u c i d a p o r las d i f e r e n c i a s e n clase I

a su lugar anatmico o r i g i n a l .

(MIR 0 2 - 0 3 , 1 3 3 ) .

Tipos de rechazo

En trasplante d e rganos slidos, la c o m p a t i b i l i d a d d e b e establecerse,

en p r i m e r lugar, a n i v e l d e las molculas C P H d e clase II, e s p e c i a l m e n te DR, ya q u e dichas molculas estn d i r e c t a m e n t e i m p l i c a d a s en la

R e c h a z o hiperagudo. A p a r e c e a las pocas horas del trasplante. Est

activacin de la poblacin m a y o r i t a r i a d e los l i n f o c i t o s T Helper

causado p o r la existencia d e a n t i c u e r p o s preormados en la sangre del

CD4+).

(los

receptor c o n t r a el C P H del d o n a n t e q u e f i j a n c o m p l e m e n t o sobre las

clulas del i n j e r t o , destruyndolas rpida y m a s i v a m e n t e . Es una d e
las peores c o m p l i c a c i o n e s d e u n trasplante, p e r o se p u e d e p r e v e n i r
r e a l i z a n d o una p r u e b a c r u z a d a pretrasplante c o n suero del receptor y

Trasplante de progenitores hematopoyticos

l i n f o c i t o s del d o n a n t e .
Consiste en a d m i n i s t r a r al receptor del trasplante la infusin i n t r a v e n o R e c h a z o agudo. A p a r e c e a las pocas semanas del trasplante d e u n r-

sa d e los p r o g e n i t o r e s del d o n a n t e .

g a n o C P H n o c o m p a t i b l e . La causa es la a l o r r e a c t i v i d a d d e los l i n f o c i tos T a travs d e u n a respuesta p r i m a r i a d e los l i n f o c i t o s T C D 8 c o n t r a

Pueden p r o d u c i r s e varias c o m p l i c a c i o n e s : p r i n c i p a l m e n t e el r e c h a z o

las molculas C P H d e clase I d e l i n j e r t o , as c o m o p o r la activacin

de la mdula sea trasplantada y la e n f e r m e d a d d e i n j e r t o c o n t r a hus-

de los l i n f o c i t o s T C D 4 c o n t r a las molculas C P H d e clase II expresa-

p e d , en ocasiones fatal. A m b o s fenmenos se d e b e n a las respectivas

das p o r las clulas dendrticas y m o n o c i t o s del d o n a n t e q u e se h a l l a n

diferencias genticas q u e p u e d a n existir entre el d o n a n t e y el receptor.

presentes en el t e j i d o t r a s p l a n t a d o y q u e son distintas a los H L A del

receptor (MIR 0 5 - 0 6 , 2 4 4 ) .

Por e l l o , la pareja donante-receptor idnea es la f o r m a d a p o r dos hermanos HLA-idnticos o el autotrasplante o trasplante autlogo siempre
q u e sea p o s i b l e .

RECUERDA
A m a y o r expresin d e B 7 p o r las clulas p r e s e n t a d o r a s d e antgeno d e l
d o n a n t e , m a y o r es la tasa d e r e c h a z o a g u d o .

26

A pesar d e e l l o , en el caso del trasplante alognico H L A idntico, t a m bin se p r o d u c e n rechazos y, en m a y o r o m e n o r m e d i d a , cuadros d e e n f e r m e d a d d e injerto contra husped, lo q u e sugiere la existencia d e otros

Inmunologa

sistemas d e h i s t o c o m p a t i b i l i d a d menores, algunos d e ellos d e herencia

Crnica. Se c o n s i d e r a q u e existe u n a EICH crnica si sta se p r o d u -

ligada al c r o m o s o m a Y p o r lo q u e se h a n observado diferencias entre los

ce despus d e l tercer mes d e l trasplante o si u n a aguda se p r o l o n g a

trasplantes de progenitores hematopoyticos en funcin del gnero de la

ms all de los tres p r i m e r o s meses. Se c o n s i d e r a q u e , a los seis

pareja donante-receptor.

meses d e sufrir u n trasplante alognico, al m e n o s el 2 0 % d e los

pacientes presenta alguna manifestacin d e EICH crnica. El p r o -

El m e j o r test f u n c i o n a l d i s p o n i b l e para e v i d e n c i a r si existe c o m p a t i b i -

nstico es peor e n los pacientes q u e sufren i n m u n o d e f i c i e n c i a s . En

l i d a d entre d o n a n t e y receptor es el c u l t i v o m i x t o d e l i n f o c i t o s , d o n d e

el resto d e los pacientes, si se someten a u n a d e c u a d o t r a t a m i e n t o

se c o c u l t i v a n l i n f o c i t o s d e a m b o s . La activacin y proliferacin d e los

i n m u n o s u p r e s o r a largo p l a z o (2-3 aos), la e n f e r m e d a d revierte en

l i n f o c i t o s i m p l i c a q u e se h a n r e c o n o c i d o clulas extraas y, p o r t a n t o ,

la m a y o r parte d e ellos.

hay i n c o m p a t i b i l i d a d .
En m u c h a s ocasiones, el p a c i e n t e q u e requiere u n trasplante d e m d u l a sea n o d i s p o n e d e h e r m a n o s HLA-idnticos; en estos casos, se
p u e d e realizar u n trasplante haploidntico d e u n h e r m a n o , o d e los
padres, o u n trasplante d e mdula p r o c e d e n t e d e d o n a n t e s v o l u n t a -

7.2. Reacciones de hipersensibilidad

rios HLA-idnticos (banco d e donantes). Los resultados o b t e n i d o s c o n

mdula p r o c e d e n t e d e donantes n o r e l a c i o n a d o s f a m i l i a r m e n t e , HLA-

Existe u n a reaccin d e h i p e r s e n s i b i l i d a d c u a n d o se desarrolla u n a res-

idnticos, son similares a los o b t e n i d o s c u a n d o el d o n a n t e y el receptor

puesta i n m u n i t a r i a d i r i g i d a c o n t r a e l e m e n t o s q u e n o deberan ser c o n -

son h e r m a n o s .

siderados c o m o extraos, o hacia e l e m e n t o s patgenos, pero d e una

forma inadecuada.

Los mejores resultados se o b t i e n e n en los pacientes afectados d e l e u c e m i a m i e l o i d e crnica, y los peores, e n pacientes c o n aplasia m e d u l a r

Hay c u a t r o tipos d e reacciones d e h i p e r s e n s i b i l i d a d , descritos p o r G e l l

grave. C u a n d o el receptor presenta diferencias C P H c o n el d o n a n t e , el

y Coombs:

xito d e l trasplante es m u y inferior.

Tipo I. H i p e r s e n s i b i l i d a d m e d i a d a p o r IgE. Se ver c o n extensin

ms adelante.

En l e u c e m i a s , se ha o b s e r v a d o q u e los trasplantes d e mdula alogni-

Tipo II. A n t i c u e r p o s citotxicos. Existen anticuerpos

se unen

a clulas diana.

circulantes

cos d a n m e j o r resultado q u e los autotrasplantes, p o r q u e las recidivas

que

La lisis se p r o d u c e p o r fijacin del

son m e n o s frecuentes. La explicacin q u e se ha d a d o es q u e aparece

c o m p l e m e n t o o p o r c i t o t o x i c i d a d m e d i a d a p o r a n t i c u e r p o s (NK).

u n a reaccin de i n j e r t o c o n t r a l e u c e m i a (forma leve y b e n e f i c i o s a d e la

C o m o c o n s e c u e n c i a de la activacin d e l c o m p l e m e n t o , se l i b e r a n

e n f e r m e d a d d e i n j e r t o c o n t r a husped), q u e r e c o n o c e c o m o extraas

f r a g m e n t o s quimiotcticos ( c o m o C5a) q u e p r o v o c a n la infiltracin

las clulas malignas y las destruye.

de p o l i m o r f o n u c l e a r e s . Son e j e m p l o s d e este m e c a n i s m o la enferm e d a d hemoltica d e l recin n a c i d o (por i n c o m p a t i b i l i d a d Rh) y el

r e c h a z o h i p e r a g u d o d e trasplantes (MIR 06-07, 2 4 3 ) .

Enfermedad del injerto contra el husped (EICH)

Tipo III. Patologa p o r depsito d e inmunocomplejos.

Los i n m u n o -

c o m p l e j o s son agregados d e antgeno, a n t i c u e r p o s y c o m p l e m e n t o

Se desarrolla c u a n d o se trasplantan clulas nmunocompetentes p r o c e -

q u e n o r m a l m e n t e son retirados d e la circulacin p o r fagocitosis d i -

dentes d e l d o n a n t e a u n i n d i v i d u o i n m u n o d e p r i m i d o H L A - i n c o m p a t i -

recta o p o r t r a n s p o r t e d e los m i s m o s hacia rganos, c o m o el b a z o ,

b l e . Las clulas T d e l sujeto t r a s p l a n t a d o n o p u e d e n r e a c c i o n a r c o n t r a

d o n d e tambin son f a g o c i t a d o s p o r los monocitos-macrfagos. En el

aqullas y rechazarlas (por la inmunodepresin), mientras q u e las del

Captulo 6, Complemento,

d o n a n t e r e c o n o c e n a las del receptor c o m o extraas y atacan al endo-

c o n ms extensin (ejemplos son la e n f e r m e d a d d e l suero y algunas

t e l i o vascular, t e j i d o s y rganos.

se trata el t e m a de los i n m u n o c o m p l e j o s

de las manifestaciones d e l LES).

T i p o IV. Son las r e a c c i o n e s tardas m e d i a d a s p o r clulas. El p r o t o -

C o n s t i t u y e una grave complicacin d e l trasplante alognico d e p r o -

t i p o es la reaccin d e M a n t o u x : se p r o d u c e tras la administracin

genitores hematopoyticos, a u n q u e tambin p u e d e aparecer e n otros

de t u b e r c u l i n a a u n p a c i e n t e q u e p r e v i a m e n t e est s e n s i b i l i z a d o .

injertos (trasplante intestinal) (MIR 0 2 - 0 3 , 1 5 9 ) . La EICH n o aparece

La reaccin a p a r e c e a las 48-72 h c o m o u n a induracin e n el rea

e x c l u s i v a m e n t e e n los trasplantes. Tambin p u e d e presentarse c u a n d o

de i n y e c c i n . Ejemplos d e patologa m e d i a d a p o r h i p e r s e n s i b i l i -

se realizan transfusiones d e sangre a u n p a c i e n t e i n m u n o d e p r i m i d o o

d a d d e t i p o IV s o n el r e c h a z o a g u d o d e los trasplantes ( n o c o n f u n -

c o n una i n m u n o d e f i c i e n c i a c e l u l a r . Si u n p a c i e n t e presenta u n dficit

dir c o n el h i p e r a g u d o ) y los g r a n u l o m a s .

i n m u n i t a r i o c e l u l a r grave y precisa una transfusin, la sangre q u e se le

vaya a a d m i n i s t r a r d e b e ser p r e v i a m e n t e irradiada c o n el f i n d e i m p e d i r
q u e los l i n f o c i t o s T alorreactivos p r o l i f e r e n y desarrollen la e n f e r m e d a d .
Las manifestaciones clnicas d e la EICH s o n ms c o m u n e s e n pacientes
mayores y m i m e t i z a n u n p r o c e s o a u t o i n m u n i t a r i o . Las ms c o m u n e s
son las alteraciones cutneas, hepticas (colangitis c o n colestasis), gastrointestinales (malabsorcin), artritis y b r o n q u i o l i t i s o b l i t e r a n t e .

7.3. Hipersensibilidad inmediata

o alergia atpica

D e n t r o d e las manifestaciones cutneas, l o ms caracterstico es la p r e sencia d e u n rash m a c u l o p a p u l a r . En los casos ms graves a p a r e c e la

T o d o s los i n d i v i d u o s desarrollan respuestas d e IgE frente a c o m p o n e n -

necrlisis epidrmica txica.

tes de h e l m i n t o s ; esta respuesta desempea u n papel f u n d a m e n t a l en la

proteccin d e l husped frente a dichas infestaciones.

Segn el m o m e n t o d e aparicin, la EICH se clasifica e n :

Aguda. Se desarrolla d e n t r o d e los p r i m e r o s tres meses p o s t r a s p l a n -

N o obstante, los atpicos t i e n e n u n a predisposicin gentica a desa-

te, (generalmente entre los 15 y 3 0 p r i m e r o s das).

rrollar respuestas d e IgE frente a molculas antignicas presentes en

27

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

material u s u a l m e n t e n o i n f e c c i o s o n i patgeno (plenes, acaras, etc.),

Los d i s t i n t o s m a t e r i a l e s alergnicos s o n m e z c l a s antignicas c o m -

c o n t r a los q u e la mayora (ms del 8 0 % ) d e la poblacin n o presenta

p l e j a s . El a i s l a m i e n t o y la identificacin b i o q u m i c a d e l c o m p o n e n -

tales respuestas.

te q u e acta c o m o alrgeno es d e g r a n i m p o r t a n c i a para l o g r a r la

mxima f i a b i l i d a d e n la estandarizacin d e los p r e p a r a d o s q u e se

Los trminos alergia

atpica o atopia

se usan para designar a t o d o t i p o

usan en las p r u e b a s diagnsticas y e n la i n m u n o t e r a p i a h i p o s e n s i -

de reacciones alrgicas m e d i a d a s p o r IgE.

bilizante.

Respuesta de IgE

Factores genticos y ambientales

que controlan la sntesis de IgE

Las IgE t i e n e n la p r o p i e d a d d e unirse a la m e m b r a n a d e basfilos y

mastocitos a travs d e receptores d e alta a f i n i d a d para el Fe d e la IgE.
Si u n i n d i v i d u o s e n s i b i l i z a d o entra d e n u e v o en c o n t a c t o c o n el m i s m o

C u a n d o los dos padres t i e n e n antecedentes d e a t o p i a , hay u n 5 0 % d e

alrgeno, ste interaccionar c o n las IgE fijadas en la m e m b r a n a de los

p r o b a b i l i d a d e s d e q u e los hijos desarrollen enfermedades

mastocitos y basfilos. Esta interaccin i n d u c e en las clulas u n estado

C u a n d o es slo u n o d e ellos, la p o s i b i l i d a d baja al 3 0 % .

de activacin q u e d e t e r m i n a la rpida y brusca liberacin d e m e d i a d o res i n f l a m a t o r i o s p r e f o r m a d o s q u e c o n t i e n e n en sus granulos (histamina y otros) y la sntesis de novo

d e otros m e d i a d o r e s

(prostaglandinas

y leucotrienos).

atpicas.

Existen dos m e c a n i s m o s d e c o n t r o l gentico d e la sntesis d e IgE, u n o

r e l a c i o n a d o c o n C P H y o t r o i n d e p e n d i e n t e de H L A .
Ciertas c o n d i c i o n e s a m b i e n t a l e s actan c o m o f a c t o r e s p r o m o t o r e s

Son ellos los q u e d e t e r m i n a n la sintomatologa clnica, al i n d u c i r en los

d e las respuestas d e A c IgE f r e n t e a alrgenos e n i n d i v i d u o s genti-

tejidos a los q u e a c c e d e n :

c a m e n t e p r e d i s p u e s t o s . Tales c o n d i c i o n e s i n c l u y e n p o l u t o s a t m o s -

Vasodilatacin.

fricos i r r i t a b l e s ( t a b a c o , N 0 , gases d e combustin d e m o t o r e s d i e -

A u m e n t o de la p e r m e a b i l i d a d vascular.

sel). La exposicin a los aeroalrgenos d u r a n t e la p r i m e r a i n f a n c i a

Contraccin d e la m u s c u l a t u r a lisa.

y la exposicin al alrgeno d u r a n t e i n f e c c i o n e s vricas d e las vas

Hipersecrecin m u c o s a .

r e s p i r a t o r i a s f a v o r e c e n el d e s a r r o l l o d e e n f e r m e d a d e s

Acumulacin d e i n f i l t r a d o s i n f l a m a t o r i o s .

atpicas.

La sintomatologa aparece d e f o r m a brusca en cuestin de 2 a 2 0 m i n u tos, tras la exposicin al alrgeno. Las manifestaciones p u e d e n quedar
circunscritas a u n rgano o t e r r i t o r i o (por e j . , rinitis) o b i e n dar lugar a
una reaccin sistmica (shock

respiratorias

Basfilos y mastocitos

anafilctico).

Mediadores preformados contenidos en los granulos

Alrgenos

Los g r a n u l o s citoplsmicos d e basfilos y mastocitos c o n t i e n e n n u m e rosos m e d i a d o r e s p r e f o r m a d o s , c o m o aminas vasoactivas,

proteogli-

canos, proteasas neutras, factores quimiotcticos, hidrolasas acidas y

Los antgenos q u e e s t i m u l a n la formacin d e respuestas d e A c IgE
causantes d e las e n f e r m e d a d e s

atpicas se d e n o m i n a n

enzimas oxidativas:

alrgenos.

H i s t a m i n a , es la p r i n c i p a l a m i n a vasoactiva en el h o m b r e . En otras

Puede tratarse d e protenas o glucoprotenas q u e f o r m a n parte d e

especies, los granulos d e los mastocitos tambin c o n t i e n e n sero-

p r o d u c t o s naturales o d e sustancias qumicas d e n a t u r a l e z a haptni-

t o n i n a , pero esto n o o c u r r e en mastocitos h u m a n o s ; las plaquetas

ca - q u e se d e n o m i n a n h a p t e n o s - (por e j . , la p e n i c i l i n a ) q u e , al unirse

h u m a n a s s c o n t i e n e n s e r o t o n i n a .

a u n a protena p o r t a d o r a d e l o r g a n i s m o , se c o n v i e r t e n en m a t e r i a l

La h i s t a m i n a acta sobre las estructuras hsticas a travs d e los re-

inmunognico.

ceptores:

Existen tres tipos d e alrgenos, segn la va de c o n t a c t o c o n el m i s m o :

H 1 (contraccin d e la m u s c u l a t u r a lisa b r o n q u i a l y gastrointestinal,

vasodilatacin y a u m e n t o d e la p e r m e a b i l i d a d vascular).

Inhalables (aeroalrgenos).

Alrgenos p o r ingestin ( m e d i c a m e n t o s , a l i m e n t o s , etc.).

m e a b i l i d a d i n c r e m e n t a d a d e las barreras epiteliales y a u m e n t o de la

Alrgenos p o r inoculacin (frmacos y v e n e n o s d e picaduras de i n -

secrecin d e m o c o ) . Existe u n receptor H 3 d e la h i s t a m i n a q u e est

sectos).

i m p l i c a d o , nicamente, en la sntesis y liberacin d e la m i s m a .

H 2 (secrecin d e cido p o r las clulas parietales gstricas, per-

H e p a r i n a . Es el p r i n c i p a l p r o t e o g l i c a n o .
Los aeroalrgenos son los q u e p r o v o c a n c o n m a y o r f r e c u e n c i a alergia

Proteasas neutras. Las ms c o n o c i d a s d e los granulos d e los m a s t o -

atpica d e las vas respiratorias (asma y rinitis alrgica). F o r m a n parte

citos h u m a n o s son la q u i m a s a y la triptasa.

de la composicin del material p a r t i c u l a d o d e la atmsfera n o r m a l .

Triptasa.

T i e n e a c t i v i d a d proteoltica sobre C 3 , g e n e r a n d o C 3 b y

C3a.
Entre ellos destacan:

Quimasa.

In vitro, c o n v i e r t e la a n g i o t e n s i n a I en angiotensina II

Plenes.

y t i e n e la c a p a c i d a d d e degradar c o m p o n e n t e s de la m e m b r a n a

M a t e r i a l d e s p r e n d i d o o p r o d u c i d o p o r a n i m a l e s (descamacin d e

basal d e las u n i o n e s dermoepidrmicas.

p i e l , p e l o , etc.).

Partculas fecales d e acaras microscpicos del p o l v o domstico.

Esporas fngicas.

eosinfilos d e la a n a f i l a x i a (ECF-A) y o t r o f a c t o r c o n a c t i v i d a d q u i -

Productos d e p o l v o i n d u s t r i a l .

miotctica restringida para los neutrfilos (NCF).

28

Los factores quimiotcticos i n c l u y e n el factor quimiotctico de los

Inmunologa

Fijacin de la IgE a eosinfilos, basfilos y mastocitos

neralizados, seguidos d e urticaria y a n g i o e d e m a en diversas regiones;

es frecuente el e d e m a larngeo. En los casos ms graves, aparece bron-

La IgE se fija en la m e m b r a n a d e estas clulas a travs d e receptores de

c o s p a s m o , t a q u i c a r d i a , arritmias e hipotensin.

alta a f i n i d a d para el Fe d e IgE, a los q u e se d e n o m i n a d e t i p o I (FcIgEl)

para d i s t i n g u i r l o s d e los de baja a f i n i d a d , o d e t i p o II, ( C D 2 3 ) presentes

Los signos d e shock

en la m e m b r a n a d e l i n f o c i t o s B, monocitos-macrfagos, eosinfilos,

sar la m u e r t e en los p r i m e r o s m o m e n t o s .

p u e d e n c o n s t i t u i r la p r i m e r a manifestacin y c a u -

plaquetas y l i n f o c i t o s T activados. El receptor est c o m p u e s t o p o r una

cadena a , u n a c a d e n a B y dos cadenas y idnticas. U n a sola clula

Los p r i n c i p a l e s alrgenos i m p l i c a d o s son m e d i c a m e n t o s , v e n e n o s i n o -

c e b a d a o m a s t o c i t o p u e d e u n i r cientos d e molculas IgE c o n e s p e c i f i -

c u l a d o s p o r insectos, a l i m e n t o s y, c o n m e n o r f r e c u e n c i a , caspas d e

cidades distintas.

a n i m a l e s y gas d e xido de e t i l e n o en las m e m b r a n a s d e hemodilisis.

La unin d e la IgE c o n su receptor en el eosinfilo lleva a u n a f o r m a

cer a las o c h o horas, m o t i v o p o r el q u e se d e b e ingresar a los pacientes

especial d e c i t o t o x i c i d a d m e d i a d a p o r a n t i c u e r p o s , m e d i a d a p o r la p r o -

d u r a n t e 2 4 horas.

Los sntomas suelen desaparecer a las dos horas, p e r o p u e d e n reapare-

tena catinica del eosinfilo, q u e d e s e n c a d e n a la m u e r t e de las clulas

de los h e l m i n t o s .
Activacin d e basfilos y mastocitos m e d i a d a p o r IgE: liberacin d e
mediadores.
La unin del alrgeno c o n los a n t i c u e r p o s IgE fijados en los basfilos y
mastocitos desencadena la activacin d e estas clulas, l o q u e c o n d u c e
a dos t i p o s d e respuesta celular:

7.4. Inmunidad tumoral

Inmunovigilancia

Degranulacin, al c a b o d e 30-40 segundos se p r o d u c e la exocitosis

de los g r a n u l o s , c o n la liberacin d e m e d i a d o r e s p r e f o r m a d o s (his-

Se c o n o c e desde h a c e m u c h o t i e m p o el fenmeno d e la desaparicin

t a m i n a ) ; p r o d u c e n los efectos antes m e n c i o n a d o s .

de algunos t u m o r e s m a l i g n o s d e m o d o espontneo. A p r i n c i p i o s del

Formacin d e p r o d u c t o s del m e t a b o l i s m o del cido araquidnico.

siglo xx, Erhlich sugiri q u e las clulas m a l i g n a s podan ser detectadas

El e n t r e l a z a m i e n t o d e los receptores FcIgE I d e t e r m i n a la activacin

y e l i m i n a d a s p o r el sistema i n m u n e . El p r i n c i p i o d e la i n m u n o v i g i l a n -

de la e n z i m a fosfolipasa A 2 , q u e libera cido araquidnico a partir

cia sostiene q u e , c u a n d o surgen clulas aberrantes, son r e c o n o c i d a s y

de los fosfolpidos d e m e m b r a n a . La metabolizacin p o r la va de

e l i m i n a d a s p o r las clulas del sistema i n m u n e ( f u n d a m e n t a l m e n t e p o r

la c i c l o o x i g e n a s a o r i g i n a prostaglandinas, p r i n c i p a l m e n t e , P G D 2 y

las clulas T y NK). Los fallos en esta respuesta i n m u n i t a r i a seran u n o

t r o m b o x a n o A 2 , mientras q u e su metabolizacin p o r la va d e la

de los mltiples factores q u e en ltimo trmino llevaran a la aparicin

l i p o o x i g e n a s a genera l e u c o t r i e n o s (en c o n c r e t o , LTC4) a partir del

del t u m o r .

q u e se o b t i e n e n otros c o m o L T D 4 y LTB4. A los l e u c o t r i e n o s (LTC4

y L T D 4 ) se les l l a m a b a sustancia d e reaccin lenta d e la a n a f i l a x i a

A l existir r e c o n o c i m i e n t o p o r parte del sistema i n m u n e , e l l o i m p l i c a

(SRS-A) d e b i d o a u n a m a y o r duracin d e su accin. La accin i n f l a -

q u e d e b e n existir antgenos en las clulas malignas q u e n o existen en

m a t o r i a d e estos m e t a b o l i t o s i n c l u y e contraccin d e la m u s c u l a t u r a

el resto d e las clulas del o r g a n i s m o .

lisa (broncoconstriccin), vasodilatacin e h i p e r p e r m e a b i l i d a d vascular, e d e m a e hipersecrecin m u c o s a , as c o m o u n p o t e n t e efecto

Esta teora estuvo en v i g e n c i a hace unos aos, c a y e n d o en el o l v i d o

quimiotctico para los neutrfilos (LTB4).

c o n p o s t e r i o r i d a d . ltimamente han a p a r e c i d o u n a serie d e estudios

Factor a c t i v a d o r d e plaquetas (PAF). Los basfilos y mastocitos a c t i -

y e v i d e n c i a s q u e han l l e v a d o a replantearse el e s t u d i o d e la i n m u n i -

vados d e diversas especies p r o d u c e n factor a c t i v a d o r d e plaquetas

d a d t u m o r a l . D i c h a s e v i d e n c i a s s o n , entre otras: la alta i n c i d e n c i a d e

(PAF) a partir d e u n precursor a l m a c e n a d o , q u e causa agregacin

t u m o r e s m a l i g n o s en los pacientes c o n i n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s

p l a q u e t a r i a c o n formacin d e m i c r o t r o m b o s y secrecin d e m e d i a -

(linfomas, c a r c i n o m a gstrico), a d q u i r i d a s (Kaposi, l i n f o m a s , etc.) o ya-

dores c o n t e n i d o s ( c o m o la s e r o t o n i n a , en el caso d e las plaquetas

trgenas p o r i n m u n o s u p r e s o r e s ( l i n f o m a s , c a r c i n o m a gstrico).

humanas). El PAF t i e n e tambin p r o p i e d a d e s espasmognicas, q u e

al igual q u e las d e los l e u c o t r i e n o s , son m u c h o ms p r o l o n g a d a s

O t r o a c o n t e c i m i e n t o reciente es la consecucin d e remisiones d e t u -

q u e las d e la h i s t a m i n a . Adems, los l e u c o c i t o s atrados al lugar de

mores m a l i g n o s m e d i a n t e i n m u n o t e r a p i a (en t u m o r e s c o m o el c a r c i -

la reaccin p o r los factores quimiotcticos liberados p o r los m a s t o -

n o m a renal y m e l a n o m a c o n resultados e q u i v a l e n t e s , i n c l u s o a veces

citos p u e d e n , a su v e z , liberar m e d i a d o r e s q u e refuerzan y p r o l o n -

superiores, a otras tcnicas teraputicas c o m o q u i m i o t e r a p i a o r a d i o -

gan los citados efectos i n f l a m a t o r i o s .

terapia).

Anafilaxia generalizada o shock anafilctico

Sistema inmune y tumor

Se trata d e una reaccin sistmica, a m e n u d o i n c l u s o d e carcter e x p l o -

Las biopsias y piezas d e extraccin quirrgica d e t u m o r e s slidos sue-

sivo, q u e refleja la liberacin masiva d e m e d i a d o r e s , p r i n c i p a l m e n t e

len mostrar u n i n f i l t r a d o de clulas m o n o n u c l e a r e s entre las clulas del

h i s t a m i n a y l e u c o t r i e n o s (SRS-A), p o r basfilos sanguneos y mastocitos

estroma y del t u m o r . Estas clulas son u n a m e z c l a d e fagocitos, m o n o -

d e mltiples territorios. Las manifestaciones clnicas a p a r e c e n c o n gran

citos, l i n f o c i t o s B, T y NK, y a veces clulas plasmticas. El v o l u m e n d e

r a p i d e z tras la exposicin al alrgeno en cuestin.

esas clulas llega a representar, en a l g u n o s casos, ms d e la m i t a d del

total del t u m o r .

Los p r i m e r o s sntomas suelen ser angustia y malestar p r o f u n d o s , y

manifestaciones d e rinitis y c o n j u n t i v i t i s aguda (estornudos, r i n o r r e a ,

La reaccin d e l sistema i n m u n e c o n t r a los t u m o r e s i m p l i c a q u e en ellos

congestin nasal, l a g r i m e o y escozor c o n j u n t i v a l ) , p r u r i t o y e r i t e m a ge-

d e b e haber antgenos q u e n o se e n c u e n t r a n en tejidos n o r m a l e s .

29

M a n u a l CTO de Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Los detractores d e la teora d e la i n m u n o v i g i l a n c i a sostienen q u e el

adhesin c e l u l a r ) , q u e t i e n e una gran homologa c o n las protenas

sistema i n m u n e es ineficaz c o n t r a las clulas neoplsicas, basndose

reguladoras d e l c o m p l e m e n t o (pertenecen a la m i s m a s u p e r f a m i l i a )

en el h e c h o de q u e los t u m o r e s h u m a n o s son heterogneos en c u a n t o

y protege a las clulas d e la lisis m e d i a d a p o r c o m p l e m e n t o .

a la presentacin d e antgenos d e b i d o , sobre t o d o , a la i n e s t a b i l i d a d

gentica p r o p i a d e las clulas malignas. C o m o c o n s e c u e n c i a d e d i c h a

Expresin d e fas-ligando ( C D 9 5 L ) . Esta molcula i n d u c e la apoptosis d e los l i n f o c i t o s q u e se a c e r c a n a intentar destruirlas.

i n e s t a b i l i d a d , a p a r e c e n m u c h o s tipos d e expresin antignica, el sist e m a i n m u n e destruir las clulas q u e expresen antgenos detectables
y dejar intactas a aqullas q u e n o los expresen; en otras palabras, se
seleccionar a la poblacin q u e carece del antgeno y, a la larga, todas

Antgenos oncofetales

las clulas presentes en el t u m o r eludirn el sistema i n m u n e .

A l g u n o s t u m o r e s expresan antgenos q u e , si b i e n n o son especficos d e

Mecanismos de escape a la respuesta inmunitaria

t u m o r , n o es n o r m a l q u e se expresen en clulas adultas d i f e r e n c i a d a s ,

puesto q u e slo l o h a c e n d e m o d o n o r m a l d u r a n t e el d e s a r r o l l o e m brionario.

El c r e c i m i e n t o d e u n t u m o r i m p l i c a q u e las clulas malignas c o n s i g u e n

e l u d i r la respuesta i n m u n i t a r i a frente a ellas o, al m e n o s , la m o d u l a n

Los m e j o r caracterizados s o n :

para q u e sea m e n o s intensa q u e la c a p a c i d a d p r o l i f e r a t i v a del t u m o r .

Existen varios m e c a n i s m o s q u e u t i l i z a n las clulas malignas para evitar

a-fetoprotena. Es la p r i m e r a g l o b u l i n a en el suero e m b r i o n a r i o . Se
c o m i e n z a a p r o d u c i r en el saco v i t e l i n o y l u e g o en e n d o d e r m o e

su destruccin (MIR 02-03, 1 4 8 ) .

hgado. Tras el n a c i m i e n t o , cesa su produccin y es p a u l a t i n a m e n t e

Modulacin antignica. Los antgenos son modulados por la clula m a -

sustituida p o r la albmina. N i v e l e s altos en a d u l t o i m p l i c a n u n a

ligna, y sta deja de expresarlos mientras le suponga una desventaja.

desdiferenciacin del t e j i d o heptico hacia f o r m a s e m b r i o n a r i a s ,

Seleccin de clulas q u e n o expresan los antgenos. Ya se v i o c o n

caractersticas asociadas a la presencia d e u n h e p a t o c a r c i n o m a o a

la regeneracin heptica (hepatitis, cirrosis, etc.).

anterioridad.
Factores b l o q u e a n t e s . La secrecin d e p r o d u c t o s i n m u n o s u p r e s o r e s

Antgeno c a r c i n o e m b r i o n a r i o . Es u n a protena d e superficie p r e s e n -

c o m o h i s t a m i n a y c i t o c i n a s (TGF-B) p o r parte d e las clulas del t u -

te en la m e m b r a n a d e las clulas del intestino fetal. Los niveles altos

mor.

en u n a d u l t o se asocian, a s i m i s m o , a procesos d e desdiferenciacin

T o l e r a n c i a f o r z a d a , p o r e j e m p l o , p o r la ausencia d e expresin d e

c e l u l a r en t e j i d o s endodrmicos: t u m o r e s y procesos d e regenera-

molculas c o m o C D 8 0 (B7) c o n la c o n s i g u i e n t e anergia p o r a u s e n -

cin tras destrucciones celulares d e o r i g e n i n f l a m a t o r i o . A u n q u e n o

cia d e seal c o e s t i m u l a d o r a .

es u n m a r c a d o r t u m o r a l u t i l i z a b l e en diagnstico, u n a v e z c o n f i r -

Expresin de molculas protectoras en la s u p e r f i c i e c e l u l a r . A l g u n o s

t u m o r e s expresan una v a r i e d a d m u t a n t e de la ICAM-1 (protena d e

30

m a d a la existencia del t u m o r , sirve para valorar la masa t u m o r a l y

valorar la evolucin p o s t o p e r a t o r i a (recidivas, metstasis, etc.).

Inmunologa

08
NMUNODEFICI ENCIAS

Aspectos esenciales

Las inmunodeficiencias son

un tema favorito del MIR
desde sus comienzos, y su
importancia exige que se le
dedique un captulo aparte de
la inmunologa clnica. Este
tema es esencial. Por tanto,
es aconsejable estudiarlo y
repasarlo detenidamente, ya
que cada ao salen de l entre
dos y cuatro preguntas.

pj~]

Las i n m u n o d e f i c i e n c i a s ( I D ) s o n e n f e r m e d a d e s q u e a p a r e c e n c o m o c o n s e c u e n c i a d e u n a d e s c o o r d i n a c i n d e
la respuesta i n m u n i t a r i a . Se las d i v i d e e n d o s g r a n d e s g r u p o s : p r i m a r i a s ( f a l l o e n e l p r o p i o s i s t e m a i n m u n e ) y
s e c u n d a r i a s a otras patologas. A u n q u e las s e c u n d a r i a s s o n las ms f r e c u e n t e s , las I D p r i m a r i a s s o n las ms
preguntadas e n el M I R .

QfJ

Las i n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s s u e l e n ser d e o r i g e n congnito y las s e c u n d a r i a s s u e l e n ser a d q u i r i d a s .

~3~]

La c l n i c a q u e ms destaca e n las i n m u n o d e f i c i e n c i a s es e l a u m e n t o e n e l n m e r o d e i n f e c c i o n e s .

j~4~|

A d e m s d e las i n f e c c i o n e s , e n las I D a p a r e c e n a u t o i n m u n i d a d (a v e c e s es el c u a d r o p r e d o m i n a n t e ) , a n a f i l a x i a y t u m o r e s (sobre t o d o , e l l i n f o m a n o H o d g k i n ) .

Qf)

A las I D p r i m a r i a s se las s u b d i v i d e e n c u a t r o g r u p o s bsicos: a n t i c u e r p o s , c o m p l e m e n t o , c o m b i n a d a s y

fagocitosis.

rp~]

Las I D d e a n t i c u e r p o s se c a r a c t e r i z a n p o r i n f e c c i o n e s d e repeticin p o r b a c t e r i a s d e c r e c i m i e n t o e x t r a c e l u l a r
q u e a f e c t a n a a p a r a t o r e s p i r a t o r i o (neumonas, o t i t i s , etc.) y d i g e s t i v o (diarreas).

|~7"|

En las I D c o m b i n a d a s destaca e l f a l l o e n la i n m u n i d a d c e l u l a r ( i n f e c c i o n e s p o r v i r u s h o n g o s , parsitos u n i c e l u l a r e s y m i c o b a c t e r i a s ) q u e c o n l l e v a u n a d e f i c i e n c i a d e la i n m u n i d a d h u m o r a l (de a h e l n o m b r e d e

combinadas).

fjfj

La I D p r i m a r i a ms f r e c u e n t e es d e a n t i c u e r p o s : e l dficit a i s l a d o d e I g A , e n f e r m e d a d q u e n o s u e l e presentar
sntomas y q u e n o p r e c i s a t r a t a m i e n t o ; la nica p r e c a u c i n a t o m a r es e v i t a r a d m i n i s t r a r sangre o h e m o d e rivados.

~9~]
ffo]

La I D c o m b i n a d a ms f r e c u e n t e es la I D c o m b i n a d a g r a v e l i g a d a a l X.
El t r a t a m i e n t o d e las d e f i c i e n c i a s d e a n t i c u e r p o s es a d m i n i s t r a r g a m m a g l o b u l i n a p a r e n t e r a l ( e x c e p t o e n d f i c i t d e IgA).

[TT]

Ujfj
f\J\

El t r a t a m i e n t o d e las I D c o m b i n a d a s es e l t r a s p l a n t e d e m d u l a sea.
El sndrome d e B r u t o n es u n a d e f i c i e n c i a d e a n t i c u e r p o s ( a g a m m a g l o b u l i n e m i a l i g a d a al X) q u e se c a r a c t e r i za p o r la a u s e n c i a d e l i n f o c i t o s B e n la sangre perifrica.
El dficit d e f a c t o r e s d e l c o m p l e m e n t o o r i g i n a i n f e c c i o n e s d e repeticin p o r b a c t e r i a s e n c a p s u l a d a s .

8.1. Concepto de inmunodeficiencia

Las a l t e r a c i o n e s c u a n t i t a t i v a s o c u a l i t a t i v a s e n u n o o ms d e los c o m p o n e n t e s d e la respuesta i n m u n i t a r i a p r o d u c e n u n a descoordinacin d e las respuestas i n m u n i t a r i a s q u e se m a n i f i e s t a a n i v e l c l n i c o , p o r l o g e n e r a l , c o m o
una mayor

Preguntas
MIR 08-09, 236, 246
MIR 07-08, 182, 242, 245
- MIR 06-07, 182
MIR 05-06, 189
MIR 04-05, 190
MIR 03-04, 169, 254
-MIR 01-02, 244
-MIR99-00F, 243

susceptibilidad

a las

infecciones.

Las anomalas intrnsecas d e los c o m p o n e n t e s d e l sistema i n m u n e , q u e a su v e z p u e d e n ser congnitas o a d q u i r i d a s , son la c a u s a d e l g r u p o de sndromes y e n f e r m e d a d e s d e n o m i n a d a s i n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s . Las
i n m u n o d e f i c i e n c i a s s e c u n d a r i a s se p r o d u c e n p o r agentes o s i t u a c i o n e s ajenos al sistema i n m u n e , p e r o q u e , al
a l t e r a r l o , d a n lugar a u n a respuesta i n m u n i t a r i a d e f i c i t a r i a , a l g u n o s autores c i t a n al sndrome d e D o w n y al snd r o m e d e T u r n e r , c o m o causas congnitas de i n m u n o d e f i c i e n c i a s e c u n d a r i a .
Las i n m u n o d e f i c i e n c i a s ms f r e c u e n t e s son las a d q u i r i d a s , a n i v e l g l o b a l en p r i m e r lugar, la malnutricin y en
el m u n d o d e s a r r o l l a d o las iatrgenas (nmunosupresores, esplenectomas, etc.) y, e n s e g u n d o lugar, el S I D A .

31

Manual CTO de M e d i c i n a y Ciruga, 8. edicin

a

8.2. Clnica de los defectos

inmunitarios

DFICIT INMUNITARIO

Infecciones respiratorias: neumonas, o t i t i s

Anticuerpos

Las i n f e c c i o n e s d e repeticin suelen ser el m o t i v o q u e nos h a c e sospechar q u e estamos ante u n a i n m u n o d e f i c i e n c i a a u n q u e , a veces, otros
signos y caractersticas del p a c i e n t e c o m o , por e j e m p l o , la facies tpica
del sndrome d e D i G e o r g e , nos o r i e n t e n hacia el diagnstico antes d e
q u e a p a r e z c a el dficit i n m u n i t a r i o .

y sinusitis d e repeticin

I n m u n i d a d celular

estafilococo coagulasa - negativo

Sndrome l u p u s like (va clsica)

Complemento

Predisposicin a i n f e c c i o n e s graves p o r Neisseria

Tabla 7. Orientacin diagnstica d e las i n m u n o d e f i c i e n c i a s

m u n o d e f i c i e n c i a s (ID) p a d e c e n u n a m a y o r i n c i d e n c i a d e neoplasias,

TIPO D E DFICIT INMUNITARIO

e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n i t a r i a s y a t o p i a . Estas asociaciones son ms

frecuentes e n las I D p r i m a r i a s q u e e n las secundarias.

MICROORGANISMO

C o m o se v i o e n captulos anteriores, c u a n d o la agresin por un g e r m e n

Estafilococos

e inespecfica, actan en estrecha conexin; esta respuesta g l o b a l y

c o o r d i n a d a n o es igual para t o d o s los grmenes.
T a m p o c o los d i f e r e n t e s c o m p o n e n t e s d e l sistema i n m u n e t i e n e n la
m i s m a i m p o r t a n c i a e n la defensa c o n t r a u n a g e n t e i n f e c c i o s o d e t e r minado.

m u n e producirn una patologa i n f e c c i o s a d i f e r e n t e en cada caso:

Dficit de anticuerpos. Las i n f e c c i o n e s y sepsis suelen ser por Haemophilus,

n e u m o c o c o y estafilococos. Las d e o r i g e n fngico son

Anticuerpos

Neumococos

Haemophilus

Complemento

Inmunidad
celular

Fagocitosis

Neisseria

Virus A D N

Enterovirus

Hongos

Giardia lamblia

Brotes r e p e t i d o s
virus

Por esta razn, d e f i c i e n c i a s e n diferentes c o m p o n e n t e s del sistema i n -

Formas graves d e e n f e r m e d a d e s p o r virus

Candidiasis
Infecciones p o r h o n g o s y bacterias saprofitas c o m o

Fagocitosis

Adems d e l sndrome i n f e c c i o s o d e repeticin, los pacientes c o n i n -

p o n e en m a r c h a la respuesta i n m u n i t a r i a , ambas variantes, especfica

CLNICA

o
o

Tabla 8. Infecciones en sujetos i n m u n o d e p r i m i d o s

m u y infrecuentes y las i n f e c c i o n e s vricas estn causadas casi e x c l u sivamente por enterovirus.

En nios aparecen i n f e c c i o n e s p u l m o n a r e s , otitis y m e n i n g i t i s ; t a m bin son frecuentes las diarreas p o r Giardia

lamblia.

En adolescentes y adultos, son caractersticas las neumonas d e r e peticin, b r o n q u i t i s crnica, sinusitis crnica ( e n f e r m e d a d s i n o p u l m o n a r crnica) y otitis m e d i a crnica.
Dficit de c o m p l e m e n t o .

Presentan u n a e l e v a d a i n c i d e n c i a d e i n -

f e c c i o n e s d e repeticin p o r bacterias c a p s u l a d a s ,
p o r el gnero Neisseria

8.3. Inmunodeficiencias
primarias (IDP)

especialmente

y e n f e r m e d a d e s p o r depsito d e i n m u n o -

La m a y o r parte s o n d e o r i g e n gentico, p o r lo q u e su diagnstico es

c o m p l e j o s c u a n d o el dficit afecta a a l g u n o d e los f a c t o r e s d e la

ms f r e c u e n t e en la i n f a n c i a . Son entidades descritas clnicamente m u -

va clsica.

c h o antes d e su caracterizacin gentica, p o r lo q u e la actualizacin y

Dficit de inmunidad celular. Presentan i n f e c c i o n e s graves y r e c u -

revisin d e su clasificacin es constante.

rrentes por v i r u s latentes c o m o el herpes s i m p l e o v a r i c e l a zoster.

Estos pacientes presentan i n f e c c i o n e s por m i c r o o r g a n i s m o s q u e ha-

El o b j e t i v o d e este t e x t o es f a c i l i t a r u n a breve descripcin d e las I D P

b i t u a l m e n t e n o son patgenos, c o m o hongos, levaduras y

ms representativas (Tabla 9), n o p r e t e n d i e n d o y s a c r i f i c a n d o para u n a

cystis

carinii.

Pneumo-

La candidiasis mucocutnea aparece, prcticamente,

m a y o r simplificacin la clasificacin " a c a d m i c a " d e las mismas (Figura 14).

en t o d o s ellos.
Inmunodeficiencias combinadas. A f e c t a n t a n t o a la i n m u n i d a d c e lular ( m e d i a d a p o r clulas T) c o m o a la h u m o r a l (anticuerpos) y son,
p o r l o general, las ms graves.
C u a l q u i e r m i c r o o r g a n i s m o , i n c l u i d o s los n o patgenos, p u e d e d a r

Patologa asociada

lugar a i n f e c c i o n e s graves, sobre t o d o , los d e c r e c i m i e n t o i n t r a c e l u -

lar o b l i g a d o .

Sndrome i n f e c c i o s o d e repeticin q u e lleva a s o c i a d o , a c o n s e c u e n c i a

Es tan b a j o el n i v e l de i n m u n i d a d d e estos pacientes q u e , si se rea-

del m i s m o , u n a serie d e sndromes c o m o malnutricin, retraso en el

liza u n a transfusin sangunea, los escasos l i n f o c i t o s presentes en la

c r e c i m i e n t o , a n e m i a ferropnica, organopatas p u l m o n a r e s y cuadros

sangre del d o n a n t e p u e d e n desencadenar u n a e n f e r m e d a d i n j e r t o

d i a r r e i c o s crnicos. Las I D P se asocian c o n m a y o r f r e c u e n c i a d e la

c o n t r a husped m o r t a l .

esperada a:

Dficit de clulas fagocticas. Los agentes infecciosos ms f r e c u e n tes suelen ser bacterias pigenas, e n especial Staphylococcus

32

au-

Autoinmunidad. Las enfermedades a u t o i n m u n i t a r i a s son ms f r e c u e n tes e n las I D q u e conservan, al menos p a r c i a l m e n t e , la formacin de

reus, as c o m o bacterias d e c r e c i m i e n t o i n t r a c e l u l a r o b l i g a d o , si los

anticuerpos, e n t a n t o que su i n c i d e n c i a es m e n o r en las formas c o m -

monocitos-macrfagos estn afectados.

binadas graves. Las enfermedades a u t o i n m u n i t a r i a s ms frecuentes

Otras i n f e c c i o n e s c o m u n e s e n estos pacientes son las d e o r i g e n fn-

son aqullas e n las que la autoagresin se dirige hacia clulas sangu-

g i c o (Tablas 7 y 8 ) .

neas: anemias hemolticas, t r o m b o c i t o p e n i a s y neutropenias.

Inmunologa

ENFERMEDAD

HERENCIA

TIPO DE DFICIT

LINFOCITOS

INMUNOGLOBULINA

Sndrome de Bruton

Anticuerpos

S n d r o m e h i p e r IgM

Anticuerpos

Anticuerpos

Combinada

Ausencia d e T

Bajas

AR

Combinada

Ausencia d e T y B

Bajas

AR

Combinada

AR

Combinada

Inmunodeficiencia
variable comn
Inmunodeficiencia
c o m b i n a d a grave
Inmunodeficiencia
combinada grave
Dficit d e A D A
(Inmdf. c o m b . grave)
Dficit d e HLA
d e clase II
Sndrome d e Wiskott-

Aldrich (MIR 05-06, 189)

Sndrome de

AR

ataxia-telangiectasia
Sndrome

Cr22q

d e Di G e o r g e
Enf. g r a n u l o m a t o s a
crnica
Enf. g r a n u l o m a t o s a
crnica
S n d r o m e h i p e r IgE

AR ( 3 0 % )

Complejo

Ausencia d e B

Bajas

Dficit d e C D 4 0 L

IgM elevadas

en linf T.

IgA e IgE bajas

Bajas

D e s c e n s o progresivo
deTyB

Bajas

Normal

Normales o bajas

Descenso progresivo

IgM baja

deTyB

IgA e IgE elevadas

IgM elevadas

Complejo
C o m p l e j o (celular)

Descenso progresivo
deTyB

Fagocitosis

ADoAR

Fagocitosis

p i c o son e s p e c i a l m e n t e frecuentes en las

d e f i c i e n c i a s d e IgA. Tambin es f r e c u e n t e
la aparicin d e d e r m a t i t i s s i m i l a r a la de
o r i g e n atpico en las I D c o m b i n a d a s , as
c o m o en las d e f i c i e n c i a s de la funcin fagoctica.

8.4. Inmunodeficiencias
secundarias
Son las causadas por agentes que alteran, de
f o r m a indirecta, un sistema i n m u n e p r e v i a -

IgA e IgE bajas

mente n o r m a l , desencadenando un c u a d r o de

Normales o bajas

que las primarias y, por lo general, menos se-

i n m u n o d e f i c i e n c i a . Son m u c h o ms frecuentes
lectivas en c u a n t o al c o m p o n e n t e del sistema

Fagocitosis

X (70%)

Atopia. Las e n f e r m e d a d e s de o r i g e n at-

i n m u n e afectado. Si se s o l u c i o n a el p r o b l e m a
q u e origin la i n m u n o d e f i c i e n c i a secundaria,
generalmente es posible recuperar la funcin
IgE elevadas

Tabla 9. Principales inmunodeficiencias primarias

del sistema i n m u n e . Las ms frecuentes son

las debidas a malnutricin, diabetes mellitus,
uremia, frmacos e infeccin V I H .

Las yatrgenas (frmacos, i n c l u y e n d o la c o r t i c o t e r a p i a p r o l o n g a d a ) son

Anticuerpos

las ms frecuentes en los pases desarrollados y la malnutricin, en los

pases en vas de d e s a r r o l l o (MIR 0 8 - 0 9 , 2 3 6 ) .

8.5. Inmunodeficiencias
primarias humorales
Son las IDP ms frecuentes. Engloban a las entidades c u y o c u a d r o cln i c o e v i d e n c i a un f a l l o en la formacin de a n t i c u e r p o s especficos. La
i n m u n i d a d m e d i a d a p o r las clulas T suele ser n o r m a l . La s i n t o m a tologa ms h a b i t u a l consiste en i n f e c c i o n e s de repeticin causadas
p o r bacterias. La localizacin ms f r e c u e n t e d e estas i n f e c c i o n e s es el
tracto r e s p i r a t o r i o (neumonas y b r o n q u i t i s de repeticin), s e g u i d o del
digestivo (diarreas intermitentes).
(combinadas, otras ID, etc.)

Otras i n f e c c i o n e s frecuentes son sepsis, otitis, sinusitis, m e n i n g i t i s y

Figura 14. Frecuencia de diferentes inmunodeficiencias primarlas

p i o d e r m i t i s . C o m o e n f e r m e d a d e s asociadas destacan las a u t o i n m u n i t a rias, gastritis atrficas, los eczemas y los t u m o r e s , en p a r t i c u l a r c a r c i n o -

Las colagenosis son e s p e c i a l m e n t e frecuentes en las d e f i c i e n c i a s del

mas gstricos. Las c o m p l i c a c i o n e s ms frecuentes son las b r o n q u i e c t a -

c o m p l e m e n t o . En los pacientes c o n i n m u n o d e f i c i e n c i a s , adems de

sias, otitis y sinusitis crnicas, as c o m o sndromes m a l a b s o r t i v o s .

las e n f e r m e d a d e s a u t o i n m u n e s , tambin es tpica la presencia de

a u t o a n t i c u e r p o s sin s i g n i f i c a d o clnico c o n c r e t o . Los ms frecuentes
son los d i r i g i d o s c o n t r a la IgA, c a r d i o l i p i n a , antgeno m i c r o s o m a l
t i r o i d e o , factor r e u m a t o i d e y A N A .
Neoplasias. La i n c i d e n c i a de t u m o r e s es d e 10 a 1 0 0 veces m a y o r

Agammaglobulinemia ligada al sexo

(sndrome de Bruton)

de la esperada en grupos de e d a d s i m i l a r . Son ms frecuentes en

las I D asociadas a alteraciones de las clulas T, p o r e j e m p l o , en el
sndrome d e ataxia-teleangiectasia.

Causa

Las neoplasias ms frecuentes son las de o r i g e n l i n f o r r e t i c u l a r (linfoma no H o d g k i n ) , seguidas p o r el c a r c i n o m a gstrico (en los dficit

Se d e b e a d e l e c i o n e s en el gen de la tirosin-cinasa de B r u t o n

de a n t i c u e r p o s ) .

l o c a l i z a d o en el c r o m o s o m a X).

(BTK)

33

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Clnica

Sndrome hiper-lgM

Las i n f e c c i o n e s tpicas d e los dficit d e a n t i c u e r p o s suelen c o m e n z a r

entre los seis meses y el ao d e v i d a , c u a n d o han d e s a p a r e c i d o los

Clnica

a n t i c u e r p o s maternos. Estos pacientes p u e d e n padecer u n c u a d r o d e

artritis r e u m a t o i d e like causada f r e c u e n t e m e n t e p o r Mycoplasma

s.p.p.

Los pacientes presentan u n c u a d r o clnico d e dficit d e i n m u n i d a d h u -

O t r o c u a d r o q u e i n c i d e en estos pacientes es u n sndrome s i m i l a r a la

m o r a l (neumonas, sinusitis, otitis, etc.). Tambin son m u y sensibles a

d e r m a t o m i o s i t i s , q u e e v o l u c i o n a hacia u n a m e n i n g o e n c e f a l i t i s g e n e r a l m e n t e fatal, y q u e es p r o d u c i d o p o r u n a infeccin por virus E C H O .

Son m u y frecuentes las diarreas p o r C. lamblia,

p e r o slo el 1 0 % d e

las i n f e c c i o n e s p o r Cryptosporidium.

Los niveles d e I g M estn eleva-

dos, mientras q u e los de IgG, IgA e IgE estn m u y bajos.

los pacientes d e s a r r o l l a n diarreas crnicas q u e , d a d a su e d a d , p u e d e n

hacer pensar en u n a e n f e r m e d a d celaca.

Causa

Diagnstico

c a m b i o d e clase d e la i n m u n o g l o b u l i n a : C D 4 0 l i g a n d o y C D 4 0 . Las

Se d e b e a m u t a c i o n e s en los genes d e las molculas q u e m e d i a n el

alteraciones en el gen C D 4 0 L presentan u n patrn d e herencia ligada
Se r e q u i e r e n los siguientes datos: sexo m a s c u l i n o , c o m i e n z o en la e d a d

al c r o m o s o m a X (regla mnemotcnica " l i g a n d o - l i g a d a " ) , mientras q u e

i n f a n t i l , valores d e IgG srica inferiores a 2 0 0 mg/dl, IgA e I g M sricas

C D 4 0 t i e n e u n patrn d e h e r e n c i a autosmica recesiva.

prcticamente indetectables. Es caracterstica la ausencia d e l i n f o c i t o s

B c i r c u l a n t e s y d e clulas plasmticas en los t e j i d o s ( c o m o en intestino). La i n m u n i d a d m e d i a d a p o r clulas T es n o r m a l (MIR 06-07, 1 8 2 ;
M I R 0 3 - 0 4 , 169).
El t r a t a m i e n t o d e eleccin, c o m o para la mayora d e las d e f i c i e n c i a s d e

Deficiencia de IgA
La produccin, niveles sanguneos y f u n c i o n a l i d a d del resto d e i n m u -

a n t i c u e r p o s , es la administracin peridica d e g a m m a g l o b u l i n a p o r va

n o g l o b u l i n a s , as c o m o la i n m u n i d a d c e l u l a r , son n o r m a l e s . Segn las

parenteral (MIR 99-00F, 2 4 3 ) .

p u b l i c a c i o n e s al uso, la f r e c u e n c i a es d e 1/800 en i n d i v i d u o s caucsicos e i n f e r i o r en japoneses y a f r o a m e r i c a n o s , y es la I D P ms f r e c u e n t e .

Inmunodeficiencia variable comn

D i c h o s estudios se suelen referir a EEUU.

Clnica
Es la segunda IDP ms f r e c u e n t e (MIR 0 8 - 0 9 , 2 4 6 ) . Se c o n s i d e r a q u e ,
en r e a l i d a d , es u n sndrome q u e agrupa varias e n f e r m e d a d e s , la m a y o -

La gran mayora d e los pacientes estn asintomticos, pero algunos

ra espordicas, q u e aparecen despus d e la i n f a n c i a y c u y a expresin

presentan infecciones respiratorias o digestivas d e repeticin, d e o r i g e n

p r i m a r i a es u n a produccin d e a n t i c u e r p o s alterada (MIR 0 1 - 0 2 , 2 4 4 ) .

generalmente bacteriano.

A p a r e c e a partir d e la a d o l e s c e n c i a , s i e n d o la e d a d d e c o m i e n z o ms
f r e c u e n t e entre los 2 0 y los 3 0 aos. Afecta t a n t o a varones c o m o a

En estos p a c i e n t e s h a y m a y o r i n c i d e n c i a d e t r a s t o r n o s a u t o i n m u n i -

mujeres. Los hallazgos inmunolgicos son m u y variables. Las cifras d e

tarios ( e s p e c i a l m e n t e d i a b e t e s t i p o 1), a l e r g i a y e n f e r m e d a d celaca

IgG son bajas, p u e d e n oscilar entre su ausencia y 5 0 0 mg/dl; la I g M e

q u e en la poblacin g e n e r a l ( u n o d e c a d a 2 0 0 alrgicos es d e f i c i e n t e

IgA p u e d e n tener valores m u y variables. Los l i n f o c i t o s B suelen ser n o r -

e n IgA).

males en nmero, a u n q u e u n pequeo p o r c e n t a j e d e pacientes p u e d e

carecer d e ellos (MIR 07-08, 2 4 5 ) .

RECUERDA
Es u n a i n m u n o d e f i c i e n c i a d e a n ticuerpos primaria y adquirida.

La etiologa es, p o r l o general,

d e s c o n o c i d a ; existe u n defecto
intrnseco del l i n f o c i t o B, q u e es
incapaz

RECUERDA
Si c u r s a c o n c l n i c a i n f e c c i o s a , h a y q u e s o s p e c h a r e i n v e s t i g a r o t r o d f i c i t d e a n t i c u e r p o s a s o c i a d o , c o m o el dficit d e s u b c l a s e s d e l g G 2 e
l g C 4 . Si se c o n f i r m a , p u e d e r e c i b i r t r a t a m i e n t o c o n g a m m a g l o b u l i n a s .

d e m a d u r a r a clula

plasmtica o, si lo hace, las c lulas plasmticas n o segregan las IG q u e p r o d u c e n .

Se han descrito reacciones graves tras la administracin d e h e m o d e r i El c u a d r o clnico c o r r e s p o n d e al reseado para las d e f i c i e n c i a s d e

vados (MIR 03-04, 2 5 4 ) .

a n t i c u e r p o s ( b r o n q u i t i s y sinusitis crnicas, neumonas d e repeticin,

etc.). Las i n f e c c i o n e s ms frecuentes son las d e senos paranasales y
p u l m o n a r e s , seguidas por las intestinales. La i n c i d e n c i a de e n f e r m e d a -

Pronstico

des a u t o i n m u n i t a r i a s es alta. Son m u y frecuentes la a n e m i a p e r n i c i o s a

y la a c l o r h i d r i a gstrica q u e , p r o b a b l e m e n t e , tenga q u e ver c o n la alta

La e n f e r m e d a d suele pasar d e s a p e r c i b i d a . Si los pacientes son sintom-

i n c i d e n c i a d e c a r c i n o m a s gstricos en estos pacientes. Son tambin

ticos, el pronstico d e p e n d e d e las enfermedades asociadas.

frecuentes los l i n f o m a s .
El pronstico, b i e n tratada, es r e l a t i v a m e n t e b u e n o , p u d i e n d o llegar

Diagnstico diferencial

a la o c t a v a dcada. Los hijos d e enfermas nacen c o n niveles bajos d e

i n m u n o g l o b u l i n a s q u e p r o g r e s i v a m e n t e v a n a u m e n t a n d o hasta llegar a

D e b e tenerse en c u e n t a q u e a l g u n o s a n t i c o n v u l s i v o s c o m o las hidan-

igualarse c o n los d e nios n a c i d o s d e madres sanas.

tonas s u p r i m e n la produccin d e IgA.

34

Inmunologa

Tratamiento

2 0 0 y 4 0 0 mg/dl. En a l g u n o s nios, este dficit fisiolgico se p r o l o n g a

Las i n f e c c i o n e s de repeticin se tratarn c o n antibiticos; no d e b e e m -

m a g l o b u l i n e m i a transitoria de la i n f a n c i a (Figura 15). El o r i g e n d e este

plearse g a m m a g l o b u l i n a (puede o c a s i o n a r u n s h o c k anafilctico). Las

trastorno n o est a c l a r a d o .

hasta los 3 o 4 aos, en c u y o caso se d i c e q u e p a d e c e n una h i p o g a m -

v a c u n a s c o n t r a Haemophilus

s.p.p.

y n e u m o c o c o s p u e d e n ser de u t i l i -

d a d en pacientes c o n sndrome i n f e c c i o s o de repeticin.

La h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a

RECUERDA
Se c o n s i d e r a u n a v a r i a n t e d e la
normalidad.

Deficiencia selectiva
de subclases de IgG

transitoria

produce sintomato-

loga m u y raras veces. N o est

indicado administrar g a m m a g l o b u l i n a , e x c e p t o en los casos

e x t r a o r d i n a r i o s en q u e se p r o d u c e n i n f e c c i o n e s m u y graves y repetidas.

Definicin

8.6. Inmunodeficiencias
primarias combinadas

Se d e f i n e c o m o la existencia de valores inferiores a los n o r m a l e s de una

o ms subclases de IgG, c o n n o r m a l i d a d de la c a n t i d a d total de IgG
srica. La ms f r e c u e n t e es la i n m u n o d e f i c i e n c i a c o n j u n t a de subclases
lgG2 e l g G 4 y en u n i m p o r t a n t e nmero d e casos a s o c i a d o a dficit

Representan cerca del 2 5 % de las IDP. Todas son hereditarias y estn

parciales o totales de IgA.

causadas p o r la ausencia o por una alteracin f u n c i o n a l grave d e los

l i n f o c i t o s T y B. C u a n d o se c o n o c e el gen responsable, es p o s i b l e su

Tratamiento

diagnstico prenatal e s t u d i a n d o el g e n o t i p o tras o b t e n e r clulas por

a m n i o c e n t e s i s , y en algunos casos se ha r e a l i z a d o , i n c l u s o , el tratam i e n t o c o n trasplante de mdula intratero.

El t r a t a m i e n t o de la d e f i c i e n c i a d e b e efectuarse c o n g a m m a g l o b u l i n a ,
si existe una clnica infecciosa s u f i c i e n t e m e n t e grave.

La ausencia o la alteracin grave de la i n m u n i d a d m e d i a d a por las c lulas T, as c o m o la escasa o n u l a produccin de Ac, o c a s i o n a cuadros

Hipogammaglobulinemia
transitoria de la infancia

clnicos de e x t r e m a g r a v e d a d , q u e , en ausencia de t r a t a m i e n t o c o r r e c t i v o , suelen c o n d u c i r al f a l l e c i m i e n t o d u r a n t e la i n f a n c i a .

A u n q u e estos pacientes sufren t o d o t i p o de i n f e c c i o n e s , las ms frecuentes suelen ser las d e o r i g e n vrico, as c o m o las p r o d u c i d a s por

D u r a n t e los ltimos meses de la gestacin, la IgG m a t e r n a pasa a travs

hongos y por bacterias de c r e c i m i e n t o i n t r a c e l u l a r (MIR 07-08, 1 8 2 ) .

de la p l a c e n t a m e d i a n t e un m e c a n i s m o a c t i v o y persiste en la sangre del recin n a c i d o hasta los 6-8 meses de v i d a . La p r i m e r a Ig q u e

Los datos q u e p e r m i t e n sospechar una I D c o m b i n a d a son:

p r o d u c e el nio es la I g M , seguida por IgG e IgA. La IgG a d q u i r i d a

p a s i v a m e n t e se c a t a b o l i z a , mientras q u e el lactante i n i c i a su p r o p i a

A p a r i c i n t e m p r a n a de i n f e c c i o n e s graves r e p e t i d a s y d e difcil
control.

produccin de IgG.

A n o r e x i a intensa c o n paro o retraso en el desarrollo ponderoestatural.

Candidiasis oral resistente al t r a t a m i e n t o tpico.

C o m o c o n s e c u e n c i a , e n t r e los 3 y 6 meses d e v i d a existe una h i p o g a m -

Neumonas intersticiales.

m a g l o b u l i n e m i a fisiolgica, c o n valores de IgG bajos, a m e n u d o entre

Historia f a m i l i a r de f a l l e c i m i e n t o s t e m p r a n o s .
A n t e la sospecha

(trada: c a n d i d i a s i s , d i a -

rreas, neumonas), d e b e evitarse la v a c u n a -

mg/dl

cin c o n grmenes vivos. En el caso d e tener

1.200

q u e t r a n s f u n d i r l o s , y para evitar la e n f e r m e -

1.000

o sus d e r i v a d o s d e b e n ser frescos y p r e v i a -

d a d del i n j e r t o c o n t r a el husped, la sangre

Ig totales

IgG m a t e r n a

m e n t e irradiados c o n o b j e t o d e e l i m i n a r la
f u n c i o n a l i d a d de los l i n f o c i t o s T.

800
IgC de

600

Inmunodeficiencia
combinada grave

400
ig
200
IgA
0

1 0 11 1 2

Nacimiento
Figura 15. Niveles de inmunoglobulinas durante el periodo fetal y la lactancia

Meses

Es u n sndrome q u e agrupa varias e n f e r m e dades congnitas c o n ausencia v i r t u a l t a n t o

de i n m u n i d a d m e d i a d a p o r clulas T c o m o la
subsiguiente alteracin en u n a c o r r e c t a respuesta h u m o r a l .

35

Manual CTO d e Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Patogenia

desde los p r i m e r o s das d e v i d a . Sin trasplante d e mdula sea, f a l l e c e n

en el p r i m e r trimestre.

La p a t o g e n i a d e este sndrome es mltiple ( h e t e r o g e n e i d a d gentica),

a u n q u e r e c i e n t e m e n t e se v a n i d e n t i f i c a n d o m u c h o s de los genes responsables y d e f i n i e n d o , p o r t a n t o , entidades clnicas concretas.

Sndrome de Di George

En la mayora d e los casos, los l i n f o c i t o s T estn ausentes o m u y d i s m i n u i d o s . El t i m o d e estos pacientes suele ser d e pequeo tamao y n o se

Es una embriopata causada p o r m i c r o d e l e c i o n e s en el b r a z o largo del

v i s u a l i z a en la radiografa d e trax.

c r o m o s o m a 2 2 , q u e afecta a los rganos derivados del tercer y cuarto arcos farngeos. Suele ser espordica. Los pacientes presentan u n a

Diagnstico

a m p l i a g a m a d e anomalas en su f e n o t i p o : ausencia total o parcial d e

la glndula tmica, ausencia total o parcial de paratiroides, facies c o n
m i c r o g n a t i a , h i p e r t e l o r i s m o e implantacin baja d e pabellones a u r i c u -

Se establece ante u n a historia clnica sugerente. Entre los datos d e la-

lares. La manifestacin clnica ms t e m p r a n a es la tetania, d e b i d a a la

b o r a t o r i o , destaca:

h i p o c a l c e m i a p o r ausencia d e paratiroides. Otras m a l f o r m a c i o n e s fre-

cuentes son las cardacas, en p a r t i c u l a r en la salida d e los grandes vasos.

H i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a intensa, afecta por l o general a todas las

IG ( a u n q u e , en algn caso, la I g M p u e d e estar conservada).

L i n f o p e n i a , ms intensa a m e d i d a q u e se deteriora el estado general

Es f r e c u e n t e q u e el nmero d e l i n f o c i t o s T est d i s m i n u i d o y q u e stos

del p a c i e n t e .

presenten caractersticas d e i n m a d u r e z . Las cifras d e IG sricas suelen

Ausencia de linfocitos f u n c i o n a n t e s . Pueden carecer de l i n f o c i -

ser n o r m a l e s o d i s c r e t a m e n t e d i s m i n u i d a s ; en g e n e r a l , la produccin

tos T o h a b e r l o s e n b a j o nmero. C u a n d o e x i s t e n l i n f o c i t o s T,

d e a n t i c u e r p o s n o est a b o l i d a , pero s alterada. El espectro d e i n f e c -

stos p r e s e n t a n i n c a p a c i d a d , prcticamente t o t a l , d e r e s p o n d e r

ciones d e p e n d e del grado d e afeccin del sistema i n m u n e d e cada p a -

c o n proliferacin a mitgenos c o m o f i t o h e m a g l u t i n i n a o c o n c a -

ciente, h a b i e n d o casos sin sintomatologa infecciosa. El pronstico es

navalina.

diferente para cada p a c i e n t e .

Tratamiento
Trasplante de mdula sea (MIR 07-08, 2 4 2 ) :

I n m u n o d e f i c i e n c i a c o m b i n a d a grave ligada al sexo. Es la ms f r e c u e n t e . Se d e b e a m u t a c i o n e s en el gen de la cadena y c o m n del

8.7. Defectos primarios

de la funcin fagoctica

receptor de la IL-2 (situado en el c r o m o s o m a X). Los l i n f o c i t o s T d e

sangre perifrica estn ausentes o en nmero m u y b a j o ; los l i n f o c i -

C o n s t i t u y e n un g r u p o de e n f e r m e d a d e s en las q u e se alteran u n o o

tos B suelen estar n o r m a l e s o elevados.

varios d e los pasos secuenciales de la fagocitosis. Las anomalas del

I n m u n o d e f i c i e n c i a c o m b i n a d a grave autosmica recesiva. Son u n

f u n c i o n a l i s m o l e u c o c i t a r i o p u e d e n afectar a la q u i m i o t a x i s , la f a g o c i t o -

g r u p o d e e n f e r m e d a d e s c o n h e t e r o g e n e i d a d gentica. Los l i n f o c i t o s

sis o a la c a p a c i d a d b a c t e r i c i d a ; existen tambin trastornos d e carcter

T estn m u y bajos o ausentes; los l i n f o c i t o s B p u e d e n ser n o r m a l e s ,

mixto:

m u y bajos o estar ausentes.

Trastornos d e la q u i m i o t a x i s es la d e f i c i e n c i a d e adhesin l e u c o c i taria.

Deficiencia de adenosindesaminasa (ADA)

Trastornos d e la fagocitosis: variantes polimrficas en los genes d e

los receptores para el Fe d e las i n m u n o g l o b u l i n a s presentes en los
macrfagos c o n d i c i o n a n u n a d i f e r e n t e respuesta fagoctica.

Trastornos d e la c a p a c i d a d b a c t e r i c i d a : destacan la d e f i c i e n c i a d e

El c u a d r o clnico d e esta e n f e r m e d a d es el d e la i n m u n o d e f i c i e n c i a

g l u c o s a 6-fosfato-deshidrogenasa, la d e f i c i e n c i a d e m i e l o p e r o x i d a -

c o m b i n a d a grave. La ausencia d e esta e n z i m a del m e t a b o l i s m o de las

sa y la e n f e r m e d a d g r a n u l o m a t o s a crnica.

purinas o r i g i n a la acumulacin, en los l i n f o c i t o s T y B, d e m e t a b o l i t o s

(dATP), p o r lo q u e se b l o q u e a la sntesis d e A D N y los l i n f o c i t o s p i e r d e n su c a p a c i d a d d e p r o l i f e r a r . La e n t i d a d se asocia c o n f r e c u e n c i a a
anomalas en los cartlagos.

Enfermedad granulomatosa crnica

Se trata d e u n a e n f e r m e d a d autosmica recesiva q u e se d e b e a dele-

Se caracteriza p o r falta de c a p a c i d a d b a c t e r i c i d a d e los g r a n u l o c i t o s y

cin, o m u t a c i o n e s p u n t u a l e s , en el gen q u e c o d i f i c a la e n z i m a . Los

por falta d e produccin d e radicales libres d e oxgeno. La clnica i n f e c -

h o m o c i g o t o s slo presentan I D c u a n d o la a c t i v i d a d d e la e n z i m a es i n -

ciosa suele c o m e n z a r d u r a n t e el p r i m e r ao y las l o c a l i z a c i o n e s ms

ferior al 5 % d e la n o r m a l . Los h e t e r o c i g o t o s n o presentan alteraciones

frecuentes son las p u l m o n a r e s , hepticas, g e n i t o u r i n a r i a s , en ganglios

de la respuesta i n m u n i t a r i a .

linfticos y seas.

Disgenesia reticular

nos para personas sanas c o m o estafilococos coagulasa (+) y (-), E. coli,

Los grmenes ms frecuentes son los q u e h a b i t u a l m e n t e n o son patgeSerratia

marcescens

y hongos. Son tpicas las i n f e c c i o n e s p o r bacterias

catalasa-positivas. Paradjicamente, las bacterias c o m o el n e u m o c o c o

Es la ms i n f r e c u e n t e y grave d e las I D c o m b i n a d a s . Estos pacientes

y el e s t r e p t o c o c o B-hemoltico rara v e z i n f e c t a n a estos pacientes, ya

presentan p a n c i t o p e n i a : c a r e c e n d e l i n f o c i t o s T y B y de clulas mie-

q u e p r o d u c e n su p r o p i o perxido d e hidrgeno, q u e acabar s i e n d o

lomonocticas, l o q u e p r o v o c a i n f e c c i o n e s e x t r a o r d i n a r i a m e n t e graves

letal para ellos.

36

Inmunologa

Fisiopatologa

8.8. Evaluacin de la inmunidad

A n i v e l m o l e c u l a r , existe u n f a l l o en la activacin d e l c o m p l e j o NAe n z i m a f o r m a d a p o r c u a t r o c a d e n a s peptdicas: el c i -

U n diagnstico c o r r e c t o de u n a i n m u n o d e f i c i e n c i a (ID) c o m i e n z a c o n

t o c r o m o b 5 5 8 (heterodmero: p 9 1 y p 2 2 ) y otras dos protenas. Su

DPH-oxidasa,

una historia clnica y u n a serie d e analticas bsicas; encabezadas por

funcin n o r m a l es c a t a b o l i z a r el paso d e u n electrn al oxgeno para

frmula, r e c u e n t o y v e l o c i d a d d e sedimentacin y cuantificacin de

f o r m a r el anin superxido; c o n p o s t e r i o r i d a d se f o r m a perxido de

i n m u n o g l o b u l i n a s . D e b e n seguir pruebas ms especficas, segn la cl-

hidrgeno.

n i c a del p a c i e n t e .

La m i e l o p e r o x i d a s a d e la clula u t i l i z a el H 0
2

para f o r m a r el anin

h i p o c l o r o s o , q u e es t r e m e n d a m e n t e o x i d a n t e y m i c r o b i c i d a . En el
t r a n s c u r s o d e l m e t a b o l i s m o m i c r o b i a n o , las bacterias p r o d u c e n p e -

Valoracin de la inmunidad celular

rxido d e hidrgeno, y aqullas q u e s o n catalasa-positivas

lo de-

g r a d a n i n m e d i a t a m e n t e . Sin e m b a r g o , las catalasa-negativas

n o lo

Cuantificacin d e las p o b l a c i o n e s d e l i n f o c i t o s T C D 4 , T C D 8 y N K y el

d e g r a d a n y a p o r t a n a la clula e n f e r m a el perxido d e hidrgeno q u e

c o c i e n t e C D 4 / C D 8 , m e d i a n t e citometra d e f l u j o . Puede o r i e n t a r hacia

n e c e s i t a b a para p o d e r a c t i v a r la m a q u i n a r i a d e destruccin m i c r o -

un diagnstico d e dficit d e i n m u n i d a d c e l u l a r , pero la n o r m a l i d a d en

b i a n a . Por t a n t o , n o suele h a b e r p r o b l e m a s para e l i m i n a r bacterias

el nmero y proporcin de las clulas n o descarta la e x i s t e n c i a d e una

catalasa-negativas.

alteracin f u n c i o n a l .

Gentica

Pruebas funcionales

Es u n a e n f e r m e d a d c o n h e t e r o g e n e i d a d gentica. El 7 0 % d e los casos

se d e b e a alteraciones en el gen d e la p 9 1 del c i t o c r o m o b 5 8 8 , situa-

Las pruebas ms e m p l e a d a s en la clnica s o n :

d o en el c r o m o s o m a X y, p o r t a n t o , c o n herencia ligada al sexo. Los

otros genes del c o m p l e j o N A D P H - o x i d a s a t i e n e n h e r e n c i a autosmica

recesiva.

Pruebas cutneas d e h i p e r s e n s i b i l i d a d retardada a antgenos c o m o

PPD, c a n d i d i n a estreptocinasa y estreptodornasa ( A D N a s a ) . A l ser
r e c o n o c i d a la sustancia c o m o extraa, los monocitos-macrfagos
secretan c i t o c i n a s q u e atraen a otras clulas y desencadenan la tpica reaccin i n f l a m a t o r i a c o n induracin del rea afectada.

Diagnstico

U n i n d i v i d u o sano, m a y o r d e 3 aos, d e b e responder al m e n o s a

u n o d e estos antgenos, puesto q u e a lo largo d e su vida ha d e b i d o

N e g a t i v i d a d repetida d e la p r u e b a d e reduccin del nitro-azul d e tetra-

sufrir a l g u n a infeccin p o r estreptococos o Candida

zolio(NBT).

m e m o r i a i n m u n i t a r i a de los citados antgenos. La t u b e r c u l i n a (PPD)

y d e b e tener

c o n t i e n e , entre otros, muramildipptidos q u e a c t i v a n a los macrfagos y clulas d e Langerhans.

Tratamiento

Respuesta p r o l i f e r a t i v a . Consiste en estimular in vitro

los l i n f o c i t o s

del p a c i e n t e c o n mitgenos t i p o lectinas ( c o m o f i t o h e m a g l u t i n i n a o

Sintomtico. En a l g u n o s casos se ha l o g r a d o la correccin del d e f e c t o

c o n c a n a v a l i n a A) o e s t i m u l a n d o d i r e c t a m e n t e el RCT c o n u n a n t i -

m e d i a n t e trasplante alognico d e mdula sea.

c u e r p o anti-CD3. La proliferacin o b t e n i d a en los l i n f o c i t o s del p a ciente se c o m p a r a c o n la d e las clulas d e personas sanas.

Sndrome de Chediak-Higashi

Valoracin de la inmunidad humoral

Las clulas fagocticas presentan granulos gigantes d e b i d o a la fusin

anmala d e lisosomas. El c u a d r o clnico se caracteriza p o r infecciones

Se d e b e n e s t u d i a r los a n t i c u e r p o s y el c o m p l e m e n t o , p u e s t o q u e hay

pigenas, n i s t a g m o , f o t o f o b i a y a l b i n i s m o p a r c i a l .

dficit d e c o m p l e m e n t o q u e t i e n e n sintomatologa p a r e c i d a a a l g u nos dficit d e a n t i c u e r p o s .

Sndrome hiper-lgE

Anticuerpos. Las c o n c e n t r a c i o n e s d e las diferentes clases de Ig se alteran n o slo en los dficit d e funcin h u m o r a l , sino tambin en los de
funcin c e l u l a r : las i n m u n o d e f i c i e n c i a s p r i m a r i a s d e funcin c e l u l a r

Suelen ser casos espordicos, a u n q u e existe una f o r m a autosmica d o -

casi s i e m p r e se acompaan d e alteraciones d e las Ig, y en el S I D A

m i n a n t e (sndrome d e Job) c o n penetrancia i n c o m p l e t a . Se caracteriza

existe h i p e r g a m m a g l o b u l i n e m i a p o l i c l o n a l . A n t e u n caso d e sospecha

p o r dermatitis crnica p r u r i g i n o s a e infecciones bacterianas s i n o p u l m o -

de dficit d e i n m u n i d a d h u m o r a l c o n niveles de Ig n o r m a l e s , se d e b e

nares y cutneas, acompaadas d e cifras elevadas d e IgE y e o s i n o f i l i a .

c u a n t i f i c a r las subclases d e IgG y realizar pruebas f u n c i o n a l e s para

La manifestacin clnica ms tpica es la aparicin d e abscesos cutneos

recidivantes p o r Staphylococcus

aureus.

evaluar la respuesta d e a n t i c u e r p o s tras vacunacin c o n t o x o i d e tetn i c o o virus g r i p a l .

El sndrome de Job presenta adems unos rasgos fenotpicos faciales y

C o m p l e m e n t o . Para d e t e r m i n a r si existe dficit d e c o m p l e m e n t o , se

corporales caractersticos ( h i p e r t e l o r i s m o , e n s a n c h a m i e n t o del puente

realiza la p r u e b a C H 5 0 y la cuantificacin d e C3 y C 4 . El C H 5 0 es

nasal, retencin d e piezas d e la d e n t a d u r a p r i m a r i a , h i p e r l a x i t u d liga-

u n test q u e consiste en u t i l i z a r el c o m p l e m e n t o del suero del p a c i e n -

mentosa, escoliosis, etc.).

te en u n ensayo d e h e m o l i s i s . Se e n f r e n t a n hemates d e c a r n e r o y u n
37

Manual CTO d e M e d i c i n a y Ciruga, 8. edicin

a

a n t i c u e r p o d i r i g i d o c o n t r a ellos (slo p u e d e n Usarse en presencia d e

c o m p l e m e n t o ) , y l u e g o se aaden d i l u c i o n e s del suero del p a c i e n t e ,

Valoracin de la funcin fagoctica

a p o r t a n d o c o m p l e m e n t o en c o n c e n t r a c i o n e s decrecientes. La C H 5 0 es
la dilucin del suero en la q u e se c o n s i g u e el 5 0 % d e h e m o l i s i s . En las

Las dos pruebas ms e m p l e a d a s son el test d e reduccin d e azul d e

fases agudas d e e n f e r m e d a d e s infecciosas o a u t o i n m u n i t a r i a s , p u e d e

t e t r a z o l i o ( N B T es u n a p r u e b a f u n c i o n a l q u e i n d i c a la c a p a c i d a d d e

haber cifras bajas d e C H 5 0 p o r el c o n s u m o d e factores d e c o m p l e m e n -

estas clulas d e e x p e r i m e n t a r la "explosin metablica") y el test d e

to. Si la sospecha clnica persiste a pesar d e u n C H 5 0 n o r m a l , se d e b e

inhibicin d e la migracin (MIT).

testar m e d i a n t e estudios f u n c i o n a l e s las vas alternativa y M B L .

Casos clnicos representativos

Nio de 11 meses que, a los 2 meses de vida, empieza a tener muguet de repeticin, diarrea e incapacidad para ganar peso. A los 10 meses tuvo una neumona por
Pneumocystis
carinii. En la analtica, hipogammaglobulinemia, linfopenia grave con
ausencia de linfocitos T y de clulas NK y elevados linfocitos B. De qu diagnstico
se trata?

Un nio de 20 meses, con antecedentes de un hermano y un primo materno muertos

por neumona en la infancia, ha presentado, desde los 10 meses de vida dos neumonas y 5 episodios de otitis media. Se encuentra marcada hipogamma-globulinemia
con recuento y frmula leucocitarios normales. Cul de los siguientes estudios solicitara, en primer lugar, en el proceso diagnstico del paciente?

1)
2)
3)
4)
5)

1) Gammagrafa con captacin de Ca.

2) Biopsia del tejido linfoide amigdalino/adenoideo.
3) Cuantificacin de linfocitos circulantes T, B y NK.
4) Biopsia de timo.
5) Cuantificacin de sublases de IgA ( I g A l , lgA2).

Sndrome de hiper IgM ligado al cromosoma X.

Infeccin por V I H .
Inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X.
Sndrome de Wiscott-Aldrich.
Dficit de subclases de IgC.

MIR 04-05, 190; RC: 3

MIR 06-07, 182: RC: 3

BIBLIOGRAFA

Inmunologa

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T o t o w a . H u m a n a Press, 2 0 0 8 .

Manual CTO
de Medicina y Ciruga
8. edicin
a

Gentica
Autora

Sara Calleja Antoln

Revisin tcnica

David Pascual Hernndez

Gerard Loughlin Ramrez

01.

Introduccin a la gentica

1.1.

La clula

1.2.

Los cidos n u c l e i c o s

01

03.

Herencia y enfermedad

01

3.1.

H e r e n c i a autosmica

08

04

3.2.

H e r e n c i a l i g a d a al sexo

08

3.3.

H e r e n c i a autosmica i n f l u i d a p o r el sexo

09

3.4.

Herencia m i t o c o n d r i a l

09

3.5.

Anomalas c r o m o s m i c a s

09

04.

Mecanismos mutacionales

02.

Regulacin y expresin
de los genes

2.1.

Factores q u e a f e c t a n a la transcripcin

05

2.2.

Regulacin p o s t r a n s c r i p c i o n a l (el A R N m )

06

2.3.

Traduccin

06

07

05
12

05.

Tecnologa gentica

5.1.

Gtogentica

5.2.

Biologa molecular

06.

Gentica del cncer

6.1.
6.2.

El cncer c o m o enfermedad gentica

Caractersticas de las clulas
de los tumores malignos
Oncogenes y transformacin celular
Herencia del cncer

6.3.
6.4.

13
13
13

15
15
15
16
17

07.

Glosario

Bibliografa

01.
INTRODUCCIN A LA GENTICA

Aspectos esenciales

Orientacin

MIR

Las preguntas del MIR de

la materia de gentica y
biologa molecular suelen
ser muy conceptuales y poco
rebuscadas. Lo importante
es tener claros los conceptos
bsicos. Los temas como ste,
aunque son poco importantes
para el MIR, tratan conceptos
que s son relevantes para
discriminar entre las respuestas
falsas. Es conveniente que
este tema (y otros que ya se
indicarn) se lean despacio,
entendiendo las cosas,
recordando conceptos. Si se
asimilan estos temas, llamados
"conceptuales", no ser
necesario volver a estudiarlos,
ya que se irn repasando,
casi sin darse cuenta, en las
preguntas de clase de segunda
y tercera vuelta.

(i)
[~2~]

Los o r g a n i l l o s c e l u l a r e s .
D i f e r e n c i a s e n t r e clulas e u c a r i o t a s ( c o n n c l e o y r i b o s o m a s 80S) y p r o c a r i o t a s (sin n c l e o y c o n r i b o s o m a s
70S).

fT]

Las u n i o n e s i n t e r c e l u l a r e s : d e s m o s o m a s , h e m i d e s m o s o m a s y u n i o n e s G A P .

[4]

D i f e r e n c i a s e n t r e las molculas d e A D N y d e A R N

La gentica surge c o m o la c i e n c i a q u e estudia la herencia y la expresin d e los caracteres h e r e d i t a r i o s . D e s d e

ese c o n c e p t o clsico, c u l m i n a d o c o n los e x p e r i m e n t o s de M e n d e l hasta nuestros das, los c o n o c i m i e n t o s d e la
gentica se han e x t e n d i d o a t o d o s los c a m p o s d e la biologa y, por supuesto tambin, a la m e d i c i n a . En este
M a n u a l se p r e t e n d e , d e u n a m a n e r a c o n c i s a y c o n c l a r o carcter prctico, f a c i l i t a r el acceso a los c o n c e p t o s
bsicos d e la asignatura.

1.1. La clula
La clula d e f i n e a la u n i d a d bsica morfolgica y f u n c i o n a l d e v i d a . En funcin d e la m a n e r a en q u e o r g a n i z a su
material gentico, se d i v i d e en dos t i p o s f u n d a m e n t a l e s : clula e u c a r i o t a y clula p r o c a r i o t a .
La clula eucariota: se caracteriza p o r tener u n a estructura l l a m a d a ncleo, d e l i m i t a d a p o r una m e m b r a n a
( m e m b r a n a nuclear) q u e c o n t i e n e el m a t e r i a l gentico en f o r m a d e A D N a s o c i a d o a diversas protenas f o r m a n d o
la c r o m a t i n a q u e d u r a n t e los procesos d e divisin c e l u l a r se c o n d e n s a d a n d o lugar a los c r o m o s o m a s .
Tipos d e c r o m o s o m a s segn la situacin del centrmero:

Metacntricos, c e n t r a l .

Submetacntricos, l i g e r a m e n t e d e s p l a z a d o del c e n t r o .

Subtelocntricos o acrocntricos, c e r c a n o a u n o d e los e x t r e m o s del c r o m o s o m a (los brazos son desiguales).

Telocntricos, en u n e x t r e m o cromosmico.

La clula eucariota: n o t i e n e ncleo. El A D N se a l m a c e n a c o m o una molcula c i r c u l a r .

Estructura de la clula eucariota

M e m b r a n a plasmtica (Figura 1): d e l i m i t a a la clula. F u n d a m e n t a l m e n t e es una b i c a p a lipdica, en la q u e
a p a r e c e n mltiples molculas insertadas (protenas, glicolpidos, etc.), q u e p e r m i t e n a la clula relacionarse
c o n el m e d i o e x t e r n o .
Citoplasma: es el m e d i o c o l o i d a l q u e se e n c u e n t r a entre la m e m b r a n a plasmtica y la m e m b r a n a nuclear.
Preguntas
MIR 09-10, 218

C o n t i e n e unas estructuras m e m b r a n o s a s llamadas orgnulos y el c i t o e s q u e l e t o , c o m p u e s t o p o r diversas estructuras (actina y t u b u l i n a , f u n d a m e n t a l m e n t e ) i m p l i c a d a s en la f o r m a y m o v i l i d a d d e los c o m p o n e n t e s

celulares.
1

M a n u a l CTO de M e d i c i n a y Ciruga, 8. edicin

a

Mitosis
Es el proceso d e divisin c e l u l a r p o r el q u e , a
Membrana citoplasmtica

partir d e u n a clula 2 n , se o r i g i n a n dos idnticas (cada u n a d e ellas 2 n ) . Requiere la d u p l i -

Retculo endoplasmtlco
rugoso (con ribosomas)

cacin p r e v i a del A D N (fase S del c i c l o celular)

Mitocondrias

y la divisin en dos ncleos y, p o r t a n t o , dos

Vescula picntica

clulas (cariocinesis y citocinesis). Las fases d e

la mitosis son (Figura 4):
Profase: migracin d e los centrolos ( p o l a r i -

Nuclolo

Ribosomas

zacin d e la clula), formacin del h u s o m i ttico, desaparicin d e la m e m b r a n a n u c l e a r

y condensacin d e la c r o m a t i n a f o r m a n d o

Ncleo

Vacuolas

los c r o m o s o m a s .
Prometafase: d e s p l a z a m i e n t o d e los c r o m o somas.

Retculo endoplasmtico liso

Liposomas

Metafase: mxima visualizacin d e los c r o mosomas en la placa metafsica.

Anafase: separacin de cromtidas hermanas y

Aparato de Golgi

migracin hacia los polos celulares.

Telofase: divisin del c i t o p l a s m a (citocinesis)

Figura 1 . C o m p o n e n t e s de la clula eucariota

Retculo endoplasmtico liso (REL):

se sintetizan cidos grasos y m o l c u -

Anafase

y formacin d e dos clulas i n d e p e n d i e n t e s .

G0-G1

G2

Metafase

las fosfolipdicas.
Retculo endoplasmtico rugoso (RER):
c o n t i e n e los r i b o s o m a s en los q u e se
p r o d u c e el p r o c e s o de la traduccin
(sntesis d e protenas desde el A R N
mensajero).
Mitocondrias: son las fbricas

de

energa de la clula, en ellas t i e n e n

lugar los procesos o x i d a t i v o s d e la
respiracin

celular.

Contienen

su

p r o p i o A D N , d e caractersticas s i -

Telmero

milares al d e las clulas p r o c a r i o t a s

(MIR 09-10, 2 1 8 ) .

Figura 2. C r o m o s o m a en distintos m o m e n t o s del ciclo celular

Procesos de divisin
de la clula eucariota
M (mitosis)

T o d a s las clulas somticas d e u n i n d i v i d u o c o n t i e n e n el m i s m o

nmero

d e c r o m o s o m a s . En la e s p e c i e h u m a -

En una clula en divisin continua

na los c r o m o s o m a s estn d u p l i c a d o s ,
por ello somos individuos

diploides

(2n) (Figuras 2 y 3 ) . Los c r o m o s o m a s

d e c a d a p a r se d e n o m i n a n homlogos
y c o n t i e n e n los m i s m o s g e n e s , p e r o
difiriendo
o

su

procedencia

(materna

paterna). Cada c r o m o s o m a

visua-

M (mitosis)

l i z a d o en m e t a f a s e c o n t i e n e d o s c r o mtidas e x a c t a s , l l a m a d a s cromtidas
hermanas (ambas del m i s m o origen).

En una clula que se detiene

Es i m p o r t a n t e n o m b r a r a la p a r e j a d e

en G0 y podra reentrar en ciclo

c r o m o s o m a s s e x u a l e s , q u e e n el caso

con los estmulos adecuados

de los i n d i v i d u o s m a s c u l i n o s n o s o n
homlogos (XY).
2

Figura 3. Ciclo celular

Gentica

Cromatina

CLULA NORMAL

INTERFASE

PROFASE TEMPRANA

Cromosomas

en la p r o x i m i d a d del p o l o

Agrupamiento
de c r o m o s o m a s

Comienzo de

Microtbulos

citocinesis

interzonales

Reconstruccin

Desaparicin

de e n v o l t u r a nuclear

de microtbulos y steres
TELOFASE

CITOCINESIS

(divisin d e l c i t o p l a s m a )

D O S C L U L A S HIJAS

Figura 4. D i s t i n t a s fases d e la m i t o s i s

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 8 . edicin

a

Meiosis
12

Obtencin d e c u a t r o clulas h a p l o i d e s (n) a par-

3 4

tir d e u n a d i p l o i d e (2n). Es el proceso f u n d a m e n tal para la formacin d e los gametos o clulas

d e la reproduccin sexual. Fases d e la meiosis:

1 . divisin meitica: (Figura 5)

a

Profase I:
>

Leptoteno,

condensacin d e c r o m a t i -

na, formacin d e c r o m o s o m a s .
>

Zigoteno,

bsqueda del c r o m o s o m a

3 4

homlogo y formacin del c o m p l e j o

sinaptinmico.
>

Paquiteno,

sinapsis entre c r o m o s o m a s

homlogos y recombinacin gentica

entre cromtidas h o m o l o g a s (Figura5).
>

Diploteno,

visualizacin d e las zonas

d e s o b r e c r u z a m i e n t o o quiasmas entre
las cromtidas h o m o l o g a s .
>

Diacinesis,
brana

desaparicin d e la m e m -

nuclear

y separacin

d e los

cromosomas, que permanecen unidos

La pareja superior realiza una recombinacin sencilla, slo afecta a dos cromtidas
En la pareja inferior, el proceso es ms complejo y engloba a todas las cromtidas

p o r los quiasmas.
-

Metafase I: mxima visualizacin d e los

Figura 5. Recombinacin d e dos parejas de c r o m o s o m a s

c r o m o s o m a s en la p l a c a metafsica.
-

Anafase I: disyuncin o separacin d e los

Segn la pentosa se d e f i n e :

c r o m o s o m a s ( u n o a c a d a p o l o c e l u l a r ) . Errores en esta fase d a n

2-desoxirribosa: A D N (cido d e s o x i r r i b o n u c l e i c o ) .

lugar a las aneuploidas.

Ribosa: A R N (cido r i b o n u c l e i c o ) .

Telofase I: formacin d e m e m b r a n a nuclear y separacin celular.

2 . divisin meitica: consta de profase II, metafase II, anafase II y

Segn la base n i t r o g e n a d a se d i f e r e n c i a n :

telofase II, y es f u n d a m e n t a l para la separacin d e cada cromtida

en u n a clula q u e ser, p o r t a n t o , h a p l o i d e .

Purinas: g u a n i n a (G) y a d e n i n a (A), c o m u n e s para A D N y A R N .

Pirimidinas: u r a c i l o (U), e x c l u s i v o para A R N ; t i m i n a (T), e x c l u s i v o
del A D N , y c i t o s i n a (C) c o m n a A D N y A R N .

F i n a l m e n t e , se d e b e sealar q u e existen diferencias f u n d a m e n t a l e s e n tre la meiosis d e los gametos m a s c u l i n o s (espermatognesis) y la de los

gametos f e m e n i n o s (oognesis): en la oognesis las dos clulas f o r m a das tras la p r i m e r a divisin meitica n o reciben la m i s m a c a n t i d a d d e

ADN

c i t o p l a s m a , s i e n d o la m a y o r el o o c i t o s e c u n d a r i o y la m e n o r el p r i m e r
corpsculo p o l a r ; en la m u j e r la meiosis se i n t e r r u m p e en la Profase I,

Los c o n c e p t o s c l a v e sobre la estructura del A D N s o n :

n o reinicindose hasta el m o m e n t o d e la ovulacin y f i n a l i z a n d o slo

D o b l e cadena.

C o m p l e m e n t a r i e d a d d e bases (A-T, C-C).

Estabilidad, es la forma de almacenar y transmitir la informacin gentica.

tras la fecundacin.

1.2. Los cidos nucleicos

ARN

Los cidos n u c l e i c o s son polmeros f o r m a d o s p o r la unin d e su estruc-

En c u a n t o a las claves del A R N :

tura f u n d a m e n t a l , el nucletido, m e d i a n t e enlaces d e t i p o fosfodister.

Los diferentes t i p o s d e nucletidos, as c o m o la estructura, e s t a b i l i d a d

&

y organizacin d a n lugar a diferentes t i p o s d e cidos n u c l e i c o s . Los

nucletidos estn f o r m a d o s p o r : una pentosa (azcar), una base nitro-

genada y u n g r u p o fosfato.

u
u

"O

M a y o r i t a r i a m e n t e se e n c u e n t r a en f o r m a d e c a d e n a sencilla.
Existen tres f o r m a s p r i n c i p a l e s , A R N mensajero ( A R N m ) , r i b o s o m a l
(ARNr) y de transferencia (ARNt).

Inestable, d e v i d a m e d i a c o r t a , est i m p l i c a d o en los procesos d e

expresin y regulacin d e los genes.

02
REGULACIN Y EXPRESIN
DE LOS GENES

Aspectos esenciales

Orientacin

MIR
Al igual que el tema anterior,
ste tambin es poco
importante para el MIR,
aunque se debe recordar y
manejar los conceptos con
soltura para abordar los
temas posteriores, que s
son importantes. No es un
tema para repasar; slo es
aconsejable leerlo y asimilarlo
la primera vez que se enfrente
con la asignatura.

fl~)

Los g e n e s c o n t i e n e n s e c u e n c i a s p r o m o t o r a s e ntensificadoras q u e r e g u l a n su expresin.

[~2~)

Concepto d e gen: secuencia

d e A D N q u e c o d i f i c a u n a m o l c u l a c o m p l e j a . Los genes n o slo c o d i f i c a n

protenas, tambin c o d i f i c a n c a d e n a s peptdicas d e protenas polimricas, A R N d e t r a n s f e r e n c i a y A R N r i bosmicos.

[~3~|

La s e c u e n c i a d e los genes e u c a r i o t a s n o es c o n t i n u a , c o n s i s t e e n s e g m e n t o s d e A D N c o d i f i c a n t e (exones)

q u e l l e v a n i n t e r c a l a d o s s e g m e n t o s d e A D N n o c o d i f i c a n t e ( i n t r o n e s ) . Los g e n e s p r o c a r i o t a s n o c o n t i e n e n
intrones.

|"4~]

El A D N se t r a n s c r i b e a A R N p r i m a r i o ( c o p i a d e l gen) y d e b e ser p r o c e s a d o p a r a e l i m i n a r los i n t r o n e s

cing)

QfJ

(spli-

y o b t e n e r el A R N m , q u e ser t r a d u c i d o a pptido e n los r i b o s o m a s .

En o c a s i o n e s , u n n i c o g e n p u e d e d a r lugar a distintas c a d e n a s peptdicas p o r m a d u r a c i n a l t e r n a t i v a d e l

A R N (splicing

alternativo).

Todas las clulas somticas d e nuestro o r g a n i s m o c o n t i e n e n la m i s m a informacin gentica (genotipo), sin

e m b a r g o , el c o n j u n t o de los genes q u e expresan (fenotipo) son diferentes entre ellas, d a n d o lugar a clulas d e
extirpes y f u n c i o n e s t o t a l m e n t e distintas. Incluso u n a m i s m a clula p u e d e expresar genes diferentes en funcin
de mltiples factores; u n e j e m p l o clsico son los l i n f o c i t o s T q u e , en funcin d e su estado d e activacin y d e las
vas p o r las q u e se ha a c t i v a d o , expresarn genes distintos (activacin d e la expresin d e l gen), q u e p o s t e r i o r m e n t e p u e d e n v o l v e r a n o expresar (represin).
Bsicamente el paso de la informacin gentica a su p r o d u c t o p r o t e i c o , se resume en dos c o n c e p t o s c l a v e :

Transcripcin: paso d e A D N a A R N m (sucede en el ncleo).

Traduccin: paso d e A R N m a protena (sucede en el c i t o p l a s m a a n i v e l del RER).

2.1. Factores que afectan a la transcripcin

Organizacin del
A D N : la c r o m a t i n a

Protena

d e b e estar descondensada

para p o -

der ser t r a n s c r i t a .

Hormonas

Factor d e
transcripcin

de unin
a TATA

Secuencia del gen

Metilacin de A D N :
ocurre en los d o b l e tes C G ("islas" CG),
a mayor metilacin,
menor expresin.
Regiones de los genes: los genes c o n Preguntas
MIR 08-09, 243, 244
-MIR 02-03, 147

ADN

mt'f

Inicio de la transcripcin

/W\A/W\j\/\/W\/W\^^
CAAT TATA
box

Receptores hormonales

box

Transcripcin

ARN

t i e n e n tres tipos d e
regiones q u e i n t e r v i e n e n en su t r a n s cripcin (Figura 6 ) :

Figura 6. Promotor de un gen

Manual CTO d e Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Promotor:

sobre su secuencia se u n e n la A R N p o l i m e r a s a y los f a c -

tores d e transcripcin, c o n t i e n e n secuencias tpicas (TATA, C A A T y

GC) (MIR 0 2 - 0 3 , 1 4 7 ) . I n i c i a n la transcripcin basal.

Intensificador:

ADN

al q u e se u n e n protenas d e n o m i n a d a s factores d e

Transcripcin

transcripcin y otras protenas reguladoras. C o n t r o l a n la tasa d e

transcripcin.

Silenciador:

ARN

r e p r i m e n la transcripcin.

Maduracin
(Splicing)

2.2. Regulacin postranscripcional

(el ARNm)

Traduccin
Pptido

En la transcripcin se ha f o r m a d o el A R N m , p o r la a c c i n d e la A R N
p o l i m e r a s a II a p a r t i r d e u n a c a d e n a m o l d e d e A D N . Este A R N m slo

Plegamiento

c o n t i e n e la informacin c o r r e s p o n d i e n t e a los e x o n e s d e l g e n , n o

Cadena fi

Cadena a

s i e n d o t r a n s c r i t a la s e c u e n c i a d e los i n t r o n e s (vase las d e f i n i c i o n e s

e n el Captulo 7 Glosario).

U n a v e z f o r m a d o el t r a n s c r i t o ( A R N m )

d i v e r s o s f a c t o r e s p u e d e n m o d i f i c a r la expresin:

Splicing

alternativo: u n m i s m o gen ( A D N ) p u e d e dar lugar a d i f e -

Proteina (heterodmero)

rentes A R N m o m i t i e n d o unos u otros exones. Para a l g u n o s genes

este fenmeno es fisiolgico, mientras q u e en otros casos se p r o d u ce p o r m u t a c i o n e s en las secuencias adyacentes a los lmites entre
exn e intrn, c o n f u n d i e n d o a la m a q u i n a r i a d e corte (splicing)

que

Figura 7. Sntesis de una protena compuesta por dos pptidos codificados

por genes distintos (heterodmero)

r e c o n o c e dnde c o m i e n z a y t e r m i n a el exn (MIR 08-09, 2 4 4 ) .

V i d a media del A R N m : v i e n e c o n d i c i o n a d a p o r su secuencia, p o r

el n i v e l d e traduccin y p o r unas molculas d e A R N

denominadas

A R N c o r t o d e interferencia (ARNsi).

Es universal, para virus, procariotas y eucariotas.

Se o r g a n i z a en codones o tripletes, cada tres nucletidos se escribe

la secuencia necesaria para c o d i f i c a r u n aminocido (aa).

RECUERDA

Las c o m b i n a c i o n e s d e los c u a t r o nucletidos q u e existen o r g a n i -

Los principales mecanismos de regulacin de la expresin de los

genes suceden a nivel pretranscripcional, transcripcional y postranscripcional (MIR 08-09, 2 4 3 ) .

zados en distintas c o m b i n a c i o n e s d e tripletes ( 4 = 64) es superior

3

al nmero d e aminocidos q u e existen (20). D e este m o d o , cada

aminocido p u e d e ser c o d i f i c a d o p o r ms d e u n triplete, esto se
d e n o m i n a cdigo d e g e n e r a d o .

2.3. Traduccin

Cada t r i p l e t e slo c o d i f i c a u n aminocido, p o r e l l o el cdigo n o

t i e n e ambigedades.
Existen c o d o n e s q u e sealizan el c o m i e n z o y el f i n a l d e la t r a d u c cin.

Es el proceso p o r el q u e , a partir d e u n a molcula d e A R N m , se sinte-

El transporte d e los aminocidos hacia el r i b o s o m a y su unin en u n

t i z a u n a protena (Figura 7). Tiene lugar en los ribosomas del RER. El

o r d e n d e t e r m i n a d o e s t a b l e c i d o p o r la secuencia del A R N m , se p r o d u -

r i b o s o m a d e las clulas eucariotas est f o r m a d o p o r dos s u b u n i d a d e s

ce gracias a la molcula del A R N t . Esta molcula c o n t i e n e u n t r i p l e t e

(una 60S y otra 40S).

de nucletidos d e n o m i n a d o anticodn, q u e es c o m p l e m e n t a r i o a los

c o d o n e s del cdigo gentico y su aa c o r r e s p o n d i e n t e . El A R N t se u n e

La lectura d e la secuencia d e nucletidos del A R N m se realiza s i e m p r e

al A R N m en funcin d e la c o m p l e m e n t a r i e d a d d e las bases del antico-

s i g u i e n d o unas mismas reglas, el cdigo gentico, q u e c u m p l e estas

dn/codn.

caractersticas bsicas:

03.
HERENCIA Y ENFERMEDAD

Aspectos esenciales

Orientacin

MIR
Dentro de las enfermedades
genticas, las monognicas
(las que siguen las leyes
de Mendel) son de las ms
importantes. Es aconsejable
estudiar y repasar este tema.

C o n c e p t o d e f e n o t i p o y g e n o t i p o : el p a t r i m o n i o gentico d e u n i n d i v i d u o r e c i b e el n o m b r e d e g e n o t i p o . El
f e n o t i p o es la expresin o b s e r v a b l e f r u t o d e la expresin g n i c a .
[~2~)

C o n c e p t o d e locus

gentico: el lugar c o n c r e t o q u e o c u p a u n g e n e n el g e n o m a h u m a n o (localizacin e n u n

determinado segmento de un cromosoma concreto).

[~3~]

A l e l o s : s o n las d i s t i n t a s f o r m a s q u e p u e d e a d o p t a r la s e c u e n c i a d e u n g e n polimrfico. Si las d o s c o p i a s d e

u n g e n s o n iguales, el i n d i v i d u o es H O M O C I C O T O para ese g e n ; si s o n distintas (dos a l e l o s d i f e r e n t e s ) , el
i n d i v i d u o es H E T E R O C I C O T O .

[~4~[

A l e l o d o m i n a n t e : se e x p r e s a c o n estar p r e s e n t e e n u n c r o m o s o m a ( h e t e r o c i g o s i s ) .

(~5~)

A l e l o r e c e s i v o : slo se p u e d e e x p r e s a r si a m b o s alelos s o n iguales ( h o m o c i g o s i s ) .

["ft"]

A l e l o s c o d o m i n a n t e s : se e x p r e s a n i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e c u l sea e l o t r o a l e l o d e l c r o m o s o m a h o mlogo.

("7"]

P e n e t r a n c i a d e u n a l e l o es la p r o b a b i l i d a d d e q u e se p r e s e n t e u n d e t e r m i n a d o f e n o t i p o ( e n f e r m e d a d ) e n t r e
las personas q u e p o s e e n ese a l e l o .

("51
[~g]

E x p r e s i v i d a d es la f u e r z a c o n q u e se m a n i f i e s t a u n d e t e r m i n a d o a l e l o p e n e t r a n t e .
Existen casos d e traslocacin r o b e r t s o n i a n a c o n f e n o t i p o n o r m a l y g e n o t i p o d e 4 5 c r o m o s o m a s ( u n o d e e l l o s
d o b l e ) , c u y a d e s c e n d e n c i a p u e d e d a r o r i g e n a trisomas ( D o w n ) . Por e l l o se r e a l i z a n e s t u d i o s d e c a r i o t i p o
paterno y materno.

Las aneuploidas s o n anomalas c r o m o s m i c a s numricas e n las q u e el n m e r o d e c r o m o s o m a s n o es e l

e u p l o i d e ( 4 6 ) y n o es mltiplo d e 2 3 . Si s o n anomalas mltiplo d e 2 3 , se d e n o m i n a r a n poliploida. Las
trisomas s o n las aneuploidas ms f r e c u e n t e s d e la e s p e c i e h u m a n a .

(TT)

La ms f r e c u e n t e es la trisoma d e l 1 6 , slo vista e n a b o r t o s espontneos

ED

adulta.

ED

La ms f r e c u e n t e e n la c l n i c a es el sndrome d e D o w n , trisoma d e l 2 1 , nica trisoma q u e a l c a n z a la e t a p a

O t r a s trisomas, a p a r t e d e l D o w n , vistas e n la clnica seran la trisoma d e l 13 (sndrome d e Patau) y d e l 1 8
(sndrome d e Edwards), q u e n o s u e l e n llegar al a o d e v i d a ; y las d e los c r o m o s o m a s

sexuales.

El sndrome d e D o w n c o m o p r i m e r a c a u s a d e retraso m e n t a l y la s e g u n d a , el sndrome d e X frgil ( p r i m e r a

causa d e retraso l i g a d o al sexo).

QD
El]

El sndrome d e X frgil es u n a e n f e r m e d a d p o r expansin d e t r i p l e t e s , c o m o el c o r e a d e H u n t i n g t o n , d i s t r o f i a

miotnica d e Steinert y sndrome d e K e n n e d y .
La h e r e n c i a polignica se i m p l i c a e n las e n f e r m e d a d e s crnicas ms c o m u n e s d e l h o m b r e : d i a b e t e s , e n f e r m e d a d c o r o n a r i a , artrosis, e s q u i z o f r e n i a , p s i c o s i s m a n i a c o d e p r e s i v a , e p i l e p s i a . . . P a r t i c i p a n d i s t i n t o s a l e l o s
e n d i s t i n t o s loci

ED

de forma aditiva e independiente.

La h e r e n c i a m i t o c o n d r i a l o m a t e r n a s o n los genes c o n t e n i d o s e n el A D N m i t o c o n d r i a l . Se h e r e d a

SIEMPRE

desde la m a d r e y se t r a n s m i t e a T O D O S sus hijos/as. Esto es p o r q u e , e n la f e c u n d a c i n , es el o v o c i t o q u i e n

a p o r t a las o r g a n e l a s d e l n u e v o ser. E j e m p l o d e e n f e r m e d a d : neuropata ptica d e Leber.

La h e r e n c i a es la transmisin d e unas d e t e r m i n a d a s caractersticas e n t r e i n d i v i d u o s , d e u n a generacin a o t r a .

Este captulo se centrar e n los m e c a n i s m o s bsicos d e la h e r e n c i a i m p l i c a d o s e n las e n f e r m e d a d e s genticas
CO

Preguntas

-MIR 07-08, 142, 2 5 6

- MIR 06-07, 241
-MIR 00-01, 176
-MIR98-99F, 260

h u m a n a s . Se d e b e r e c o r d a r q u e los i n d i v i d u o s d e la e s p e c i e h u m a n a son d i p l o i d e s , es d e c i r , q u e para c a d a g e n ,

han h e r e d a d o dos c o p i a s o a l e l o s , u n o d e p r o c e d e n c i a p a t e r n a y o t r o d e p r o c e d e n c i a m a t e r n a . Se v a a u t i l i z a r
la s i g u i e n t e n o m e n c l a t u r a : A ( a l e l o " e n f e r m o " ) y a (alelo " s a n o " ) .

Ejemplos d e e n f e r m e d a d e s c o n c a d a t i p o d e h e r e n c i a se m u e s t r a n en las tablas d e este captulo.

M a n u a l CTO d e M e d i c i n a y Ciruga, 8. edicin

a

3.1. Herencia autosmica

a a : sano.

a A o A a : sano p o r t a d o r .

AA: enfermo.

Es la herencia q u e se t r a n s m i t e e n genes q u e se e n c u e n t r a n e n los auto-

Los varones y las mujeres t i e n e n la m i s m a p r o b a b i l i d a d de padecer y

somas o c r o m o s o m a s n o sexuales.

t r a n s m i t i r la e n f e r m e d a d .

Autosmica dominante

Patrn de herencia:
Transmisin h o r i z o n t a l , en la q u e padres sanos p u e d e n tener hijos
enfermos.
U n p r o g e n i t o r e n f e r m o t i e n e hijos sanos, a n o ser q u e el o t r o p r o g e -

Para q u e se t r a n s m i t a la e n f e r m e d a d , slo se requiere u n a l e l o enfer-

nitor tambin sea p o r t a d o r .

m o . Para estas e n f e r m e d a d e s existirn d o s g e n o t i p o s y dos f e n o t i p o s

bsicos:

Se p u e d e n dar los siguientes casos ( M I R 0 0 - 0 1 , 1 76):

Aa o aA: enfermo.

a a : sano.

Los dos progenitores e n f e r m o s : t o d o s los hijos e n f e r m o s .

U n p r o g e n i t o r e n f e r m o y o t r o p o r t a d o r : 5 0 % d e los hijos e n f e r m o s y
5 0 % portadores.

La mayora d e las e n f e r m e d a d e s d o m i n a n t e s suelen mostrar dos c a -

ractersticas q u e n o aparecen e n sndromes recesivos: e d a d tarda d e

aparicin y expresin clnica v a r i a b l e . Esta ltima caracterstica est en

funcin d e la p e n e t r a n c i a y e x p r e s i v i d a d d e l gen a f e c t a d o .
Se c o n o c e n ms d e 1.500 e n f e r m e d a d e s q u e siguen esta h e r e n c i a (Tabla 1). La ms f r e c u e n t e es la h i p e r c o l e s t e r o l e m i a f a m i l i a r .

A m b o s p r o g e n i t o r e s son p o r t a d o r e s : el 2 5 % d e los h i j o s sern enfermos, o t r o 2 5 % sanos y el 5 0 % restantes portadores.

Slo u n p r o g e n i t o r p o r t a d o r : 5 0 % d e los h i j o s p o r t a d o r e s y 5 0 %
sanos.

La C O N S A N G U I N I D A D f a v o r e c e la reunin e n u n i n d i v i d u o d e genes
recesivos p o c o frecuentes d e tal f o r m a q u e en p o b l a c i o n e s endogmicas son ms frecuentes las e n f e r m e d a d e s d e base gentica t r a n s m i t i d a s

c o n h e r e n c i a recesiva.

RECUERDA
La m s f r e c u e n t e d e t o d a s las e n f e r m e d a d e s q u e s i g u e n la h e r e n c i a
a u t o s m i c a d o m i n a n t e es la h i p e r c o l e s t e r o l e m i a f a m i l i a r .

La VENTAJA SELECTIVA DEL H E T E R O C I G O T O hace q u e a veces aparezca cierta e n f e r m e d a d en m a y o r porcentaje d e lo esperado (MIR 070 8 , 2 5 6 ) . U n e j e m p l o se tiene en los i n d i v i d u o s heterocigotos para el gen

Patrn hereditario. Los alelos d o m i n a n t e s (patolgicos o no) siguen u n

de la a n e m i a f a l c i f o r m e , ms resistente al p a l u d i s m o q u e los h o m o c i g o -

patrn caracterstico:

tos sanos (con dos copias n o alteradas del gen d e la a n e m i a f a l c i f o r m e ) .

Transmisin v e r t i c a l . T o d o i n d i v i d u o afectado t i e n e u n p r o g e n i t o r
a f e c t a d o . N o hay portadores sanos ( a u n q u e s m o d i f i c a c i o n e s de la

La e n f e r m e d a d monognica autosmica recesiva ms f r e c u e n t e es la

expresin).

a n e m i a drepanoctica (Tabla 2 ) .

A f e c t a a a m b o s sexos p o r i g u a l , el i n d i v i d u o sano es genotpicamente h o m o c i g o t o recesivo.

U n e n f e r m o tendr u n 5 0 % d e h i j o s afectados y u n 5 0 % d e hijos

sanos.

Los h i j o s sanos d e un a f e c t a d o slo tendrn hijos sanos.

Cierta proporcin d e afectados se d e b e n a u n a mutacin d e n o v o

Dficit d e cij-antitripsina

E n f e r m e d a d d e Tay-Sachs

Talasemia a

Poliquistosls renal Infantil

Enfermedad d e Wilson

Talasemia (3

Fibrosisqustca
Hemocromatosis

Xeroderma pigmentosum

Tabla 2. Enfermedades con herencia autosmica recesiva

o espontnea, e n la q u e el gen sano pasa a d e f e c t u o s o , ste c o n

patrn d e h e r e n c i a d o m i n a n t e .

Corea d e Huntlngton

Distrofia miotnica

E n f e r m e d a d d e Alzhemer

RECUERDA
La e n f e r m e d a d m o n o g n i c a a u t o s m i c a r e c e s i v a m s f r e c u e n t e es la
a n e m i a drepanoctica.

Esclerosis tuberosa

Esferocitosls

Hipercolesterolemia

Neurofibromatosis tipo 1 y tipo 2

hereditaria
familiar

Osteognesis imperfecta

Otosclerosis

Poliposls colnica familiar

Polqustosis renal del adulto

- Sndrome d e Marfan
Tabla 1. Enfermedades con herencia autosmica dominante

Autosmica recesiva

3.2. Herencia ligada al sexo

Es la herencia q u e se t r a n s m i t e e n genes q u e se l o c a l i z a n en los c r o m o somas sexuales (X o Y).

Herencia ligada al cromosoma X

Existe herencia ligada al X d o m i n a n t e y recesiva. C o m o los i n d i v i d u o s

U n i n d i v i d u o slo p u e d e ser e n f e r m o si ha h e r e d a d o dos alelos enfer-

m a s c u l i n o s slo p o r t a n u n c r o m o s o m a X (XY) e n el caso d e heredar el

mos. Los genotipos/fenotipos posibles s o n :

a l e l o e n f e r m o , s i e m p r e sern fenotpicamente e n f e r m o s .

Gentica

X recesiva: todas las hijas de u n varn enfermo sern portadoras sanas (MIR

A l g u n o s c u a d r o s d e encefalopata y miopatas se t r a n s m i t e n caracters-

0 7 - 0 8 , 1 4 2 ) . N o se transmite nunca de padre enfermo a h i j o varn enfermo

t i c a m e n t e p o r h e r e n c i a m i t o c o n d r i a l ( M I R 98-99F, 2 6 0 ) .

(ya q u e el padre slo transmite su c r o m o s o m a Y a los hijos varones).

A l g u n o s e j e m p l o s d e e n f e r m e d a d e s q u e se t r a n s m i t e n c o n este t i p o d e
X dominante: p u e d e n existir mujeres afectadas, a u n q u e la g r a v e d a d

herencia son la neuropata ptica de Leber, el sndrome M E L A S (del

de la afectacin suele ser m e n o r q u e e n los varones afectados. Esto se

ingls myoencephalopathy,

e x p l i c a d e b i d o al fenmeno d e L y o n o inactivacin d e u n c r o m o s o m a

el sndrome MERRF (epilepsia mioclnica asociada a fibras rojas rotas).

lactic

acidosis

and stroke-like

episodies)

X en las mujeres. En cada clula XX u n o d e los d o s c r o m o s o m a s X est

i n a c t i v a d o , esta inactivacin es i n d e p e n d i e n t e para c a d a clula y clsic a m e n t e se ha d e f i n i d o c o m o aleatoria.
A c t u a l m e n t e los c o n c e p t o s d e herencia ligada al X recesiva y d o m i n a n -

3.5. Anomalas cromosmicas

te son m u y d i s c u t i d o s , decantndose la mayora d e los autores p o r los

trminos herencia ligada al X c o n e x p r e s i v i d a d v a r i a b l e y p e n e t r a n c i a

Las alteraciones cromosmicas q u e p u e d e n o r i g i n a r patologas son d e

incompleta.

dos t i p o s : estructurales y numricas. C u a l q u i e r anomala cromosmica

p u e d e presentarse d e m o d o congnito e n la t o t a l i d a d d e las clulas

Herencia ligada al cromosoma Y

del o r g a n i s m o (el c i g o t o ya presentaba la alteracin), o b i e n e n clulas

aisladas ( m o s a i c i s m o ) . Se c o n s i d e r a q u e d e l 6 5 % al 8 0 % d e las alteraciones cromosmicas d e l c i g o t o se asocian c o n abortos espontneos.

Slo se p u e d e n t r a n s m i t i r d e varn a varn. En el c r o m o s o m a Y se

La mayora de los casos son espordicos y n o existe u n a historia f a -

e n c u e n t r a n genes d e t e r m i n a n t e s para u n a correcta definicin d e l sexo

m i l i a r ; el riesgo d e r e c u r r e n c i a en madres q u e t i e n e n ya u n h i j o c o n

fenotpico (gen SRY, r e l a c i o n a d o c o n sndrome d e l testculo f e m i n e i -

u n a alteracin cromosmica es d e l 1 % . Existen anomalas cromosmi-

zante) y para el d e s a r r o l l o d e la espermiognesis.

cas a d q u i r i d a s (slo afectan a algunas clulas y t e j i d o s d e l o r g a n i s m o )

en patologas c o m o el cncer, la exposicin a mutgenos qumicos y
radiaciones i o n i z a n t e s . En los casos a d q u i r i d o s suele haber u n a gran

3.3. Herencia autosmica influida

por el sexo
M u c h a s enfermedades, c u y o s loci

h e t e r o g e n e i d a d e n las alteraciones cromosmicas, mientras q u e e n los

congnitos la alteracin es la m i s m a para todas las clulas afectadas.

Anomalas cromosmicas estructurales

se sitan en autosomas, se expresan

en a m b o s sexos, p e r o c o n frecuencias distintas: la h e m o c r o m a t o s i s es

Consisten e n u n a reordenacin lineal d e los genes sobre los c r o m o s o -

una e n f e r m e d a d autosmica recesiva q u e tiene u n a i n c i d e n c i a d i e z v e -

mas (Figura 8). La i n c i d e n c i a es d e u n o c a d a 2 . 0 0 0 n a c i m i e n t o s , s i e n d o

ces inferior en mujeres. Se piensa q u e este h e c h o es d e b i d o a factores

las ms frecuentes las d e l e c i o n e s y traslocaciones.

ajenos a la e n f e r m e d a d , c o m o la prdida d e hierro menstrual o la ingesta

de hierro ms r e d u c i d a en mujeres.

D e l e c i n . Prdida d e u n s e g m e n t o cromosmico y, por t a n t o , d e la

informacin c o n t e n i d a e n l . U n a delecin se n o m b r a c o n el nmero d e l c r o m o s o m a y el b r a z o afectados, seguida d e l signo m e n o s .

O t r o e j e m p l o es la c a l v i c i e : los h e t e r o c i g o t o s p a r a u n p a r d e a l e l o s

M i c r o d e l e c i n . Son d e l e c i o n e s n o observables p o r tcnicas cito-

autosmicos s o n c a l v o s si s o n v a r o n e s , y t i e n e n p e l o n o r m a l si s o n

genticas habituales (pero s p o r tcnicas d e biologa m o l e c u l a r ) .

m u j e r e s . Por t a n t o , el g e n r e s p o n s a b l e d e l f e n o t i p o d e la c a l v i c i e se

T i e n e n inters clnico las d e l e c i o n e s :

m a n i f i e s t a c o m o d o m i n a n t e e n los h o m b r e s y r e c e s i v o e n las m u -

13q14- brazo largo del c r o m o s o m a 13, asociada al retinoblastoma.

jeres.

2 2 q 1 1 - b r a z o largo d e l c r o m o s o m a 2 2 , asociada al sndrome d e

D i George.

3.4. Herencia mitocondrial

C o m o se e x p u s o e n el p r i m e r captulo, las m i t o c o n d r i a s son unas

5p1 5- b r a z o c o r t o del c r o m o s o m a 5, q u e o r i g i n a el sndrome d e l

m a u l l i d o d e gato.

Duplicacin. Repeticin d e u n s e g m e n t o cromosmico.

Inversin. C a m b i o d e s e n t i d o d e u n s e g m e n t o cromosmico.

Transposicin. U n s e g m e n t o d e l e c i o n a d o d e u n c r o m o s o m a se

estructuras m e m b r a n o s a s c o n t e n i d a s e n el c i t o p l a s m a de las clulas

traslada a otra posicin, b i e n d e n t r o d e l p r o p i o c r o m o s o m a o a

eucariotas. Recuerdan a o r g a n i s m o s p r o c a r i o t a s e s p e c i a l m e n t e p o r el

o t r o d i s t i n t o . En el 1 5 % d e las d e l e c i o n e s , el f r a g m e n t o se tras-

h e c h o d e q u e c o n t i e n e n su p r o p i o m a t e r i a l gentico ( A D N ) c o n la o r -

p o n e e n o t r o c r o m o s o m a ; el c o n t e n i d o gentico d e la clula es el

ganizacin tpica d e estos o r g a n i s m o s .

m i s m o , p o r l o q u e n o s u e l e afectar al i n d i v i d u o d o n d e se presenta
( r e o r d e n a m i e n t o b a l a n c e a d o o e q u i l i b r a d o ) p e r o , al separarse los

El A D N m i t o c o n d r i a l se t r a n s m i t e d e m a n e r a casi e x c l u s i v a p o r va

c r o m o s o m a s e n la m e i o s i s , u n o s g a m e t o s l l e v a n el c r o m o s o m a d e -

m a t e r n a (tanto a h i j o s varones, c o m o a mujeres), ya q u e slo el o v o c i t o

l e c i o n a d o y o t r o s el q u e t i e n e el f r a g m e n t o aadido, l o q u e o r i g i -

a p o r t a m i t o c o n d r i a s d u r a n t e la fecundacin al c i g o t o (MIR 0 6 - 0 7 , 2 4 1 ) .

nar q u e , e n la d e s c e n d e n c i a , a p a r e z c a n monosomas o trisomas

El A D N m i t o c o n d r i a l sufre u n a alta tasa d e m u t a c i o n e s , p o r lo q u e en

un m i s m o i n d i v i d u o y clula p u e d e n existir diferentes A D N m i t o c o n -

parciales.

Traslocacin. Se p r o d u c e u n a delecin en dos c r o m o s o m a s y, e n la

driales ( h eteropl asmi a). Esta caracterstica c o n f i e r e u n a gran v a r i a b i -

reparacin, se i n t e r c a m b i a n los segmentos. Se d e n o m i n a tambin

l i d a d a la expresin d e las e n f e r m e d a d e s c o n herencia m i t o c o n d r i a l .

traslocacin b a l a n c e a d a o recproca. La n o m e n c l a t u r a d e las tras-

Manual CTO d e Medicina y Ciruga, 8 . edicin

a

l o c a c i o n e s consiste e n : la letra t y,
e n t r e parntesis, los c r o m o s o m a s
implicados por orden

numrico,

separados p o r p u n t o y c o m a . Por
e j e m p l o , la traslocacin 8-14 d e l
l i n f o m a d e Burkitt se indicara as
t(8;14).
C r o m o s o m a s d i c n t r i c o s . Es u n a
traslocacin o transposicin e n la
q u e el s e g m e n t o t r a s l o c a d o l l e v a
centrmero; p o r t a n t o , el n u e v o
c r o m o s o m a tendr d o s centrme-

Transposicin

Delecin

Traslocacin

Inversin

ros.
C r o m o s o m a s en anillo. Se p r o d u c e
una delecin e n los d o s p o l o s d e
u n c r o m o s o m a y e n la reparacin
se e m p a l m a n a m b o s e x t r e m o s .
Isocromosomas. Delecin d e u n
b r a z o y duplicacin d e l o t r o , d a n d o lugar a c r o m o s o m a s c o n a m b o s
brazos idnticos.
Roturas cromosmicas. H a y c u a dros clnicos, d e herencia
smica

recesiva,

auto-

en los q u e se

Dlcntricos

En anillo

Isocromosomas

observan abundantes roturas c r o Figura 8. Anomalas cromosmicas estructurales

mosmicas, c o m o el sndrome d e
Bloom,

la ataxia-telangiectasia

el xeroderma

pigmentosum,

que,

c o m o se v i o a n t e r i o r m e n t e , se d e b e n a una reparacin defectuosa

somas distinto del e u p l o i d e y q u e no es mltiplo de 2 3 . Las trisomas son

d e las lesiones en el A D N .

las aneuploidas ms frecuentemente observadas en la especie humana.

Traslocacin robertsoniana (Figura 9 ) . Es u n a situacin i n t e r m e d i a

e n t r e las anomalas numricas y estructurales. Se p r o d u c e p o r la

Las aneuploidas distintas d e las trisomas y el sndrome d e T u r n e r q u e

fusin d e c r o m o s o m a s acrocntricos. Los brazos largos d e a m b o s

afectan a todas las clulas d e l o r g a n i s m o no son c o m p a t i b l e s c o n la

c r o m o s o m a s q u e d a n preservados. Los gametos q u e p r o d u c e n los

v i d a , pero s se p u e d e n observar en m a t e r i a l d e abortos y en g r u p o s c e -

portadores d e esta traslocacin d a n lugar a trisomas o monosomas

lulares aislados e n patologas genticas a d q u i r i d a s (cncer y exposicin

d e u n c r o m o s o m a c o m p l e t o . El i n d i v i d u o c o n f e n o t i p o n o r m a l p o r -

a mutgenos qumicos y radiaciones).

t a d o r d e la traslocacin posee 4 5
c r o m o s o m a s ( u n o d e ellos e n real i d a d es d o b l e ) . A l g u n o s casos d e
sndrome de D o w n o d e Patau se
p r o d u c e n p o r este m e c a n i s m o . Los
e n f e r m o s presentan 4 6 c r o m o s o -

Cromosomas

mas, u n o d e ellos d o b l e .

Anomalas
cromosmicas
numricas

recombinados

Las seis posibles combinaciones afectadas por una traslocacin robertsoniana t(14;2l) en las clulas gemnales son:

El nmero e u p l o i d e de cromosomas es
4 6 (diploide); existe una anomala n u mrica c u a n d o hay una variacin (ganancia o prdida) del nmero euploide.
Poliploida: la clula tiene un nmero
de cromosomas distinto d e 4 6 , pero

Resultados tras la fusin con un g a m e t o normal

mltiplo de 23 (triploide, 6 9 ; tetraploide, 9 2 ; etc.), el 1 , 7 % de las c o n c e p c i o nes son d e embriones poliploides, pero
todos acaban c o m o abortos espont-

Traslocacin
balanceada
(fenotipo normal)

Trisoma 14
NO VIABLE

Monosoma 14
NO VIABLE

Monosoma 21
NO VIABLE

neos. Aneuploida: situacin en la q u e

una clula tiene un nmero de cromo10

Figura 9. Traslocacin robertsoniana, un portador asintomtico p u e d e tener hijos c o n trisoma

Gentica

Anomalas cromosmicas ms frecuentes

U n 5 0 % son monosomas puras (45, X): todas sus clulas t i e n e n 4 5

c r o m o s o m a s , u n 3 3 % presentan m o s a i c i s m o y el resto presenta u n
c a r i o t i p o 4 6 , XX, pero u n o d e los c r o m o s o m a s X es a n o r m a l , e x i s t i e n d o d e l e c i o n e s en su b r a z o c o r t o .

Trisomas

La patologa del sndrome se d e b e a la n o expresin de a l g u n o s genes, situados en el segmento homlogo del c r o m o s o m a X, q u e d e -

El p a c i e n t e t i e n e 4 7 c r o m o s o m a s , e x i s t i e n d o , p o r t a n t o , u n o d e ms.

ben estar d u p l i c a d o s para u n m e t a b o l i s m o c e l u l a r n o r m a l . Se d e b e

M s d e la m i t a d d e los abortos espontneos presentan aneuploida,

recordar q u e estos genes n o se i n a c t i v a n p o r efecto L y o n .

habindose d e t e c t a d o trisomas d e t o d o s los pares, e x c e p t o del 1 . La

Sndrome de la " s u p e r h e m b r a "

trisoma ms f r e c u e n t e en la especie h u m a n a es la del par 1 6 , p e r o slo

disyuncin meitica. Es u n sndrome m a l d e f i n i d o . La m a y o r parte

se ve en abortos espontneos.

de las ocasiones n o aparece patologa. Se ha a s o c i a d o c o n retraso

Slo se v e n en la prctica mdica e n f e r m o s c o n trisomas d e los go-

somas X (48, XXXX, 4 9 , XXXXX, etc.) a p a r e c e retraso m e n t a l y c u a -

nosomas y d e los pares 2 1 , 13 y 18. A la e d a d a d u l t a slo llegan los

dros psicticos, q u e son ms intensos c u a n t o m a y o r sea el nmero

pacientes d e sndrome de D o w n y los portadores d e trisomas d e go-

de c r o m o s o m a s X.

nosomas.

Sndrome de Klinefelter (47, X X Y ) . A p a r e c e en h o m b r e s . O r i g e n : n o

Trisoma del 2 1 . Sndrome de D o w n . Es la trisoma ms f r e c u e n t e

disyuncin meitica. En el 6 0 % de los casos, el c r o m o s o m a X extra

en clnica: 1/700 nacidos v i v o s , a pesar d e esto, el 7 8 % d e los fetos

es d e o r i g e n m a t e r n o . A veces aparece el m o s a i c o 4 6 , XY / 4 7 , XXY.

c o n esta trisoma n o llegan a nacer (abortos espontneos).

En sus clulas t i e n e n u n corpsculo d e Barr, caracterstica p r o p i a d e

o triple X (47, XXX). O r i g e n : n o

mental leve y psicosis. En pacientes q u e poseen ms d e tres c r o m o -

El 9 5 % d e los enfermos t i e n e n c a r i o t i p o 4 7 , + 2 1 y se han o r i g i n a d o

las clulas " f e m e n i n a s " .

por falta de disyuncin (separacin d e c r o m o s o m a s o cromtidas) en

Sintomatologa: m i c r o r q u i d i a , a z o o s p e r m i a y g i n e c o m a s t i a . En a l -

la meiosis. U n 1 % son mosaicos: c o e x i s t e n clulas 4 6 y 4 7 , + 2 1 , y se

gunos casos a p a r e c e retraso m e n t a l y c o n d u c t a a n t i s o c i a l .

o r i g i n a r o n por falta d e disyuncin en u n a d e las primeras mitosis de

Sndrome del " s u p e r m a c h o "

la v i d a e m b r i o n a r i a . El 3 - 4 % t i e n e n u n r e o r d e n a m i e n t o b a l a n c e a -

realizados sobre recin nacidos q u e l u e g o f u e r o n c o n t r o l a d o s , se

d o (traslocacin robertsoniana), s i e n d o la ms f r e c u e n t e t ( 1 4 q ; 2 1 q).

evidenci q u e son ms altos q u e la m e d i a , suelen tener i n t e l i g e n c i a

(47, X Y Y ) . En estudios d e c r i b a d o

Los genes responsables d e la patologa tpica del sndrome estn en

n o r m a l o algo d i s m i n u i d a , g e n e r a l m e n t e n o son estriles (pueden

la regin 2 1 q 2 2 . 1 del c r o m o s o m a . En esta z o n a se sitan c i n c o g e -

tener hijos sanos) y t i e n e n u n riesgo e l e v a d o d e padecer p r o b l e m a s

nes, s i e n d o los ms interesantes la superxido dismutasa-1 ( S O D 1 ) y

conductuales.

G A R T . S O D 1 es u n a e n z i m a q u e c a t a b o l i z a el paso d e radicales d e

Sndrome del c r o m o s o m a X frgil o de Martin-Bell. Es, en f r e c u e n -

oxgeno a perxido de hidrgeno. La sobreexpresin podra tener

cia, la segunda causa d e retraso m e n t a l tras el sndrome d e D o w n y

q u e ver c o n el e n v e j e c i m i e n t o p r e m a t u r o d e los pacientes. El gen

la p r i m e r a ligada al sexo. Se trata d e u n sndrome recesivo l i g a d o a

G A R T c o d i f i c a tres e n z i m a s bsicas en la sntesis d e purinas, c u y o s

la f r a g i l i d a d d e la regin X q 2 7 . 3 (telmero del b r a z o largo del c r o -

niveles estn a u m e n t a d o s p e r m a n e n t e m e n t e en los pacientes. Esto

m o s o m a X). El m e c a n i s m o d e la e n f e r m e d a d es, c o m o en la corea

podra e x p l i c a r las anomalas neuropsquicas del sndrome. El ries-

de H u n t i n g t o n , la expansin d e secuencias de tripletes. El sndrome

go d e r e c u r r e n c i a es d e 1 - 2 % segn dos factores: e d a d d e la m a d r e

se d e n o m i n a as p o r q u e el telmero presenta u n aspecto d e s h i l a -

y p o s i b i l i d a d d e q u e los p r o g e n i t o r e s sean portadores d e u n a t r a s l o -

c l i a d o , c o m o si se hubiese roto p o r mnimas m a n i p u l a c i o n e s (frgil).

cacin.

Sintomatologa: retraso m e n t a l y genitales, orejas y nariz d e m a y o r

Trisoma del 1 8 . Sndrome de Edwards. P r e d o m i n a en m u j e r e s . El

tamao del n o r m a l . El 3 0 % d e las mujeres portadoras t i e n e n retraso

9 5 % d e los fetos afectados acaba c o m o abortos espontneos, y d e

mental moderado.

los q u e llegan a nacer, el 9 0 % m u e r e en el p r i m e r ao d e v i d a .

O t r a s anomalas en c r o m o s o m a s sexuales. Son anomalas f r e -

O r i g e n : n o disyuncin cromosmica en la meiosis. El riesgo d e re-

c u e n t e s e n t r e los c r o m o s o m a s X e Y la formacin d e I S O C R O -

c u r r e n c i a es del 1 % .

M O S O M A S (delecin d e u n b r a z o y d u p l i c a c i n d e l o t r o ) o la

Trisoma del 1 3 . Sndrome de Patau. El 9 0 % m u e r e en el p r i m e r ao

d e l e c i n d e u n b r a z o o d e t o d o el c r o m o s o m a , d a n d o l u g a r a

de v i d a .

c u a d r o s clnicos n o p u r o s p o r a p a r e c e r en el m i s m o i n d i v i d u o

O r i g e n : en el 8 0 % d e los casos, u n a n o disyuncin meitica; en el

varios cariotipos.

restante 2 0 % , u n o d e los padres es p o r t a d o r d e u n a traslocacin

Molas hidatiformes. C o n s t i t u y e n u n caso e x c e p c i o n a l d e a l t e r a c i o -

entre los c r o m o s o m a s 1 3 y 1 4 : t(1 3;14q).

nes numricas en e m b r i o n e s . C o n v i e n e recordar q u e las m o l a s se

o r i g i n a n a partir d e u n e m b a r a z o a n o r m a l , las vellosidades corini-

Alteraciones de los cromosomas sexuales

cas c r e c e n d e m o d o a n o r m a l y c o n s t i t u y e n u n t u m o r invasivo (vase

Seccin d e Ginecologa,

para ms informacin). Las molas son d e

dos t i p o s :
Son m e n o s graves q u e las alteraciones en autosomas. P r o d u c e n c o m o

rasgo p r i n c i p a l i n f e r t i l i d a d , mientras q u e las autosmicas o r i g i n a n m a l -

Completa.

N o c o n t i e n e feto. Las clulas t i e n e n u n c a r i o t i p o 4 6 ,

XX, siendo t o d o s los c r o m o s o m a s d e o r i g e n p a t e r n o . T o d o s los

f o r m a c i o n e s graves y retraso m e n t a l . Las ms frecuentes s o n :

marcadores son h o m o c i g o t o s , es d e c i r , los dos c r o m o s o m a s de

cada pareja son idnticos entre s. Se piensa q u e se o r i g i n a por

S n d r o m e de T u r n e r ( 4 5 , X). Es la nica monosoma c o m p a t i b l e

c o n la v i d a . F r e c u e n c i a :

1/5.000 m u j e r e s . A u n q u e es la a n e u -

ploida ms h a b i t u a l en e m b r i o n e s h u m a n o s , la m a y o r p a r t e n o

fecundacin d e u n o v o c i t o sin ncleo.

-

Parcial.

C o n t i e n e restos d e p l a c e n t a y/o u n f e t o atrfico. Son t r i -

llega a nacer, s i e n d o la f r e c u e n c i a d e a b o r t o s espontneos d e los

p l o i d e s , el c o n t e n i d o h a p l o i d e a d i c i o n a l p u e d e ser p a t e r n o o

fetos 4 5 , X del 9 9 % .

materno.

11

Gentica

04.
MECANISMOS MUTACIONALES

r
Orientacin

MIR
Las enfermedades genticas
han vuelto a ser un
tema preguntado en el
MIR, por lo que se debe
estudiar este apartado con
detenimiento. Las preguntas
de enfermedades genticas
suelen ser bastante generales
y se pueden contestar con los
principios generales que se
vern en este tema, aunque
tambin es aconsejable
estudiar las peculiaridades
de algunas de ellas en la
asignatura correspondiente,
cuando sea indicado.

(~~|

Aspectos esenciales

U n a e n f e r m e d a d gentica es aqulla q u e a p a r e c e c o m o c o n s e c u e n c i a d e u n a informacin gentica i n c o rrecta, y a sea u n a m u t a c i n o u n a alteracin e n s e c u e n c i a s r e g u l a d o r a s q u e p r o d u z c a u n a variacin e n los

n i v e l e s d e expresin gnica.

rjj

Existen seis m e c a n i s m o s bsicos e n el o r i g e n d e las e n f e r m e d a d e s genticas:

- G e n m u t a n t e n i c o (monognicas)
- Polignicas (las ms f r e c u e n t e s )
- Anomalas cromosmicas
- Expansin d e s e c u e n c i a s
- M e c a n i s m o s d e f i c i e n t e s d e reparacin d e l A D N
- Defectos del A D N m i t o c o n d r i a l

M u t a c i n es la alteracin e n la s e c u e n c i a d e l A D N . El c o n c e p t o clsico d e q u e mutacin era i g u a l a e n f e r m e d a d est e n d e s u s o e n la a c t u a l i d a d . N o se d e b e c o n f u n d i r m e c a n i s m o m u t a c i o n a l c o n t i p o d e h e r e n c i a . Las m u t a c i o n e s se c l a s i f i c a n d e d i f e r e n t e s m a n e r a s e n funcin d e c m o se o r i g i n a n y d e q u c a m b i o s

producen.

Mutaciones espontneas: se p r o d u c e n d e m a n e r a natural g e n e r a l m e n t e d u r a n t e la replicacin del A D N en el

c i c l o celular.

Mutaciones inducidas: se p r o d u c e n p o r la accin d e agentes externos (radiaciones, agentes qumicos...) (MIR

04-05, 247).

Mutaciones somticas: afectan a c u a l q u i e r clulas m e n o s a los gametos, p o r e l l o n o se t r a n s m i t e n a la descendencia.

Mutaciones germinales: afectan a los gametos, se t r a n s m i t e n a la d e s c e n d e n c i a .

M u t a c i n puntual: afecta a u n nico nucletido. Se a s i m i l a al trmino SNP {Single
phism).

Nucleotide

Polymor-

Si n o p r o d u c e c a m b i o d e aminocido (aa), se d e n o m i n a mutacin silente. Si se p r o d u c e c a m b i o d e

aa, se d e n o m i n a mutacin d e c a m b i o d e s e n t i d o . Si p r o d u c e u n codn d e parada (codn stop) p r e m a t u r o ,

se d e n o m i n a mutacin sin s e n t i d o . A s i m i s m o , inserciones o d e l e c i o n e s d e u n nucletido p u e d e n alterar la
pauta d e lectura del g e n .
O t r o s t i p o s d e m u t a c i o n e s son las ganancias (inserciones) o prdidas (deleciones) d e ms d e u n nucletido y el
c a m b i o en el s e n t i d o de orientacin del A D N (inversin).
M u t a c i n p o r expansin d e t r i p l e t e s ; a l g u n o s genes c o n t i e n e n u n a z o n a d e repeticin d e u n t r i p l e t e d e
nucletidos d e t e r m i n a d o s . Estas r e g i o n e s son i n e s t a b l e s , p u d i e n d o e n el p r o c e s o d e replicacin d e A D N
a u m e n t a r el nmero d e r e p e t i c i o n e s p o r e n c i m a d e l d e los a l e l o s n o r m a l e s y d a n d o l u g a r a e n f e r m e d a d e s .
E j e m p l o s d e e n f e r m e d a d e s c u y o m e c a n i s m o m u t a c i o n a l es la expansin d e t r i p l e t e s s o n el sndrome d e l X
frgil ( t r i p l e t e C C G ) , la c o r e a d e H u n t i n g t o n ( C A G ) , la a t a x i a d e F r i e d r i c h ( G A A ) y la d i s t r o f i a miotnica d e
Steinert ( C T G ) .

LLJ

Preguntas

I RECUERDA

La a t a x i a d e F r i e d r i c hh ,, la c o r e a d e H u n t i n g t o n , la ddii s t r o f i a, m i o t n i c a

d e S t e i n e r t y e l s n d r o m e d e l X frgil se p r o d u c e n p o r e x p a n s i n d e
- MIR 04-05, 247

12

tripletes.

M u t a c i o n e s d e Splicing;

afectan a

nucletidos s i t u a d o s en las r e g i o nes

flanqueantes

intrones.

entre

exones

05.
TECNOLOGIA GENTICA

r
Aspectos esenciales

Orientacin

MIR
pp]

Este tema ha irrumpido con

fuerza en los ltimos aos,
y por ello constituye la
novedad ms destacable en
los ltimos exmenes MIR.
Es aconsejable estudiarlo
haciendo un esfuerzo por
comprender el funcionamiento
de las diferentes tcnicas.
No hay que tenerle miedo,
porque las preguntas tratan
nicamente de los conceptos
de biotecnologa a un nivel
bsico de conocimiento de
las bases de la tcnicas y sus
aplicaciones.

S o n d a s g n i c a s : f r a g m e n t o d e c i d o n u c l e i c o m o n o c a t e n a r i o c o m p l e m e n t a r i o d e o t r o q u e se q u i e r e l o c a l i z a r , al q u e se u n e p o r c o m p l e m e n t a r i e d a d d e bases.

["2]

La r e a c c c i n e n c a d e n a d e la p o l i m e r a s a (PCR) es u n a tcnica q u e p e r m i t e a m p l i f i c a r s e c u e n c i a s especficas

d e A D N , l o q u e p o s i b i l i t a o b t e n e r m i l l o n e s d e c o p i a s d e u n A D N e n unas p o c a s horas.

j"T"|

A n i m a l e s transgnicos s o n aqullos a los q u e se les ha t r a n s f e c t a d o e n sus clulas u n g e n ( h u m a n o o d e o t r a

e s p e c i e ) y se les o b l i g a a e x p r e s a r l o .

(~4~j

Los arrays d e D N A s o n m a t r i c e s d e f r a g m e n t o s d e A D N q u e p e r m i t e n v a l o r a r d e m o d o simultneo la e x p r e sin d e m i l e s d e genes.

("5"!

La citometra d e f l u j o es u n a tcnica q u e p e r m i t e e s t u d i a r i n d i v i d u a l m e n t e m i l e s d e clulas m a r c a d a s c o n

a n t i c u e r p o s f l u o r e s c e n t e s e n p o c o s m i n u t o s y, d e ese m o d o , v a l o r a r la expresin d e m a r c a d o r e s fenotpicos
c o m o CD4

y/o

CD8.

D e m a n e r a s i m p l e se podran d i v i d i r las tcnicas d e e s t u d i o gentico en dos grandes g r u p o s : la citogentica y

la biologa m o l e c u l a r .

5.1. Citogentica
La citogentica e n g l o b a el e s t u d i o d e los c r o m o s o m a s . Esta tecnologa ha e v o l u c i o n a d o desde el clsico cariot i p o (visualizacin d e los c r o m o s o m a s en metafase a travs d e u n m i c r o s c o p i o ) , hasta las m o d e r n a s tcnicas d e
FISH (Fluorescence

In Situ Hybridization).

Estas tcnicas se han u t i l i z a d o para el e s t u d i o d e aneuploidas (mo-

nosomas y trisomas) y para la determinacin d e traslocaciones cromosmicas, f u n d a m e n t a l m e n t e .

5.2. Biologa molecular

C u a n d o se requeriere una aproximacin m a y o r al e s t u d i o d e los genes (determinacin d e la secuencia gentica,
anlisis d e mutaciones...), las tcnicas d e la citogentica n o a p o r t a n el g r a d o d e resolucin necesario. Se entra
entonces en el mbito de la biologa m o l e c u l a r .

Reaccin en cadena de la polimerasa

La reaccin en cadena d e la p o l i m e r a s a (PCR) es la tcnica bsica d e la biologa m o l e c u l a r . Si el o b j e t i v o es el
e s t u d i o d e u n d e t e r m i n a d o gen d e u n i n d i v i d u o , se necesita a m p l i f i c a r d e m a n e r a especfica el f r a g m e n t o c o n c r e t o del g e n o m a q u e interesa. Por m e d i o d e la PCR se o b t i e n e n m i l l o n e s d e copias d e ese f r a g m e n t o . Sin entrar
Preguntas
- MIR 06-07, 235, 242
- MIR 05-06, 245
- MIR 04-05, 241

en d e t a l l e , se d e b e c o n o c e r los e l e m e n t o s bsicos d e una PCR:

A D N problema (el A D N del i n d i v i d u o a estudio).

T a q polimerasa, es la e n z i m a encargada de u n i r nucletidos para sintetizar las molculas d e A D N a partir del

m o l d e del A D N del p a c i e n t e .
13

Manual CTO d e Medicina y Ciruga, 8. edicin

a

Primers

u oligonucletidos, son secuencias, d e a p r o x i m a d a m e n t e

25 nucletidos, diseadas para ser especficas d e las zonas iniciales

(primer

5') y finales (primer

amplicn, la e n z i m a cortar o n o el A D N .

3') del f r a g m e n t o d e A D N q u e se q u i e r e

a m p l i f i c a r . Son necesarios, ya q u e d a n la "seal" a la T a q p o l i m e r a sa para c o m e n z a r a f u n c i o n a r .

secuencia. En funcin d e si esa secuencia se e n c u e n t r a o n o en nuestro

C l o r u r o magnsico ( M g C l ) , c o f a c t o r necesario para la T a q p o l i m e -

Otras tcnicas

rasa.

Blot: las tcnicas de blot consisten en depositar sobre un soporte fsico

La PCR consiste en c i c l o s d e t e m p e r a t u r a repetidos en u n nmero d e -

(generalmente, una membrana de nitrocelulosa o nylon) una molcula

t e r m i n a d o d e veces en u n a mquina l l a m a d a t e r m o c i c l a d o r . Cada c i c l o

para su posterior estudio. En funcin de qu molcula se trate, se habla

de Southern

consta d e tres fases:

Desnaturalizacin, se p r o d u c e a 9 5 C, el A D N pasa a estar en f o r -

Blot (ARN), Western

Blot (protenas).

e n f r e n t a n c o n los del p a c i e n t e . Su m a y o r a p l i c a b i l i d a d se da en el

Anillamiento, g e n e r a l m e n t e entre 54 C y 64 C, la t e m p e r a t u r a se
baja para p e r m i t i r q u e los primers

e s t u d i o d e expresin d e genes (MIR 0 6 - 0 7 , 2 3 5 ) .

se u n a n especficamente a su

secuencia c o m p l e m e n t a r i a sobre el A D N d e s n a t u r a l i z a d o del i n -

Blot ( A D N ) , Northern

sobre u n a s u p e r f i c i e d e n o m i n a d a c h i p , se c o l o c a n f r a g m e n -

tos d e A D N c o m p l e m e n t a r i o s a los genes q u e interesa estudiar y se

ma d e c a d e n a sencilla.

Arrays:

Espectrometra de masas: e x p l i c a d o d e f o r m a s e n c i l l a , u n espec-

d i v i d u o . La t e m p e r a t u r a d e a n i l l a m i e n t o v i e n e d e t e r m i n a d a p o r la

trmetro d e masas es u n e q u i p o en el q u e se c o n v i e r t e n las p r o -

secuencia d e nucletidos del

tenas e n iones en estado gaseoso, para l u e g o acelerarlas en u n

primer.

Elongacin, la T a q p o l i m e r a s a se u n e al A D N del p a c i e n t e en las

g r a d i e n t e d e p o t e n c i a l elctrico y, a continuacin, hacerlas pasar

regiones d o n d e han h i b r i d a d o los primers

a travs d e u n t u b o de v a c o d e gran l o n g i t u d en " v u e l o l i b r e " , ya

y c o m i e n z a a generar una

sin c a m p o elctrico.

c a d e n a de nucletidos c o m p l e m e n t a r i a al A D N m o l d e . La t e m p e r a -

El t i e m p o q u e t a r d a en llegar la protena i o n i z a d a d e s d e d o n d e

t u r a ptima son 72 C.

se p r o d u j o hasta el d e t e c t o r s i t u a d o al f i n a l d e l t u b o d e v a c o es
El p r o d u c t o de amplificacin o b t e n i d o tras realizar la PCR (amplicn)

p r o p o r c i o n a l a su masa. La s e n s i b i l i d a d d e estos sistemas p e r -

p u e d e ser p o s t e r i o r m e n t e a n a l i z a d o p o r diferentes tcnicas. A c o n t i -

m i t e c a l c u l a r la masa c o n u n a resolucin i n f e r i o r al D a l t o n (la

masa d e l protn), y esto es s u f i c i e n t e para d i s t i n g u i r n o slo e n -

nuacin, se describen m u y b r e v e m e n t e algunas d e ellas.

tre varias protenas, s i n o tambin e n t r e d i f e r e n t e s m o d i f i c a c i o n e s

p o s t r a d u c c i o n a l e s c o m o fosforilacin, a c e t i l a c i n , glicosilacin,

Secuenciacin d i r e c t a : consiste en la obtencin d e la secuencia n u -

etc. (MIR 0 4 - 0 5 , 2 4 1 ) .

cletido a nucletido.

RFLP (Restriction

Fragment

Length

Polymorphism):

Citometra de flujo: p r i n c i p a l m e n t e d i r i g i d a al e s t u d i o d e molculas

tras someter al a m -

presentes en las m e m b r a n a s celulares, m e d i a n t e su identificacin

plicn a u n a digestin enzimtica, se o b t i e n e n f r a g m e n t o s d e A D N d e

c o n a n t i c u e r p o s m o n o c l o n a l e s m a r c a d o s c o n molculas capaces d e

d i f e r e n t e tamao. Se u t i l i z a n las d e n o m i n a d a s e n z i m a s d e restriccin;

e m i t i r f l u o r e s c e n c i a al ser excitadas c o n u n a l u z lser (MIR 0 6 - 0 7 ,

existen mltiples e n z i m a s d e restriccin, s i e n d o su accin especfica d e

242; MIR 05-06, 245).

14

Gentica

06.
GENTICA DEL CNCER

Aspectos esenciales

Orientacin

MIR
Tema muy preguntado en
las ltimas convocatorias
por sus connotaciones
clinicoteraputicas. Es quiz
el ms importante de la
asignatura.

f~1

Las c l u l a s m a l i g n a s s u r g e n d e a l t e r a c i o n e s genticas.

rjfj

Se d e n o m i n a o n c o g n al g e n q u e , a l t e r a d o o d e s r e g u l a d o , c o d i f i c a u n a protena c a p a z d e m a l i g n i z a r la c l u l a . P u e d e haber o n c o g e n e s d o m i n a n t e s ( m a l i g n i z a n , a u n q u e la c o p i a d e su a l e l o sea n o r m a l ) y recesivos o

factores supresores ( n o m a l i g n i z a n , f u n c i o n a n c o n u n a c o p i a sana).

|~3")

La base gentica d e la mayora d e sndromes d e cncer f a m i l i a r es la m u t a c i n e n la lnea g e r m i n a l d e u n

a l e l o d e u n g e n s u p r e s o r d e t u m o r e s e inactivacin somtica d e l s e g u n d o a l e l o p o r agentes a m b i e n t a l e s .

[~4~|

El g e n d i a n a q u e ms f r e c u e n t e m e n t e se a l t e r a e n las n e o p l a s i a s h u m a n a s es e l p 5 3 (el sndrome d e c n c e r

f a m i l i a r q u e o r i g i n a se d e n o m i n a L F r a u m e n i ) . La protena p 5 3 es u n sistema d e reparacin d e d e f e c t o s e n
el g e n o m a c e l u l a r . Si la reparacin se t o r n a i m p o s i b l e , p 5 3 m e d i a la a p o p t o s i s c e l u l a r .

[5]

Rb y p 5 3 s o n genes q u e c o d i f i c a n , p o r e l l o , la salida d e l c i c l o c e l u l a r ( o n c o g e n e s

("6~|

Src, Ras, H e r 2 y M y c s o n genes q u e c o d i f i c a n la e n t r a d a a l c i c l o c e l u l a r .

[~7~]

El H e r 2 es d i a n a d e d i v e r s o s frmacos u t i l i z a d o s para e l t r a t a m i e n t o d e l c n c e r d e m a m a .

f&H

Bcl-2, Fas s o n g e n e s q u e c o n t r o l a n la a p o p t o s i s ; su alteracin tambin a c a b a e n cncer.

[~g"]

recesivos).

Las clulas m a l i g n a s t i e n e n u n f e n o t i p o e s p e c i a l : n o se i n h i b e n p o r c o n t a c t o , p o s e e n u n a relacin ncleoc i t o p l a s m a a f a v o r d e l ncleo, n o e n v e j e c e n , se d e s d i f e r e n c i a n y e x p r e s a n sustancias q u e s i r v e n para s e g u i m i e n t o clnico.

6.1. El cncer como enfermedad gentica

La t o t a l i d a d de las clulas m a l i g n a s p r e s e n t a n algn t i p o d e alteracin gentica q u e t r a n s m i t e n a sus clulas hijas
y q u e es la r e s p o n s a b l e d e l f e n o t i p o

maligno.

Esta alteracin p u e d e ser t a n sutil c o m o u n a s i m p l e mutacin en u n a base e n u n nico gen (c-ras, p o r e j e m p l o ) ,

o ser t a n e v i d e n t e c o m o u n a poliploida (clulas c o n hasta 9 0 c r o m o s o m a s ) .

6.2. Caractersticas de las clulas

de los tumores malignos
Las caractersticas biolgicas d e estas clulas q u e las d i f e r e n c i a n de las clulas n o r m a l e s s o n :

Crecimiento exagerado
(T)

Preguntas

- MIR 09-10, 211

- MIR 04-05, 231
-MIR 03-04, 1 6 1 , 2 3 7

Estas clulas n o e n v e j e c e n , p o r lo q u e p r o l i f e r a n c o n t i n u a m e n t e . La a u s e n c i a de e n v e j e c i m i e n t o es d e b i d a , e n t r e
otras causas, a la sobreexpresin d e la e n z i m a t e l o m e r a s a , l o q u e i m p i d e q u e se a c o r t e n los telmeros d e los
cromosomas.

15

M a n u a l CTO d e Medicina y Ciruga, 8 . edicin

a

Alteraciones celulares

racin e n genes d e e n z i m a s proteolticas y de molculas d e adhesin

c e l u l a r . En los t u m o r e s c o n alta c a p a c i d a d invasiva se h a n d e t e c t a d o
niveles e l e v a d o s d e m e t a l o p r o t e i n a s a s (enzimas proteolticas), s i e n d o

Prdida d e la inhibicin p o r c o n t a c t o . Si se p o n e e n c u l t i v o clulas

stas, adems, insensibles al c o n t r o l p o r sus molculas r e g u l a d o r a s :

d i p l o i d e s , segn va a u m e n t a n d o su nmero c o n f l u y e n unas sobre

los i n h i b i d o r e s tisulares d e las m e t a l o p r o t e i n a s a s (TIMP). A s i m i s m o

otras, y llega u n m o m e n t o e n el q u e c u b r e n t o d a la s u p e r f i c i e y cesa

se ha o b s e r v a d o q u e las u n i o n e s e n t r e clulas estn d i s m i n u i d a s , p r e -

la reproduccin c e l u l a r .

s e n t a n d o los t u m o r e s niveles d i s m i n u i d o s d e la molcula E-caderina

A ese proceso se le llama inhibicin p o r c o n t a c t o . Las clulas trans-

(MIR 0 9 - 1 0 , 2 1 1 ) .

f o r m a d a s continan c r e c i e n d o p o r q u e son incapaces d e i n h i b i r su

c r e c i m i e n t o , a u n q u e c u b r a n t o d a la s u p e r f i c i e .

Alteracin d e m e m b r a n a . Los ganglisidos d e la m e m b r a n a c e l u l a r

son d e cadena ms corta q u e los d e las clulas n o r m a l e s .

La relacin ncleo-citoplasma est d e s p l a z a d a a favor d e l ncleo.

Otras alteraciones bioqumicas s o n : c i t o e s q u e l e t o desagregado, sn-

6.3. Oncogenes

y transformacin celular

tesis d e colgeno a n o r m a l y r e s u r g i m i e n t o del f e n o t i p o fetal (desdiferenciacin).

C o m o c o n s e c u e n c i a d e la desdiferenciacin, aparece la expresin

Se d e n o m i n a oncogn a u n gen q u e , c o m o c o n s e c u e n c i a d e u n a a l t e -

de molculas tpicas d e clulas e m b r i o n a r i a s q u e p u e d e n ser u t i l i -

racin e n su cdigo o en su regulacin, c o d i f i c a una protena capaz d e

zadas c o m o m a r c a d o r e s t u m o r a l e s (Tabla 3). Su presencia n o sig-

desencadenar la transformacin m a l i g n a e n la clula p o r t a d o r a d e ese

n i f i c a q u e exista u n t u m o r , a u n q u e a y u d a m u c h o para orientar el

gen. U n a clula n o r m a l n o t i e n e o n c o g e n e s , t i e n e genes d e c o n t r o l d e l

diagnstico y j u e g a n u n papel en el s e g u i m i e n t o (por e j . , detectar

c i c l o c e l u l a r ; c u a n d o u n o d e estos genes se altera o se desregula, es

p r e c o z m e n t e u n a recidiva).

c u a n d o pasa a d e n o m i n a r s e oncogn.

MARCADOR

T U M O R E S EN LOS Q U E A P A R E C E

a-fetoprotena

Testculo y c a r c i n o m a heptico

Ca 125

Ovario y e n d o m e t r i o

Ca 19.9

A t e n d i e n d o al m e c a n i s m o d e accin d e las protenas por ellos c o d i f i c a das, se p u e d e clasificar a estos genes e n c u a t r o g r u p o s :

Pncreas

Antgeno c a r c i n o e m b r i o n a r i o (CEA)

Gastrointestinales

Antgeno prosttico especfico (PSA)

Prstata

B-hCG

O v a r i o y testculo

C o n t r o l de la entrada en el ciclo celular. La existencia d e u n a p r o tena c o d i f i c a d a p o r u n oncogn hara q u e la clula entrase e n

c i c l o (y, p o r t a n t o , se d i v i d i e s e ) , sin q u e n a d i e le h u b i e s e d a d o la
o r d e n para e l l o , y u n a v e z o r i g i n a d a s dos clulas hijas, volveran
a m b a s a entrar e n c i c l o . Es el m e c a n i s m o p o r el q u e a c t u a b a n los

Tabla 3. Principales marcadores t u m o r a l e s

p r i m e r o s o n c o g e n e s descritos, c o m o p o r e j e m p l o : SRC, RAS, HER2

y MYC.

Alteraciones genticas

C o n t r o l de la salida del c i c l o celular. A los genes n o r m a l e s ( n o a l terados) q u e c o d i f i c a n molculas encargadas d e d e s m o n t a r la m a q u i n a r i a d e divisin c e l u l a r , c u a n d o se d e s c u b r i e r o n , se les llam
a n t i o n c o g e n e s (u o n c o g e n e s recesivos). Las protenas q u e c o d i f i c a n
son los factores supresores, p o r e j e m p l o , Rb y p-53. Las f o r m a s p a t o -

La g r a n mayora d e las veces, la alteracin gentica es t a n g r a n d e q u e

observarse

lgicas d e los factores supresores son incapaces d e i n d u c i r la salida

a l t e r a c i o n e s t a n t o e n el nmero c o m o e n la f o r m a d e los c r o m o s o -

del c i c l o c e l u l a r , mantenindose p o r e l l o activa la m a q u i n a r i a d e

p u e d e e v i d e n c i a r s e p o r tcnicas citogenticas y p u e d e n

divisin celular.

mas. En otros casos d o n d e la alteracin es m e n o s e v i d e n t e ( m u t a c i o nes p u n t u a l e s ) es n e c e s a r i o r e c u r r i r a tcnicas d e biologa m o l e c u l a r .

C o n t r o l de la muerte celular programada (apoptosis). A l alterarse el

gen e n cuestin la clula se negara a suicidarse, c u a n d o fuera instada a e l l o , p o r haberse d e t e c t a d o c u a l q u i e r mutacin e n la m i s m a .

Angiognesis

Son genes d e este t i p o BCL-2 y FAS.

Sistema de reparacin de lesiones en el A D N . Si se alteran los m e c a n i s m o s d e reparacin, es fcil q u e surjan m u t a c i o n e s e n c u a l q u i e -

Las clulas t u m o r a l e s y las transformadas son capaces d e p r o d u c i r el

ra d e los genes d e los tres g r u p o s estudiados a n t e r i o r m e n t e q u e , al

TAF (factor de angiognesis t u m o r a l ) , q u e a l g u n o s autores c o n s i d e r a n

n o ser reparadas, llevan a la e n f e r m e d a d d e m o d o rpido.

c o m o m i e m b r o d e la f a m i l i a d e los FGF (del ingls fibroblast

factor).

growth

D i c h o factor i n d u c e a la formacin d e vasos sanguneos, lo

q u e p e r m i t e q u e el t u m o r est b i e n v a s c u l a r i z a d o y sus clulas n o se

Los o n c o g e n e s p u e d e n c o m p o r t a r s e d e m o d o d o m i n a n t e o recesivo:

necrosen p o r falta d e nutrientes (MIR 0 4 - 0 5 , 2 3 1 ) .

O n c o g e n e s dominantes. P r o d u c e n transformacin, a u n q u e la otra

c o p i a d e l gen est sana. Suelen c o d i f i c a r f o r m a s anmalas (hiperf u n c i o n a n t e s ) d e protenas q u e i n i c i a n el c i c l o celular.

Invasividad

F a c t o r e s supresores

(oncogenes recesivos).

Para q u e i n d u z c a n

la transformacin c e l u l a r , es p r e c i s o q u e las d o s c o p i a s d e l g e n
estn a l t e r a d a s . Si e x i s t e u n a c o p i a sana, se c o m p o r t a c o m o d o m i n a n t e y la e n f e r m e d a d n o se d e s a r r o l l a . S u e l e n c o d i f i c a r p r o -

Metstasis

tenas c u y a misin es sacar a la clula d e l c i c l o c e l u l a r y pasarla

a G0.

H a c e r e f e r e n c i a a la c a p a c i d a d

q u e a d q u i e r e n las clulas t u m o r a l e s ,

para desprenderse d e l t u m o r p r i m a r i o y m i g r a r a travs d e la c i r c u l a -

G e n e s de factores supresores. Son genes i m p l i c a d o s en el c o n t r o l d e

cin sangunea y/o linftica, d a n d o lugar a t u m o r e s s e c u n d a r i o s . En

salida d e l c i c l o c e l u l a r . Se d e b e recordar q u e tambin se les c o n o c e

el d e s a r r o l l o d e las metstasis estn i m p l i c a d o s m e c a n i s m o s d e a l t e -

c o m o antioncogenes.

16

Gentica

C u a n d o n o se expresan o l o h a c e n d e f o r m a i n e f i c i e n t e , d e j a n d e ejer-

La prdida d e funcin d e los factores supresores precisa la alteracin

cer el c o n t r o l sobre d i c h o c i c l o , i m p i d i e n d o q u e la clula deje el c i c l o

de los dos genes situados en a m b o s c r o m o s o m a s homlogos. Existen

de divisin y v u e l v a a GO. Entonces, el c i c l o c e l u l a r se v u e l v e i n c o n -

sujetos heterocigotos q u e heredan d e sus p r o g e n i t o r e s u n c r o m o s o m a

t r o l a d o . C u a n d o existen lesiones en el A D N , p 5 3 d e t i e n e la m a q u i n a r i a

c o n u n a c o p i a alterada (oncogn recesivo) y o t r o c o n u n a c o p i a sana.

d e l c i c l o celular el t i e m p o necesario para q u e el sistema d e reparacin

Este ltimo se c o m p o r t a d e m o d o d o m i n a n t e , p o r lo q u e n o m a n i f e s -

d e l A D N repare los defectos. Si el dao d e las molculas es t a n i n t e n -

tarn la e n f e r m e d a d . En estos sujetos es p r o b a b l e q u e , segn a v a n z a n

so q u e el sistema es i n c a p a z d e repararlo, p 5 3 se encarga d e enlazar

los aos, a l g u n a d e sus clulas pierda o m u t e la c o p i a del gen sano

c o n la m a q u i n a r i a d e autodestruccin c e l u l a r (apoptosis). La prdida

y pase a tener, p o r t a n t o , dos o n c o g e n e s . Este t i p o d e m e c a n i s m o d e

de funcin d e p 5 3 impedir q u e una clula p u e d a reparar su A D N ,

oncognesis aparece, g e n e r a l m e n t e , en personas d e ms d e 5 0 aos,

c o n l o q u e ir a c u m u l a n d o m u t a c i o n e s , es decir, se ir h a c i e n d o ms

s i e n d o el m e c a n i s m o d e gnesis ms f r e c u e n t e del cncer h e r e d i t a r i o

anaplsica y agresiva; adems, ser i n c a p a z de autodestruirse.

(MIR 03-04, 161).

La situacin d e h e t e r o c i g o t o se producir en las f a m i l i a s p o r t a d o r a s

6.4. Herencia del cncer

d e m u t a c i o n e s en estos genes y en ellas habr u n a alta i n c i d e n c i a d e

t u m o r e s . El m e c a n i s m o d e h e r e n c i a , a u n q u e a p a r e n t e m e n t e

domi-

nante, en r e a l i d a d es r e c e s i v o , p e r o m o d i f i c a d o p o r la i n f l u e n c i a d e l
a m b i e n t e (mutgenos qumicos, r a d i a c i o n e s , etc.).

El cncer n o se hereda segn los postulados clsicos de la herencia

m e n d e l i a n a . La patologa oncolgica q u e se va a e n c o n t r a r en la prc-

El sndrome de Li F r a u m e n i es el sndrome d e cncer f a m i l i a r m e j o r

t i c a mdica es d e o r i g e n a d q u i r i d o , a u n q u e p u e d e n existir situaciones

c o n o c i d o y se d e b e a la h e r e n c i a , en h e t e r o c i g o s i s , d e u n a c o p i a

c o n u n a predisposicin gentica. El caso m e j o r e s t u d i a d o d e herencia

a l t e r a d a d e l gen d e p 5 3 (el ms frecuentemente

de cncer es el d e l cncer d e c o l o n , d o n d e se ha c o m p r o b a d o q u e ,

ga tumoral

adems del gen p r e d i s p o n e n t e , es necesaria una serie d e m u t a c i o n e s

(Cr1 7 p ) . Se trata d e f a m i l i a s d o n d e son m u y f r e c u e n t e s los t u m o r e s

humana)

el tumor

alterado

en

patolo-

s i t u a d o e n el b r a z o c o r t o d e l c r o m o s o m a 1 7

en otros genes q u e t i e n e n lugar a l o largo d e la v i d a , s i g u i e n d o las leyes

(siendo

del azar. La nica d i f e r e n c i a entre u n sujeto q u e hereda el gen p r e d i s -

padecer un m i s m o i n d i v i d u o varios tumores diferentes a lo largo de

ms tpico el sarcoma

de partes

blandas),

pudiendo

p o n e n t e y o t r o sano es q u e , en el p r i m e r o , el c a m i n o q u e t i e n e q u e

la v i d a . Los t u m o r e s q u e p a d e c e n c o n m a y o r f r e c u e n c i a s o n los d e

realizar u n a clula para llegar a ser m a l i g n a es ms c o r t o .

c o l o n , m a m a y piel (MIR 03-04, 2 3 7 ) .

17

Gentica

07.
GLOSARIO

Aspectos esenciales

MIR
Se debe prestar atencin a
este tema para dominar los
conceptos fundamentales
que pueden aparecen en las
preguntas de gentica, incluso
preguntados directamente,
y para poder entender la
asignatura en su totalidad

|~T~1

D i f e r e n c i a s e n t r e h e t e r o g e n e i d a d gentica d e locus

[~2~|

C o m p r e n s i n d e l c o n c e p t o d e imprinting

y de alelo.

c o m o c o n s e c u e n c i a d e fenmenos m o d i f i c a d o r e s d e la expresin

d e los genes.

Alelos: f o r m a s alternativas d e un g e n .
Aneuploida: alteracin en el nmero d e c r o m o s o m a s d e u n i n d i v i d u o o clula, p o r la q u e su nmero d e c r o m o somas n o es mltiplo e x a c t o del c o n t e n i d o h a p l o i d e .
Anticodn: secuencia d e tres nucletidos p e r t e n e c i e n t e a la molcula d e A R N t y q u e es c o m p l e m e n t a r i a a los
c o d o n e s del A R N m segn las n o r m a s del cdigo gentico.
Autosoma: c r o m o s o m a q u e n o i n t e r v i e n e en la determinacin del sexo.
Cariotipo: disposicin o r d e n a d a d e m a y o r a m e n o r tamao d e los c r o m o s o m a s d e u n i n d i v i d u o , v i s u a l i z a d o s a
partir d e clulas en metafase.
C o d n : secuencia d e tres nucletidos q u e c o d i f i c a para u n aminocido o para u n a seal d e parada (codn

stop)

en la transcripcin del A R N m .
C r o m a t i n a : c o m p l e j o f o r m a d o p o r A D N y protenas. Es la f o r m a o r g a n i z a t i v a q u e a d o p t a el A D N en las clulas
eucariotas. Su u n i d a d f u n d a m e n t a l es el n u c l e o s o m a (histona + 2 0 0 pares d e bases d e A D N ) .
C r o m o s o m a : molcula d e A D N , protenas y A R N q u e c o n t i e n e la informacin gentica d e u n a m a n e r a l i n e a l .
Es p o s i b l e v i s u a l i z a r l o d u r a n t e la mitosis y la meiosis.
Epigentica: c i e n c i a q u e estudia la secuencia d e metilacin d e los genes, i m p l i c a d a en los procesos d e expresin
de los m i s m o s .
Exn: s e g m e n t o d e A D N d e u n gen q u e se transcribe a A R N m y se t r a d u c e a protena.
Expresividad: g r a d o en q u e se expresa u n f e n o t i p o para u n g e n o t i p o d e t e r m i n a d o .
Fenocopia: rasgo fenotpico o r i g i n a d o p o r causas n o genticas, pero q u e p u e d e ser igual a u n f e n o t i p o d e o r i g e n
gentico. La f e n o c o p i a n o es h e r e d a b l e . Por e j e m p l o , la catarata congnita en u n t e r c i o d e los casos es d e causa
gentica, pero tambin p u e d e n existir f e n o c o p i a s p o r causa infecciosa, c o m o el virus d e la rubola.
Fenotipo: las caractersticas observables de u n o r g a n i s m o .
G e n : secuencia d e A D N q u e c o d i f i c a u n polipptido. U n i d a d fsica f u n d a m e n t a l d e la h e r e n c i a .
Preguntas
MIR 06-07, 244

18

G e n o m a : dotacin gentica caracterstica d e u n a especie o i n d i v i d u o .

G e n o t i p o : c o n j u n t o de los alelos (variante c o n c r e t a d e cada gen) q u e c o n t i e n e u n i n d i v i d u o .

Gentica

Haplotipo: g r u p o de genes q u e se h e r e d a n j u n t o s .

distintos si se h e r e d a n del p a d r e o de la m a d r e (sndrome P r a d e r - W i l l i /

sndrome d e A n g e l m a n ) .

Heterogeneidad gentica: u n a m i s m a e n f e r m e d a d p u e d e tener d i f e r e n tes causas genticas (Tabla 4 ) . Se d i v i d e e n :

E N F E R M E D A D E S C O N IMPRINTING

Heterogeneidad gentica de locus, m u t a c i o n e s en diferentes genes

PATERNO

p r o d u c e n la m i s m a e n f e r m e d a d .

Heterogeneidad gentica de alelo, m u t a c i o n e s diferentes en u n

MATERNO

Ataxia espinocerebelosa

mismo gen.

Corea de Huntington

Albinismo

Ataxia telanglectasia

Atrofia medular espinal del adulto

Enfermedad granulomatosa crnica

Inmunodeficiencia c o m b i n a d a grave

Retinitis pigmentaria

Sndrome de Ehlers-Danlos

Sordera

Neurofibromatosistlpo 1

Sndrome de Prader-Willi

Distrofia miotnica

Neurofibromatosistlpo 2

Sndrome d e A n g e l m a n

Tabla 5. Enfermedades con imprinting

Intrn: secuencia de A D N de
los genes q u e es e l i m i n a d a en el

A R N m m a d u r o y n o se traduce
a protena.

RECUERDA
El intrn es muy

y n o dice nada.

"intronvertido"

Tabla 4. Enfermedades con heterogeneidad gentica

Ligamiento o d e s e q u i l i b r i o de ligamiento: situacin en la q u e dos g e Heterocigoto: i n d i v i d u o q u e para u n d e t e r m i n a d o gen c o n t i e n e dos

nes t i e n d e n a h e r e d a r s e j u n t o s . A m a y o r cercana e n t r e genes, m a y o r

alelos (o variantes) distintas.

p o s i b i l i d a d de l i g a m i e n t o .

H o m o c i g o t o : i n d i v i d u o q u e p a r a u n d e t e r m i n a d o g e n c o n t i e n e dos

Locus:

l u g a r q u e o c u p a u n gen en el c r o m o s o m a .

a l e l o s idnticos.
M o s a i c i s m o : c o e x i s t e n c i a e n u n i n d i v i d u o de dos cargas genticas
Imprinting:

situacin en q u e la expresin de u n gen es d i f e r e n t e si el

d i f e r e n t e s p r o c e d e n t e s de u n m i s m o c i g o t o .

gen se hereda del p a d r e o de la m a d r e (Tabla 5). Estn i m p l i c a d o s p r o cesos de metilacin.

P e n e t r a n c i a : proporcin d e i n d i v i d u o s q u e , t e n i e n d o u n d e t e r m i n a d o g e n o t i p o , lo e x p r e s a n (MIR 06-07, 2 4 4 ) .

Existen e n f e r m e d a d e s de imprinting
de imprinting

p a t e r n o (corea de H u n t i n g t o n ) y

m a t e r n o (distrofia miotnica de Steinert). A s i m i s m o , m u -

t a c i o n e s en u n m i s m o gen o r i g i n a n dos c u a d r o s clnicos t o t a l m e n t e

Pleiotropa: u n a mutacin a f e c t a en u n m i s m o i n d i v i d u o a d i f e r e n t e s
caracteres.

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