Validaciones Curso 100 D CEQUIFAR

Validaciones
Curso 100
Formando expertos en calidad
Lima, 12 de abril de 2014
Q.F. Alfredo A. Castillo Calle
Mdulo I
a) Generalidades Validacin Calificacin
Calibracin.
b) Validacin de Procesos No Estriles
c) Validacin de Procesos Estriles
d) Validacin de Limpieza y Salas Limpias
Objetivos
Conocer los requerimientos mnimos a cubrir en un
Plan maestro de Validacin y sus Protocolos.
Conocer los estndares internacionales a seguir para
programar y realizar las actividades de validacin.
Establecer los elementos a tomarse en cuenta en el
desarrollo del Plan Maestro de validacin y sus
protocolos.
Elaborar el Plan Maestro de validacin y Protocolos de
validacin.
Proporcionar los conocimientos mnimos para elaborar
el Plan Maestro de validacin.
Elaborar el Plan Maestro de validacin.
Cul es la meta de toda

organizacin?
Logra la
salud
mundial?
Utilidades?
Reducir costos?
Sensibilizacin hacia la
calidad
Evolucin de la Calidad
SISTEMA
ETAPA
CARACTERISTICA
Sistemas integrados de Gestin de Calidad

ISO 9001 Y 9004 versin 2000
Gestin:
Satisfaccin de las
partes interesadas
Producto
por sistema
Sistema de Calidad ISO 9000
Dominio de los procesos
Inspeccin
y re-trabajo
1960
Control estadstico
del Proceso
Producto
por proceso
Inspeccin
por producto
Aseguramiento
de Calidad
Control de Calidad
Foco en "Apagar incendios"
1970
1990
2000
Plan Maestro
Qu es?
Por qu preparar el Plan Maestro de Validacin?
Cundo se hace?
Cmo se hace?
Para qu sirve?
Definicin
Es un documento de resumen ejecutivo aprobado,
el cual describe las intenciones de la empresa y los
mtodos a ser usados, para establecer la
adecuacin del desempeo del equipo, sistema o
procesos a ser validados.
JOHN Y. LEE, PHARMACEUTICAL COMPLIANCE ASOCIATES
Definicin
Documento que especifica la informacin para la
validacin de la compaa, donde se definen
detalles y escalas de tiempo para cada trabajo de
validacin a realizar. Las responsabilidades
relacionadas con dicho Plan deben ser establecidas.
GLOSARIO-ANCF
Finalidad
Describir de manera clara, concisa y concreta la
filosofa de la empresa y sus expectativas, las cuales
han de ser seguidas durante los estudios de
validacin.
Comprender todos los aspectos del proyecto,
incluyendo las CI, CO y CD, as como la capacitacin,
mantenimiento, control de cambios, validacin de
sistemas computarizados y su integracin a la
revisin anual de producto.
Por qu preparar el Plan

maestro de Validacin?
Define en trminos generales la naturaleza de las
pruebas a ser realizadas e identifica los sistemas,
equipos, controles, sistemas computarizados y
procesos a ser validados.
Define claramente las responsabilidades de los
diversos grupos (control y aseguramiento de
calidad, I&D, produccin, ingeniera, etc.) que
deben estar involucrados en la ejecucin de la
validacin de la planta, equipo o proceso.
Por qu preparar el Plan

maestro de Validacin?
Define el involucramiento de todos los miembros a lo
largo de la vida del proyecto de validacin.
Es una gua y es una medicin para verificar el grado
de avance del proyecto y su terminacin.
Identifica el nivel de prueba a realizarse y da
referencias de como debe muestrear y realizar las
pruebas.
La validacin es un indicador que refleja el estado de
compromiso de la organizacin.
Asegurar que el personal sepa que hacer, cmo y
cundo hacerlo.
EL PMV como elemento

auditable
PREVENIR
DEFECTOS
ASEGURAMIENTO
DE CALIDAD
GARANTIZAR LA
CONFIANZA DE
NUESTROS CLIENTES
FALLAS
COSTOS ALTOS
DEMORAS
REPROCESOS
RETRABAJOS
CONFIABLE
PROCESOS DE
FABRICACION
PROVEEDORES
CERTIFICADOS
M. P. y M.E.E.
APROBADAS
CAPACITADO
PERSONAL
CONFIABLE
ACTUALIZADA
DOCUMENTACION
LEGAL
TECNICA
Propuesta multidiciplinaria
Organizacin
Validacin
Compras
R. H.
Produccin
PMV
Control de
calidad
Aseguramiento
de calidad
Mantenimiento
Ingeniera
Comit de validacin
Grupo estndar
Departamento
de validacin
Aseguramiento
de calidad /
Control de
calidad
Operaciones
Ingeniera y
mantenimiento
Compras
Nuevos procesos
o cambios
mayores
Transferencia de
producto (nuevo
en planta)
Producto
existente o
cambios menores
I&D
Asuntos
regulatorios
Grupo estndar
Transferencia
tcnica
Operaciones
tcnicas
Asuntos
regulatorios
Personal de
fabricacin de
la planta
original
Grupo estndar
Grupo estndar
con
involucramiento
intermitente
con otros
grupos
Con cambios
menores
involucrar a
quienes lo
recomiendan
COMPROMISO DE LA EMPRESA CON LA

VALIDACION COMO PARTE DEL A. DE CAL.
DESARROLLO DEL PMV
APROBACION DEL PMV
DESARROLLO DE LOS
PROTOCOLOS REQUERIDOS
IDENTIFICACION DE NECESIDADES
DE DOCTACION, CAPACIT., MANTTO
CALIBRACION
APROBACION DE LOS
PROTOCOLOS REQUERIDOS
CUMPLIMIENTO DE LAS
NECESIDADES DETECTADAS
ACTIVIDADES DE VALIDACION SEGN CADA PROTOCOLO
REGISTRO DE RESULTADOS
INFORME DE VALIDACION
CUMPLE CON LOS CRITERIOS ESTABLECIDOS?

s
ACEPTACION
MODIFICACION
DEL EQUIPO,
SISTEMA O
PROCESO
NO
Estructura del Plan maestro de

Validacin
1. Introduccin
Objetivos
Alcance global de la validacin
Revisin histrica
2. Definicin de conceptos de validacin
Validacin concurrente, prospectiva y revalidacin

Sistema y/o procesos que requieren validacin
Niveles de calificacin
Definicin de CD, CI, CO, CP

Validacin
3. Descripcin del proceso
Criterio de diseo
Descripcin de los procesos por etapa de fabricacin
Diagramas de flujo, personal, materiales, procesos y
desechos
Balance de materiales
Instrumentacin de control y procesos
Resumen de servicios
Listado de equipos, sistemas y/o productos que
requieren ser calificados o validados
Arreglo de equipos
Interaccin entre diseo y

validacin
Objetivos:
Asegurar que las instalaciones cumplan con los
requisitos y especificaciones de productos y procesos
Facilitar la construccin
Facilitar la preparacin del protocolo
Optimizar gastos innecesarios
Optimizar el itinerario en tiempo proyectado

validacin
Fases Participacin de validaciones
Conceptual:
Auditoria de GMP.
Desarrollo de materiales, producto y personal.
Desarrollo de clasificacin de rea.
Desarrollo de diagramas de presurizacin.
Preparar el Plan maestro.
Diseo detallado:
Auditorias de BPFs.
Comienzo de preparacin de protocolos.

validacin
Diseo detallado:
Inspeccin en el campo.
Terminar la elaboracin de protocolos.
Iniciar Calificacin de Instalacin (CI).
Una vez concluida la construccin y la instalacin

mecnica, inicia el commissioning de sistemas.
Sistemas completamente operacionales.
Inicia la Calificacin de Operacin (CO).

Validacin
4. Descripcin de la planta
Plano de conjunto
Clasificacin de las reas (HVAC, Seguridad,
Bioseguridad)
Diagramas de flujo: personal, materiales proceso
(producto) y desechos.
Descripcin general de su planta y su localizacin.
Descripcin de reas de fabricacin y de apoyo.
Descripcin general de sistemas y servicios dentro de la
planta.

Validacin
4. Clasificacin de las reas:
Control de partculas
NO VIABLES
Partculas de 0,5 micras
y mayores
Clase 100
rea crtica asptica
(Bajo flujo unidireccional)
Clase 10,000
rea crtica asptica
353,000 / m3
(Fuera de flujo unidireccional)
Clase 100,000
(rea limpia)
Clase 100
rea crtica asptica
(Bajo flujo unidireccional)
VIABLES
3.530 / m3
3530,000 / m3
< 3 / m3
Clase 10,000
rea asptica
< 20 / m3
(Fuera de flujo unidireccional)
Clase 100,000
(rea limpia)
< 100 / m3

Validacin
5. Alcance de las actividades de validacin
Sistema de servicios crticos
Sistema de agua desmineralizada (pre-tratamiento)

Sistema de vapor puro
Sistema de aire acondicionado (HVAC)
Sistema de aire comprimido farmacutico
Sistema de agua grado inyectable
Sistema de cmputo y PLC
Agua potable
Vapor industrial
Aire comprimido industrial
Acometida elctrica
Planta de energa elctrica de emergencia
Cisternas y drenajes
Planta de tratamiento de aguas residuales
Resumen de servicios

Validacin
Calibracin de instrumentos de medicin

Sistemas automatizados
Documentos a elaborar
Sistemas del proceso
6. Organigrama de la organizacin
Comit de validacin del proyecto
Responsabilidades de la empresa y de validacin
Responsabilidades de control y aseguramiento de
calidad, ingeniera y mantenimiento, produccin,
recursos humanos, compras, proveedores, etc.

Validacin
7. Enfoque de la validacin
Criterio de aceptacin para cada sistema
DQ / IQ / OQ / PQ
Condiciones de la validacin
Secuencia de actividades y sistemas
Mtodo de aprobacin para protocolos, trabajo de
campo y sus reportes
Detalles de la validacin
8. Programacin de la validacin
Programa en resumen
Programa detallado

Validacin
9. Recursos para la validacin
Equipo de medicin
Equipo de calibracin
Microbiolgicos
Anlisis de laboratorio
Detalles de la validacin (Nro. de corridas, retos, etc.)
Organizacin del comit de validacin
Protocolo de muestra
10. Metodologa de validacin

Estrategia de validacin
Actividades programadas de validacin

Validacin
Plan de validacin del proyecto

Requerimientos de usuario (RU)
Anlisis de riesgos
Auditora de proveedores
Calificacin: DQ, IQ, OQ, PQ
Validacin: Procesos, limpieza y mtodos analticos (VP,
VL, VMA)
Mtodos analticos ( Fisico-qumicos y microbiolgicos)
Revalidacin y control de cambios
Commissioning
Definicin de responsabilidades por etapa
Listado de equipos y sistemas validables

Validacin
11. Documentacin de validacin
Lista de productos
Lista de protocolos de validacin
Instalaciones
Procesos
Servicios
Sistemas
Dictmenes
Reportes
Identificacin y numeracin de documentos
Aprobacin y emisin de documentos
Archivo y control de registros
Lista de procedimientos normalizados de operacin

Validacin
12. Control de cambios
13. Programas de soporte
Introduccin
Programa de capacitacin
Programa de calibracin de instrumentos
Programa de mantenimiento preventivo
Programa de monitoreo ambiental
Programa de elaboracin de PNO
Programa de auditorias de calidad
Programa de evaluacin de proveedores
Programa de revisin anual de producto
Programa de investigacin y seguimiento de desviaciones

Validacin
14. Anexos
15. Referencias bibliogrficas
Validacin de
procesos No estriles
Validacin
Evidencia documentada sobre el
proceso de un producto, que garantiza
(con un alto grado de confiabilidad) que
este ser elaborado, siempre, con las
mismas caractersticas y
especificaciones de calidad previamente
determinadas
Proceso
Qu es un proceso?
Proceso es una actividad o tarea que realizamos de
manera continua, de acuerdo a una secuencia u
orden previamente determinado
a.
b.
c.
d.
e.
Proceso de Limpieza
Proceso de Mezcla
Proceso de Secado
Proceso de Compresin
Proceso de Emblistado
Validacin de procesos de
fabricacin
Responde a 3 requisitos fundamentales:
a) Garanta de calidad. Contribuye a garantizar calidad.
Asegura el mantenimiento de las propiedades de
calidad.
b) Demostracin. Fiabilidad.
Reproducibilidad.
fabricacin
c) Documentacin. Debidamente documentada.
Pruebas y datos obtenidos.
Siguiendo protocolo de validacin.
fabricacin
a) Factores que intervienen:
Materia prima.
Maquinarias.
Fase operativa.
b) Variabilidad propiamente dicha.

Puede tener:
Efecto directo.
Efecto indirecto.
fabricacin
c) Caractersticas:
No caractersticas nicas y especficas de valor.
Atributos de calidad diversos.
Diversas caractersticas.
Validacin de Procesos
EQUIPOS / INSTRUMENTOS
(Mantenimiento, Calibracin,
Capacidad, POEs)
MATERIALES
(Especificaciones,
Mtodos. Proveedores)
DETERMINAR SI EL PROCESO
ESTA BAJO CONTROL
GENTE
(Entrenamiento, Evaluacin,
Calificacin, POEs)
VALIDACION
DE PROCESO
FORMULACION
(Desarrollo)
SISTEMAS DE APOYO
CRITICO (HAVC)
(Aire Acondicionado,
Agua, Aire Comprimido,
Gases)
INSTALACIONES
(Diseo, Mantenimiento,
Limpieza, POEs)
METODOS ANALITICOS
(Validacin, Calificacin
Analista, POEs)
DETERMINAR CAPACIDAD
DEL PROCESO
OPTIMIZACION DEL PROCESO

(Anlisis de Riesgo) (*)
Elementos que intervienen en

la Validacin de un Proceso
1. Procedimientos Analticos
2. Calibracin de Instrumentos
3. Sistemas de Apoyo Crtico
4. Operadores
5. Materias Primas
6. Material de Empaque
7. Equipos
8. Instalaciones
9. Fases del Proceso de Fabricacin
10. Diseo del Producto
Variables de un proceso
Son factores o condiciones que van a influir sobre el desarrollo de
un proceso. Estas variables deben ser medibles.
Ejemplo:
1.
Proceso de Mezcla:
a.
b.
c.
d.
2.
Proceso de Secado:
a.
b.
c.
d.
3.
Tipo de Mezclador
Capacidad del Mezclador
Velocidad del Mezclador
Tiempo de Mezcla
Tipo de Secador
Tipo de Cambio
Temperatura
Tiempo
Proceso de Compresin:
a.
b.
c.
d.
e.
Tipo de Tableteadora
Velocidad
Peso
Dureza
Humedad del polvo a comprimir
VALIDACION ESENCIALMENTE ENVUELVE LA

DETERMINACION DE LAS VARIABLES
CRITICAS Y UN RANGO ACEPTABLE DE ESTAS
VARIABLES, SEGUIDO DE UN CONTROL EN
PROCESO DE ESTAS VARIABLES
Calibracin y Certificacin
Qu es Calibrar?
La comparacin de un estndar de
medicin o de un instrumento de
conocida exactitud, con otro
estndar o instrumento de menor
exactitud, con el fin de confirmar,
detectar, informar o eliminar
mediante
ajuste,
cualquier
variacin en la exactitud del tem
que se est comparando
Calificacin
1. Comparacin contra especificaciones preestablecidas
2. Normas Nacionales, Internacionales
3. Provee informacin bsica acerca del Diseo,
Instalacin, Operacin,
Funcionamiento
y
Mantenimiento de cualquier sistema
Tipos de Calificacin
Calificacin Diseo (D.Q.)
Calificacin de Instalacin (I.Q.)
Calificacin de Operacin (O.Q.)

Calificacin de Desempeo (P.Q.)
Calificacin de Diseo (D.Q.)

Estudio preliminar para ver que algo sea factible
Cules son nuestros requerimientos?
Cules sern las caractersticas del equipo?
Qu especificaciones quiero?
Que proveedores seleccionaremos?
Especificaciones para la compra del equipo
Calificacin de Instalacin
(I.Q.)
Verificacin documentada de que
todos los
aspectos importantes de la instalacin estn de
conformidad con las especificaciones del diseo y
con las normas reglamentarias.
La documentacin necesaria puede incluir:
Diagramas del Proceso y Servicios

Especificaciones del Equipo
Diseos de Tuberas e Instrumentacin
Documentacin del Proveedor
Planos Elctricos
Calificacin de Operacin
(O.Q.)
Verificacin documentada de que los sistemas y/o
sub-sistemas funcionan de la forma esperada y son
capaces de operar en los rangos operativos
anticipados.
Criterios:
Toda evaluacin debe tener procedimientos escritos.
Todas las secuencias
automticas deben operar
repetidamente como lo especificado.
Toda la instrumentacin deber calibrarse.
Debe haber POEs para la operacin de cada sistema.
Calificacin de Performance
(P.Q.)
La P.Q. deber demostrar que cada sistema y pieza de
equipo realizara la funcin para la que esta destinada como
se desea; resultando en componentes, materiales,
productos y resultados conforme a las especificaciones de
calidad.
Incluye:
Los pasos crticos de los procesos debern ser observados en
3 ensayos a escala de produccin.
Los parmetros crticos deben medirse y documentarse.
Los anlisis efectuados debern complementarse con
protocolos.
Los parmetros claves deben mantenerse dentro de lmites.
fabricacin de productos no
estriles
Definicin:
Un programa diseado para establecer una
evidencia documentada que suministre un alto
grado de seguridad, de que un proceso especfico o
procedimiento utilizado en la fabricacin de una
forma farmacutica de dosificacin no estril,
producir de forma consistente un producto que
cumplir
las
especificaciones
establecidas
previamente.
fabricacin de productos no
estriles
Se apoya en:
Profundo estudio del proceso.

Identificacin de las variables crticas.
Identificacin de los parmetros de control
significativos.
Se intenta trabajar en:

Condiciones normales de operacin.
Condiciones ms desfavorables (worst-case)
Protocolo de validacin del

proceso de fabricacin de
slidos
Plan escrito que establece como debe realizarse el

estudio de validacin.
Responsable de realizar el protocolo.
Supervisado por el Comit de Validacin:
Jefe de produccin.
Jefe de Control de Calidad.
Jefe de mantenimiento.
Director tcnico.
Jefe de Aseguramiento o Garanta de calidad.

slidos
1. Objetivo.Asegurar a travs de un programa documentado

que un producto o proceso cumplir de forma
consistente y repetitiva las especificaciones
establecidas, as como la capacidad del proceso.

slidos
2. Descripcin del producto o proceso.-
Frmula cuali-cuantitativa para lote estndar.

Materias primas
Productos intermedios.
Material de acondicionamiento.
Fases operativas (diagrama de flujo).

Equipos.
Protocolo de fabricacin

slidos
Monografa analtica utilizada al evaluar:
Materias primas.
Productos a granel o intermedios.
Productos terminados.
3. Cualificacin del equipo. Certificado de cualificacin de cada equipo.

slidos
4. Descripcin de las pruebas a realizar.
Fases en que debe de ser comprobado.

Pruebas a realizar en cada fase.
Nmero de lotes requeridos.
En cada prueba especificar:
Objetivo.
Criterio de aceptacin.
Procedimiento.
Tipo de muestreo.
Tratamiento estadstico (si procede).

slidos
5. Informe tcnico.-
Resultado de las pruebas realizadas.

a) Objetivo. El mismo del protocolo.
b) Resultados.
Nueva frmula o procedimiento de fabricacin.

Resultados obtenidos de cada una de las pruebas.
Incluye. Hojas de control y grficos.
Conclusin parcial por cada prueba.

slidos
c) Dictamen.-
En funcin de los resultados parciales.

Dictamen final.
Responsable de la validacin.
d) Certificacin. Asumido por todo el Comit de Validacin.

Firmado una vez revisado.
=> Queda Certificado.

slidos
Para que el producto se considere Validado y por lo

tanto se Certifique, deben cumplirse los siguientes
requisitos:
Cumplir los criterios de aceptacin de cada una de las
pruebas.
Resultados aceptables en 3 lotes de producto
consecutivos.

comprimidos
1. Objetivo.Asegurar que el proceso de fabricacin de
comprimidos de un producto, realizado de
acuerdo a su correspondiente procedimiento de
fabricacin, es capaz de cumplir de forma
consistente y repetitiva las especificaciones
establecidas.

comprimidos
2. Descripcin del producto o proceso.a) Frmula cuali-cuantitativa para lote estndar.
Materias primas
Productos intermedios.
b) Fases operativas (diagrama de flujo).
Equipos.

comprimidos
Fase operativa
1.
Carga
2.
Tamizado
3.
Molienda
4.
Mezcla
5.
Granulacin
6.
Secado
7.
Lubricacin
8.
Compresin
9.
Emblistado
10. Acondicionado
Equipo (modelo, tipo, etc)

Cargador automtico
Tamizadora
Molino
Mezcladora
Granuladora
Estufa
Mezclador
Tableteadora
Emblistadora
Estuchadora, encartonadora
Registro de fabricacin
#
Componentes
Diluyente
Colorante FD&C
Desintegrante
Principio activo
Desintegrante
Desintegrante
Mezcla paso #2
Operaciones
Equipos
Parmetros
Tamizar
Granuladora oscilante
Manesty
Verter
Mezclador en V
(capacidad 50 kg)
Tamizar
Tamiz
(Manual)
Malla #60
Mezclar
Mezclador rotacubo
(capacidad 1 kg)
Tiempo: 5 minutos
0,50kg
Tamizar
Tamiz
(Manual)
Malla # 60
0,583 kg
Mezclar
Mezclador Rotacubo
(capacidad 1 kg)
Tiempo: 5 minutos
1,00 kg
12,0g
0,25 kg
165,750 g
0,25 kg
Malla #40
# Componentes
Operaciones
Equipos
Parmetros
Diluyente
1,00 kg
Tamizar
Manesty
Malla # 40
Mezcla paso #3
2,083 kg
Mezclar
Mezclador en V
(capacidad 50 kg)
Tiempo:10 minutos
1,44 kg
5,00 kg
Tamizar
Manesty
Malla #40
Mezcla paso #4
3,083 kg
Mezclar
Mezclador en V
(capacidad 50 kg)
Tiempo: 10 minutos
Diluyente
8,294 kg
Tamizar
Manesty
Malla #40
9,523 kg
Mezclar
Mezclador en V
(capacidad 50 kg)
Tiempo: 10 minutos
Excipiente X
Diluyente
Mezcla paso #5
#
Componentes
Operaciones
Equipos
Parmetros
0,18 kg
Tamizar
Tamiz
(manual)
Malla #60
Mezcla paso #6 17,820 kg
Mezclar
Mezclador en V
(capacidad 50 kg)
Tiempo: 5 minutos
Mezcla paso #7 18,000 kg
Comprimir
Lubricante
Tableteadora Manesty
rotativa. 16 estaciones.
Punzn/matriz (cdigo)
Ovalado, cncavo,con ranura central en el superior
Peso prom.: 120,00 mg

(114,0mg -126,00mg)
Variacin de peso ind.:
(108,00mg-132,00mg)
Dureza: 2 kp - 8 kp
Friabilidad: >1%
Condiciones para recubrimiento Film

Coating
Ingreso aire caliente
40 - 70 C
Salida de aire
30 - 35 C
Bar
PSI
10 - 25 cm
30 - 35 C
I0
Pump
Aire comprimido
>3 bar presin de trabajo
1 - 2 bar presin de atomizacin
Aire de secado 0.3 - 0.5 m/min/kg ncleos
Agitador

comprimidos
c) Protocolo de fabricacin
d) Monografa analtica utilizada al evaluar:
Materias primas.
Productos a granel o intermedios.
Productos terminados.
3. Cualificacin del equipo. Certificado de cualificacin de cada equipo.
Protocolo de fabricacin
LABORATORIO:
PROCEDIMIENTO
NORMALIZADO DE TRABAJO
Nmero:
Hoja: 1
de: 1
Ttulo: PROTOCOLO DE VALIDACION DEL PROCESO DE

FABRICACION DE COMPRIMIDOS.
Departamento:
Garanta de la Calidad
Vigencia desde:
P.N.T. relacionados:
Sustituye a:
P.N.T. No:
Redactado por:
Revisin No.:
Fecha:
Verificado por:
Copia No.:
Razn de la revisin:
Aprobado por:
Fecha prxima revisin:
Ttulo: PROTOCOLO DE VALIDACION DEL PROCESO DE

FABRICACION DE COMPRIMIDOS.
Departamento:
Garanta de la Calidad
Vigencia
desde:
Sustituye a:
Revisin No.:
P.N.T. No:
Razn de la revisin:
Redactado por:
Fecha:
Verificado por:
Copia No.:
Aprobado por:
Vigencia
desde:
Redactado por:
Sustituye a:
Revisin No.:
P.N.T. No:
Razn de la revisin:
Fecha:
Verificado por:
Copia No.:
Aprobado por:
CONTENIDO:
1.
OBJETIVO
2.
ALCANCE
3.
RESPONSABILIDADES
4.
DIAGRAMA Y DATOS DEL PROCESO DE FABRICACION
5.
DATOS SOBRE CUALIFICACION DEL EQUIPO
6.
METODO DE VALIDACION
6.4.3. PRUEBAS EN LA FASE DE COMPRESIN
6.1.
6.2.
6.3.
6.4.
PARAMETROS A ESTUDIAR
LOTES A CONTROLAR
PROCEDIMIENTO GENERAL
ESTUDIO DE PARAMETROS
6.4.1. PRUEBAS EN LA FASE DE GRANULADO SECO
6.4.1.3.
6.4.1.2.
6.4.1.3.
6.4.1.4.
Caractersticas organolpticas del granulado.

Tamao del granulado.
Densidad del granulado.
Contenido de humedad.
6.4.2. PRUEBAS EN LA FASE DE GRANULADO LUBRICADO

6.4.2.1.
6.4.2.2.
6.4.2.3.
6.4.2.4.
6.4.2.5.
6.4.2.6.
Caractersticas organolpticas.
Tamao de granulado.
Concentracin del principio activo.
Concentracin del lubricante.
6.4.3.1.
6.4.3.2.
6.4.3.3.
6.4.3.4.
6.4.3.5.
6.4.3.6.
6.4.3.7.
Aspecto de los comprimidos.

Uniformidad de peso.
Uniformidad de contenido en principio activo.
Velocidad de disolucin.
Concentracin del principio activo.
Dureza.
Humedad.
-
Objetivo.
Criterio de aceptacin.
Procedimiento.
Tipo de muestreo.
Resultados.
Tratamiento estadstico.
7. CONCLUSIONES E INFORME TECNICO

8. DICTAMEN Y CERTIFICADO DE VALIDACION
APDO.
1.
2.
DESCRIPCION
APDO.
DESCRIPCION
OBJETIVO
4.
DIAGRAMA YDATOS DEL PROCESO DE FABRICACION
El objetivo del presente protocolo es el de asegurar que el proceso de fabricacin de

comprimidos de la especialidad farmacutica ................................................, est totalmente
bajo control y proporcionar de forma consistente y repetitiva un producto capaz de cumplir las
especificaciones establecidas.
4.1.
DIAGRAMA
Las etapas bsicas del proceso de fabricacin de la especialidad farmacutica son las que
figuran a continuacin:
ALCANCE
Molido o micronizacin
de ingredientes
Este protocolo de aplicacin a los lotes No. .........................................................................., de la

especialidad farmacutica objeto de la validacin, cuyos datos de identificacin se han dado en
el apartado anterior.
Tamizado
3.
RESPONSABILIDADES
Las distintas responsabilidades de realizacin, gestin, etc., de la validacin se reflejan en la
tabla adjunta y deben ser asumidas por los siguientes comits, equipos o tcnicos:
-
Mezcla
Comit de Validacin
Equipo de Validacin
Responsable de Validacin
Responsable Dpto. Garanta de Calidad
Responsable Dpto. Control de Calidad
Coordinador: Director Tcnico
Humectacin / Amasado
Granulacin
Secado
TABLA DE RESPONSABILIDADES
Responsable
Accin
1. Elaborar el protocolo
Coordinador Comit de
Validacin
Homogenizacin
R.
R.
Lubrificacin
R.
4. Realizar operaciones y
registrar datos
5. Verificar operaciones
R.
Compresin
R.
6. Adjuntar certificados y
grficos
7. Muestreo y Control
microbiolgico
8. Preparar informe tcnico
9. Otorgar calificacin y
dictamen
10. Emitir Certificado de
Validacin
Responsable de Garanta de Control de

Validacin
Calidad
Calidad
S.I.
2. Revisar el protocolo
3. Autorizar el protocolo
Equipo de
Validacin
R.C.
R.C.
R.
S.I.
R.C.
R.C.
R.C.
R.C.
ABREVIATURAS: R = Responsable
S.I.= Suministra Informacin
4.2.
DATOS SOBRE EL PROCESO DE FABRICACION
R.
Se adjunta copia del mtodo de fabricacin de la especialidad. No. ............................. fecha de
aprobacin .........................., revisin No. ........................
R.I.
R.C.= Responsabilidad Compartida
R.I. = Recibe Informacin

comprimidos
4. Descripcin de las pruebas a realizar:
A. Parmetros de controles en proceso. Tiempo, temperatura, velocidad, etc.
B. Pruebas en el granulado seco.
Caractersticas organolpticas del granulado.


comprimidos
C. Pruebas sobre el granulado lubricado.a)
b)
c)
d)
e)
f)
Concentracin de principio activo.
Concentracin de lubricante.

comprimidos
D. Pruebas realizadas sobre los comprimidos.a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
Aspecto.
Uniformidad de peso.
Uniformidad de contenido de principio activo.
Tiempo de disolucin.
Concentracin de principio activo.
Dureza.
Humedad.

comprimidos
E. Pruebas realizadas sobre el producto emblistado.a)
b)
c)
d)
e)
f)
Correcta formacin de los alveolos.

Llenado correcto de los blister.
Impresin de los datos (lote y caducidad).
Cerrado del blister.
Troquelado.
Influencia de la temperatura en las estaciones.

comprimidos
F. Pruebas realizadas en la fase de acondicionamiento.a) Presencia de producto (envase primario, prospecto, etc.).
b) Impresin de datos (lote y caducidad en el estuche).
c) Llenado de cajas completo.
Pruebas en la fase de
granulado seco
1. Caractersticas organolpticas del granulado:
a) Objetivo. Comprobar si el granulado seco obtenido corresponde a las
b) Criterio de aceptacin. Debe cumplir las especificaciones establecidas en cuanto a

color, aspecto, etc.
c) Procedimiento. Cada muestra obtenida se observa visualmente y se compara

frente a las especificaciones.
granulado seco
2. Tamao de granulado.a) Objetivo. Observar si el tamao de granulado corresponde a las
b) Criterio de aceptacin. El tamao de granulado debe corresponder al especificado y en las

proporciones de tamao establecidas en todas las muestras
analizadas.
c) Procedimiento. Las muestras tomadas se tamizarn con un juego de tamices de

tamaos de malla especificados (por ejemplo, 30, 60, 100, 200 y
325 micras).
Se analiza individualmente cada una de las muestras tomadas y se
compara con las especificaciones establecidas
granulado seco
3. Densidad del granulado.a) Objetivo. Comprobar que la densidad del granulado corresponde con la
especificada.
b) Criterio de aceptacin. Debe corresponder a la especificada en las tres muestras

seleccionadas.
c) Procedimiento. Las muestras seleccionadas se analizan por el mtodo de la

probeta.
granulado seco
4. Contenido de humedad.a) Objetivo. Comprobar que la humedad del granulado corresponde a la
especificada.
b) Criterio de aceptacin. Debe ser inferior a la especificada (por ejemplo, 2%).
c) Procedimiento. Las tres muestras tomadas se analizan con un analizador de

prdida de peso por desecacin.
Los resultados se comparan frente a la especificacin.
granulado lubricado
1.
2.
3.
4.
Tamao de granulado.
Las 4 pruebas iniciales son exactamente iguales a

las de la fase anterior, por lo que se trabajan de
igual manera.
granulado lubricado
5. Concentracin de principio activo.a) Objetivo. Comprobar que la concentracin de principio activo en el
granulado corresponde a la especificada.
b) Criterio de aceptacin. Todas las muestras tomadas deben tener un contenido en

principio activo comprendido entre el contenido terico 5%.
c) Procedimiento. Las muestras se toman por duplicado de cada posicin (arriba,

centro y abajo), con lo cual se toman seis muestras.
Las seis muestras se analizan individualmente.
granulado lubricado
6. Concentracin del lubricante.a) Objetivo. Comprobar que la concentracin de lubricante corresponde a
la especificada.
b) Criterio de aceptacin. Todas las muestras tomadas deben tener un contenido en

lubricante comprendido entre el contenido terico 15%.
c) Procedimiento. Las muestras se toman de tres partes del lote (arriba, centro y
abajo).
Las muestras se analizan individualmente para ver el contenido
en lubricante.
Pruebas realizadas en la fase

de compresin
1. Aspecto de los comprimidos.a) Objetivo. Comprobar que el aspecto de los comprimidos, corresponda
con las especificaciones establecidas.
b) Criterio de aceptacin. No deben aparecer defectos crticos. El nmero de defectos

principales y secundarios no debe superar el establecido para
cada tipo de defectos.
c) Procedimiento.
Tomar M1 muestras cada vez.

Mnimo 10 veces durante el proceso de compresin.
Observar visualmente y anotar los defectos encontrados.
Compararlos frente a las especificaciones.

de compresin
2. Uniformidad de peso.a) Objetivo. Comprobar que el peso de los comprimidos corresponde con el
peso establecido en las especificaciones.
b) Criterio de aceptacin. Los valores medios debern estar dentro de los lmites de
control establecidos.
Representarlo grficamente.
Mximo 2 valores individuales fuera.
Peso menor 80 mg 10%.
Peso menor 250 mg 7,5%.
Peso mayor 250 mg 5%.

de compresin
c) Procedimiento.

Pesar individualmente.
Hallar la media de cada grupo.
Analizarlos frente a los criterios de aceptacin.

de compresin
3. Uniformidad de contenido en principio activo.a) Objetivo. Comprobar que el contenido en principio activo de los
comprimidos es el especificado y es uniforme.
b) Criterio de aceptacin. Ninguno fuera del contenido terico 15%.

Desviacin tpica relativa menor o igual del 6%.
c) Procedimiento. Tomar 1 comprimido cada vez. Mnimo 10.

Analizar individualmente cada comprimido.

de compresin
4. Velocidad de disolucin.a) Objetivo. Comprobar que la velocidad de disolucin del principio activo
corresponde con la especificada.
b) Criterio de aceptacin. Media de cada grupo < al tiempo terico.

Mx. 2 unidades salen de tiempo terico 15%.
Ninguna del tiempo terico 25%.
c) Procedimiento.
Tomar M4 muestras cada vez. Mn. 10 veces.

Analizar segn Test de disolucin de USP 24
Hallar media de cada grupo.
Comparar resultados frente a las especificaciones.

de compresin
5. Concentracin de principio activo.a) Objetivo. Comprobar que la concentracin de principio activo en los
comprimidos corresponde a las especificaciones.
b) Criterio de aceptacin. De los 10 resultados, ninguno fuera de 5%.
c) Procedimiento. Tomar M5 muestras cada vez.

Preparar un pull de las muestras tomadas.
Valorar la concentracin de principio activo.

de compresin
6. Dureza.a) Objetivo. Comprobar que la dureza en los comprimidos corresponde con
las especificaciones establecidas.
b) Criterio de aceptacin. Se admite solo 4 comprimidos fuera de los lmites establecido.
c) Procedimiento.

Mnimo 10 veces.
Medir la dureza individualmente con un durmetro electrnico.
Comparar los resultados frente a las especificaciones.

de compresin
7. Humedad.a) Objetivo. Comprobar que la humedad en los comprimidos corresponde
con las especificaciones establecidas.
b) Criterio de aceptacin. No admitir una humedad superior al 20%.
c) Procedimiento. Tomar como mnimo 1 comprimido.

por lo menos 10 veces.
Medir la humedad sobre el conjunto de los diez comprimidos.
Validacin de procesos
de produccin de
productos estriles
fabricacin de productos
estriles
estriles
Plan de validacin de reas estriles
reas estriles (ambientes)
1. Documentos
SOP Control partculas viables.

SOP Control partculas no viables.
SOP Filtros absolutos.
SOP Renovaciones de aire.
SOP Control temperatura y humedad ambiental
SOP Presiones diferenciales.
SOP Iluminacin.
SOP Calificacin de reas.
2. Monitoreo de control ambiental

Partculas no viables.
Partculas viables.
estriles
3. Integridad de filtros.
4. Nmero de renovaciones de aire.
5. Control de temperatura y humedad relativa
ambiental.
6. Presiones diferenciales.
7. Nivel de iluminacin.
8. Desempeo del rea.
9. Calificacin del rea (pisos, paredes, etc.)
estriles
Equipos
1. Documentacin
Elaboracin de protocolos de calificacin y operacin.

Lavadora de ampollas
Envasadora / Selladora
Horno
Autoclave
2. Verificacin de instrumentacin
3. Horno de despirogenacin
Verificacin instrumentacin
Protocolo calificacin de instalacin
Protocolo calificacin de operacin
Validacin procedimiento de despirogenacin (calor seco)
estriles
Equipos
4. Autoclave (calor hmedo)
Validacin procedimiento de esterilizacin (calor hmedo)
5. Lavadora de ampollas
Validacin procedimiento de lavado
estriles
Equipos
6. Envasadora / Selladora
Validacin procedimiento de envasado
7. Validacin de sistemas de apoyo crtico

Tratamiento de agua
Gases, nitrgeno
Vapor
estriles
Proceso
1. Validacin proceso de limpieza de rea
2. Validacin procedimiento de limpieza de equipos
3. Validacin proceso de llenado asptico
4. Validacin entrenamiento de personal
5. Validacin procedimiento inspeccin visual
6. Entrenamiento personal
Produccin de frmacos
esterilizables en su envase
final
La validacin del proceso productivo de las formas

inyectables esterilizables en su envase final se
refiere tanto a las distintas fases crticas del
proceso
mismo
como
a
los
procesos
complementarios, los cuales son, sin embargo,
esenciales para la calidad del producto.
final
Los puntos principales de la validacin del proceso

productivo son los siguientes:
Cualificacin de los equipos de produccin.
Validacin de los procesos de lavado de los envases
primarios y de los equipos de produccin.
Validacin de los procesos de esterilizacin y
despirogenacin de los envases primarios y de los
equipos de produccin.
final
Validacin del proceso de elaboracin.

Validacin del proceso de filtracin.
Validacin del proceso de llenado y cierre.
Validacin del proceso de esterilizacin de la solucin en
los envases finales.
Validacin de la inspeccin final.
final
Los principales aspectos, complementarios al

proceso, que se deben someter a cualificacin o
validacin son los siguientes:
Locales de produccin.
Servicios (agua para inyeccin, vapor, nitrgeno, CO2,
aire comprimido, etc.).
Procesos de limpieza y saneamiento de los locales.
Procesos de limpieza y saneamiento de las mquinas.
Procesos operativos del personal.
Documentacin.
Criterios de validacin.
Cualificacin de los equipos

de produccin
Los aparatos y los equipos ms significativos en la
produccin de inyectables son los siguientes:
Balanzas
Reactor.
pHmetros.
Recipientes de transporte/almacenamiento.
Lavadoras de frascos y ampollas.
Cualificacin de los equipos

de produccin
Estufas/tneles de despirogenacin.
Aparatos de filtracin.
Mquinas llenadoras, dosificadoras.
Autoclaves.
Mquinas para la inspeccin automtica de las
disoluciones.
Validacin de los procesos de

lavado de los envases primarios y
de los equipos de produccin.
Verificacin de la calidad del agua de alimentacin:
Control del nivel de contaminacin microbiana, por
partculas y por endotoxinas.

Verificacin de residuos de detergentes:
Control de la presencia en el agua de lavado final de
detergentes que puedan haberse aadido, mediante
examen de la conductividad del agua de lavado y
determinaciones analticas.

Verificacin del siliconado:
Si esta prevista una fase de siliconado es necesario
averiguar la calidad de la emulsin de silicona antes y
despus del uso, por ej. Con un test de centrifugado.

Definicin del intervalo mximo entre el lavado y la
esterilizacin:
Si los envases no se esterilizan y despirogenan
inmediatamente se debe definir un intervalo de tiempo
mximo ms all del cual la carga bacteriana puede
aumentar rebasando el valor lmite establecido y por
tanto comprometer el siguiente proceso de
esterilizacin.

Validacin de la eficacia del lavado:
Verificacin de la eficacia de la eliminacin de partculas
y microorganismos en las condiciones operativas
previstas y en condiciones lmite (contaminacin
preparada con partculas y microorganismos).

esterilizacin y despirogenacin
de los envases primarios y de los
equipos de produccin
La validacin de un proceso de esterilizacin tiene
la finalidad de demostrar que el proceso es
reproducible y fiable y que garantiza los resultados
que se haban prefijados.
Antes de la validacin se deben plantear y resolver
algunos problemas:
Definicin de los productos que se quieren esterilizar.

Niveles cualitativos que se quieren alcanzar.
Tipologa del proceso de esterilizacin a adoptar.
Seleccin de las caractersticas tecnolgicas del
autoclave que se suponen no aptas para alcanzar los
resultados establecidos.
Definicin, en el momento de la compra, de las
especificaciones funcionales que deben caracterizar el
aparato (tipo, forma, capacidad, apertura y cierre de las
puertas, clase de instrumentos, etc.).

Operaciones que se tienen que efectuar. Operaciones de cualificacin del autoclave.
Operaciones de cualificacin de los servicios.
Operaciones de validacin del proceso.
Definir el intervalo de tiempo mximo entre

esterilizacin y utilizacin.

elaboracin
Definicin de las especificaciones qumicas, fsicas y
microbiolgicas de los materiales de partida
(incluyendo el agua para inyeccin) y de sus lmites
de aceptacin.
Verificacin de la exactitud de las pesadas (doble
pesada).
Definicin del tiempo de disolucin.
Definicin de las caractersticas fsico-qumicas de
la solucin (aspecto, pH, densidad, valoracin, etc.)
y de sus lmites de aceptacin en funcin de los
controles analticos sobre la solucin.

elaboracin
Definicin de los lmites de contenido de gas de
proteccin aadido (para los productos que los
necesiten).
Definicin de los lmites de carga microbiana al final
de la disolucin mediante anlisis microbiolgico.
Definicin del intervalo de tiempo mximo al final
de la solucin, entre la elaboracin y la filtracin.
Validacin del proceso de

filtracin
Verificar que el sistema de filtracin esterilizante
sea eficaz, garantizando una disminucin de la
carga microbiana de 7 logaritmos, como mnimo,
por cada cm2 de superficie filtrante.
Instrumentos y mtodos de control.
Calibracin.

filtracin
Controles fsicos.
Compatibilidad fsica de los filtros.

Esterilizacin en lnea del sistema filtrante.
Integridad de los filtros antes del proceso.
Parmetros fsicos de proceso.
Integridad de los filtros despus del proceso.
Control de partculas. Contaminacin de la solucin filtrada por partculas.

filtracin
Controles qumicos. Compatibilidad qumica de los filtros.
Parmetros qumicos de la solucin.
Controles microbiolgicos. Esterilizacin en lnea del sistema filtrante.

Control microbiolgico de la solucin de proceso a filtrar.
Challenge microbiolgico con Ps. Diminuta en S.L.S.

filtracin
Control del proveedor. La certificacin del proveedor debe garantizar las
siguientes caractersticas de los filtros:
Retencin bacteriana.
Correlacin retencin-integridad.
Flujos.
Compatibilidad con las esterilizaciones soportables.
Sustancias extrables.
Sustancias extrables oxidables.
Sustancias extrables pirgenas.
Seguridad biolgica.

llenado y cierre
Verificacin de la exactitud y seguridad en la
obtencin de los volmenes llenados, mediante
determinaciones analticas de farmacopea y
tratamiento estadstico de los datos.
Verificacin de la eficacia de la proteccin con
gases (en caso de productos que necesiten la
adicin de gases de proteccin), mediante test
adecuados (p. Ej.: mediante medicin del aire
residual).

llenado y cierre
Verificacin de la carga microbiana de la solucin
llenada, con la posible valoracin de la resistencia
al calor de los microorganismos aislados, para
productos esterilizables en el envase final.
Verificacin del cierre mediante inspeccin visual
y/o test apropiados (azul de metileno, fase de vacio
en autoclave, mtodos microbiolgicos, etc.).
Verificacin de las condiciones ambientales (fsicas
y microbiolgicas) durante el llenado.
Validacin de la inspeccin
final
Mtodos manuales. Verificacin de la eficacia de la seleccin de unidades
defectuosas (contaminadas deliberadamente con
material extrao, con cierres defectuosos, con
agrietamientos, etc.), efectuada por el personal.
Mtodos automticos. Verificacin de la eficacia de la seleccin de la mquina

de unidades deliberadamente contaminadas con
respecto al mtodo manual (p. Ej.: test de Knapp y
Kusher) en condiciones operativas y en condiciones
lmites.
Bibliografa
USP 30 edicin.
D. Ventura, S.W. Goodsir Component Preparation
Processes
FDA Guideline on Sterile Drug Products Produced
by Aseptic Processing.
Validation of Manufacturing Processes Reports.
European Organization for Quality Control.
Validacin del
proceso de limpieza
Programa de Validacin de
Limpieza
Para establecer un Programa de Validacin
eficiente, se pueden hacer las siguientes preguntas:
qu tipo de proceso es?
Por lotes o continuo?
Mis facilidades son multipropsito?
El equipo se usa para mas de un producto o es
dedicado?
qu equipos deben ser limpiados?
Limpieza
qu materiales deben ser removidos?
Ingrediente activo, excipiente, detergentes, etc.?
cul es el proceso de limpieza?
es automtico o manual?
qu parmetros fsicos se deben evaluar?
cmo se har el muestreo?
qu mtodo analtico se usar?
cunto residuo se permitir?
Limpieza
Alcance
Sistemas de produccin.
Equipos, utensilios, piezas de equipos: superficies
del equipo que entren en contacto con el producto
y las partes que no tengan contacto directo.
Instalaciones.
Programa de validacin de
limpieza
Poltica de limpieza
Protocolo de validacin aprobado
Programa de Capacitacin actualizado
Investigacin de fallas o desvos
Razn cientfica para los procedimientos de
muestreo
Razn cientfica para los lmites de residuos
Procedimientos de limpieza detallados entre dos
lotes del mismo producto y entre dos lotes de
diferentes productos.
limpieza
Para minimizar variaciones entre dos procedimientos
deben estandarizarse todas las variables del proceso:
tiempo entre la ltima produccin y la aplicacin del
procedimiento de limpieza.
temperatura de las soluciones limpiadoras y de enjuague.
tipo y concentracin del agente de limpieza utilizado. Tiempo
de contacto.
Procedimientos de prevencin de contaminacin

microbiolgica.
Mtodos analticos validados, lo bastante sensibles
para detectar residuos o contaminantes en un nivel
aceptable.
limpieza
Control de Calidad:
Equipos calibrados
Estndares de referencia adecuados
Personal entrenado.
Desafo del mtodo analtico y el procedimiento de

muestreo, determinando el porcentaje de recuperacin
de los contaminantes de la superficie de los equipos.
Esto es necesario para demostrar que resultados
buenos, no se deben a malos procedimientos de
muestreo.
% de recuperacin aceptado = < 50 %
% de recuperacin preferido = < 80 %
Referencia: FDA Guide to inspection of validation of cleaning processes (Julio 1993)
limpieza
Para simplificar el Programa de Validacin de Limpieza, la
filosofa de limpieza podra ser agrupada segn las siguientes
prioridades:
Prioridad por producto:
El menos soluble
El mas potente
El mas txico
El menos soluble y el mas potente
El producto mas dificil de limpiar
Los de una misma familia
Productos nuevos
Para el producto ms difcil de limpiar deben considerarse

principios activos, excipientes y detergentes, si estos son
usados.
limpieza
Para la droga potencialmente ms txica considerar
todos los psicotrpicos, estimulantes del sistema
nervioso y antibiticos no beta lactmicos.
Prioridad por equipo:
Equipo similar, pero debemos estar seguros de tener un
procedimiento de limpieza para cada equipo diferente y
para cada pieza de un equipo.
En el caso de un reactor, el tamao y la funcin de los
reactores permiten la agrupacin. En este caso el
Programa de validacin de limpieza debe incluir como
debern ser agrupados.
Variables del proceso
Tiempo: entre los procesos y la limpieza

Mecanismo y tiempo de contacto
Concentracin: definida y documentada.
Temperatura: de las soluciones de limpiar y enjuagar
Tipo de limpieza
Agente de limpieza: seleccin por desafo. Debe
conocerse la frmula cuali-cuantitativa.
Mtodo de muestreo
Calidad del agua utilizada
Agentes de limpieza
Una primer clasificacin se puede hacer entre los
que son a base de solventes orgnicos y los que
tienen base acuosa.
Orgnicos
Acuosos
Generalmente se utilizan tal

cual
Consisten en agua con o sin

agregados de otros componentes
Usados particularmente en
farmoqumicas
Surfactantes, otros solventes, bases,

cidos, dispersantes, oxidantes,
entra otros
El costo del agente es el costo

del solvente.
Mayor ventaja: costo y aceptacin

ambiental.
Mecanismos de limpieza
La limpieza la remocin de una sustancia no
deseada (contaminante) de la superficie (por
ejemplo de un equipo).
Solubilizacin
Hidrlisis
Emulsificacin
Oxidacin
Dispersin
Remocin fsica
Mojado
Accin Antimicrobiana
Mtodos de limpieza
Generalmente se diferencian en base a la
posibilidad de limpieza del equipo y a la forma y
tiempo de contacto necesario.
CIP (Clean in place)
Inmersin con agitacin

Inmersin esttica
Lavado automtico
Ultrasonido
Spray a alta presin

Manual
Mtodos de anlisis
Pueden ser:
Especficos: HPLC, SDS-PAGE, absorcin atmica,

No especficos: conductividad, TOC, UV.
Los mtodos analticos usados deben ser validados,

esta validacin generalmente incluye los parmetros
bsicos, incluyendo:
Especificidad
Linealidad
Rango
Precisin
Exactitud / Recuperacin
Lmite de Deteccin y Lmite de Cuantificacin
Robustez
Mtodos de muestreo
Mtodo de muestreo
de la superficie
Seleccin de la superficie
A muestrear
3 formas de muestreo:
Hisopado
Enjuague
Muestreo con placebo
Mtodos de muestreo
Hisopado
Naturaleza del
hisopo
Nmero de
hisopos
Superficie
(25 a 100 cm2)
Ubicacin de la
superficie
Manejo del
hisopo
Solventes
Patron de
hisopado
Mtodo de muestreo
Enjuague.Se debe asegurar que:
1. Lo medido en la muestra de enjuague est
directamente relacionado con el contaminante
buscado
2. El procedimiento de enjuague remueve el
contaminante deseado de la superficie, %
recuperado
Criterios de aceptacin
Los lmites debern ser establecidos en forma
particular y debern ser cientficamente
justificados, no arbitrarios.
Unidades:
Contaminacin del prximo producto:g / g.
Contaminacin de la superficie: g / cm2.
En la muestra analizada: g o g / g.
Para establecer el lmite de contaminante en el

prximo producto se debern tener en cuenta:
Dosis diaria mnima del activo a ser limpiado
Dosis diaria mxima del activo del prximo producto
Para establecer el lmite contaminante en una
determinada superficie, se deber tener en cuenta:
Lmite calculado para el siguiente producto
El tamao de lote del producto siguiente
El rea del equipo compartido: se debern considerar
todas las superficies compartidas del equipo. Para el
clculo de este lmite, se asume que el contaminante se
distribuye en toda la superficie del equipo.
Para establecer el lmite de contaminante en la
muestra analizada, se deber tener en cuenta:
El lmite de contaminante por superficie

Cantidad de solvente en la que fue sumergido el hisopo
rea del equipo muestreada (Hisopado)
Factor de recuperacin (esto debera ser validado
previamente.
Lmites de contaminantes microbiolgicos:
Como mnimo se debe establecer el criterio utilizado
para superficies en reas limpias
No es deseable la presencia de microorganismos
entricos.
Tambin se debern establecer lmites para:

Excipientes
Agentes de Limpieza
Se deben efectuar no menos de tres

aplicaciones consecutivas del
procedimiento de limpieza con
resultados satisfactorios para demostrar
que el mtodo est validado
Control de cambios
SOP de Control de Cambios: la clave para cualquier
cambio en un sistema validado es la
documentacin y el grado de justificacin.
Cambio de bombas u otros equipos

Cambio de la calidad de agua para lavado
Cambio de la calidad de agua para enjuague
Cambio del agente de limpieza
Cambio en el proceso de elaboracin del producto a
ser limpiado.
Re-validacin
o confirmacin del estado de validacin.
A. Revalidar luego de un cambio significativo:
Ejemplo 1: cambio del agente de limpieza: se debern
realizar las tres corridas consecutivas con resultados
positivos (PQ)
Ejemplo 2: cambio de un equipo: se deber realizar IQ y
OQ del equipo y las tres corridas consecutivas (PQ)
B. Revalidar peridicamente:
Evaluacin de la informacin inicial para verificar el estado
actual. Esto podra ser realizado por ejemplo cada dos
aos. Considerando todos los Controles de Cambio en
produccin, equipos, control de calidad, procesos
auxiliares.
Monitoreo de rutina del

proceso
La validacin de limpieza debe ser complementada
con monitoreos de rutina sencillos, como la
inspeccin visual, la ausencia de olores, medicin
de conductividad, pH, TOC o barrido UV entre 200 y
400 nm.
Los monitoreos de rutina deben corresponderse
exactamente con procedimientos operativos
estandarizados, deben ser supervisados y
documentados los resultados.
Conclusin
Tanto para auditar una Validacin de limpieza como
para Generar un protocolo de validacin de
limpieza hay pasos lgicos a seguir:
1.
2.
3.
4.
5.
Estudiar el diseo del equipo u objeto de limpieza

Redactar los SOPs de limpieza
Ensayar y validar el mtodo analtico
Establecer la forma de muestreo
Establecer los lmites

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Q.F. Alfredo A. Castillo Calle

Cul es la meta de toda

Sistemas integrados de Gestin de Calidad

Sistema de Calidad ISO 9000

Dominio de los procesos

Por qu preparar el Plan

Por qu preparar el Plan

EL PMV como elemento

COMPROMISO DE LA EMPRESA CON LA

DESARROLLO DEL PMV

APROBACION DEL PMV

ACTIVIDADES DE VALIDACION SEGN CADA PROTOCOLO

CUMPLE CON LOS CRITERIOS ESTABLECIDOS?

Estructura del Plan maestro de

2. Definicin de conceptos de validacin

Validacin concurrente, prospectiva y revalidacin

Estructura del Plan maestro de

Interaccin entre diseo y

Interaccin entre diseo y

Interaccin entre diseo y

Una vez concluida la construccin y la instalacin

Estructura del Plan maestro de

Estructura del Plan maestro de

Estructura del Plan maestro de

Sistema de agua desmineralizada (pre-tratamiento)

Estructura del Plan maestro de

Calibracin de instrumentos de medicin

Estructura del Plan maestro de

Estructura del Plan maestro de

10. Metodologa de validacin

Estructura del Plan maestro de

Plan de validacin del proyecto

Estructura del Plan maestro de

Estructura del Plan maestro de

Estructura del Plan maestro de

b) Variabilidad propiamente dicha.

OPTIMIZACION DEL PROCESO

Elementos que intervienen en

VALIDACION ESENCIALMENTE ENVUELVE LA

Calificacin de Operacin (O.Q.)

Calificacin de Diseo (D.Q.)

Diagramas del Proceso y Servicios

Profundo estudio del proceso.

Se intenta trabajar en:

Protocolo de validacin del

Plan escrito que establece como debe realizarse el

Protocolo de validacin del

1. Objetivo.Asegurar a travs de un programa documentado

Protocolo de validacin del

Frmula cuali-cuantitativa para lote estndar.

Fases operativas (diagrama de flujo).

Protocolo de validacin del

3. Cualificacin del equipo. Certificado de cualificacin de cada equipo.

Protocolo de validacin del

Fases en que debe de ser comprobado.

Protocolo de validacin del

Resultado de las pruebas realizadas.

Nueva frmula o procedimiento de fabricacin.

Protocolo de validacin del

En funcin de los resultados parciales.

d) Certificacin. Asumido por todo el Comit de Validacin.

Protocolo de validacin del