HEMATOLOGICA

TRATAMI ENTO DE LA HEMOFI LI A
ABRIL DE 2008 NO 19
TRASTORNOS DE LA
FUNCIN PLAQUETARIA
Segunda edicin
Anjali A. Sharathkumar
Amy D. Shapiro
Indiana Hemophilia and Thrombosis Center
Indianpolis, Estados Unidos
Publicado por la Federacin Mundial de Hemofilia, 1999; revisado en 2008.
World Federation of Hemophilia, 2008
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El objetivo de la serie Tratamiento de la hemofilia es proporcionar informacin general sobre el tratamiento
y manejo de la hemofilia. La Federacin Mundial de Hemofilia no se involucra en el ejercicio de la medicina
y bajo ninguna circunstancia recomienda un tratamiento en particular para individuos especficos. Las
dosis recomendadas y otros regimenes de tratamiento son revisados continuamente, conforme se reconocen
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de los medicamentos a los que se hace referencia en esta monografa.
Las afirmaciones y opiniones aqu expresadas no necesariamente representan las opiniones, polticas o
recomendaciones de la Federacin Mundial de Hemofilia, de su Comit Ejecutivo o de su personal.
Serie monogrfica Tratamiento de la hemofilia
Editor de la serie:
Dr. Sam Schulman
ndice
Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
Historia de los descubrimientos sobre las plaquetas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
Estructura y funcin de las plaquetas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
Figura 1: Etapas clave en la megacariopoiesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
Figura 2: Plaquetas discoides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Cuadro 1: Principales receptores de la membrana plaquetaria y sus ligandos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
El papel de las plaquetas en la hemostasia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
Adhesin plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
Agregacin y secrecin plaquetarias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
Procesos bioqumicos que tienen lugar en la agregacin y secrecin plaquetarias . . . . . . . . . . . . . . . . 4
Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Caractersticas clnicas de los defectos plaquetarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Evaluacin de laboratorio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Figura 3: Sistemas agonistas, receptores y efectores en la activacin plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Figura 4: Representacin esquemtica de respuestas plaquetarias normales y
trastornos congnitos de la funcin plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
Figura 5: Algoritmo para la evaluacin de un paciente que se sospecha pudiera tener
trastornos plaquetarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Figura 6: Anormalidades morfolgicas observadas en frotis de sangre de pacientes con
trastornos de la funcin plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
Figura 7: Estudios de agregacin plaquetaria en plasma rico en plaquetas de adultos
Normales y pacientes con trastornos de la funcin plaquetaria determinados . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Cuadro 2: Respuesta de agregacin plaquetaria ante agonistas naturales en defectos de la
funcin plaquetaria congnitos y adquiridos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Trastornos adquiridos de la funcin plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Tratamiento de los defectos de la funcin plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Prevencin y atencin local . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Cuadro 3: Trastornos adquiridos de disfuncin plaquetaria que se presentan con sntomas
hemorrgicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
Cuadro 4: Disfuncin plaquetaria adquirida debida a frmacos y sustancias alimenticias . . . . . . . . 15
Opciones de tratamiento especficas para pacientes con disfuncin plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Trastornos especficos de la funcin plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Defectos en los receptores plaquetarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Cuadro 5: Trastornos hereditarios de la funcin plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
Defectos de contenido granular / deficiencias por defectos de almacenamiento . . . . . . . . . . . . . . . . 20
Defectos de liberacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
Defectos de factor de coagulacin que afectan la funcin plaquetaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
Defectos en la actividad plaquetaria procoagulante . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
Trastornos congnitos miscelneos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
Conclusin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
Recursos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
Resumen
Las plaquetas desempean un papel esencial en la
hemostasia. La disfuncin plaquetaria debida a
etiologas congnitas y adquiridas es una de las
causas ms comunes de las hemorragias observadas
en la prctica clnica. Las manifestaciones hemorrgicas
se caracterizan por sangrado mucocutneo, como el
de heridas, epistaxis y menorragias, as como sangrado
posterior a estrs hemosttico, por ejemplo despus
de una amigdalectoma y adenoidectoma, extraccin
dental y, en raras ocasiones, posparto. Esta monografa
fue escrita despus de una extensa bsqueda de liter-
atura en PubMed y Ovid, usando los trminos de
bsqueda plaquetas, trastornos de la funcin
plaquetaria y congnitos/adquiridos, trastornos
MYH9 y nombres de trastornos de la funcin
plaquetaria especficos. Tambin se analizaron otras
referencias que inicialmente no se identificaron en la
bsqueda antes mencionada, pero a las que se haca
referencia en estos artculos. Se utilizaron artculos y
textos de anlisis para orientar nuestra exposicin
sobre la fisiologa de las plaquetas y la comprensin
actual de los mecanismos bioqumicos que participan
en la activacin plaquetaria. Se ha hecho un esfuerzo
por resumir el espectro de las manifestaciones clnicas
de estos trastornos y su tratamiento.
Introduccin
La hemorragia clnica es resultado de un disturbio
de la hemostasia. El trmino hemostasia se aplica a
una mirada de procesos fisiolgicos que intervienen
para el mantenimiento de la integridad vascular y
para conservar a la sangre en forma fluida. En la
hemostasia normal tiene lugar una interaccin de
tres fuerzas descritas por primera vez en 1856, por
el patlogo alemn Rudolf Virchow: la sangre (con
sus componentes solubles y celulares), el vaso san-
guneo y el flujo sanguneo.
Las plaquetas humanas son clulas sin ncleo multi-
funcionales que desempean un papel indispensable
en la hemostasia. Esta monografa abordar la fisiologa
de las plaquetas en la hemostasia y en los defectos
de la funcin plaquetaria. Los trastornos relacionados
con un decremento del nmero de plaquetas
(trombocitopenia) no se tratan en esta monografa.
Historia de los descubrimientos sobre
las plaquetas
En 1865, el anatomista alemn Max Schultze public
la primera descripcin precisa y convincente de las
plaquetas en el peridico que recientemente haba
fundado, Archiv fr mikroscopische Anatomie, como
parte de un estudio dedicado principalmente a los
glbulos blancos. Describi esfrulas mucho ms
pequeas que los glbulos rojos que ocasionalmente
se aglutinan y pueden participar en acumulaciones
de material fibroso. Reconoci a las plaquetas como
un constituyente normal de la sangre y de manera
entusiasta recomend su mayor estudio por quienes
estuvieran interesados en el conocimiento a profun-
didad de la sangre humana. En 1882, el patlogo
italiano Giulio Bizzozero realiz un estudio mucho
ms completo. Observ a las esfrulas bajo el
microscopio en sangre en circulacin de animales
vivientes y en sangre extrada de vasos sanguneos.
En experimentos bien planeados, demostr que eran
el primer componente de la sangre en adherirse in
vivo a las paredes de un vaso sanguneo lesionado y
que, in vitro, eran los primeros componentes de la
sangre en adherirse a filamentos que subsecuentemente
se cubran de fibrina. Estos descubrimientos iniciales
constituyen el fundamento de nuestra actual
comprensin de la hemostasia.
Estructura y funcin de las plaquetas
Las plaquetas se originan a partir del citoplasma de
los megacariocitos de la mdula sea (figura 1). Las
plaquetas no tienen ADN genmico, pero contienen
ARN mensajero (ARNm) derivado de los megacari-
ocitos y la maquinaria translacional necesaria para
la sntesis de las protenas. Las plaquetas circulantes
tienen forma discoide, con dimensiones de aproximada-
mente 2.04.0 por 0.5 m, y un volumen medio de
711 fl. Su forma y tamao pequeo permite que las
plaquetas sean empujadas hacia los bordes de los
vasos sanguneos, colocndolas en una posicin
ptima para la vigilancia constante de la integridad
Trastornos de la funcin plaquetaria
Anjali A. Sharathkumar y Amy D. Shapiro
vascular. Las plaquetas circulan en concentraciones
de 150,000-450,000 clulas/mL. De la cantidad total
de plaquetas en el cuerpo, 70% se mantiene en cir-
culacin, mientras que el restante 30% permanece de
manera transitoria pero constante en el bazo. Las
plaquetas permanecen en circulacin durante un
promedio de 10 das. El bazo y el hgado se encargan
de retirar a la mayora de las plaquetas despus de
su senescencia, aunque una pequea fraccin se elimina
constantemente como resultado de su participacin
en el mantenimiento de la integridad vascular.
En frotis de sangre perifrica teidos con tincin de
Wright-Giemsa, las plaquetas aparecen como pequeas
clulas granulares con una membrana spera, y nor-
malmente se encuentran entre 3-10 plaquetas por
campo de alto poder de inmersin en aceite. A pesar
de su apariencia simple en el frotis de sangre perifrica,
las plaquetas tienen una estructura compleja (figura 2).
Su estructura interna se ha dividido en cuatro zonas:
zona perifrica
zona sol-gel
zona de organelas
zona de la membrana
La zona perifrica incluye las membranas exteriores
y las estructuras estrechamente relacionadas con
sta. La plaqueta tiene un sistema de canales conectados
a la superficie llamado sistema canalicular abierto
(SCA). Las paredes del SCA estn incluidas en esta
zona. El SCA ofrece acceso a las sustancias plasmticas
al interior de la plaqueta y un canal de salida para los
productos plaquetarios. A la liberacin de productos
plaquetarios a travs del SCA despus de la activacin
plaquetaria se le llama reaccin de liberacin.
Las membranas de la plaqueta tienen mltiples
receptores plaquetarios, los cuales determinan su
identidad celular especfica. Estos receptores se
expresan de manera constitutiva en las plaquetas y
requieren de cambios de conformacin durante la
activacin de las plaquetas a fin de expresar la funcin
receptora. En el cuadro 1 se muestran las principales
clases de receptores y sus ligandos.
La zona perifrica tambin incluye los fosfolpidos
de la membrana. Los fosfolpidos son un componente
importante de la coagulacin, ya que proporcionan
la superficie sobre la cual reaccionan las protenas
de la coagulacin. Los fosfolpidos tambin sirven
como sustrato inicial para las reacciones enzimticas
plaquetarias a fin de producir tromboxano A2 (TXA2),
un producto importante de la activacin plaquetaria
y un potente agonista plaquetario (sustancia que
promueve la agregacin plaquetaria). La membrana
2 Trastornos de la funcin plaquetaria
Figura 1: Etapas clave en la megacariopoiesis
El diagrama resume etapas importantes del desarrollo del megacariocito. Las clulas hematopoyticas se diferencian en
megacariocitos mediante la exposicin al factor de crecimiento especfico trombopoyetina (Tpo), siendo el c-mpl su receptor.
En la maduracin de los megacariocitos tiene lugar un proceso de endomitosis, duplicacin nuclear sin divisin celular, que
genera ADN ploide (8N-128N). Las organelas citoplsmicas se organizan en dominios que representan a las plaquetas
nacientes, demarcadas por una red de membranas plasmticas revestidas. Dentro de la mdula, los megacariocitos se
encuentran cerca de las paredes sinusoidales, lo cual facilita el desprendimiento de grandes segmentos de citoplasma a la
circulacin. La fragmentacin de citoplasma megacarioctico en plaquetas individuales tiene lugar como resultado de la
fuerza de cizallamiento de la sangre en circulacin. Las organelas intracelulares se distribuyen dentro de la plaqueta en for-
macin, a lo largo de circunferencias concntricas de microtbulos.
Reproducido con autorizacin del doctor Benjamin Kile.
Diferenciacin Maduracin
Endomitosis, formacin de grnulos especficos de plaquetas
Clulas troncales
hematopoyticas
Clulas
troncales
mieloides
Clulas prog-
enitoras
megacariocito-
eritroide
Megacarioblasto
Megacariocito
Desprendimiento Mdula sea
Plaquetas
Tpo
Sangre
de la plaqueta tambin tiene la capacidad de traducir
seales de la superficie en seales qumicas internas.
La zona sol-gel se encuentra debajo de la zona
perifrica y constituye la estructura de la plaqueta,
el citoesqueleto. El citoesqueleto forma el sostn
para el mantenimiento de la forma discoide de la
plaqueta as como del sistema contrctil que, tras la
activacin, permite cambio de forma, prolongacin
pseudopdica, contraccin interna y liberacin de
constituyentes granulares. El citoesqueleto comprende
entre 30%-50% de la protena total de la plaqueta.
La zona de organelas est formada por grnulos y
componentes celulares como lisosomas, mitocondria,
etc. Estas organelas sirven en los procesos metablicos
de la plaqueta y almacenan enzimas y otra gran variedad
de sustancias crticas para la funcin plaquetaria.
Existen dos compartimentos de nucletidos de
adenina: la reserva de almacenamiento o secretable
en los grnulos densos y la reserva metablica o
citoplsmica. Los grnulos alfa y densos estn incluidos
en esta zona.
Cuadro 1: Principales receptores de la
membrana plaquetaria y sus ligandos
Trastornos de la funcin plaquetaria 3
Figura 2: Plaquetas discoides
El diagrama resume las caractersticas ultraestructurales observadas en secciones poco densas de plaquetas discoides cortadas
en seccin cruzada [las siglas subsiguientes estn en ingls]. Los componentes de la zona perifrica incluyen capa exterior (EC),
membrana unitaria trilaminar (CM), y rea de submembranas que contienen filamentos especializados (SMF) que forman la
pared de la plaqueta y revisten los canales del sistema canalicular abierto conectado a la superficie (OCS). La matriz del interior
de la plaqueta es la zona sol-gel que contiene microfilamentos de actina, filamentos estructurales, la banda circunferencial
de microtbulos (MT) y glicgeno (Gly). Los elementos formados incrustados en la zona sol-gel incluyen mitocondrias (M),
grnulos (G) y cuerpos densos (DB). Colectivamente constituyen la zona de organelas. Los sistemas de membranas
incluyen el sistema canalicular abierto conectado a la superficie (OCS) y el sistema tubular denso (DTS), que sirven como
retculo sarcoplsmico de la plaqueta.
Reproducido con permiso de: White, JG. Anatomy and structural organization of the platelet. En Hemostasis and Thrombosis:
Basic Principles and Clinical Practice. Tercera edicin. Eds. RW Colman, J Hirsh, VJ Marder y EW Salzman. Filadelfia: J. B.
Lippencott Company, 1994. Pgina 398
Receptor de
la glicopro-
tena (GP)
Estructura
Funcin /
Ligando
GP IIb/IIIa Integrina IIb
3
Receptor para fib-
ringeno, FVW,
fibronectina,
vitronectina y
trombospondina
GP Ia/IIa Integrina 21 Receptor para
colgeno
GP Ib/IX/V Receptor de
repeticiones ricas
en leucin
Receptor para FVW
insoluble
GP VI Receptor de la no
integrina, receptor
de la sper familia
de la inmuno-
globulina
Receptor para
colgeno
Los grnulos densos contienen adenosn trifosfato
(ATP) y adenosn difosfato (ADP) no metablicos,
serotonina y calcio. Los grnulos alfa contienen pro-
tenas adhesivas como fibringeno, fibrinectina, factor
von Willebrand (FVW), trombospondina y vitronectina.
Los grnulos alfa tambin contienen sustancias que
fomentan el crecimiento, como factor de crecimiento
derivado de plaquetas (FCDP), factor plaquetario 4
y factor transformador de crecimiento. Los factores
de la coagulacin, entre ellos factor V, ciningeno
de alto peso molecular, factor XI y activador plas-
mingeno inhibidor-1, tambin se encuentran
presentes en los grnulos alfa.
La cuarta zona es la zona de membranas, que
incluye el sistema tubular denso. Es aqu donde se
concentra el calcio, importante para desencadenar
eventos contrctiles. Esta zona tambin incluye los
sistemas enzimticos para la sntesis de prostaglandina.
El papel de las plaquetas en la hemostasia
En un estado fisiolgico normal, las plaquetas circulan
sin adherirse al endotelio vascular sano. Cuando hay
alteraciones en la integridad del endotelio vascular
o en la fuerza de cizallamiento del flujo sanguneo,
las plaquetas se activan. La activacin de las plaquetas
desempea un papel esencial en las respuestas tanto
benignas como patolgicas a lesiones vasculares y
formacin de trombos. El proceso de transformacin
de plaquetas inactivas en un tapn plaquetario bien
formado ocurre a lo largo de un continuum, pero
puede dividirse en tres etapas: (1) adhesin, (2)
agregacin y (3) secrecin.
La siguiente seccin presenta un panorama general
de dichas etapas.
Adhesin plaquetaria
Cuando ocurre una lesin en la pared de un vaso,
quedan expuestos productos subendoteliales (por
ejemplo, colgeno, FVW, fibronectina y laminina). El
FVW facilita la adhesin inicial al unirse al complejo
glicoprotenico (GP) Ib/IX/V, particularmente en
presencia de fuertes fuerzas de cizallamiento. Estas
interacciones permiten que la velocidad de circulacin
de las plaquetas disminuya lo suficiente para que
tengan lugar otras interacciones de unin en otros
pares receptor-ligando, lo que produce una adhesin
esttica. En particular, la interaccin inicial entre
colgeno y GPVI induce un cambio conformacional
(activacin) en las integrinas de las plaquetas GPIIb/IIIa
y GPIa/IIa. El FVW y el colgeno forman slidas
uniones con GPIIb/IIIA y GPIa/IIa respectivamente,
anclando a las plaquetas en su lugar. El reclutamiento
de otras plaquetas ocurre por medio de una interaccin
plaqueta-plaqueta que es mediada principalmente a
travs del fibringeno y su receptor, GPIIb/IIIa.
Los pacientes que padecen el sndrome de Bernard-
Soulier y trombastenia de Glanzmann presentan
una adhesin plaquetaria deficiente debido a la
expresin disminuida o ausente de los receptores de
la glicoprotena que participan en el proceso de
adhesin plaquetaria: los receptores GPIb/IX/V y
GPIIIb/IIIa, respectivamente.
Agregacin y secrecin plaquetarias
Al activarse, las plaquetas sufren cambios morfolgicos.
La forma de las plaquetas cambia de un disco a una
esfera puntiaguda con mltiples extensiones
pseudopodiales. La membrana plaquetaria se reaco-
moda, dejando expuestos fosfolpidos de carga negativa
que facilitan la interaccin con las protenas de la
coagulacin para formar los complejos de tenasa y
protrombinasa. El contenido de los grnulos plaque-
tarios es secretado a travs del sistema canalicular
conectado a la superficie, y ADP, fibringeno y factor
V aparecen en la superficie de las plaquetas y en el
medio inmediato que las rodea. Se secreta FCDP, lo
cual conduce a la proliferacin de msculo liso. La
secrecin repetida de FCDP provocada por episodios
recurrentes de activacin plaquetaria incrementa la
proliferacin de msculo liso y puede dar inicio a
ateroesclerosis. El factor 3 plaquetario tambin se
expresa despus de la activacin plaquetaria. Pueden
desprenderse pequeos pedazos de la plaqueta para
formar micropartculas circulantes. Las interacciones
plaquetaagonista dan lugar a la produccin o liberacin
de diversas molculas mensajeras intracelulares que
facilitan estas reacciones.
Procesos bioqumicos que tienen lugar en la
agregacin y secrecin plaquetarias
Conforme se reclutan las plaquetas hacia el rea
lesionada del vaso sanguneo, stas son activadas
por una gama de agonistas entre los que se cuentan
ADP, trombina y tromboxanos, los cuales interactan
con receptores transmembrana. La estimulacin de
los receptores da lugar a interacciones de protena G
que permiten la activacin de enzimas que participan
en vas metablicas celulares, en particular la fosfa-
tidilinositol 3-quinasa y la fosfolipasa C. La activacin
de la va metablica provoca la elevacin del calcio
citoplsmico y la fosforilacin de protenas de sustrato,
lo cual genera cambios en el citoesqueleto, permitiendo
el cambio de forma y la dispersin de las plaquetas,
la liberacin de contenidos granulares alfa y densos,
la estimulacin de la fosfolipasa A2 y la liberacin
de TXA2, la induccin de una superficie procoagulante,
y la activacin de los receptores GPIIb/IIIa. Los
detalles bioqumicos de estas reacciones se ilustran
en la figura 3.
Se ha descrito un grupo diferente y poco comn de
trastornos de transduccin de la seal plaquetaria,
entre ellos defectos en los receptores agonistas para
TXA2, ADP y colgeno; las protenas G de la membrana;
y las enzimas de la va de la prostaglandina, cicloox-
igenasa y TXA2 sintetasa (figura 4). Tambin han
sido bien descritos trastornos de los grnulos de
almacenamiento plaquetarios e incluyen deficiencia
de grnulos densos, deficiencia de grnulos alfa, y
deficiencia combinada de grnulos densos y alfa
(figura 4).
Resumen
La contribucin de las plaquetas a la hemostasia estriba
en la formacin del tapn hemosttico primario, la
secrecin de sustancias importantes para el reclu-
tamiento adicional de plaquetas, la provisin de una
superficie para que proceda la coagulacin, la liberacin
de promotores de reparacin endotelial, y la restauracin
de la arquitectura vascular normal. La interrupcin de
cualquiera de los eventos y procesos bioqumicos arriba
descritos puede dar lugar a una disfuncin plaquetaria
que puede ser heredada o adquirida.
Caractersticas clnicas de los defectos
plaquetarios
El diagnstico inicial de un trastorno de la funcin
plaquetaria se basa en la cuidadosa evaluacin de
hallazgos clnicos y un historial mdico detallado,
incluyendo historial familiar. El anlisis del historial
mdico puede establecer si el trastorno es heredi-
tario o adquirido. Las manifestaciones hemorrgicas
tpicas de los trastornos de la funcin plaquetaria
incluyen:
Lesiones inexplicable o extensas, en particular la
relacionadas con hematomas en tejidos blandos
Epistaxis, especialmente con duracin mayor a 30
minutos o que provoca anemia u hospitalizaciones
Menorragia, particularmente si est presente
desde la menarqua
Hemorragia gingival
Hemorragia durante el parto
Hemorragia posterior a procedimientos invasores
(e. g., extraccin dental, amigdalectoma, adenoidec-
toma)
Raras veces se ha informado tambin de hemorragia
gastrointestinal, hematoma visceral, hemartrosis y
hemorragia intracerebral, aunque estos sntomas
hemorrgicos se observan ms comnmente en
trastornos de la coagulacin hereditarios o adquiridos.
En los trastornos de la funcin plaquetaria hereditarios,
las hemorragias por lo general se presentan desde la
infancia, aunque esto podra ser variable y exacerbado
por condiciones que sobrecargan la hemostasia. En
trastornos hemorrgicos adquiridos, el cuadro clnico
est dominado por la enfermedad subyacente; con
frecuencia, estos trastornos estn relacionados con
defectos hemostticos mltiples, tales como trom-
bocitopenia o importantes anormalidades de la
coagulacin. En la mayora de los casos, un historial
y un examen mdico revelarn la etiologa de la
disfuncin plaquetaria (e. g., un historial de med-
icacin, diagnstico de trastornos mieloproliferativos,
presencia de cataratas o defectos del odo en trastornos
del MYH-9, albinismo oculocutneo en pacientes con
sndrome de Hermansky-Pudlak, y articulaciones
hiperextensibles en el caso del sndrome de Ehlers-
Danlos).
Evaluacin de laboratorio
No existe una prueba de deteccin de prediccin
confiable para la disfuncin plaquetaria. En la figura 5
se muestra un mtodo de pruebas diagnsticas para
evaluar un historial de hemorragias clnicamente
importantes en ausencia de un trastorno subyacente
identificable. Dado que las plaquetas se activan
fcilmente, se recomienda que las muestras se
extraigan ya sea en jeringas o en tubos al vaco. El
anticoagulante preferido es citrato de sodio al 3.2%,
que acta quelando los iones de calcio (Ca++). Se
recomienda una proporcin de sangre/citrato de
9:1; una concentracin de citrato mayor sobrequelar
el Ca++ y subsecuentemente interferir con posteriores
estudios de la funcin plaquetaria. Las muestras
deben mantenerse a temperatura ambiente (20-25 C)
durante su transporte y almacenamiento. Los tubos
deben transportarse en posicin vertical y debe tenerse
cuidado de no agitar o sacudir las muestras; por
Protrombina
Trombina
TXA2
Protrombina
Trombina
Figura 3: Sistemas agonistas, receptores y efectores en la activacin plaquetaria
Factor von
Willebrand
Factor von
Willebrand
Fibringeno
Glycoprotein
IIb/IIIa
ADP
ADP
P2Y
PLA2 AA PGH
2
TXA2
COX TXAS
P2Y
El diagrama resume los mecanismos moleculares y bioqumicos que intervienen en la activacin plaquetaria. La activacin
plaquetaria es inducida por la interaccin de varios agonistas, trombaxano A2 (TXA2), adenosn difosfato (ADP) y trombina,
con receptores expresados en la membrana plaquetaria. El TXA2 es sintetizado por plaquetas activadas a partir del cido
araquidnico (AA) a travs de la va de la ciclooxigenasa (COX). Una vez formado, el TXA2 puede diseminarse a travs de la
membrana y activar otras plaquetas. En las plaquetas, los receptores del TXA2 se acoplan con las protenas G (Gq y G12 G13),
todas las que activan la fosfolipasa C (PLC). Esta enzima degrada los fosfoinositidos de la membrana (tales como el fosfa-
tidilinositol 4,5-bisfosfato [PIP2]), liberando a los segundos mensajeros inositoltrifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El DAG
activa la protena intracelular quinasa C (PKC), la cual provoca la fosforilacin de las protenas. La liberacin de IP3 incre-
menta los niveles citoslicos de Ca++, el cual se libera del retculo endoplsmico. Plaquetas y glbulos rojos liberan ADP. Las
plaquetas expresan por lo menos dos receptores de ADP, P2Y1 y P2Y12, los que se acoplan con Gq y Gi, respectivamente. La
activacin de P2Y12 inhibe la adenilato ciclasa, provocando un decremento en el nivel de AMP cclico (cAMP), y la activacin
de P2Y1 provoca un incremento en el nivel de Ca++ intracelular. El receptor de P2Y12 es el principal receptor capaz de amplificar
y mantener la activacin plaquetaria en respuesta al ADP. En los sitios de lesin vascular se genera trombina rpidamente a
partir de la protrombina circulante y, adems de mediar en la generacin de fibrina, constituye el activador plaquetario ms
potente. Las respuestas de las plaquetas a la trombina estn mediadas en gran parte a travs de los receptores vinculados a la
protena G y activados por la proteasa (PAR), los cuales son activados despus de la escisin de su exodominio N-terminal
mediado por la trombina. Las plaquetas humanas expresan PAR1 y PAR4. Los efectos de los agonistas mediados por el
decremento en los niveles de cAMP y el incremento en los niveles de Ca++ intracelular dan lugar a la agregacin plaquetaria
mediante el cambio en las propiedades de ligando-unin de la glicoprotena IIb/IIIa (IIb3), que adquiere la capacidad de
fijar protenas adhesivas solubles como fibringeno y factor von Willebrand. La liberacin de ADP y TXA2 induce una mayor
activacin y agregacin plaquetarias.
Reproducido con autorizacin de Dav G, Patrono C. N Engl J Med 2007; 357: 2482-94.
Figura 4: Representacin esquemtica de respuestas plaquetarias normales y trastornos
congnitos de la funcin plaquetaria
AGREGACIN
ADHESIN
Afibrinogenemia
Trombastenia
Sndrome de
Bernard Soulier
Trastornos de secrecin/
transduccin de la seal
Deficiencia de las actividades
coagulantes de las plaquetas
Defectos en
receptores
EvW
Abreviaturas [siglas en ingls]: CO = ciclooxigenasa; DAG = diacilglicerol;
IP3 = inositoltrifosfato; MLC = cadena liviana de miosina;
MLCK = cadena liviana de miosina quinasa;
PIP2 = fosfatidilinositol bisfosfato;
PKC = protena quinasa C;
PLC = fosfolipasa C;
PLA2 = fosfolipasa A2;
VWF = factor von Willebrand;
VWD = Enfermedad de von Willebrand.
Reproducido con permiso de Rao, AK. Congenital disorders of platelet function: disorders of signal transduction
and secretion. Am J Med Sci 1988; 316(2):69-76.
FvW
Plaqueta
GP IIb/IIIa
Fibringeno
Deficiencia de
almacenamiento
Disminucin de la
sntesis del tromboxano
Defectos de transcuccin
de la seal/
secrecin primaria
SECRECIN
ACTIVIDADES COAGULANTES
DE LAS PLAQUETAS
Epinefrina
ADP
Trombina
FAP (factor de
agregacin plaquetaria)
Colgeno
Tromboxano
Figura 5: Algoritmo para la evaluacin de un paciente que se sospecha pudiera tener
trastornos plaquetarios
Abreviaciones: TS: Tiempo de sangrado; PFA: Anormalidades de la funcin plaquetaria; N: Normal; PTT: Prpura tromboci-
topnica trombcica; SUH: Sndrome urmico hemoltico; CID: Coagulacin intravascular diseminada; CGB: Conteo de
glbulos blancos; MYH9: Trastornos genticos de la cadena pesada de la miosina; PTI: Prpura trombocitopnico inmune;
EVW: Enfermedad de Von Willebrand; TAR Trombocitopenia y aplasia radial; AD: Autosmico dominante; AR: Autosmico
recesivo; ADP: Adenosn difosfato
Historial clinico de hemorragias
Hemograma completo, conteo
plaquetario, frotis de sangre
Anormal
Normal
Trombocitopenia
Morfologa: Anormal
Trombocitopenia
Morfologa: Normal
Esquistocitos: microangiopata
(e. g., PTT, SUH, CID)
Blastos: Leucemia
Microtrombocitopenia con
inmunodeficiencia:
Sndrome de Wiskott-Aldrich
Grnulos de inclusion en
CGB y albinismo:
Chediak-Higashi
Macrotrombocitopenia:
Trastornos del MYH9
PTI
EVW tipo 2B
EVW plaquetaria
TAR
Trombocitopenia
AD/AR/ vinculada al
cromosoma X
Sospecha de un
trastorno cualitativo de
la funcin plaquetaria
Pruebas de primer nivel
PFA100 +/-, TS +/-
Descartar EVW
Pruebas de segundo nivel
Agregometra plaquetaria
con ADP, epinefrina,
ristocetina, cido
araquidnico, trombina
Pruebas de tercer nivel
Citometra de flujo
plaquetario
Lumiagregometra
Microscopa electrnica
de plaquetas para
detectar trastornos de
almacenamiento
Descartar:
Deficiencias leves de
factores de coagulacin
Hipo o afibrinogenemia
Disfibrinogenemia
Maltrato infantil
Munchausen por proxy
Trastornos del tejido
conectivo
Medicamentos/
remedios herbales
ende, se prefiere el transporte manual en lugar de
los sistemas de tubos neumticos.
Anlisis de hemograma
Un hemograma completo, con estudio de frotis de
sangre perifrica debera ser el primer paso para la
evaluacin de un trastorno de la funcin plaquetaria.
Estas pruebas bsicas brindarn informacin impor-
tante al investigador, como el conteo plaquetario y
la morfologa de plaquetas y otras clulas, la cual es
esencial para el diagnstico de varios trastornos
plaquetarios hereditarios y adquiridos (figuras 5 y 6).
La presencia de esquistocitos y clulas casco puede
conducir a la consideracin de procesos microan-
giopticos tales como sndrome urmico hemoltico
y prpura trombocitopnica trombcica. La presencia
de plaquetas grandes pero en cantidades disminuidas
con morfologa normal de glbulos rojos y blancos
podra orientarnos a considerar procesos inmuno
mediados. En frotis de pacientes con sndrome de
Chediak-Higashi son visibles grandes grnulos de
inclusin en glbulos blancos. En casos del sndrome
de Bernard-Soulier y anomala de May-Heggelin, las
plaquetas pueden estar agrandadas. En casos del
sndrome de Wiskott-Aldrich, las plaquetas son
pequeas en tamao y se encuentran en menores
cantidades. En el caso del sndrome de plaquetas grises,
las plaquetas pueden parecer grises o descoloridas.
No obstante, en la mayora de los defectos de la fun-
cin plaquetaria, tales como defectos de liberacin y
de almacenamiento, y en la trombastenia de
Glanzmann, la cantidad de plaquetas y su morfologa
son normales. Por lo tanto, es necesaria una evaluacin
adicional de la funcin plaquetaria.
Tiempo de sangrado y tiempo de cierre PFA-100
Las pruebas de laboratorio que convencionalmente
se usan para evaluar la funcin plaquetaria incluyen
el tiempo de sangrado (TS) y pruebas de funcin
plaquetaria (que pueden ser realizadas ya sea en
sangre entera o en plasma rico en plaquetas). Ni el
TS ni el analizador de funcin plaquetaria (PFA por
sus siglas en ingls) son buenas herramientas de
deteccin para trastornos de la funcin plaquetaria
ya que cada una tiene una sensibilidad limitada
(~40%), aun en pacientes sintomticos. Los resultados
del TS dependen de la persona que realiza la prueba
y se ven afectados por la edad y elasticidad de la piel
del sujeto. Tanto el TS como el tiempo de cierre
PFA-100 son prolongados en pacientes con hematocritos
bajos y funcin plaquetaria normal. Aunque tcnica-
mente sensible cuando se realiza con precisin, el TS
es la nica prueba in-vivo para evaluar la funcin
plaquetaria. A pesar de las limitaciones del TS y del
tiempo de cierre PFA-100, estas pruebas pueden ser
tiles para limitar las consideraciones diagnsticas
entre pacientes con un historial de hemorragias
mucocutneas.
Estudios de agregacin plaquetaria
Se pueden realizar pruebas especficas de funcin
plaquetaria aplicando la evaluacin de agregacin a
un panel de agonistas con plasma rico en plaquetas
o a travs de agregmetros de sangre entera. El
patrn obtenido usualmente permite al investigador
diagnosticar y clasificar el defecto de manera general.
Los agonistas comnmente usados en el anlisis de
la funcin plaquetaria incluyen ADP, epinefrina,
colgeno, cido araquidnico, ristocetina y trombina.
Pueden usarse agonistas menos comunes, como la
ristocetina en bajas dosis y el croprecipitado, para
diferenciar ciertos tipos de la enfermedad de von
Willebrand (EVW) de la seudo enfermedad de von
Willebrand (un defecto del receptor plaquetario GPIb).
Los anlisis de funcin plaquetaria deben ser realizados
por tcnicos expertos, en muestras que se obtengan
Figura 6:Anormalidades morfolgicas observadas en frotis de sangre de pacientes con
trastornos de la funcin plaquetaria
A: Satelitismo
plaquetario en
muestra con EDTA
B: Plaquetas gigantes
con inclusiones
eosinoflicas y
neutroflicas
C: Sndrome de
plaquetas grises
D: Esquistocitos
L-epinefrina ADP Colgeno Ristocetina cido araquidnico
Control
normal
Trombastenia
de Glanzmann
Sndrome de
Bernard Soulier
Trastorno de
almacenamiento
Efecto de la
Aspirina
Reproducido con autorizacin de Hathaway, WE y SH Goodnight. Hereditary platelet function defects, en Disorders of
hemostasis and thrombosis: A clinical guide. Nueva York: McGraw-Hill, Inc., 1993, p. 99.
Figura 7: Estudios de agregacin plaquetaria en plasma rico en plaquetas de adultos normales
y pacientes con trastornos de la funcin plaquetaria determinados
de manera adecuada y que sean transportadas de
inmediato para impedir la activacin de las plaquetas
antes de la prueba. Temperatura, lipemia, toma de
la muestra, intervalo desde la venipuntura y
preparacin del plasma rico en plaquetas son todos
factores que pueden afectar los perfiles de agregacin
plaquetaria.
Los estudios de agregacin plaquetaria pueden con-
firmar los efectos del cido acetilsaliclico (Aspirina
),
tienopiridinas, antibiticos -lactam y paraprotenas
en la funcin plaquetaria. Por ejemplo, la EVW y el
sndrome de Bernard-Soulier pueden estar relacionados
con defectos en la agregacin a la ristocetina. La
trombastenia de Glanzmann tiene un perfil plano de
agregacin a todos los agonistas salvo a la ristoceti-
na. La figura 7 y el cuadro 2 describen las anormali-
dades comnmente encontradas en los estudios de
agregacin plaquetaria.
Pruebas de secrecin plaquetaria
La secrecin plaquetaria se mide principalmente
mediante dos pruebas diferentes. La primera, una
lumiagregometra, mide simultneamente la agre-
gacin y la luminiscencia de la luciferasa. Mide la
liberacin de ATP que secretan los grnulos densos
al ser estimulados por agonistas. La secrecin tambin
puede medirse permitiendo que las plaquetas absorban
serotonina etiquetada 14C y luego midiendo su
liberacin en respuesta a agonistas. Esta prueba
tiene un componente considerablemente tcnico y se
realiza slo en laboratorios selectos. Las anormalidades
en estas pruebas de secrecin podran ser indicadores
de defectos de liberacin y almacenamiento.
Citometra de flujo
La citometra de flujo es la tcnica que mide la
expresin de la protena en la clula usando antic
uerpos monoclonales. El uso clnico ms comn para
la citometra de flujo de plaquetas es el diagnstico
de defectos hereditarios en las glicoprotenas de la
superficie de las plaquetas. La citometra de flujo
puede detectar un decremento o la ausencia de
expresin de GPIb (sndrome de Bernard-Soulier) y
GPIIb/IIIa (trombastenia de Glanzmann). Se han
desarrollado otras pruebas para detectar trastornos
de almacenamiento y trombocitopenia provocada
por heparina. La citometra de flujo tambin ha sido
usada para evaluar una amplia gama de caractersticas
plaquetarias en estudios cientficos y clnicos bsicos.
stas incluyen mltiples tcnicas para la evaluacin
de la activacin y reactividad plaquetarias, medicin
de los efectos de agentes antiplaquetarios y monitoreo
de la trombopoyesis. Estas tcnicas tienen la ventaja
de usar sangre entera y no estn limitadas por la
trombocitopenia, como lo estn la mayora de las
dems pruebas de la funcin plaquetaria. En general,
estas tcnicas an no se utilizan en la prctica mdica
de rutina.
Microscopa electrnica
La microscopa electrnica (ME) revelar anormali-
dades plaquetarias estructurales, incluyendo una
disminucin en el nmero de grnulos plaquetarios
alfa y densos o su morfologa anormal. Los estudios
de ME son tiles para el diagnstico de defectos de
los grnulos de las plaquetas.
Estudios moleculares
Para algunas familias con trastornos graves de la
funcin plaquetaria podra ser provechosa la identi-
ficacin de su(s) defecto(s) molecular(es) para ofrecerles
un diagnstico prenatal. El anlisis molecular de las
Cuadro 2: Respuesta de agregacin plaquetaria ante agonistas naturales en defectos
de la funcin plaquetaria congnitos y adquiridos
Trastorno
Agregacin plaquetaria
PFA-100 TC
ADP/epinefrina Otros agonistas plaquetarios
Fase
primaria
Fase
secundaria
Colgeno
cido
araquidnico
Ristocetina CADP CEPI
Hereditarios
Enfermedad de
von Willebrand
tipo 2B
N N N N I P P
Trombastenia de
Glanzmann
A A A A N P P
Sndrome de
Bernard-Soulier
N N N N A P P
Trastorno de
almacenamiento
N/D A N/D N/D N N/P N/P
Adquiridos
Aspirina N/D A D A N N P
Antagonistas del
receptor del ADP
D D NA N NA N/P N/P
Inhibidores de la
GP IIb/IIIa
D D D A NA P P
Abreviaciones: PFA: Analizador de la funcin plaquetaria; TC: tiempo de cierre; ADP: adenosn difosfato; CADP: colgeno y
ADP; CEPI: colgeno y epinefrina; A: ausente; D: decremento; I: incremento (EVW tipo 2B); N: normal; NA: no aplicable;
P: prolongado; GP: glicoprotena
glicoprotenas de las plaquetas est disponible en
pocos laboratorios especializados. Estas pruebas no
se ofrecen como parte de la atencin mdica rutinaria.
Pruebas ms especializadas
Laboratorios especializados ofrecen una amplia
gama de pruebas que podran brindar mayor infor-
macin diagnstica, incluyendo anlisis de la expresin
del receptor, fosforilacin de protenas y formacin
de segundos mensajeros. Adems, varios laboratorios
estn en la fase inicial de desarrollo de mtodos con
bases genmicas y protemicas para el anlisis de
personas con trastornos plaquetarios, aunque el
significado prctico de estas pruebas actualmente
no es claro.
Trastornos adquiridos de la funcin
plaquetaria
Los trastornos de la funcin plaquetaria se encuentran
entre las anormalidades hematolgicas adquiridas ms
comunes. La mayora de estos defectos se detectan
de manera incidental debido a pruebas de laboratorio
anormales que incluyen TS o tiempo de cierre PFA-100
prolongados. La manera en la que se miden estos
defectos en las pruebas de laboratorio no tiene cor-
relacin con el riesgo de hemorragia. Por lo tanto, la
decisin mdica de evaluar trastornos adquiridos de
la funcin plaquetaria depende exclusivamente de si
el defecto observado en la funcin plaquetaria
representa una amenaza para el paciente.
Los trastornos adquiridos de la funcin plaquetaria
se clasifican ampliamente en los provocados por
defectos intrnsecos a las plaquetas, y los causados
por defectos extrnsecos a ellas (cuadro 3). Frmacos
y muchas enfermedades sistmicas pueden dar lugar
a trastornos adquiridos de la funcin plaquetaria.
Los defectos adquiridos de la funcin plaquetaria
debidos a frmacos son leves y comunes. Se ha
informado que ms de 100 frmacos, entre ellos la
Aspirina
, ciertos alimentos, especias y vitaminas

afectan la funcin plaquetaria (cuadro 4). En el caso
de casi todos los agentes, los datos se limitan a
descripciones de pruebas de agregacin plaquetaria
in vitro anormales o un TS prolongado, lo cual podra
no tener importancia clnica. Tambin se ha informado
de disfuncin plaquetaria en pacientes con uremia,
disfuncin heptica, procedimientos de desvos
coronarios, sepsis/infecciones, leucemia y padec-
imientos como coagulacin intravascular diseminada
(CID). Es importante subrayar que la Aspirina
, y
presumiblemente otras causas de funcin plaquetaria
anormal tales como insuficiencia renal crnica y
ciruga cardiaca, pueden exacerbar considerablemente
hemorragias en pacientes con un trastorno plaquetario
subyacente. En el cuadro 3 se resumen las principales
caractersticas de padecimientos mdicos importantes
que contribuyen a la disfuncin plaquetaria.
Adems de las anormalidades plaquetarias que
provocan un decremento en la funcin plaquetaria,
cada vez es mayor el reconocimiento de defectos
plaquetarios de incremento de las funciones como
un problema mdico. Por ejemplo, la trombocitopenia
causada por la administracin de heparina provoca
un trastorno transitorio pero sumamente trombognico
debido al hiperfuncionamiento de las plaquetas.
El sndrome de hiperactividad plaquetaria (o sndrome
de plaquetas pegajosas) es un trastorno poco
comn, pero bien descrito que provoca trombosis
arterial o venosa y complicaciones durante el
embarazo. Tales anormalidades de incremento de
las funciones quedan fuera del alcance de esta
monografa.
Tratamiento de los defectos de la
funcin plaquetaria
Prevencin y atencin local
No hay buenos pronosticadores del riesgo hemorrgico
en pacientes con trastornos plaquetarios. La mayora
de las hemorragias son una variacin de la hemorragia
anatmica y fisiolgica normal. Por ende, los cuidados
deben enfocarse hacia la prevencin. Es indispensable
evitar medicamentos como la Aspirina
y analgsicos
no esteroides. La fastidiosa higiene dental con limpiezas
dentales peridicas, el control con hormonas de
periodos menstruales y los planes de tratamiento
prequirrgico deberan formar parte de una estrategia
de atencin integral. La mayora de los episodios
hemorrgicos pueden controlarse con medidas locales
y transfusiones de plaquetas. Epistaxis y hemorragias
gingivales se controlan eficazmente en la mayora
de los pacientes con un taponamiento nasal o con la
aplicacin de espuma en gel remojada en trombina
tpica. Las hemorragias locales durante intervenciones
dentales pueden controlarse con medidas locales
como selladores de fibrina. Adems, los agentes
antifibrinolticos como el cido aminocaproico
pueden resultar tiles para el control de hemorragias
leves posteriores intervenciones dentales programadas
u hemorragias en otras mucosas.
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Opciones de tratamiento especficas para
pacientes con disfuncin plaquetaria
Agentes antifibrinolticos
El cido tranexmico (15-25 mg/kg por va oral,
cada 6-8 horas, o 10 mg/kg por va intravenosa,
cada 8 horas) y el cido epsiln-aminocaproico (EACA
por sus siglas en ingls, Amicar
; 50-100 mg/kg por

va intravenosa u oral, cada 4-6 horas) son tiles
para estabilizar el cogulo. Estos medicamentos son
tiles para el control de la menorragia y de otras
manifestaciones hemorrgicas leves de membranas
mucosas, como la epistaxis. El cido tranexmico y
el EACA pueden usarse como enjuague bucal (el EACA
en su presentacin lquida o el cido tranexmico en
una solucin diaria de 10 mL de un 5% de la pro-
porcin peso a volumen, lo cual equivale a una
dosis de 500 mg) para hemorragias orales locales
como las resultantes de una amigdalectoma o de
extracciones dentales.
Cuadro 4: Disfuncin plaquetaria adquirida debida a frmacos y sustancias alimenticias
Agente Mecanismo de accin potencial
Frmacos:
Abciximab (ReoPro
), eptifibatide (Integrilin
), inhibidores
orales de la
IIb
3
, agentes firbinolticos

Inhibicin de la interaccin GPIIb/IIIa-fibringeno
Ticlopidina (Ticlid
), clopidogrel (Plavix
) Inhibicin de los receptores de ADP

Epoprostenol, iloprost, beraprost Estimulacin de la adenil ciclasa
Nitritos, nitropruside Estimulacin de la guanil ciclasa
Metilxantinas (teofilina), dipiridamole, sildenafil y frmacos
similares
Inhibicin de la fosfodiesterasa
Aspirina, frmacos antiinflamatorios no esteroideos,
moxalactam, losartan
Inhibicin de la va del tromboxano
Verapamil, bloqueadores del canal del calcio (nifedipina,
diltiazem)
Inhibicin de la entrada de calcio
Antidepresivos tricclicos, fluoxetina Inhibicin de la captacin de serotonina
Estatinas: lovastatina, pravastatina, simvastatina,
fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina
Interferencia con las vas de sealizacin GTP
Antibiticos: antibiticos -lactam, penicilinas,
nitrofurantoinas
Mecanismo desconocido
Expansores del plasma: dextran, almidn hidroxietil Deterioro de la agregacin plaquetaria*
Anestsicos: dibucaina, procaina, cocana, halotano Deterioro de la agregacin plaquetaria*
Fenotiazinas: clorpromazina, prometazina, trifluoperazina Deterioro de la agregacin plaquetaria*
Frmacos oncolgicos: mitramicina, daunorrubicina,
carmositina (BCNU)
Deterioro de la agregacin plaquetaria*
Agentes de contraste radiolgico: Renographin-76,
Renovist-II, Conray 60
Deterioro de la agregacin plaquetaria*
Antihistamnicos: difenhidramina, clorfeniramina Deterioro de la agregacin plaquetaria*
Diversos: clofibrato, hidroxicloroquinina respuesta plaquetaria a ADP, epinefrina y colgeno
Alimentos y aditivos
cidos grasos omega 3, aceite de pescado Reduccin en la sntesis de TXA
2
Vitamina E, cebolla Inhibicin del metabolismo del cido araquidnico
Cebolla, comino, crcuma, clavo produccin de tromboxano plaquetario
Ajo Inhibicin del fibringeno que se une a las plaquetas
*Indica que el mecanismo exacto que contribuye a la disfuncin plaquetaria no es conocido.
Desmopresina
La desmopresina (1-deamino-8-D-argina vasopresina
o DDAVP) se ha utilizado con diferentes grados de
xito en pacientes con trastornos de la funcin pla-
quetaria. No est clara la naturaleza exacta del efecto
de la desmopresina, ya que no se ha demostrado que
provoque una reaccin de liberacin de plaquetas.
Los estudios sobre el tratamiento con desmopresina
son limitados debido a la naturaleza poco comn de
estos trastornos. Uno de los mayores grupos estudiados
ha sido el de pacientes con sndrome de Hermansky-
Pudlak, con respuestas variables. Si bien la mayora
de los estudios sobre desmopresina en el caso del
sndrome de Hermansky-Pudlak han usado el tiempo
de sangrado como principal variable, se desconoce
la relevancia clnica de la correccin del tiempo de
sangrado y las pruebas sugieren que ste podra no
correlacionarse con estudios in vivo, tales como
pruebas de agregacin plaquetaria.
En un amplio estudio de pacientes con sndrome de
Bernard-Soulier, trastornos relacionados con el MHY9
y sndrome de plaquetas grises se demostraron
algunas respuestas a la desmopresina, como lo indican
el tiempo de sangrado reducido y un incremento de
50% en la agregacin plaquetaria inducida por ADP.
Los pacientes con trombastenia de Glanzmann no
tuvieron respuesta, lo que apoya la nocin de que los
efectos de la desmopresina en la funcin plaquetaria
podran depender de la unin GPIIb/IIIa. Los pacientes
con trastornos de almacenamiento por lo general
(pero no siempre) responden. Tampoco est claro si
la correccin de laboratorio (por ejemplo, del tiempo
de sangrado) tendr correlacin con la eficacia clnica.
Los efectos de la desmopresina podran incluir un
incremento en los niveles de FVW circulante.
La desmopresina puede provocar rubefaccin e
hipotensin. No debe usarse en personas con eviden-
cias de ateroesclerosis. Provoca retencin de lquidos,
y debe advertirse a los pacientes que restrinjan su
consumo de stos durante las 24 horas subsiguientes
a su administracin. Los lquidos intravenosos deben
administrarse con precaucin debido al riesgo de
que la retencin de agua d lugar a hiponatremia y
posibles convulsiones. Por este motivo, por lo general
no se administra a nios menores de dos aos en
quienes el riesgo de hiponatremia puede ser mayor.
Si se administrara ms de una sola dosis, es
recomendable monitorear pesos diarios y electrolitos
plasmticos. La desmopresina puede ser el agente
preferido para problemas hemorrgicos leves en
casos en los que el cido tranexmico o el EACA
por s solos no sean eficaces. No hay pruebas con-
vincentes que apoyen la prctica de evaluar la accin
de la desmopresina con base en la correccin del
tiempo de sangrado. El efecto debe evaluarse mediante
la respuesta clnica.
La desmopresina puede administrarse de las siguientes
maneras:
Infusin intravenosa, en dosis de 0.3 g/kg de
una solucin de 4 g/mL diluida a 30-50 mL en
suero salino al 0.9%, e infundida durante 30 minutos;
hay algunas pruebas de que una dosis menor de
0.2 g/kg tambin es eficaz cuando se usa en
combinacin con un agente antifibrinoltico
como el cido tranexmico.
Inyeccin subcutnea en dosis de 0.3 g/kg, una
vez al da.
Aerosol intranasal, disponible en presentacin
concentrada (150 g por dosis) bajo la marca
Stimate
, para administrarse en dosis de 300 g

para adultos (> 50 kg) y 150 g para nios (20-50 kg),
una vez al da.
La eficacia teraputica de la desmopresina disminuye
considerablemente luego de la primera dosis
(taquifilaxia). La respuesta inicial puede reproducirse
despus de una semana. En intervenciones como
amigdalectomas, la dosis de desmopresina puede
repetirse en el da 7 para evitar hemorragias por el
desprendimiento de la costra.
Transfusiones de plaquetas
Las transfusiones de plaquetas son adecuadas en
trastornos graves y cuando otros agentes no han
sido eficaces. Sin embargo, por ser hemoderivados
conllevan el riesgo de infecciones transmitidas por
la sangre y reacciones alrgicas. Es probable que las
exposiciones a donantes mltiples incrementen el
riesgo, de modo que las transfusiones plaquetarias
slo deberan efectuarse en caso de ser indispensables.
Los pacientes con trastornos plaquetarios podran
estar sujetos a repetidos episodios de transfusin, con
lo que corren el riesgo de desarrollar aloanticuerpos
ya sea contra antgenos de leucocitos humanos (ALH)
o contra glicoprotenas faltantes, como en el sndrome
de Bernard-Soulier (GPIb/IXa/Va) y la trombastenia
de Glanzmann (GPIIb/IIIa). Dado que la sensibilizacin
da lugar a la refraccin de las plaquetas y a la
imposibilidad de lograr la hemostasia, se recomienda
transfundir plaquetas compatibles con los ALH, a
menos que el retraso para obtenerlas comprometiera
la situacin mdica. No obstante, estas recomenda-
ciones estn basadas en opiniones expertas. De
manera alterna, las transfusiones de plaquetas
provenientes de un solo donante pueden ser una
opcin prctica para evitar la exposicin a mltiples
aloantgenos. En nios, la dosis convencional de
plaquetas es de 10-15 mL/kg.
Factor VIIa recombinante (FVIIar)
La experiencia de uso del FVIIar (NovoSeven
) en
trastornos plaquetarios es limitada, fuera del control
de hemorragias en pacientes con trombastenia de
Glanzmann y trastornos de almacenamiento. En la
Unin Europea se aprob recientemente el uso de
FVIIar en casos de pacientes con trombastenia de
Glanzmann refractaria a transfusiones de plaquetas
o en pacientes que han desarrollado anticuerpos
contra GPIIb/IIIa. Se considera que los regmenes
de dosis usados en pacientes con hemofilia e
inhibidores, 90 g/kg (80-120 g/kg) cada 3-4
horas, son suficientes para controlar la hemorragia
en esta poblacin. Todava queda por dilucidarse la
manera precisa en la que el FVIIar ejerce su eficacia
en tales pacientes.
Esplenectoma
No se ha demostrado que la esplenectoma tenga
efectos favorables sobre ningn trastorno de la funcin
plaquetaria, congnito o adquirido, excepto en el
sndrome de Wiskott-Aldrich. Estos pacientes pueden
presentar una clara mejora en la trombocitopenia
despus de la esplenectoma; sin embargo, estos
resultados todava no han podido reproducirse en el
caso de otros trastornos. Por lo tanto, la esplenectoma
no debera realizarse con la esperanza de mejorar el
conteo plaquetario o la ditesis hemorrgica.
Otras opciones
En un solo estudio sin confirmar se utiliz prednisona
en dosis de 20-50 mg durante 3-4 das para mejorar
la hemostasia en pacientes con trastornos plaquetarios
hereditarios. No obstante, es ineficaz en pacientes
con trombastenia de Glanzmann y defectos causados
por la Aspirina
. El trasplante de mdula sea ha

resultado eficaz para revertir manifestaciones
inmunolgicas y hematolgicas en pacientes con
sndromes de Chediac-Higashi o de Wiskott-Aldrich.
Trastornos especficos de la funcin
plaquetaria
La siguiente seccin describe brevemente los
trastornos plaquetarios hereditarios (cuadro 5).
Defectos en los receptores plaquetarios
Trombastenia de Glanzmann
La trombastenia de Glanzmann es un trastorno pla-
quetario causado por la ausencia o disminucin en
el receptor plaquetario del fibringeno IIb/IIIa. En
este trastorno, el conteo, tamao, forma y vida de la
plaqueta son normales. Se hereda como caracterstica
autosmica recesiva; por lo tanto, el historial de
hemorragias en los padres es negativo. Afecta por
igual a hombres y mujeres. El tiempo de sangrado
es invariablemente prolongado. La retraccin de
cogulos es de mala a inexistente. Los estudios de
funcin plaquetaria revelan agregacin a la ristocetina
nicamente (figura 7 y cuadro 2). La adherencia a reas
daadas del endotelio es normal pero el reclutamiento
de plaquetas adicionales al tapn hemosttico primario
es deficiente. En laboratorios de referencia es posible
la evaluacin de receptores GPIIb/IIIa en la membrana
plaquetaria, usando citometra de flujo. La terapia
consiste en transfusiones de plaquetas, dado que la
desmopresina no es eficaz en estos pacientes. Una
consecuencia grave de las transfusiones de plaquetas
es la aloinmunizacin, por lo que stas deben emplearse
juiciosamente. El FVIIar ha resultado eficaz en el
control de hemorragias en pacientes con trombastenia
de Glanzmann, en dosis de 90 g/kg. Se ha aprobado
en Europa para el tratamiento de hemorragias en
pacientes con trombastenia de Glanzmann. Dado que
el FVIIar puede reducir o eliminar la necesidad de trans-
fusiones de plaquetas, puede proteger contra el desar-
rollo de aloanticuerpos contra el receptor GPIIb/IIIa.
Sndrome de Bernard-Soulier
El sndrome de Bernard-Soulier es un trastorno poco
comn caracterizado por plaquetas anormalmente
grandes cuyo nmero tambin podra ser ligeramente
menor al normal. El tiempo de sangrado es marcada-
mente prolongado. Los estudios de agregacin
plaquetaria revelan que la agregacin a la ristocetina
es anormal (figura 7 y cuadro 2). Esta anormalidad
se debe a la disminucin o falta de GPIb/IX, el
receptor del FVW. Este trastorno debe diferenciarse
de la EVW, que es provocada por un defecto del
FVW y no del receptor plaquetario. El sndrome
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Bernard-Soulier se hereda como caracterstica
autosmica recesiva que afecta a hombres y mujeres
por igual. Los padres no presentan un historial de
hemorragias similares. En contraste, la EVW se
hereda como caracterstica autosmica dominante;
no obstante, los sntomas son variables y, por lo tanto,
el historial de los padres no es una gua adecuada
para excluir este diagnstico. En el sndrome de
Bernard-Soulier, las transfusiones de plaquetas se
usan teraputicamente; no obstante, como en el caso
de la trombastenia de Glanzmann, puede ocurrir
una aloinmunizacin. Hay informes de un control
eficaz de hemorragias en pacientes con sndrome de
Bernard-Soulier, mediante el uso de FVIIar.
Defectos de contenido granular / Deficiencias
por defectos de almacenamiento
Los trastornos de almacenamiento son un grupo
heterogneo de enfermedades en las cuales existe
una anormalidad en la capacidad para almacenar
los productos adecuados dentro de los grnulos
plaquetarios. Los siguientes son algunos de los
trastornos de almacenamiento reconocidos, no
relacionados con un padecimiento sistmico.
Sndrome de plaquetas grises
El sndrome de plaquetas grises es un trastorno carac-
terizado por una deficiencia protenica (por ejemplo,
factor plaquetario 4, -tromboglobulina, fibringeno,
y FCDP) en el contenido de los grnulos alfa, tanto
en plaquetas como en megacariocitos. En el frotis de
sangre perifrica, las plaquetas aparecen agrandadas
y grises. Los estudios de funcin plaquetaria muestran
consistentemente un deterioro en la agregacin a la
trombina. Antes de recurrir a la transfusin de
plaquetas debera efectuarse una prueba con
desmopresina en estos pacientes. No obstante, la
transfusin de plaquetas podra ser necesaria en caso
de hemorragias graves o en quienes no respondan a
la desmopresina.
Sndrome plaquetario de Quebec
El sndrome plaquetario de Quebec se hereda como
caracterstica autosmica dominante y est relacionado
con una agregacin muy anormal con la epinefrina.
Existe un defecto en la protelisis del grnulos alfa
y una deficiencia en el multimerin de los mismos,
una protena multimrica que liga al factor V dentro
de los grnulos, lo cual conduce a una disminucin
en el contenido del factor V plaquetario y de algunas
otras protenas (fibringeno, FVW, etc.).
Se ha informado que los siguientes trastornos de
almacenamiento ocurren en relacin con otros
padecimientos sistmicos hereditarios.
Sndrome de Hermansky-Pudlak
El sndrome de Hermansky-Pudlak se hereda como
trastorno autosmico recesivo, con albinismo oculo-
cutneo. Existe tambin un pigmento tipo ceroide
en los macrfagos de la mdula sea. El sndrome
de Hermansky-Pudlak es caracterizado como un
trastorno hemorrgico leve con tiempo de sangrado
prolongado y una marcada ausencia de grnulos
densos. Los estudios de funcin plaquetaria muestran
la ausencia de la fase secundaria de adhesin a
ADP, epinefrina y ristocetina, y una agregacin
anormal con el colgeno.
Sndrome de Chediak-Higashi
El sndrome de Chediak-Higashi es un trastorno
autosmico recesivo poco comn, con presencia de
grandes grnulos anormales aparentes en melanocitos,
leucocitos y fibroblastos, pero no en plaquetas. Existe
un albinismo oculocutneo parcial e infecciones
piognicas recurrentes. El conteo plaquetario es normal,
con tiempo de sangrado prolongado, disminucin
de los grnulos densos y agregacin plaquetaria
anormal relacionada con una tendencia hemorrgica.
Sndrome de Wiskott-Aldrich
El sndrome de Wiskott-Aldrich es un trastorno
recesivo poco comn ligado al cromosoma X, provo-
cado por un defecto en una protena ahora conocida
como la protena del sndrome de Wiskott-Aldrich
(WASp por sus siglas en ingls). El gen se ubica en
Xp11.22-23 y su expresin se limita a clulas de linaje
hematopoytico. La enfermedad se caracteriza por
trombocitopenia, con plaquetas pequeas e inmun-
odeficiencia. Los pacientes con este trastorno
pueden presentar hemorragias relacionadas con el
reducido nmero de plaquetas y su funcin anormal.
En algunos pacientes se ha descrito un trastorno de
almacenamiento. En el examen fsico, los pacientes
afectados muestran un historial de infecciones recur-
rentes y eccema. Las anormalidades de laboratorio
revelan ausencia de isohemaglutininas. Existen
defectos inmunolgicos relacionados. Las pruebas
genticas han revelado anormalidades en muchos
de estos pacientes. El tratamiento de hemorragias
agudas es mediante transfusin de plaquetas. La
esplenectoma no ha demostrado una mejora en la
trombocitopenia. El trasplante de mdula sea
debera considerarse el tratamiento definitivo para
estos pacientes.
Defectos de liberacin
Es probable los pacientes con defectos de liberacin
representen el mayor grupo de personas con trastornos
de la funcin plaquetaria. Los defectos de liberacin
pueden ocurrir debido a anormalidades en la trans-
duccin de seales de la membrana, vas metablicas
internas anormales, y mecanismos o estructuras de
liberacin anormales que intervienen en las reacciones
de liberacin (figura 4). Es claro, por tanto, que los
defectos de liberacin constituyen un grupo heterog-
neo de trastornos con una amplia variedad de defectos
subyacentes cuyos mecanismos todava no se han
dilucidado por completo. La anormalidad comn
final de este grupo de defectos es la incapacidad
para liberar eficazmente el contenido de los grnulos
despus de la activacin plaquetaria.
Los defectos de liberacin estn relacionados con un
tiempo de sangrado prolongado y un perfil de agre-
gacin plaquetaria anormal in vitro, caracterizado
por anormalidades de agregacin con el ADP,
incluyendo ausencia de fase secundaria, epinefrina
y colgeno, con fase secundaria truncada o ausente.
En estudios ms sofisticados existe un defecto cuantifi-
cable en la liberacin de ADP. Hay reservas metablicas
normales de ADP (aquellas no relacionadas con el con-
tenido de los grnulos). El contenido de los grnulos
es normal. Muchos pacientes con defectos de liberacin
pueden recibir tratamiento con desmopresina.
Defectos de factor de coagulacin que afectan
la funcin plaquetaria
Las anormalidades de los factores de coagulacin
plasmticos pueden generar defectos en la funcin
plaquetaria, a pesar de la presencia de cantidades
normales de plaquetas que funcionan adecuadamente.
La anormalidad ms comn en esta categora es la
enfermedad de von Willebrand (EVW). La ausencia
de plasma y fibringeno plaquetario provoca un defecto
en la funcin plaquetaria, puesto que el fibringeno
es importante en la interaccin plaqueta-plaqueta
dentro del tapn hemosttico primario. La afibrino-
genemia es un defecto autosmico recesivo poco
comn. Tanto la EVW como la afibrinogenemia dan
lugar a defectos de adhesin en la funcin plaquetaria:
la EVW en la interaccin plaqueta-vaso, y la afib-
rinogenemia en la interaccin plaqueta-plaqueta.
Enfermedad de von Willebrand
El defecto en la EVW reside dentro del FVW, el cual
desempea un importante papel en la funcin pla-
quetaria y cuyo receptor plaquetario es GPIb/IX.
Las anormalidades del FVW pueden dar lugar a
hemorragias mucocutneas similares a las obser-
vadas en los defectos de la funcin plaquetaria. La
EVW se hereda como caracterstica autosmica
dominante que afecta a hombres y mujeres por
igual. El tiempo de sangrado puede ser prolongado.
Los estudios de factores de la coagulacin pueden
revelar anormalidades en la actividad del factor
VIII, antgeno cuantitativo del FVW, en el antgeno
cuantitativo del FVW, en la actividad del FVW (que
comnmente se mide con el ensayo de cofactor de
ristocetina), y en la estructura de la protena en s
(que generalmente se evala mediante anlisis mul-
timricos por electroforesis en gel).
Afibrinogenemia
Este es un trastorno autosmico recesivo poco comn
en el cual existen niveles sumamente bajos o nulos
de fibringeno. El tiempo de sangrado podra ser
prolongado. En algunos pacientes podra haber una
disminucin en el conteo plaquetario correspondiente,
as como un perfil anormal de agregacin plaquetaria.
La ausencia o deficiencia grave de fibringeno plas-
mtico provoca una interaccin deficiente plaqueta-
plaqueta.
Defectos en la actividad plaquetaria
procoagulante
Sndrome de Scott
El sndrome de Scott es quizs el defecto de la funcin
plaquetaria mejor descrito en esta categora. En este
sndrome, las plaquetas presentan defectos de unin
a los complejos de factor Va-X y a los complejos de
factor VIIIa-IXa. La unin deficiente de estos complejos
de factores plasmticos de la coagulacin da por
resultado una activacin deficiente del factor X y de
la protrombina, formacin de fibrina dependiente
de las plaquetas, y una anormalidad en la actividad
del factor plaquetario 3. Estas deficiencias se han
atribuido a una anormalidad en la expresin de
fosfatidilserina en la membrana plasmtica.
Trastornos congnitos miscelneos
Se ha informado de trastornos de la funcin plaquetaria
que ocurren en relacin con trastornos del tejido
conectivo. Estos incluyen, entre otros, trastornos
como el sndrome de Ehlers-Danlos, el sndrome de
Marfan, la osteognesis imperfecta y el sndrome del
cromosoma x frgil. La anomala de May-Hegglin es
un trastorno autosmico dominante caracterizado por
una trombopoyesis ineficaz, con estudios normales
de funcin plaquetaria y grnulos de inclusin anor-
males en leucocitos. Tambin se ha informado de
defectos en la funcin plaquetaria que ocurren en
relacin con el sndrome de Down.
El sndrome de trombocitopenia y aplasia radial
(TAR) se caracteriza por trombocitopenia y defectos
en el hueso del radio. Se ha informado de defectos
en la funcin plaquetaria en casos de sndrome de
TAR. Los nios con este sndrome pueden padecer
hemorragias graves y hasta mortales durante el primer
ao de vida, despus del cual la trombocitopenia
mejora gradualmente. Se recomiendan transfusiones
profilcticas de plaquetas para esta poblacin de
pacientes. Se ha informado de trombocitopenia
hereditaria autosmica dominante, parecida al prpura
trombocitopnico idioptico, que podra estar rela-
cionada con un defecto de la funcin plaquetaria.
Tambin se ha informado de defectos de la funcin
plaquetaria relacionados con un aumento srico de
IgA, nefritis, sordera y plaquetas gigantes.
Conclusin
Las plaquetas son indispensables para la hemostasia
primaria. Los defectos de la funcin plaquetaria
abarcan un grupo grande y heterogneo de trastornos
hemorrgicos cuyas manifestaciones pueden ser de
leves a graves. Los pacientes pueden no presentar
sntomas; no obstante, la mayora de los pacientes
diagnosticados presenta moretones con facilidad y
hemorragias mucocutneas o hemorragias excesivas
posteriores a lesiones o cirugas. A medida que se
dilucidan mejor las complejas vas bioqumicas
internas y de transduccin de seales, y conforme
avancen los anlisis estructurales de plaquetas, se
comprendern ms mecanismos que provocan
defectos de la funcin plaquetaria. A pesar de nuestros
avances en el conocimiento de la etiologa de estos
defectos de funcionamiento, el tratamiento sigue
siendo bastante rudimentario. Terapias complemen-
tarias (como antifibrinolticos, colgeno microfibular,
goma de fibrina, etc.), desmopresina, FVIIar y trans-
fusiones de plaquetas siguen siendo la principal
terapia disponible en este momento. Para los
trastornos de la funcin plaquetaria relacionados con
defectos de los factores de coagulacin del plasma,
tales como EVW y afibrinogenemia, el tratamiento
consiste en la sustitucin del factor de la coagulacin
deficiente.
Recursos
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and therapeutic recombinant factor VIIa
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