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Neurognesis en el cerebro adulto:

relacin con el estrs y la depresin

Profesor Eberhard Fuchs, Dr. rer. nat.

Laboratorio de Neurobiologa Clnica,
German Primate Center, Gotinga, Alemania

El cerebro es el rgano clave en la respuesta al estrs, que reacciona de un modo complejo
y orquestado, en consonancia con la activacin e inhibicin de las estructuras neurales que
participan en los procesos sensoriales, motores, autonmicos, cognitivos y emocionales. Es
el cerebro el que determina finalmente qu aspectos del mundo que nos rodea nos resultan
amenazantes (pudiendo crear estrs) y el que regula las respuestas al estrs, las cuales
pueden ser adaptativas o maladaptativas. El estrs crnico puede producir afectacin
cerebral que desencadene depresin. Entre los factores ms poderosos que conducen a la
depresin se encuentran los de estrs ambiental (ej. las situaciones laborales y familiares,
las relaciones con los vecinos) y, muy especialmente, los acontecimientos estresantes en la
vida de la persona, como el trauma o el abuso. Dado que el desarrollo de nuevos enfoques
en el tratamiento de la depresin debe partir de un mejor conocimiento neurobiolgico de
esta patologa y obtener informacin sobre los cambios celulares que tienen lugar a nivel
cerebral.


La depresin: una carga creciente para la sanidad pblica

La depresin es un trastorno crnico, recurrente, multifactorial, que pone en riesgo la vida
del sujeto y que est representada por una serie de sntomas psicolgicos, neuroendocrinos,
fisiolgicos y del comportamiento. La cronicidad y la frecuencia de estos sntomas
determinan las caractersticas de la patologa. Los trastornos depresivos afectan a hasta un
20% de las personas en algn momento de su vida. En atencin primera, se estima que
entre un 20% y un 50% de pacientes sufren de depresin pero a menudo no se diagnostica
correctamente (Wittchen, 2000).

Los trastornos depresivos se encuentran entre las enfermedades de mayor prevalencia del
mundo y originan problemas socioeconmicos y de salud publica considerables (OMS,
2001). Los enormes costes que ocasiona la depresin representan aproximadamente el 1%
del producto interior bruto europeo (aproximadamente 100 mil millones de Euros). La
depresin afecta a ms de 120 millones de personas de todo el mundo y todo indica que ir
en aumento para convertirse, en el ao 2015, en una de las principales causas de
discapacidad, nicamente por detrs de la enfermedad cardiovascular.


Cambios cerebrales desencadenados por el estrs y la depresin

Las zonas cerebrales ms afectadas por las alteraciones asociadas a la depresin son la
corteza prefrontal, la amgdala y el hipocampo, zonas que juegan un papel crucial en las
emociones, la memoria y el aprendizaje. Los cambios estructurales y funcionales que tienen
lugar como consecuencia del estrs y/o una depresin grave son la reduccin en volumen,
tamao neuronal y densidad, junto con alteraciones en el flujo sanguneo cerebral y el
metabolismo de la glucosa (vase la figura 1). Asimismo, se ha registrado una menor
densidad de las clulas gliales de soporte, consideradas fundamentales en la comunicacin
entre las clulas nerviosas, lo cual es especialmente relevante en la disminucin del

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volumen de la corteza prefrontal y del hipocampo y que podra explicar algunos de los
cambios emocionales que se observan en sujetos con depresin.



Neurognesis en el cerebro adulto

La hiptesis del estrs, utilizada para explicar los trastornos afectivos, ha propiciado el
desarrollo de modelos animales para estudiar la depresin. En general, hoy en da se
considera que los modelos preclnicos tienen un valor incalculable para su aplicacin en la
investigacin sobre la psicopatologa humana y, por tanto, son de especial inters en el
estudio de la fisiopatologa de la depresin y las respuestas especficas a tratamientos con
frmacos antidepresivos. El descubrimiento de que el sistema nervioso adulto es capaz de
reemplazar sus clulas ha suscitado un considerable inters en la comunidad cientfica.
Hasta ahora se pensaba que las redes neuronales en adultos eran fijas e inmutables y que
carecan de la capacidad de regenerarse. Esta aseveracin la pronunci el famoso
neurocientfico espaol Santiago Ramn y Cajal quien postul que todo puede morir, nada
puede regenerarse (Cajal, 1928). La investigacin actual ha superado esta visin, al
demostrar que la formacin de nuevas clulas nerviosas (=neurognesis) tambin se
produce en el cerebro adulto. La neurognesis puede verse modificada por la influencia de
moduladores positivos tales como el aprendizaje, el ejercicio fsico y la influencia hormonal y
tambin de moduladores negativos como el estrs agudo y crnico.

Mientras que se ha demostrado que el estrs inhibe la neurognesis adulta en el hipocampo
zona cerebral vital en las emociones, la memoria y el aprendizaje el tratamiento con
antidepresivos tiene el efecto opuesto. Es ms, los pacientes con trastornos afectivos (de
cambios de estado de nimo) a menudo presentan volmenes reducidos del hipocampo.
Esta evidencia condujo rpidamente a formular la hiptesis de neurognesis de la
depresin que sostiene que el proceso de neurognesis en el hipocampo adulto constituye
un sustrato candidato tanto de la etiologa como del tratamiento de los principales trastornos
depresivos. Sin embargo, segn la perspectiva actual, las clulas recin formadas en el
hipocampo podran no ser cruciales per se en el desarrollo de la depresin aunque si

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podran ser fundamentales para lograr que los antidepresivos produzcan ciertos efectos
sobre el comportamiento (Sahay & Hen, 2007).

Recientes investigaciones demuestran que el cerebro adulto es capaz de generar nuevas
clulas nerviosas (neuronas). La influencia de moduladores positivos y negativos repercute
sobre la neurognesis.


El papel de la gliognesis

Es cada vez mayor la evidencia que postula que, adems de la neurognesis, el estrs y el
tratamiento con antidepresivos tambin desencadenan alteraciones en el proceso de
formacin de clulas gliales especficas de soporte (=gliognesis) que resultan cruciales
para la supervivencia neuronal. El nmero de clulas gliales (que proporcionan energa y
nutricin a las neuronas) supera en aproximadamente cien veces el de clulas nerviosas.
Adems de estas funciones domsticas, las clulas gliales cumplen un papel fundamental
en el proceso de comunicacin neural y se consideran reguladores dinmicos de la fuerza y
formacin sinptica. Tambin se ocupan de procesar receptores para los neurotransmisores
y esteroides que, de forma parecida a los receptores neuronales, pueden desencadenar
actividad elctrica y bioqumica en la clula. Por tanto, es muy posible que los cambios
estructurales que se producen a nivel de las clulas gliales tenga un significado funcional
importante en el proceso de comunicacin entre neuronas y entre stas y las clulas gliales.

En el cerebro adulto, las estrategias de tratamiento con antidepresivos pueden no
nicamente estimular la neurognesis, sino tambin producir efectos de estimulacin
similares en la gliognesis. Recientes estudios preclnicos han demostrado que el estrs
crnico inhibe la proliferacin celular no slo en el hipocampo sino tambin en la corteza
prefrontal y que los frmacos antidepresivos pueden contrarrestar este efecto inhibitorio
(Czh et al., 2007).

El significado de estas observaciones se ve fortalecido por estudios de neuroimagen in vivo
realizados con pacientes que padecan trastornos afectivos; dichos estudios apuntan de
forma consistente a que las zonas cerebrales prefrontales juegan un papel en la
fisiopatologa de la enfermedad. Los hallazgos de anlisis post-mortem de tejidos humanos
corroboran en cierta medida los resultados obtenidos con los estudios de neuroimagen,
dado que ponen de manifiesto que el nmero de clulas gliales de la corteza prefrontal se
encuentra alterado en pacientes que sufren trastornes afectivos.

Los hallazgos de investigacin demuestran que el estrs y la depresin inhiben el
crecimiento de nuevas clulas nerviosas y clulas gliales, y que este efecto inhibitorio puede
contrarrestarse a travs de tratamiento antidepresivo.


Implicaciones clnicas

Durante las ltimas dos dcadas ha cambiado nuestra comprensin acerca del
cerebro maduro. Las redes neuronales y de clulas gliales distan mucho de ser fijas
e inmutables y existen multitud de factores tales como estmulos ambientales,
aprendizaje, factores de crecimiento, glucocorticoides, hormonas sexuales, estrs,
envejecimiento y varios neurotransmisores, que regulan el proceso por el que se
generan nuevas neuronas. Los antidepresivos estimulan el crecimiento de neuronas
y clulas gliales por lo que suelen ser reversibles las alteraciones que tienen lugar en
el cerebro como consecuencia del estrs y la depresin.


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Hoy en da la opinin generalizada es que la neurognesis en el cerebro adulto se
limita a regiones especficas del cerebro como ciertas reas del hipocampo y los
ventrculos laterales. Sin embargo, un nmero creciente de estudios llevados a cabo
recientemente afirman que tambin en la neocorteza del adulto se generan nuevas
neuronas. Aunque son pequeas tanto en nmero como en tamao estas nuevas
clulas podran tener una repercusin significativa sobre la funcin neocortical.

Varios ensayos preclnicos sobre el estrs (inhibicin de la citognesis) y el
tratamiento con frmacos antidepresivos (estimulacin de la citognesis) sugieren
que podra existir una asociacin entre las enfermedades psiquitricas y la
citognesis de la neocorteza en adultos, pero hasta ahora la existencia de una
relacin causal sigue siendo meramente especulativa. Aun as, estos hallazgos
deberan propiciar nuevos estudios sobre citognesis neocortical y su funcin sobre
los trastornos afectivos como la depresin, ensayos que podran aportar datos que
prueben que el declive en la neuroplasticidad cerebral es un rasgo importante de los
trastornos depresivos.

A raz de esas investigaciones podra ser posible implantar nuevas estrategias para
lograr tratamientos ms eficaces en el manejo de las enfermedades depresivas.


Estos descubrimientos demuestran que las clulas cerebrales pueden verse afectadas
negativamente por el estrs y la depresin, lo que podra conducir a un nuevo enfoque en el
tratamiento antidepresivo.



Bibliografa

1. Wittchen HU, Hfler M, Meister W. Depressionen in der Allgemeinpraxis. Die bundesweite
Depressionsstudie. Stuttgart: Schattauer, 2000
2. Moussavi S, Chatterji S, Verdes E, et al. Depression, chronic diseases, and decrements in
health: results from the World Health Surveys. Lancet 2007;370:851-858
3. World Health Organisation (WHO). The World Health Report 2001. Mental Health: New
Understanding, New Hope. Download http://www.who.int/whr/2001/en/whr01_en.pdf
4. Sahay A, Hen R. Adult hippocampal neurogenesis in depression. Nature Neuroscience
2007;10:1110-1115
5. Ramn y Cajal, SR. Degeneration and regeneration of the nervous system. London, Oxford
University Press, 1928
6. Czh B, Mller-Keuker JIH, Rygula R, et al. Chronic social stress inhibits cell proliferation in
the adult medial prefrontal cortex: hemispheric asymmetry and reversal by fluoxetine
treatment. Neuropsychopharmacology 2007;32:1490-1503





Correspondencia:
Professor Eberhard Fuchs, Dr. rer. nat.
Clinical Neurobiology Laboratory, German Primate Center, Goettingen;
Department of Neurology, University Medical Center,
Georg-August-University Goettingen, Germany
E-mail: efuchs@gwdg.de