Universidad Nacional del Nordeste

Facultad de Medicina
Ctedra de Bioqumica











Brandan, Nora
Profesora Titular. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.
Juaristi, Julin
Profesor Titular. Ctedra de Bioqumica. Carrera de Enfermera. Facultad de Medicina. UNNE.
Aguirre, Victoria
Profesora Adjunta. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.
Romero Bentez, Margarita
Jefa de Trabajos Prcticos. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.


PROTOONCOGENES Y ONCOGENES................................................................................................ 1
ROL DE LOS ONCOGENES EN EL DESARROLLO DE TUMORES.................................................... 3
A)-ACTIVACIN DE LOS PROCESOS DE PROLIFERACIN CELULAR..................................... 3
B)-BLOQUEO DE LOS PROCESOS DE SENESCENCIA Y MUERTE CELULAR......................... 3
MECANISMOS DE ACTIVACIN DE ONCOGENES............................................................................ 5
GENES SUPRESORES DE TUMORES (GST) ..................................................................................... 7
GEN SUPRESOR DE TUMORES P53: ........................................................................................... 8
GEN SUPRESOR DE TUMORES PRB1......................................................................................... 8
GENES QUE PROMUEVEN LA FORMACIN DE TUMORES
POR EFECTO SECUNDARIO SOBRE OTROS GENES .................................................................... 10
EL CNCER.......................................................................................................................................... 11
BIBLIOGRAFA..................................................................................................................................... 12



2002

Ctedra de Bioqumica Facultad de Medicina. U.N.N.E.

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ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES
Los protooncogenes codifican protenas con
diversas localizaciones y funciones
Los protooncogenes son genes normales con
alta homologa con oncogenes virales
PROTOONCOGENES Y ONCOGENES

PROTOONCOGENES, son en todos los casos genes de clase II. stos codifican protenas que de algn modo pueden influenciar el
ciclo celular; ya sea favoreciendo su progresin a procesos proliferativos o bien inhibiendo los procesos normales de senescencia y
muerte de las clulas llamada Apoptosis.
Estos protooncogenes pueden estar activos o reprimidos, dependiendo la etapa del desarrollo en que se encuentra el organismo
(embrionario, fetal, adulto) Existen muchos casos en que los productos de protooncogn tienen alguna actividad biolgica en
situacin fisiolgica. En este caso la expresin gnica est regulada en algn nivel y puede ser modificada en determinados
momentos de la vida de la clula, segn sus necesidades. Sin embargo, se conocen algunos casos de protooncogenes cuya
expresin en el organismo adulto est reprimida permanentemente.
El trmino protooncogn se origina porque cuando su expresin se altera por alguna razn se descontrolan los procesos de
proliferacin y muerte celular. Cuando esto se produce, las protenas generadas son defectuosas o cuando se sintetizan elevadas
cantidades de producto estructural y funcionalmente normal. Otra situacin de alteracin se produce cuando protooncogenes que
en el organismo adulto se encuentran reprimidos permanentemente por alguna razn comienzan a expresarse y su producto
modifica la fisiologa celular.
Aunque, en el vocabulario corriente se utilizan indistintamente como sinnimos, UN ONCOGN ES UN PROTOONCOGN
ALTERADO. El proceso por el cual los protooncogenes se alteran constituye el MECANISMO DE ACTIVACIN DE ONCOGENES
y al resultante de este proceso se denomina ONCOGN. (Oncogn, viene del griego onko que significa masa o tumor).
Los oncogenes, tienen adems la particularidad de que EN TODOS LOS CASOS SU EXPRESIN ES DOMINANTE, es decir, que
su alteracin genotpica siempre tiene expresin fenotpica, no importando que sea solo uno el alelo comprometido por esta
alteracin. Estos oncogenes se asocian de manera particular con el desarrollo de tipos determinados de cncer. El proceso de
desarrollo del tumor se denomina ONCOGNESIS. Cuando este tumor progresa hacia una forma maligna el proceso se llama
TRANSFORMACIN MALIGNA.
Inicialmente, los oncogenes fueron identificados como secuencias particulares portadas por virus capaces de inducir tumores en
experimentos in vitro (clulas en cultivo) o in vivo (animales). El avance de la biotecnologa permiti descubrir secuencias similares a
stas presentes en clulas eucariontes. Se hizo necesario establecer una nomenclatura convencional para designarlos. Por
sugerencias del Comit Internacional Permanente en nomenclatura para genes se acord el uso de las siguientes reglas al referirse
a ellos:
Los genes humanos son referidos en letras maysculas italizadas y sus productos en maysculas no italizadas (por ejemplo,
ABL1->ABL1).
Los genes provenientes de otras especias son referidos con solo la primera letra en mayscula y el resto en minsculas italizadas
y sus correspondiente protenas en maysculas no italizadas (por ejemplo, ErbA-> ERBA).
Oncogenes de origen viral son distinguidos de los celulares por los prefijos v- c- (por ejemplo, v-Myc o c-MYC).
Prefijos "p", "gp", "pp" o "P" seguidos del peso molecular en kilodaltons se refiere a las "protenas", "glicoprotenas",
"fosfoprotenas" y "poliprotenas", respectivamente (por ejemplo, gp130). En ocasiones, cuando se usan superndices italizados es
para referir los genes que codifican la protena (por ejemplo, p150
RB1
).


PROTOONCOGN FUNCIN BIOLGICA
abl Tirosinquinasa control de la dinmica del citoesqueleto
bcl2 Senescencia y muerte celular
c-erbB2 Receptor de Membrana para EGF
c-myc (c,l y n), c-myb,c-fos, c-jun Factores de Transcripcin (Proteinas nucleares)
sos y grb Molculas adaptadoras (Cascadas de seal)
raf Serin-Treoninquinasa (Cascadas de Seal mitognica)
ras (h y k) GTP-asas (Cascadas de Seal mitognica)
RAR Receptor Nuclear para el cido Retinoico
src Tirosinquinasa de molculas transductoras de seal
trk Tirosinquinasa de receptores de membrana
sis Receptor de PDGF
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ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES
Actividad Biolgica
de Productos de
Protooncogenes
Habitualmente la actividad biolgica de los productos de estos
protooncogenes tiene alguna relacin con procesos involucrados en la
regulacin de la proliferacin o muerte celular. Los productos de
protooncogenes conocidos pueden agruparse segn su actividad
biolgica normal en:

FACTORES DE CRECIMIENTO: Estos son factores solubles, secretados
normalmente por determinados tipos celulares. El ligado a sus receptores
de membrana en las clulas blanco, activa seales de quinasa que
conducen a la activacin del ciclo celular y la proliferacin. El Factor de
Crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) es un ejemplo de producto
de oncogn que acta normalmente de este modo. Tambin existen
factores inhibitorios del crecimiento que son productos de protooncogn,
como el Factor de Necrosis Tumoral (TNF). Existen otros casos como
el del Factor Transformante del Crecimiento (TGF) en que el factor de
crecimiento no es producto de oncogn aunque participa en procesos de
diferenciacin y proliferacin celular. Sin embargo, el TGF acta sobre la
expresin gnica del protooncogn sis, de modo que alguna alteracin en su estructura o en el camino de transduccin de su seal
afecta a protooncogenes. En todos los casos cantidades anormales de factor de crecimiento favorecen el progreso descontrolado
del ciclo celular.

RECEPTORES PARA FACTORES DE CRECIMIENTO: o subunidades componentes de estas protenas: Existen protooncogenes
que codifican para subunidades de receptores de membrana de seales estimuladoras del crecimiento. Este es el caso, por
ejemplo, de una de las subunidades del receptor para el Factor de Crecimiento Epidermoide (EGFRc) que es el producto del
protooncogn c-erb B. Puede ocurrir que una alteracin en el ADN desencadene la sntesis de una protena anormal cuya
conformacin se vuelva constitutivamente activa y no responda a ningn tipo de seal o control externo. Se conocen otros casos en
que la activacin del oncogn provoca la dimerizacin y consiguiente activacin permanente de las subunidades de receptores de
membrana y sus cascadas de seales estimuladoras del crecimiento.

MOLCULAS TRANSDUCTORAS DE SEAL: La transduccin de seales en el interior de la clula en respuesta a factores
activadores o inhibidores del crecimiento, comprende cascadas de modulacin covalente por interacciones protena-protena. Estas
cascadas de modulacin covalente incluyen pasos de: fosforilaciones (mediadas por quinasas de serina, treonina o tirosina),
desfosforilaciones, e hidrlisis de GTP. Muchas de las enzimas intervinientes en estas reacciones: quinasas, fosfatasas o GTP
asas, son productos de protooncogn. Son algunos ejemplos de estos proto oncogenes: c-raf, c-rac, c-ras (Cuyos productos
intervinienen como GTP asas que modifican la dinmica del citoesqueleto y la transcripcin de varios genes) Los productos JNK,
MAPK (Quinasas cuya activacin conlleva la sntesis o represin de factores de transcripcin, intervienen mediando seales de
factores de crecimiento) y el producto del protooncogn src (Fosfatasa interviniente en la cascada de quinasa activada por
mitgeno). Tambin se encuentran productos de protooncogn que sin ser quinasas o fosfatasas, intervienen facilitando la
interaccin protena-protena entre stas y sus sustratos. Estas molculas tienen diferentes nombres segn el papel que cumplen en
la cascada de regulacin covalente (protenas adaptadoras, protenas muelle, protenas scaffold) Un ejemplo de ellos es el producto
del protooncogn sos.
Existen protenas productos de protooncogn que cumplen funciones de control sobre la dinmica del citoesqueleto (ej: abl) o sobre
los mecanismos de adherencia celular. En general actan tambin como quinasas, fosfatasas o GTPasas y, pueden interferir las
cascadas activadas por mitgeno que responden a seales proliferativas o de muerte celular

PROTENAS INVOLUCRADAS DIRECTAMENTE EN LA PROGRESIN DEL CICLO CELULAR: Existen productos de
protooncogenes cuya actividad fisiolgica es la regulacin del progreso del ciclo celular. Entre ellos encontramos, por ejemplo a la
Ciclina D (producto del protooncogn bcl-1)

PROTENAS INVOLUCRADAS DIRECTAMENTE EN LA REGULACIN DE LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA: Se conocen
tambin productos de protooncogenes cuya actividad biolgica es la regulacin de los procesos normales de senescencia
(envejecimiento) y muerte celular. Este es el caso de una familia de protenas llamadas BCL. Las protenas de la familia BCL
regulan la apoptosis, algunas la inducen (BAD, BAX) y otras la bloquean (BCL2, BCL Xl). En condiciones fisiolgicas existen
cantidades determinadas de uno u otro grupo, cuando la expresin de alguno de los protooncogenes que las producen se
descontrola (represin en el caso de bad o bax o induccin en el caso de bcl2 o bclx) se favorece el crecimiento celular y contribuye
a la oncognesis.






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ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES

ROL DE LOS ONCOGENES EN EL DESARROLLO DE TUMORES
La activacin de un oncogn puede contribuir al desarrollo de cncer
de 2 maneras:
A)-ACTIVACIN DE LOS PROCESOS DE PROLIFERACIN
CELULAR
Recordemos brevemente que la vida de una clula se inicia con su
formacin a partir de una clula madre y termina con la formacin de
sus clulas hijas o bien con su muerte. Las etapas a travs de las
cuales pasa la clula de una divisin a la siguiente constituye el ciclo
celular. Este ciclo se divide bsicamente en dos tiempos: la mitosis
(Fase M) y la interfase (Fases G1 metabolismo y crecimiento,
transcripcin-, S replicacin- y G2 crecimiento y transcripcin-)
Los pasajes de G1 a S y de G2 a M constituyen momentos en que se
verifica si estn dadas las condiciones adecuadas para progresar en
el ciclo, esto es lo que se denomina: Puntos de Control, Puntos de Verificacin o Checkpoint. En caso de no darse las condiciones
adecuadas, el progreso del ciclo es detenido para reparar los daos sufridos por la clula en la etapa anterior. Estas condiciones
adecuadas tienen que ver por ejemplo con: la disponibilidad de nutrientes, la integridad del ADN, la actividad de los factores de
crecimiento y el funcionamiento de las vas metablicas. Recordemos tambin que el pasaje de G1/S y G2/M involucran la
fosforilacin de Quinasas dependientes de Ciclinas (cdk) ej: cdk2 en G1/S y cdk1 en G2M- por Ciclinas. Las Ciclinas ej: Ciclina E
en G1/S y Ciclina B o A en G2/M- constituyen las subunidades reguladoras de serintreoninquinasas llamadas genricamente
Factores Promotores de la Mitosis (FPM) A su vez las cdks fosforilan protenas que sern tiles para el progreso del ciclo celular.
Por ejemplo: en el paso G2/M se sintetiza p54, quinasa que fosforila a la ciclina M y esta a su vez a las cdkM. Esta cdkM fosforila
varias protenas como las Histonas H1, lamininas, nucleolina y la miosinquinasa, todas participantes en la mitosis o en la
citoquinesis. Adems, las cdks son controladas por protenas inhibidoras. Estos inhibidores de las cdks constituyen una familia
proteica llamada: Familia de la Protena Inhibidora de Kinasa (KIP) Esta familia est compuesta por: p21, p27 y p57 y la familia
inhibidora de cdk4 (CIN4) Estos genes pueden sufrir mutaciones que contribuyan a la transformacin maligna por interferir en el
control de ciclo celular.
La activacin o represin de la sntesis de ciclinas depender de cascadas de activacin covalente que transducen seales externas
para inducir proliferacin. As que los protooncogenes codificantes para protenas que intervienen en cualquier nivel en esta
cascada regulatoria al ser activados en oncogenes podran participar en la transformacin maligna por medio de la activacin
descontrolada de la proliferacin celular.
Por ejemplo: Factores de crecimiento como el Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), subunidades de receptores
para factores de crecimiento como el receptor para el factor de crecimiento epidermoide (EGFRc), molculas transductoras de seal
(Ras, ABL), factores de transcripcin que activan la sntesis de ciclina por interaccin directa con el ADN como Myc, Fos y Jun y las
propias ciclinas. En cualquiera de los casos, el producto de oncogn contribuye a la transformacin maligna por dos mecanismos:
avance del ciclo celular en forma descontrolada y evasin de los puntos de control de modo que no hay tiempo para reparar
alteraciones en la clula acumulando daos sobre el ADN.
En el caso del oncogn c-myc en particular, ste producto se halla ausente en clulas quiescentes (G0) y se expresa cuando el ciclo
comenzar a progresar en G1, hallndose en grandes cantidades en G1/S. Su expresin se sostiene mientras la clula siga
ciclando. Existen tumores en que este oncogn se halla amplificado o redispuesto como en el linfoma de Burkitt, y se expresa
anormalmente en forma permanente.
B)-BLOQUEO DE LOS PROCESOS DE SENESCENCIA Y MUERTE CELULAR
Para morir las clulas entran en el proceso de APOPTOSIS, tambin llamada MUERTE CELULAR PROGRAMADA. Este proceso
involucra el desemblaje controlado de una clula sin que ello afecte a sus clulas vecinas ni al organismo en general. Cuando una
clula muere en apoptosis no hay proceso inflamatorio activado en el rea circundante. Cuando por alguna razn la clula no
responde a controles y resiste ingresar en esta va se alteran los procesos fisiolgicos del entorno celular, como en el caso de las
clulas cancerosas. Las clulas apoptticas sufren cambios caractersticos como la alteracin de la composicin lipdica de la cara
externa de la membrana plasmtica que posteriormente englobar restos celulares envueltos por membrana que se denominan
cuerpos apoptticos.
El proceso ordenado de muerte celular por apoptosis es caracterizado por diversas fases:
Las clulas que inician su muerte comienzan por perder contacto con sus clulas vecinas y se desprenden del tejido.
Condensacin del ncleo y de la cromatina.
Condensacin del citoplasma con marcada reduccin del volumen celular.
Las mitocondrias liberan citocromo c al citoplasma y pierden potencial de membrana.
Fragmentacin internucleosomal del ADN por parte de endonucleasas dependiente de Mg
2+
.
Burbujeo de la membrana celular y vesicularizacin del contenido celular (cuerpos apoptticos)
Sealizacin a clulas vecinas y atraccin de fagocitos.
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ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES
La cascada de eventos que resulta en la activacin de la muerte celular es bastante compleja y puede ser desencadenada por
varios estmulos. Estos se han divido de acuerdo a su naturaleza en tres grupos:

Qumicos: Actualmente se conoce que la forma en que actan varias drogas usadas en el tratamiento del cncer
(quimioterapia) es estimulando apoptosis. Muchas de ellas inducen dao a nivel del ADN activando as la sntesis de algunas
protenas promotoras de apoptosis.

Fsicos: Radiaciones ionizantes, radiaciones ultra violeta, etc. Son estmulos comunes en la activacin de apoptosis. El dao
provocado por la radiacin o el estrs oxidativo sobre el ADN es detectado en los puntos de control del ciclo, ste se detiene y
cuando la reparacin no es suficiente para sostener la homeostasis, la clula es dirigida a la apoptosis.

Biolgicos: Receptores en la superficie celular, tales como los miembros de la superfamilia del Factor de Necrosis Tumoral
(TNFR, Fas (CD95/Apo1), TRAIL, etc.) al unirse a sus ligandos naturales, son capaces de desencadenar muerte celular
programada. Esos ligandos, en general, son liberados por clulas del sistema inmune y estn destinados a eliminar clulas
alteradas a consecuencia de infeccin o injuria as como clulas viejas o que manifiesten caractersticas anormales. La activacin
de receptores de muerte es tambin el modo de seleccionar las poblaciones celulares que van a sobrevivir en el desarrollo y la
diferenciacin de las diferentes lneas. La compleja cascada de eventos mediada por estos receptores est rigurosamente
controlada.

Diversas son las seales que pueden inducir la apoptosis en una clula: alteraciones del metabolismo, produccin de radicales
libres o activacin se seales de muerte mediadas por receptor. La progresin de la muerte est mediada por un grupo de enzimas
llamadas genricamente CASPASAS (de: Proteasas Citoslicas Especficas de Aspartato). stas se hallan como proenzimas que
se activan por clivaje proteoltico. Las ms importantes son: Caspasa 8 que inicia el proceso en respuesta a ligandos extracelulares
por su activacin asociada en complejos proteicos con receptores portadores de dominios de muerte y Caspasa 9 que se activa por
injurias que liberan Citocromo C desde la mitocondria. Cualquiera sea el mecanismo de inicio, se activa por clivaje a partir de una de
stas la Caspasa 3. La caspasa 3 cliva a su vez protenas vitales para la clula y caspasas adicionales que amplifican el proceso de
muerte.

Existen dos vas centrales de induccin de apoptosis:
1- La unin de un ligando extracelular a un receptor en la membrana plasmtica. Como en el caso de citoquinas (Factor de Necrosis
Tumoral TNF- o o Fas ligando) Tambin por la unin de un ligando extracelular puede inducirse la activacin a las caspasas a
travs de modificaciones en el receptor de Interleuquina 1 (IL-1, cuya seal normal es proliferativa)

2- La liberacin de Citocromo C por alteracin en el potencial de membrana de la mitocondria a causa de un desequilibrio severo en
el metabolismo celular. Esto habitualmente suele acompaarse del incremento de los niveles de Calcio intracelular. Esta ltima va
de induccin de apoptosis se halla regulada por una familia de protenas dimricas de la membrana mitocondrial interna conocidas
como protenas BCL. Algunas de stas como Bad y Bax cuando se encuentran en cantidades mayores a la normal producen un
bloqueo de la fase M (Arresto Mittico) que detiene el ciclo y si se mantiene en el tiempo desencadena la alteracin del potencial
de membrana mitocondrial y la activacin de caspasas. Otras como BCL 2 y BCL X son inhibidoras de la apoptosis favoreciendo la
progresin del ciclo celular. La tasa de expresin de estas protenas depende de las condiciones en que se encuentra la clula
(metabolismo, disponibilidad de nutrientes, etc.)
Algunos de los genes codificantes para las protenas que intervienen en la activacin de cualquiera de las dos vas de induccin de
apoptosis son protooncogenes. Entre ellos encontramos: una de las subunidades del receptor para el TNF, una de las
subunidades del Receptor para IL-1 y a los productos de la familia de genes bcl.
La complicada maquinaria compuesta de factores pro y antiapoptticos es necesaria para los organismos multicelulares como
salvaguarda para prevenir disparadores errneos de muerte o proliferacin. Los efectos balanceados de estos factores en los
diferentes puntos de control de transduccin de seales culminan en la decisin final de vivir o morir. El colapso de este balance
lleva a una variedad de enfermedades, entre ellas el cncer.
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ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES
MECANISMOS DE ACTIVACIN DE ONCOGENES

Una mutacin es bsicamente la alteracin de la estructura en el ADN involucrando esto el cambio de una o ms bases en la
secuencia de nucletidos, conllevando la alteracin de uno o ms codones. A diario se producen mutaciones que pueden ser
reparadas por las enzimas del mecanismo de reparacin del ADN. Si no alcanzan a ser reparadas el genotipo mutado puede o no
traducirse fenotpicamente, es decir, que una mutacin puede expresarse como alteracin en la estructura de la protena para la que
el gen afectado codifica o bien puede no alterar la protena, en este caso se trata de una mutacin silenciosa. A su vez estas
mutaciones pueden ser clasificadas en: CROMOSMICAS (Anomalas de Nmero como las Trisomas y Monosomas Anormala
Esctructurales como Translocaciones, Supresiones e Inserciones o GNICAS (Mutaciones puntuales como Transiciones y
Transversiones y Mutaciones en la pauta de lectura como Inserciones y Delecciones) dependiendo de la cantidad y nivel estructural
del ADN afectado.
La activacin de un oncogn es el resultado de una o varias mutaciones en un protooncogn que alteran estructural y
funcionalmente a su producto..
A nivel gnico:
El gen puede sufrir mutaciones que afecten los exones de modo
que se altera la estructura de sus productos y con ello su actividad
biolgica (protenas truncadas, protenas mal plegadas, etc)
Una mutacin puede ocurrir sobre enhancers cercanos a la
regin del promotor de modo que el producto normal se expresa
en cantidades anormalmente bajas o anormalmente altas.
A nivel cromosmico: Puede ocurrir una redisposicin del
cromosoma que lleve una secuencia de ADN desde una porcin
normalmente muy distante a un sitio prximo al oncogn pudiendo
afectar su tasa de expresin o la pauta de lectura. O bien se
produzcan supresiones o recombinaciones anormales con
traslocacin.

La activacin del oncogn puede ser resultado de una o varias
mutaciones en otros genes que alteran la tasa de expresin de un
protooncogn an cuando el producto sea estructural y
funcionalmente normal Estas mutaciones pueden ser causadas por agentes fsicos, qumicos o biolgicos. Los agentes que
inducen mutacin sobre el ADN se llaman MUTGENOS. Cuando estas mutaciones conllevan oncognesis y transformacin
maligna hablamos de CARCINGENOS. Todos los carcingenos son mutgenos pero no todos los mutgenos son carcingenos.

AGENTES FSICOS: las radiaciones UV, ionizantes ( y rayos X daan al ADN de diversas maneras. La radiacin UV puede
generar dmeros de timina. Pueden tambin formarse sitios apurnicos o apirimidnicos por eliminacin de bases. Puede romperse la
cadena de nucletidos o formarse puentes cruzados entre ellas. En el caso de los rayos X y las radiaciones ionizantes stos pueden
generar radicales libres intracelulares provocando estrs oxidativo potencindose el efecto mutagnico.

AGENTES QUIMICOS COMPUESTOS
Hidrocarburos policclicos aromticos
(Intercaladores)
Benzopireno, Dimetilbenzoantraceno, PCB,
Dietiletilbestrol
Aminas Aromticas MAV
Nitrosaminas Dimetilnitrosamina, Dietilnitrosamina
Compuestos Naturales Dactinomicina, Aflatoxina B1
Alquilantes Ciclofosfamida, Cisplatino
Compuestos Inorgnicos Arsnico, Asbesto, Berilio, Cadmio, Cromo

AGENTES QUMICOS: Los carcingenos qumicos pueden actuar en dos formas. Pueden, por s mismos, interaccionar con el ADN
(CARCINGENOS DIRECTOS) o bien, necesitar una modificacin previa catalizada por enzimas del propio organismo
(PROCARCINGENOS) En el caso de estos ltimos el proceso por el cual se vuelven capaces de producir mutaciones se llama
ACTIVACION METABLICA, los intermediarios formados en este proceso se llaman CARCINGENOS INMEDIATOS y el producto
que reacciona con el ADN se llama CARCINGENO FINAL o CARCINGENO ESENCIAL. Las enzimas responsables de la
activacin metablica estn relacionadas al citocromo P450, con utilizacin de NADPH y habitualmente participan en la eliminacin
de sustancias txicas y frmacos del organismo. Los agentes qumicos provocan dao al ADN por varios mecanismos segn su
estructura.

Existe otro grupo de compuestos qumicos llamados en general: PROMOTORES DE TUMOR. stos no son mutgenos y no
producen tumores por s solos. Su accin altera la regulacin de la expresin gentica y estimula la divisin celular potenciando a
los carcingenos. Este es el caso de los steres de forbol y la sacarina. Al mutgeno que interacciona con un promotor de tumor en
general se lo llama INICIADOR. La iniciacin del tumor generalmente es rpida e irreversible, la promocin en cambio es lenta
(desde meses hasta aos)
Por ltimo se conocen tambin sustancias qumicas que si bien no actan directamente sobre el ADN son responsables de alterar la
biologa de la clula o la interaccin con su entorno. A esta alteracin del medio, la clula responde provocando mutaciones en su
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ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES
ADN que pueden llevar a transformacin maligna, este un mecanismo por cambios epigenticos. Un gran nmero de sustancias
qumicas, como contaminantes ambientales, de las que hasta hace poco no se conoca que eran cancergenos actan de esta
manera.
Hay una gran variacin en la ocurrencia y los tipos de cncer hallados en todo el mundo. Cuando la gente emigra a un nuevo lugar
en general adquiere el perfil de ocurrencia de cncer de su nuevo hogar en una generacin. Adems, la incidencia de cncer en
determinadas profesiones es ms alta que en otras. Esto prueba que los factores ambientales especialmente los qumicos
contaminantes son de gran importancia en la patognesis de las transformaciones malignas.

AGENTES BIOLGICOS: Algunos virus son capaces de producir transformacin maligna.

Virus DNA: todava no se sabe a ciencia cierta cmo actan. Algunos portan secuencias de oncogenes virales que toman el
comando en la clula husped modificando su proliferacin y muerte. Otro mecanismo propuesto y aceptado es que las protenas
virales se unan a genes supresores de tumor impidiendo su accin normal. Son ejemplos: el virus de Epstein Barr, el virus B de la
hepatitis, y dos cepas de papilomavirus humanos. En todos los casos estos virus son causantes de enfermedades benignas luego
de las que algunos casos evolucionan posteriormente a la formacin de tumores. Esto sugiere que la infeccin viral es slo uno de
los pasos en la transformacin maligna.

Virus RNA: En enfermedad humana son dos los retrovirus relacionados a transformacin maligna y en ambos casos son de
baja incidencia. El HTLV-1 virus causante de leucemia humana a clulas T del adulto y el HIV (virus de inmunodeficiencia humana).
Este ltimo en realidad no se ha asociado directamente a transformacin maligna sino que favorece el desarrollo de tumores por la
inmunosupresin. Los tumores habitualmente asociados al HIV son el sarcoma de Kaposi y los linfomas aunque es amplia la
variedad de tumores que pueden presentarse en estos pacientes.

Si el virus DNA porta en su genoma una secuencia de oncogn viral no es necesario que se inserte en un sitio especial del genoma
para provocar la transformacin maligna. Cuando el virus DNA o RNA no porta un oncogn viral, dependiendo del sitio de insercin
del ADN viral que se integra al genoma del husped pueden presentarse dos casos que constituyen lo que se llama:
MUTAGNESIS POR INSERCIN:

INSERCIN PROMOTORA: cuando la insercin del ADN viral se produce cercana a la regin del promotor o corriente arriba del
sitio de inicio de transcripcin de un protooncogn de modo que este se activa y el oncogn celular comienza a transcribirse en
forma descontrolada.

INSERCIN FACILITADORA: cuando el ADN del virus se inserta corriente debajo del sitio de iniciacin del protooncogn y acta
como un enhancer corriente abajo.

Cualquiera sea la causa encontraremos los siguientes mecanismos de activacin de oncogenes:
1- Mutagnesis por insercin: descripta en el tem anterior.
2- Traslocaciones cromosmicas: cuando parte de un cromosoma se liga con otro. Esta translocacin puede afectar la
estructura de un protooncogn y determinar su activacin. Este es el caso del cromosoma Filadelfia (de la leucemia
mieloide crnica) en que se produce una traslocacin 9,22 originando un oncogn codificante para una protena de fusin
quimrica (BCR-ABL) con actividad descontrolada de tirosin quinasa. Otro ejemplo es la translocacin 8,14 que activa en
forma permanente al oncogn c-myc en linfocitos originando el Linfoma de Burkitt.
3- Amplificacin Gnica: Un gran nmero de tumores cursa con la amplificacin (es decir la repeticin de secuencias) de
oncogenes presentes en un nmero de copias mucho mayor al normal, lo que aumenta su tasa de expresin.
4- Mutaciones Puntuales: Se conocen muchos casos en que mutaciones puntuales determinan la sntesis de protenas
productos de oncogn que pierden su capacidad de ser reguladas y permanecen activas o inactivas sin responder a
controles, lo que altera los procesos normales de proliferacin y muerte de las clulas. Las mutaciones son tambin el
mecanismo por el que genes supresores de tumores y otros genes contribuyen a la transformacin maligna.
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ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES
GENES SUPRESORES DE TUMORES (GST)

La activacin de oncogenes no constituye la nica va hacia la malignidad. En la gran mayora de los cnceres la transformacin
maligna es resultado de la combinacin de la activacin de oncogenes y la anormal inactivacin de GST. Los GST son tambin
genes de clase II cuyos productos poseen actividad fisiolgica que influencia el progreso del ciclo celular y la induccin de
Apoptosis. A diferencia de los protooncogenes, los GST son activadores de procesos apoptticos o bloqueantes del progreso del
ciclo celular. Los mecanismos por los cuales la expresin gentica de los GST puede alterarse son similares a los de activacin de
oncogenes, y es vlido para stos todo lo descripto anteriormente. Casi todos los tipos de cncer humano parecen acompaarse de
la prdida o mutacin de uno o ms GST. Algunos incluso parecen ser causales de tipos especficos de tumores mientras que otros
se hallan presentes en una amplia gama de cnceres.
En todos los casos, la alteracin de los GST se manifiesta con carcter RECESIVO, es decir se necesita la alteracin de ambos
alelos del gen en cuestin para provocar una alteracin fenotpica que comprometa la fisiologa de la clula. Por otro lado, la
alteracin puede ser heredada en lnea germinal. Esto explica en gran parte el carcter hereditario de algunos cnceres cuya
frecuencia es alta en determinadas familias (formas hereditarias) y que se presentan raras veces en la poblacin general (formas
espordicas) En las formas hereditarias inicialmente uno de los alelos est daado desde la lnea germinal y el restante puede
sufrir una mutacin por cualquiera de las causas antes descriptas y expresarse la alteracin. En las formas espordicas se necesita
alterar los dos alelos en una misma clula por estos mecanismos, lo que por azar es bastante difcil y estas formas son raras .

Se conocen en este momento una docena de GST cuyas funciones biolgicas normales incluyen:
Enzimas de la maquinaria de reparacin del ADN
Molculas de transduccin de seales de proliferacin o muerte
Factores de Transcripcin
Protenas que participan en el control del progreso del ciclo celular
Protenas que participan en la regulacin de la Apoptosis.

Se demostr que en general todas las formas alteradas de GST tienen relacin con tumores altamente invasivos y resistentes al
tratamiento. Los quimioterpicos o radioterpicos afectan a las clulas ciclantes y a las tumorales ms que a las normales. Esto se
produce porque al ser daado el ADN por el tratamiento se arresta el ciclo celular en alguno de los puntos de control y en este
mecanismo de bloqueo del ciclo participan los GST; encaminando la clula cuyo ADN fue daado a la Apoptosis. Cuando los GST
no funcionan adecuadamente la clula sigue ciclando a pesar del dao provocado por el tratamiento, y, de esta manera contina
proliferando y, es ms progresando en la malignidad por acumulacin de mutaciones que no son corregidas.
Los ejemplos ms importantes de este grupo de protenas son la p53 y la pRB1 (protena de retinoblastoma1)


GEN SUPRESOR DE TUMOR FUNCION BIOLGICA
RB1, p53, WT1, BRCA1 y BRCA2 Factores de transcripcin
RET Receptor de tirosinquinasa
NF1 GTPasa
NF2 Control de dinmica del citoesqueleto
ECC o DCC Adherencia celular
PAC ?
VHL ?

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ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES
p53:
Brazo corto del cromosoma 17
Fosfoprotena de 53Kda
Regula la transcripcin unindose al ADN
Frente a agentes que daan el ADN
Se inactiva por unin a protenas virales (SV40)
Su aumenta la incidencia de tumores
Sus alteraciones ms comunes son las
mutaciones puntuales
pRB1
Cromosoma 13q14
Fosfoprotena nuclear 110Kda
Complejos inactivos con proteinas virales
Complejos con E2F control en G1/S
Formas familiares de cancer
GEN SUPRESOR DE TUMORES P53: En 1990 se demostr que la
protena p53 se hallaba ausente en una rara enfermedad gentica
caracterizada por la presencia de mtltiples tumores llamada Sndrome de
Li Fraumeni. Posteriormente se demostr que en diversos tumores
humanos poda hallarse la expresin alterada de este gen. Hoy se
conocen alrededor de 1000 mutaciones diferentes que pueden afectarlo
de las cuales el 80% corresponden a mutaciones puntuales y el resto a
alteraciones en la pauta de lectura. Los tumores con alteracin de p53 son
altamente invasivos es decir con gran nivel metstasis y en general son
ms resistentes al tratamiento que otros tumores.
p53 es activado por seales proapoptticas. Se lo denomin El guardin
del Genoma dado que su funcin consiste en responder a situaciones en
que las condiciones no son adecuadas para el progreso del ciclo en el
punto de control G1/S. La activacin de p53 se produce por fosforilacin y
desencadena la sntesis de factores de transcripcin.
Estos factores de transcripcin inducen la sntesis de una quinasa llamada
p21. La p21 acta sobre diversos sutratos para arrestar el ciclo en este
punto de control. La p21 bsicamente inhibe la interaccin CiclinaE/
cdk2, impidiendo que la cdk2 promueva el progreso a la fase S.
Tambin inhibe la actividad de la ADN Polimerasa dificultando la
replicacin. Si bien la actividad p53, a travs de p21, permite el arresto
del ciclo celular en G1/S, tambin se conoce que puede ejercer el
mismo efecto en G2/M por inhibicin de la cdk25, impidiendo la
formacin del FPM. El arresto del ciclo crea las condiciones adecuadas
para la reparacin del ADN o, en caso de ser irreparable el dao
detectado, la induccin de la apoptosis. Por ltimo la p21 puede unirse
al Antgeno Nuclear de Clulas Proliferantes (PCNA) que forma parte
de la maquinaria proteica de la replicacin bloquendola.
La accin de p53 no se limita a bloquear el ciclo sino que tambin
participa directamente en la induccin de Apoptosis ya que a travs de
la activacin de factores de transcripcin puede modificar la expresin
de protenas reguladoras de la Apoptosis como los productos de la
familia BCL.



GEN SUPRESOR DE TUMORES PRB1: Llamada as por estar
caractersticamente ausente en este tipo de tumor, esta protena se
halla fisiolgicamente activa en variados tipos celulares como: retina,
osteoblastos, fibroblastos y piel. Su actividad biolgica est relacionada
al progreso del ciclo en G1/S por interaccin con la familia E2F de
factores de transcripcin.
Normalmente, en G1 pRB se halla dimerizada con el E2F. La activacin
por seales mitognicas que inducen ciclinas desencadenan la
activacin de cdks. El complejo pRB/E2F es sustrato de fosforilacin
para cdks. Cuando las cdks se activan fosforilan a pRB liberndola del
complejo; de este modo E2F queda disponible para migrar al ncleo e
inducir la transcripcin de genes necesarios para el progreso hacia la
fase S, especialmente el protooncogn c-myc.
Cuando por alguna razn pRB no es sintetizada en cantidad y calidad
adecuada E2F se encuentra permanentemente disponible y se puede
perder el control de proliferacin de la clula. Esto ocurre en casos de
supresin del GST pRB y puede darse tambin en clulas en que la
expresin gnica de pRB es normal pero la clula ha sido infectada por
un virus. Se sabe que los adenovirus, papilomavirus y el SV40 producen
protenas virales que ligan a pRB compitiendo con E2F y facilitando de
este modo la transformacin maligna.
Se ha comprobado la actividad sinrgica de pRB con p53 y los tumores
en que se da la alteracin combinada de ambos genes, la agresividad
es alta as como la resistencia al tratamiento.





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ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES
Gen supresor de tumores ECC
ECC es una sigla que quiere decir Eliminado en Cncer Colorrectal. El producto de este GST es compatible estructuralmente con
molculas de adherencia celular. La inactivacin de ECC puede disminuir la adherencia celular desarrollando el potencial de
metstasis.

Genes supresores de tumores BRCA1 y BRCA2
BRCA1 codifica para una protena que contiene un dominio dedo de cinc. Su funcin normal no ha sido determinada, pero este
dominio le permite interaccionar con el ADN como un factor de transcripcin. Mutaciones en estos genes se asocian con el 30% de
los cnceres de mama diagnosticados antes de los 30 aos. Han sido identificadas una grna cantidad de mutaciones de este gen en
la lnea germinal, lo que indica predisposicin hereditaria a estos tipos de cncer.









CARACTERISTICAS ONCOGENES GENES SUPRESORES
Alteracin del ciclo
celular
Por activacin Por inactivacin
Expresin
Dominante
(mutacin de un alelo)
Recesiva
(mutacin de ambos alelos o mutacin
de uno con prdida o reduccin de la
homocigocidad del segundo)
Origen de la
mutacin
Se origina en tejido
somtico, no es hereditaria
Presente en clulas germinales
(hereditaria) o en clulas somticas
Especificidad tisular Moderada Fuerte


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ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES
GENES QUE PROMUEVEN LA FORMACIN DE TUMORES POR EFECTO SECUNDARIO SOBRE OTROS GENES
Estos genes codifican para protenas que intervienen en procesos que afectan indirectamente la progresin del ciclo celular. Este
grupo incluye: enzimas de la maquinaria de reparacin del ADN, protenas reguladoras de la activacin o represin de
protooncogenes y GST.
Se descubri que los pacientes con un tipo muy particular de cncer: el cncer de colon no relacionado con poliposis (HNPCC)
presentan mutaciones en genes del cromosoma 2 codificantes para enzimas del sistema de reparacin de apareamiento del ADN
(hMSH2, hMLH1 y hPMS2). Esta forma de cncer se caracteriza por la alteracin de la longitud de secuencias repetitivas de ADN,
especialmente el ADN microsatlite, respecto de las clulas normales. Esto se debe a la alteracin en el mecanismo de reparacin.
Este problema se llama inestabilidad del microsatlite. La inestabilidad del microsatlite se relaciona con la falta de respuesta a
seales inducidas por el TGF. ste factor de crecimiento posee un efecto inhibidor de crecimiento; de modo que una respuesta
alterada en su seal facilita la proliferacin.
Otra forma de cncer de colon, la poliposis adenomatosa familiar (poliposis adenomatosa coli), se asocia con la alteracin
autosmica dominante del locus PAF Este est ubicado en el brazo largo del cromosoma 5. se implicaron dos genes en esta
enfermedad el gen PAC y el CCM, aunque no se conoce cual es su mecanismo.




SE HAN AISLADO UN GRAN NMERO DE GENES
CUYAS MUTACIONES AUMENTAN LA SUSCEPTIBILIDAD AL CNCER,
AUNQUE SUSCEPTIBILIDAD Y ASOCIACIN NO SIGNIFICAN CAUSALIDAD.
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ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES
EL CNCER es una familia de enfermedades caracterizada por la proliferacin celular descontrolada con formacin de tumores. Se
conocen ms de 100 tipos de cncer aunque los ms frecuentes son los de pulmn, mamas y colorrectal que juntos corresponden
al 44% del total de casos. Cada tipo de cncer tiene su curso clnico, pronstico y tratamiento caractersticos. Los tumores
originados en la proliferacin celular descontrolada pueden ser benignos o malignos. Los benignos se localizan en un tejido y
carecen de la capacidad para invadir a otros (metstasis). Los malignos invaden el tejido adyacente y pueden metastatizarse a otros
lugares del cuerpo. Los cnceres se clasifican segn el tejido y el tipo celular. Los carcinomas provienen de tejidos derivados del
ectodermo o el endodermo, los sarcomas provienen de tejidos derivados del mesodermo y las leucemias y linfomas aunque son
tambin derivadas del mesodermo se clasifican por separado porque su clnica tratamiento es muy diferente, afectando a clulas del
sistema hematopoytico.. Las leucemias y linfomas corresponden a casi el 50% de los cnceres infantiles.
El desarrollo de cncer comprende varios pasos y la posibilidad de sufrirlo aumenta con la edad Como vimos anteriormente son los
factores ambientales los que predominan en la iniciacin de esta transformacin maligna al provocar activacin de oncogenes y/o
mutaciones en GST y genes que promueven la formacin de tumores por efecto secundario sobre otros; aunque pueda haber
predisposicin por herencia de alelos mutados de GST el
factor ambiental es determinante.
Los cambios esenciales que transforman las clulas
normales en cancerosas se deben ms que nada a
mutaciones celulares somticas. La teora corrientemente
aceptada para explicar la patogenia de esta enfermedad
propone que se necesitan varias mutaciones celulares
somticas para producir cncer. Se necesitaran entre 2 y 7
mutaciones somticas una clula para el inicio y la
progresin de tumores malignos.. En su Inicio, el cncer da
comienzo cuando la acumulacin de mutaciones en una sola
clula hace que sta empiece a proliferar
descontroladamente, por lo que todas las clulas de un
tumor derivan de una sola clula madre (clona). La progenie
de la clula transformada tiende a incrementar su malignidad
con aumento del nmero progresivo de cariotipos anormales,
aumento de la tasa de crecimiento celular y tendencia a la
metstasis. La aceleracin de la proliferacin permite que se
acumulen nuevas mutaciones somticas adicionales por fallo
o falta de tiempo para la reparacin, esto torna a las clulas
ms agresivas y proliferan an ms rpido, pudiendo
volverse resistentes al tratamiento (progresin). Esta teora
se llama: Teora del multiescenario de la carcinognesis.

Las clulas cancerosas son clulas transformadas y manifiestan cambios en su membrana plasmatica: Alteraciones en la
permeabilidad, alteraciones en las propiedades de transporte, adherencia alterada, aumento de la proporcin de lectinas, alteracin
de la actividad de muchas enzimas, alteracin de la carga elctrica de superficie, aparicin de neoantgenos con prdida de
antgenos normales y cambios en la composicin glucdica de las glicoprotenas. Alteraciones en la composicin lipdica.
Cualquier tipo de clula cancerosa habitualmente produce altas cantidades de lactato, lo que se denomina efecto Warburg. Las
clulas tumorales expresan una forma fetal de Fosfofructoquinasa que no es sensible a la inhibicin por ATP y citrato de modo que
la gluclisis est activada en forma permanente, favoreciendo la produccin de lactato. Estas clulas transformadas pueden
secretar factores angiognicos (que inducen el desarrollo de vasos sanguineo para alimentar el tumor). Este es el caso del Factor
de Crecimiento de Fibroblastos, producido normalmente por fibroblastos y en forma controlada que es secretado por una gran
variedad de clulas tumorales sin responder a ningn tipo de regulacin. (Las clulas con tasas de crecimiento ms alta tienen
mayor ventaja selectiva, es decir mejor supervivencia)
Las clulas en crecimiento rpido tienden a maximizar sus procesos anablicos (transcripciones y replicaciones) bloqueando
catabolismos como el de las purinas y pirimidinas. Se modifica en ellas la expresin gentica, con la induccin de sntesis de
protenas fetales que potencian el descontrol del crecimiento, alteracin en la composicin de las protenas de membrana de modo
de evadir su destruccin por mecanismos inmunolgicos normales y la sntesis de factores de crecimiento u hormonas que no
responden a los controles del organismo.
El fenmeno de la progresin refleja la inestabilidad del genoma de estas clulas. Parece posible que las mutaciones en los genes
de la maquinaria de reparacin del ADN intervengan en este proceso, as como la mutacin de genes adicionales.
Las clulas transformadas pueden inducir la expresin de una familia de genes llamados genes de resistencia a multidroga (mdr).
Una glucoprotena de membrana llamada glucoprotena P (de pleiotrpica) es la mediadora de la actividad de las MDR y puede ser
sintetizada en grandes cantidades por clulas tumorales. Esta glucoprotena P acta como una bomba independiente de energa
que bombea hacia fuera de la clula las molculas de las drogas utilizadas en la quimioterapia volviendo la clula resistente al
tratamiento. La transformacin maligna tambin se asocia con elevada actividad de telomerasa en las clulas tumorales. Esta
ribonucleoprotena permite el acortamiento de los extremos 3 del ADN con acortamiento de los cromosomas con cada replicacin y
la mayor facilidad para perder genes importantes. Los tumores malignos producen tambin metaloproteinasas y colagenasas que
facilitan la invasin del tejido adyacente. La digestin enzimtica del colgeno y la membrana basal, permite la invasin de capilares
y linfticos. El ingreso de las clulas tumorales a circulacin permite su implantacin en sitios adecuados, distantes del tumor
primario originando metstasis. Algunos tipos de tumor hacen metstasis en sitios especficos por ejemplo: el cncer de prstata en
hueso, los de pulmn y mama en cerebro.

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ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES




Las caractersticas de las clulas transformadas hacen del cncer una entidad muy difcil de controlar
siendo, de hecho, una de las principales causas de muerte en todo el mundo.




BIBLIOGRAFA
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http://www.infomedonline.com-me/oncologia/
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