1

Universidad Nacional del Nordeste

Facultad de Medicina
Ctedra de Bioqumica






BIOQUIMICA GENETICA DE LOS
TRASTORNOS METABOLICOS



Agolti, Gustavo
Profesor Adjunto.. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.
Codutti, Alexis
Jefe de Trabajos Prcticos Adscripto.. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.
Carabia, Carlos
Ayudante Alumno . Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.
Barrios, Raul
Ayudante Alumno . Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.
Poupard,Mateo
Ayudante Alumno . Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.
Brandan, Nora
Profesora Titular. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.

2007








2
Indice

1- ENFERMEDADES HEREDITARIAS DEL METABOLISMO DE LOS
AMINOACIDOS Y POR DEPSITO DE LOS MISMOS
Pg. 3

1.1- Introduccin ................................................................................................. 3
1.2- Hiperfenilalaninemias..3
1.3- Homocistinurias4
1.4-Alcaptonuria6
1.5- Cistinosis.7


2- ENFERMEDADES HEREDITARIAS POR DEPSITO DE GLUCOGENO
Pg. 8

2.1- Introduccin....8
2.2 Clasificacion...9
2.3 -Otros trastornos del metabolismo glucidico.11


3- ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTENAS
Pg. 12

3.1 Introduccion.12
3.2 -Hipercolesterolemias primarias .12
3.3 -Hipertrigiceridemias primarias....14
3.4-Hiperlipemias mixtas primarias...............................................................................15
3.5-Otras hiperlipoproteinemias normolipemicas.........................................................16
3.6-Hipolipoproteinemias primarias17

4- Bibliografa
Pg. 20

3
1- ENFERMEDADES HEREDITARIAS DEL
METABOLISMO DE LOS AMINOACIDOS Y POR
DEPSITO DE LOS MISMOS

1.1- Introduccin
Actualmente se conocen ms de 70 enfermedades de este tipo. Se trata de
enfermedades raras, cuya incidencia es de un caso cada 10000 para la cistinuria,
homocistinuria o alcaptonuria. No obstante estos trastornos ocurren probablemente en
uno cada 500 a 1000 recin nacidos vivos. La heterogeneidad bioqumica y gentica es
frecuente entre las aminoacidopatas lo que refleja la presencia de de diversos defectos
moleculares. En la actualidad se utilizan pruebas masivas neonatales para descartar
este tipo de enfermedades ya que las manifestaciones clnicas de las mismas pueden
prevenirse si se efecta precozmente el diagnostico y tratamiento.

1.2- Hiperfenilalaninemias

Definicin. Son un conjunto de enfermedades que se deben a la alteracin
de la conversin de fenilalanina en tirosina. La fenilcetonuria es la mas frecuente e
importante y se caracteriza por un aumento de la concentracin de fenilalanina en
sangre as como tambin de este compuesto y sus metabolitos en orina junto con un
retraso mental.
Etiologa. Las hiperfenilalaninemias se deben a una disminucin de la
actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa. La fenilalanina y el oxigeno son
sustratos de esta enzima y la tetrahidrobiopterina es un cofactor. La tirosina y la
dihidrobiopterina (de la cual se vuelve a producir tetrahidrobiopterina a partir de la
enzima dihidrobiopterina reductasa) son productos de este sistema cataltico. En la
fenilcetonuria clsica (tipo I) la actividad de la fenilalanina hidroxilasa se encuentra
casi desaparecida. En cambio en los tipos II y III existen defectos en la enzima
dihidrobiopterina reductasa y en los tipos VI y V esta alterado la biosntesis de
dihidrobiopterina, las hiperfenilalaninemias se transmiten de forma autosmica
recesiva y afectan a uno de cada 10000 nacidos.

Manifestaciones clnicas. En el momento del nacimiento no se observa
ninguna anomala. Los nios con fenilcetonuria clsica no se desarrollan
4
adecuadamente y presentan alteracin progresiva de la funcin cerebral, la mayora
requiere el ingreso hospitalario crnico como consecuencia de la hiperactividad y de
las convulsiones, completan el cuadro clnico el olor a ratn de la piel, la tendencia a
la hipopigmentacin y el eccema.

Diagnostico y tratamiento: El diagnostico prenatal se realiza por pruebas
de DNA que detectan mutaciones especificas en tanto que las concentraciones
elevadas de fenilalanina en la sangre se detectan hasta 3 o 4 das despus del
nacimiento al iniciar la alimentacin proteica. Los falsos positivos en los recin nacidos
prematuros podran reflejar la maduracin retrasada de las enzimas que catabolizan a
la fenilalanina. Una dieta baja en fenilalanina evita el retraso mental de la fenilcetonuria
clsica.

Fig 1. 1 Metabolismo de fenilalanina a Tirosina



1.3- Homocistinurias
Las homocistinurias comprenden siete trastornos bioqumica y clnicamente
diferentes, que se caracterizan por un aumento de la concentracin del aminocido
sulfurado homocistina en sangre y en orina. La forma ms frecuente se debe a una
disminucin de la actividad de la cistationina -sintetasa, que convierte la metionina en
cistena. Las dems formas son consecuencias de un trastorno de la conversin de
homocistena en metionina, reaccin catalizada por la homocistena:
metiltetrahidrofolato metiltransferasa y dos cofactores esenciales, metiltetrahidrofolato y
metilcobalamina (8 -metil-vitamina B12.)
1.3.1 - Dficit de cistationina--sintetasa. El dficit de esta enzima aumenta
la concentracin de metionina y homocistina en los lquidos corporales y disminuye la
5
de cistena y cistina. La manifestacin clnica fundamental es la luxacin del cristalino, el
retraso mental, la osteoporosis y las trombosis vasculares son frecuentes.
Etiologa y patogenia. El tomo de azufre del aminocido esencial de
metionina es transferido en ltima instancia a la cistena por va de transulfuracin. Una
de estas etapas consiste en la condensacin de la homocistena con la serina para
formar la cistationina. Esta reaccin es catalizada por la enzima dependiente del fosfato
de piridoxal, cistationina--sintetasa. El locus gentico de esta enzima homodimrica se
ha localizado en la regin q21 del cromosoma 21. La homocistena y la metionina se
acumulan en las clulas de los lquidos corporales; la sntesis de cistena se altera,
disminuyendo la concentracin de este aminocido y de su forma disulfuro, la cistina.
Los portadores heterocigticos de este trastorno autosmico recesivo no muestran
anomalas clnicas reproducibles en los lquidos corporales, sino una disminucin de la
actividad de la sintetasa. La homocistena interfiere en el cruzamiento normal del
colgeno, efecto que interviene, sin duda en las complicaciones oculares, seas y
vasculares. La alteracin del colgeno del ligamento suspensorio del cristalino y de la
matriz sea, explica la luxacin del cristalino y la osteoporosis. El aumento de la
adherencia plaquetaria se debe a la acumulacin de homocistena, que contribuye a la
enfermedad trombtica oclusiva.
Manifestaciones clnicas. Ms del 80% de los homocigotos con deficiencia
completa de sintetasa presentan luxacin del cristalino. El retraso mental ocurre
aproximadamente en la mitad de los pacientes, se acompaa de trastornos de
conducta. La osteoporosis es frecuente, pero rara vez produce enfermedad clnica. Las
complicaciones vasculares, muy graves se inician probablemente por lesin del
endotelio vascular y representan la principal causa de morbilidad y mortalidad. La
oclusin de las arterias coronarias, renales y cerebrales con el consiguiente infarto
tisular puede ocurrir en el primer decenio de la vida.
Tratamiento. La piridoxina (25 a 500 mg/da) produce un descenso de los
niveles plasmticos y urinarios de metionina y homocistina y un aumento de las
concentraciones de cistina en los lquidos corporales de aproximadamente la mitad de
los pacientes
1.3.2 - Deficiencia de la sntesis de la coenzima de la cobalamina
(vitamina B12). Existen cinco formas de homocistinuria que se deben a un trastorno de
la conversin de homocistena en metionina. El defecto fundamental en estas entidades
reside en la sntesis de la metilcobalamina, coenzima de la cobalamina (vitamina B12),
6
que es necesaria para la metilentetrahidrofolato: homocistena metiltrasnferasa. El cido
metilmalnico se acumula en los lquidos corporales pro la alteracin de la sntesis de
una segunda coenzima, la adenosilcobalamin, que se requiere para la isomerizacin de
la metilmalonil coenzima A(CoA) hacia succinil CoA.
Manifestaciones clnicas. Aunque las manifestaciones clnicas varan,
consisten en retraso del desarrollo, demencia, espasticidad , anemia megaloblstica y
pancitopenia.
Diagnostico y tratamiento. La homocistinuria, la homocistinemia y la
hipometioninemia son los marcadores clnicos fundamentales. El tratamiento de los
nios afectados con suplementos de cobalamina (1-2 mg/da) hace que la eliminacin
de homocistina y metilmalonato se reduzca hasta limites casi normales.

1. 4 - Alcaptonuria

Definicin y etiologa. Trastorno raro del catabolismo de la tirosina por
deficiencia de la enzima oxidasa del cido homogentisico lo que genera acumulacin
de cido homogentisico en clulas y lquidos corporales con aumento mnimo en
sangre debido a que esta sustancia se elimina rpidamente por el rin, no obstante el
cido homogenistico y los polmeros oxidados se unen al colgeno lo que genera un
depsito progresivo grisceo o azulado negruzco. Se desconoce el mecanismo por el
cual se producen cambios degenerativos en el cartlago. Se hereda en forma
autosmica recesiva simple.

Fig. 1.2 :Metabolismo de tirosina y cido homogentsico. Bloqueos metablicos


7
Manifestaciones clnicas. Tendencia al oscurecimiento de la orina, cambio
de coloracin de las esclerticas y de los pabellones auriculares que generalmente
constituyen las primeras manifestaciones despus del segundo o tercer decenio de la
vida. La artritis ocronotica es otra manifestacin que se anuncia por dolor, rigidez y
cierta limitacin de la motilidad de las caderas, hombros, rodillas y episodios de artritis
aguda.

Fig 1.3: manifestaciones clnicas de alcaptonuria


Tratamiento. No se conoce ningn tratamiento, las manifestaciones
articulares se reducen limitando la acumulacin de cido homogentisico por restriccin
diettica de fenilalanina y tirosina. El tratamiento sintomtico es similar a la artrosis.


1.5 - Cistinosis

Definicin y etiologa. Es una enfermedad que se caracteriza por la
acumulacin de cistina libre intralisosmica y aparicin de de cristales en cornea,
conjuntiva, medula sea, ganglios linfticos, leucocitos y vsceras. Se conocen tres
variantes una forma infantil que afecta los riones causando sndrome de Fanconi e
insuficiencia renal en el primer decenio de la vida, una forma juvenil en el que la
enfermedad renal afecta en el segundo decenio de la vida y una forma adulta
(benigna) que se caracteriza por depsitos de cistina en cornea pero no en el rin. El
defecto bsico se debe a una anomala en el transporte de cistina fuera del lisosoma y
no en un trastorno del catabolismo de la cistina, todas las formas de cistinosis se
heredan de modo autosmico recesivo.

8
Manifestaciones clnicas. la forma infantil suele aparecer entre los cuatro y
seis mese de vida. El retraso del crecimiento, los vmitos, la fiebre, el raquitismo, la
poliuria, la deshidratacin y la acidosis metablicas son muy intensas. La disfuncin
tubular proximal ocasiona insuficiencia renal, la muerte por uremia o infecciones
intercurrentes causa la muerte antes de los diez aos.
Los pacientes con las formas del adulto solo presentan anomalas oculares:
fotofobia, quemazn o picor ocular y cefaleas. Los hallazgos en la forma juvenil son
intermedios entre ambos extremos.

Tratamiento. La forma del adulto no precisa tratamiento. El tratamiento
sintomtico de las otras dos formas no difiere de otras formas de enfermedad renal
crnica. Por otra parte se han probado otras formas de tratamientos. Las dietas con
restriccin de cistina no impiden la progresin de la enfermedad debido a la gran
cantidad que se produce de manera endgena por recambio proteico celular, la
administracin de tiol (cisteamina) libre retrasa la progresin de la enfermedad renal,
mejora el crecimiento y disuelve los cristales corneales de cistina. La forma mas
adecuada de tratamiento de la cistinosis nefropatica es el transplante renal (en los
nios que toleran la intervencin y no sufren complicaciones inmunolgicas) ya que el
rin transplantado no sufre las anomalas funcionales tpicas de la cistinosis.

2- ENFERMEDADES HEREDITARIAS POR DEPSITO
DE GLUCOGENO


2.1- Introduccin

Las enfermedades por depsito de glucgeno se caracterizan por una
concentracin tisular anormal (> 70 mg

/ g de hgado o > 15mg/g de msculo), con
estructura anormal de la molcula de glucgeno o ambas.
.Debido a que el hgado y el msculo presentan cantidades abundantes de
glucgeno son los tejidos que se afectan con mayor frecuencia.
Desde el punto de vista histrico las enfermedades por deposito de
glucgeno se clasificaron de forma numrica en el mismo orden en que su
identificacin de los efectos enzimticos llega hasta el numero VII .
Estos trastornos tambin se pueden clasificar segn el rgano afectado y
segn la manifestacin clnica.
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2.2Clasificacion

Existen dos grandes categoras de enfermedades por depsito de
glucgeno: las glucogenosis de fisiopatologa heptico-hipoglucmica(deposito de
glucogeno en el higado ) y las glucogenosis de fisiopatologa energtico-muscular
(deposito de glucogeno en msculo esqueletico y/o cardaco.
A su vez, las glucogenosis de fisiopatologa heptico-hipoglucmica se
pueden clasificar en dos grupos que presentan un cierto solapamiento:
El primer grupo de glucogenosis hepatico hipoglucmicas se caracteriza por
hepatomegalia y por hipoglucemia en ayunas, debido a la escasa capacidad del
hgado para metabolizar glucgeno y producir la liberacin de la glucosa.
Las enfermedades de este grupo son el dficit de glucosa-6-fosfatasa (tipo I)
y el dficit de la encima desramificante (Tipo III), el dficit de la fosforilasa heptica
(tipo II) y el dficit de la fosforilasacinasa (tipo VI a).
El segundo grupo de glucogenosis hepatico hipoglucmicas se caracteriza por la
cirrosis heptica y hepatomegalia , se acompaa de la acumulacin de formas
anmalas de glucgeno que pueden ser la causa de la lesin hepatocelular. En este
grupo se incluyen el dficit de la enzima ramificadora (tipo IV) y el dficit de la enzima
desramificadora (Tipo III).
.
Con respecto a las Glucogenosis de fisiopatologa energtico-muscular
(deposito de glucogeno en msculo esqueletico y/o cardaco) . estan constituidas por
el dficit de fosforicaza muscular (tipo V), el dficit de fosfofructoquinasa (tipoVII), el
dficit de de la fosfoglicerato mutasa y el dficit de la subunidad M de LDH. El cuadro
clnico se caracteriza por dolor muscular, mioglobinuria y elevacin de las enzimas
musculares tras el ejercicio intenso. Debido que este tipo de enfermedades se
caracterizan por la interrupcin de de la va de degradacin de glucgeno hacia
lactato, la incapacidad de elevar lactato sanguneo en respuesta al ejercicio constituye
una prueba diagnostica de utilidad en este tipo de enfermedades. El dficit de enzima
desramificadora presenta un sndrome de superposicin entre ambos clasificaciones.
Por ltimo conviene exponer por separado la enfermedad por dficit de la -
glucosidasa lisosomica sin repercusin de sobre el metabolismo de hidratos de
carbono ni sobre la homeostasis de la glucemia.




10
CUADRO 1.1: ENFERMEDADES POR DEPSITO DE GLUCGENO

Tipo

Defecto
enzimtico bsico
Manifestaciones
clnicas
Laboratorio Diagnostico Tratamiento Comentarios
ENFERMEDADES CON FISIOPATOLOGA HEPATICO-HIPOGLUCEMICA
Ia
Von Gierke
Dficit de glucosa-
6-fosfatasa
Hipoglucemia,
hepatomegalia, ditesis
hemorrgica, talla corta,
Retraso de la
adolescencia, adenomas
hepticos, hipertrofia
renal
Aumento de
lactato, colesterol,
triglicridos y ac.
ricos
Estudio
enzimtico en
hgado o en
intestino,
aumento de
glucgeno
heptico de
estructura
normal
Alimentacin
con harina de trigo
o alimentacin
nocturna; 60%-
70% de hidratos de
carbonos
restriccin de
sacarosa y lactosa y
alopurinol a
demanda
Frecuente,
grave, autosmica,
recesiva
Ib Dficit de Glc-6-P
translocasa microsmica
dem que Ia mas
neutropenia e
infecciones recidivantes
Igual que Ia Estudio
enzimtico de
hgado con o sin
detergente.
Igual que Ia Rara, grave,
autonmica
recesiva
III Cori Dficit de enzima
Desramificadora
Hipoglucemia,
hepatomegalia, talla
corta y retraso de la
adolescencia, miopata
leve con deterioro en
algunos adultos
Lactato y
cido rico
normales; aumento
de colesterol,
triglicridos y
SGOT
Estudio
enzimtico del
hgado,
msculo o
alteracin
variable en los
leucocitos,
aumento de
glucgeno
heptico y
muscular de
estructura
anmala
Alimentaci
n frecuente,
harinado trigo,
alimentacin
nocturna por
sonda para
algunos, 50% de
hidratos de
carbono, 15%-
20% de protenas
Frecuente,
gravedad
intermedia, cierta
fibrosis heptica,
autosmica
recesiva
IV
amilopectinosis,
enfermedad de
Andersen
Ausencia de
enzima ramificante
Acumulacin de un
polisacrido con pocos
puntos de ramificacin;
fallecimiento debido a
insuficiencia heptica o
cardiaca en el primer
ao

VI Hers Dficit de
fosforilasa heptica
Hepatomegalia,
hipoglucemia variable
Cambios
mnimos,
hiperlipidemia?
Estudio
enzimtico del
hgado, aumento
del glucgeno
heptico de
estructura
normal
Tratamiento
diettico como el
tipo III,
generalmente no
requiere
tratamiento
Autosmica
recesiva?
ENFERMEDADES CON FISIOPATOLOGIA MUSCULOENERGETICA
V Mc Ardle Dficit de
fosforilasa muscular
Dolor, espasmos y
mioglobinurias tras el
Aumento de
CPK con los
Estudio de
las enzimas
Evitar
ejercicio, ingerir
Algunas
claramente
11
ejercicio extenuante episodios,
produccin
deficitaria de lactato
durante la prueba de
ejercicio isquemico
musculares,
aumento del
glucgeno
muscular de
estructura
normal
glucosa o fructosa
antes del ejercicio
autosmicas
recesivas,
predominio del
varn.
VII Dficit de
fosfofructoquinasa
Igual que tipo V,
anemia hemoltica leve
Igual que tipo
V
Estudio de
las enzimas
musculares,
aumento del
glucgeno
muscular de
estructura
normal
Igual que el
tipo V
Rara
ENFERMEDADES CON FISIOPATOLOGIA ESPECIAL
II Pompe Dficit de -
glucosidasa lisosmica
Infantil: hipotona,
debilidad muscular,
cardiomegalia e
insuficiencia cardiaca,
aumento del tamao de
la lengua, evolucin letal
precoz;
Juvenil: debilidad
progresiva de los
msculos esquelticos;
Adulto: debilidad
progresiva de los
msculos esquelticos,
insuficiencia pulmonar
Aumento de
CPK, sin
hipoglucemia
Estudio
enzimtico en
msculo o
fibroblastos;
estudio
enzimtico en
leucocitos
posible, aunque
con errores
graves
Sin
tratamiento eficaz
Frecuente,
autonmica
recesiva,
diagnostico
prenatal posible y
muy utilizado en la
forma infantil



2.3 -Otros trastornos del metabolismo glucidico

2.3.1- Defecto de piruvato deshidrogenasa (acidosis lctica)

Etiologia :Causada por deficiencia de componentes catalticos o subunidades
reguladoras del complejo multienzimtico de la piruvato deshidrogenasa. Aumentan
las concentraciones sricas de lactato, piruvato y alanina
Signos y sntomas: . Concentraciones > a 5 mM de estos compuestos
disminuyen el Ph llevando al paciente a padecer de acidosis lctica.defectos
neurolgicos que pueden llevar a la muerte.En shock se produce una forma de acidos
lctica por disminucin del aporte de oxigeno (hipoxia) a los tejidos, debido a que la
12
falta de oxigeno inhibe a la piruvato deshidrogenasa, asi tambin como lo hacen el
arseniato y el mercurio.

2.3.2-Intolerancia a la fructosa:

Etiologia: Causada por deficiencia hereditaria de la aldolasa heptica.El
consumo de glucosa por estos pacientes da lugar a la acumulacin de fructosa-1P y la
desaparicin de Pi y ATP del hgado.
Signos y sntomas: Produce dao heptico (tumefaccin y lisis de
hepatocitos). y alteracin variable de su funcionamiento.

3- ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS
LIPOPROTENAS

3.1- Clasificacin de los trastornos del metabolismo de las
lipoprotenas

Las alteraciones cuantitativas son las mejor conocidas y de las que se
dispone de mayor numero de evidencias que las asocian a la predisposicin a padecer
ciertas enfermedades , especialmente vasculares, aunque se dispone cada vez mas
de datos que se asocian a niveles normales y predisposicin a enfermedad vascular.
El siguiente paso en la clasificacin es su diferenciacin etiopatiogenica, por
lo que se las puede clasificar en primarias, cuando hay un trastorno propio del
metabolismo lipoproteico a nivel enzimtico o de sus receptores fundamentalmente, y
secundarias, en las que el aumento de las concentraciones lipdicas no son debido a
alteraciones de dicho metabolismo, sino a un aumento de la ingesta de lipidos o de
sustancias que favorecen su sntesis.
. Sin embargo debe tenerse en cuenta, dada la frecuencia de las alteraciones
lipoprotenas, su coexistencia.

3.2 Hipercolesterolemias primarias


3.2.1-Hipercolesterolemia familiar

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Concepto. Es una enfermedad hereditaria autosomica dominante, por
mutacin del gen el receptor de las LDL lo que provoca su alteracin funcional y la
acumulacin de LDL en el plasma.

Etiologa. El receptor LDL es una protena ubicada e n la mayora de las
clulas del organismo, tiene 836 aminocidos, que se subdividen en cinco zonas o
dominios estructuralmente distintos. Se han descrito ms de 400 mutaciones del gen
que derivan en alteraciones funcionales del receptor y se manifiestan por cuadros
clnicos prcticamente idnticos. Se deben distinguir las formas heterocigotos de los
homocigotos. La prevalencia de los pacientes heterocigotos se estima en 1/500
individuos y de las formas homocigotos es de 1/1 000 000 de recin nacidos.

Patogenia. Los pacientes heterocigotos expresan alrededor de la mitad de
los receptores de los individuos normales, mientras que en los homocigotos su
actividad prcticamente no se detecta. En los pacientes afectados el catabolismo de
las LDL se reduce a la mitad en los heterocigotos y es inferior de 5% en los
homocigotos. La carencia de receptores tambin afecta la captacin de IDL por los
hepatocitos, por lo que mayor numero de dichas partculas se convierten en LDL, se
ha postulado tambin un incremento de la sntesis de LDL. El resultado de dichos
trastornos se traducen en un aumento de las concentraciones plasmticas de
colesterol y apo-B100 que se deposita en los diferentes tejidos de los cuales el mas
trascendente es el vascular, que propicia el desarrollo de lesiones ateromatosas.
En condiciones normales el 80% de las LDL se cataboliza por la va
dependiente de los receptores LDL, mientras que el 20% restante lo hace por vas
independientes de aquel, representadas por los receptores barrenderos del sistema
mononuclear fagocitico (SMF). En pacientes con hipercolesterolemia familiar se
incrementa el porcentaje de lDL catabolizada por va independiente del receptor , este
hecho tiene importancia decisiva en el deposito de colesterol en tejidos perifricos,
mediados por la captacin masiva por los macrfagos localizados en ellos, sobre toso
piel, vainas tendinosas y endotelio vascular.

Cuadro clnico. El dato mas caracterstico es la deteccin de valores
elevados de colesterol en plasma Los pacientes con hipercolesterolemia familiar
heterocigoto presentan accidentes vascular coronario ya que estos pacientes tienen
mayor riesgo de cardiopata isquemica, las lesiones cutneas pueden presentarse por
el deposito de colesterol en piel y tendones. Los xantomas tendinosos suelen
14
localizarse en los tendones de los msculos extensores de la mano, tendn de
Aquiles etc.

3.2.2- Apolipoprotena B-100 defectuosa familiar
Es un defecto estructural de la apo-B100 por sustitucin de una adenina por
una guanina en el exn 26 del gen que codifica la sntesis de apo-B100. Clnicamente
el cuadro es indistinguible de la hipercolesterolemia familiar heterocigoto, por lo que
solo el anlisis gentico permite establecer el diagnostico.

3.2.3- Hipercolesterolemia poligenica

Concepto. Representa el 80% de las hipercolesterolemias primarias,
caracterizadas por una especial predisposicin a presentar hipercolesterolemia
aislada, en la que intervienen factores ambientales en interaccin con diversos
factores genticos (poligenica).

Patogenia. Se ha demostrado una mayor sntesis de LDL y una menor tasa
catablica. Probablemente existen factores polignicos que interaccionan con factores
ambientales, especialmente la dieta, facilitando la expresin de de la alteracin
lipdica.

Cuadro clnico. Es asintomtico y se detecta mediante las determinaciones
de las concentraciones de colesterol total y LDL-colesterol en plasma.

3.3.-Hipertrigiceridemias primarias

3.3.1- Deficiencia familiar de lipoprotein lipasa y deficiencia familiar de
apoprotena CII.

Concepto. La deficiencia familiar de la LPL y de su activador la apo CII, se
transmiten en forma autosmico recesivo lo que afecta la capacidad cataltica de la
enzima cuya consecuencia es el acumulo de quilomicrones en el plasma. Ambas son
afecciones raras, la prevalencia de la primera es de 1/1 000 000 y de la segunda se ha
descrito en una veintena de familias.
Etiopatogenia. Se conocen ms de 80 mutaciones en el gen que regula la
sntesis de LPL en el cromosoma 8. La mayora de las alteraciones se localiza en los
15
exones 4, 5 y 6 que son los que codifican la secuencia de aminocidos implicados en
la unin de la LPL con los lpidos y con la funcin cataltica. Tambin se han descrito
casos en los que la ausencia de la actividad enzimtica no es universal, sino que solo
se expresa en algunos tejidos en relacin probablemente con alteraciones de la
regulacin traduccional o postraduccional.
Por lo que respecta a la deficiencia de de apo-CII se ha descrito mas de una
decena de mutaciones en el cromosoma 19.

Cuadro clnico. El hecho mas llamativo es la presencia de quilomicrones en
el plasma en ayunas, el sndrome de quilomicronemia es caracterstico de de la
deficiencia familiar de LPL y de apo-CII.

3.3.2- Hipertrigliceridemia familiar

Concepto. Es una afeccin frecuente, con una prevalencia del orden del 1%
en la poblacin general adulta y del 5% entre supervivientes de un infarto de
miocardio. La enfermedad se define por el aumento de triglicridos vehiculizados por
las VLDL y, en algunos casos, adems por la presencia de quilomicrones en ayunas.
Se transmite por un mecanismo autosmico dominante.

Etiopatogenia. El mecanismo responsable de la enfermedad es un aumento
en la sntesis heptica de triglicridos sin que se haya identificado el gen responsable.
El aumento de la sntesis de triglicridos, con una tasa normal de produccin de apo-
B100 hace que las partculas de VLDL vertidas en el plasma estn enriquecidas en
triglicridos y sean de tamao superior al normal.

Se ha constatado que hasta en un 10% de casos, la hipertrigliceridemia
familiar se presenta en individuos heterocigotos para las mutaciones del gen de la LPL
en este caso el mecanismo responsable de la hipertrigliceridemia no se debera a un
aumento de la sntesis de heptica de triglicridos sino a una disminucin de la
actividad lipoltica.

El hbito de fumar puede ser un factor facilitador para la aparicin de la
hipertrigliceridemia familiar en los portadores de algunas variantes genticas de la
apo C-III.

16
Cuadro clnico. La enfermedad es asintomtica en la mayora de los casos y
se detecta despus de la pubertad por el aumento de los triglicridos plasmticos.

3.4 Hiperlipemias mixtas primarias

3.4.1 Disbetalipoproteinemia familiar (hiperlipoproteinemia tipo III)

Concepto. Es una hiperlipemia poco frecuente, caracterizado por la
acumulacin plasmtica de partculas residuales de los quilomicrones y VLDL tambin
conocidas como lipoprotenas beta-VLDL, justificando el trmino de
disbetalipoproteinemias con el que se conoce el proceso.

Patogenia. La elevacin de las partculas beta-VLDL, se debe a un fallo en
sus mecanismos de aclaracin plasmtico posteriores a la accin de la LPL, cuya
actividad es normal, causado por la mutacin de apo-E esta apolipoprotena es
esencial para la unin de las lipoprotenas ricas en triglicridos al receptor heptico
de quilomicrones (LRP) y al receptor LDL y para su aclaracin de la circulacin.

Cuadro clnico. Esta enfermedad produce un aumento de colesterol y
triglicridos a valores que oscilan entre 300 y 1000 mg/dl. Al estar bloqueados su
aclaracin heptica, los macrfagos captan las beta-VLDL, causando la acumulacin
de de steres de colesterol y la aparicin de clulas espumosas generando: 1)
xantomas planos estriados en las palmas de las manos de coloracin anaranjada que
son patognomnicos de la enfermedad y 2) ateromatosis generalizada.

3.4.2- Hiperlipemia familiar combinada
Concepto. Los individuos afectados pueden presentar tres fenotipos
distintos: elevacin de LDL (hipercolesterolemia aislada, fenotipo IIA), de VLDL
(hiprtrigliceridemia aislada, fenotipo IV) o de ambas lipoprotenas (hiperlipemia mixta o
combinada, fenotipo IIB). Las concentraciones de HDL-colesterol son inferiores a las
normales. La enfermedad se transmite de forma autosomica dominante, aunque su
base gentica parece ser muy heterognea y no se descarta herencia poligenica. La
prevalencia de la enfermedad es casi cinco veces a la de la hipercolesterolemia
familiar, llegando a afectar al 0,5-1% de la poblacin general. Aproximadamente el 10-
20% de los pacientes con cardiopata isqumica presenta hiperlipemia familiar
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combinada, lo que confiere a esta enfermedad gran importancia clnica, convirtindola
en la causa metablica mas frecuente de aterosclerosis prematura.

Patogenia. La etiologa se desconoce; la alteracin fundamental consiste en
el aumento de la sntesis heptica de apo-B y VLDL, a menudo asociado a la
aclaracin defectuosa de los triglicridos plasmticos. Las concentraciones
plasmticas de apo-B estn elevadas, reflejando el aumento de partculas LDL, que
suelen ser pequeas y densas. La hiperapobetalipoproteinemia es una anomala muy
caracterstica y se debe al aporte exagerado de cidos grasos al hgado, que estimula
la sntesis de apo-B. La elevacin de cidos grasos se debe a la existencia de insulina
resistencia y un descenso de de su captacin por el tejido adiposo. La hipersecrecin
de VLDL causa hipertrigliceridemia y las variaciones del metabolismo de estas
particulas explican los distintos fenmenos. Si la hiperproduccin se acompaa de un
aumento paralelo de la liplisis, se elevan las LDL (fenotipo IIA); cuando la liplisis no
compensa la hipersecrecin de VLDL, hay hipertrigliceridemia pura (fenotipo IV),
mientras que si la compensacin es parcial, aumentaran ambas partculas (fenotipo
IIB).

Cuadro clnico. Es frecuente la aparicin de cardiopata isqumica a edades
tempranas.

3.5- Otras Hiperlipoproteinemias normolipemicas

3.5.1 Aumento de Lipoprotena (a)
La Lp(a) es un complejo macromolecular circulante en el plasma que
combina elementos estructurales de las lipoprotenas y del sistema de coagulacin
sangunea. La distribucin de la Lp(a) en la poblacin es continua, no existiendo otra
lipoprotena con mayor amplitud de distribucin (de 0 a mas de 100 mg/dl). El aumento
se asocia a cardiopata isqumica temprana, reestenosis posderivacin coronaria,
enfermedad vascular cerebral y otras formas clnicas de arteriosclerosis, dando lugar
tambin a la aparicin de xantomas subcutneos.

3.6- Hipolipoproteinemias primarias

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3.6.1. Abetalipoproteinemias

La abetalipoproteinemia es una enfermedad autosmica rara causada por
mutaciones en el gen que codifica MTP (protena microsmica transportadora de
triglicridos), la cual transfiere lpidos a los quilomicrones nacientes y VLDL en el
intestino y el hgado respectivamente.

Los niveles plasmticos de colesterol y triglicridos son muy bajos en este
trastorno y no se detectan quilomicrones, VLDL, LDL o apoB. Los padres de los
pacientes con abetalipoproteinemia (que son heterocigotos obligados) tienen niveles
plasmticos normales de lpidos y apoB. La abetalipoproteinemia por lo general se
presenta en las primeras etapas de la infancia con diarrea y deficiencia para medrar y
clnicamente se caracteriza por absorcin deficiente de grasas, degeneracin
espinocerebelosa, retinopata pigmentada y acantocitosis.

En contados casos, los pacientes con abetalipoproteinemia desarrollan una
cardiomiopata con arritmias letales concomitantes.

La mayor parte de las manifestaciones clnicas de la abetalipoproteinemia
resultan de defectos en la absorcin y el transporte de vitaminas liposolubles. La
vitamina E y los steres retinil normalmente son transportados desde los enterocitos
hasta el hgado por los quilomicrones y la vitamina E depende de las VLDL para su
transporte fuera del hgado y hacia la circulacin. Los pacientes con
abetalipoproteinemia tienen una notable deficiencia de vitamina E y tambin
deficiencia leve a moderada de vitamina A y vitamina K.
El tratamiento de la abetalipoproteinemia consiste en una dieta baja en
grasas, rica en caloras y enriquecida con vitaminas que conlleva grandes dosis
suplementarias de vitamina E. Es indispensable comenzar el tratamiento a la brevedad
para evitar el desarrollo de secuelas neurolgicas.

3.6.2 Hipoalfalipoproteinemia primaria

La causa hereditaria ms comn de HDL-C plasmtica baja se denomina
hipoalfalipoproteinemia primaria o familiar.

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La hipoalfalipoproteinemia se define como un nivel plasmtico de HDL-C por
debajo del dcimo centil en pacientes con cifras de colesterol y triglicridos
relativamente normales, sin causas secundarias evidentes de descenso de HDL-C y
sin signos clnicos de deficiencia de LCAT o de enfermedad de Tangier.

A este sndrome se le conoce a menudo como "HDL baja aislada". Un
antecedente familiar de HDL-C baja facilita el diagnstico del trastorno hereditario, que
por lo general sigue un modelo autosmico dominante.

La etiologa metablica de esta enfermedad al parecer es el catabolismo
acelerado de las HDL y sus apolipoprotenas, principalmente. Se han descrito varias
familias con hipoalfalipoproteinemia primaria vinculada a una mayor frecuencia de
ASCVD prematura.

3.6.3 Deficiencia de LCAT
La deficiencia de LCAT es un trastorno raro causado por mutaciones en la
aciltransferasa de lecitina colesterol. La LCAT es sintetizada en el hgado y secretada
hacia el plasma, donde circula unida a lipoprotenas. Dado que la enzima sirve de
mediadora de la esterificacin del colesterol, aumenta considerablemente la
proporcin de colesterol libre en las lipoprotenas de la circulacin (desde alrededor de
25% hasta >70% del colesterol plasmtico total).
La falta de esterificacin normal del colesterol altera la formacin de
partculas de HDL maduras y lleva al catabolismo rpido de la apoA-I en la circulacin.
Se han descrito dos formas genticas de deficiencia de LCAT en seres
humanos: deficiencia completa (tambin denominada deficiencia clsica de LCAT) y
deficiencia parcial (llamada tambin enfermedad de ojo de pescado).
La opacificacin corneal progresiva a consecuencia del depsito de
colesterol libre en el cristalino, las concentraciones plasmticas muy bajas de HDL-C
(por lo general <10 mg/100 ml) y la hipertrigliceridemia variable son caractersticas de
ambos tipos.
En la deficiencia parcial de LCAT no hay otras secuelas clnicas conocidas.
En cambio, la deficiencia completa de LCAT se caracteriza por anemia hemoltica e
insuficiencia renal progresiva que acaba por producir nefropata terminal (end-stage
renal disease, ESRD). Pese a los niveles plasmticos extremadamente bajos de HDL-
C y apoA-I, El diagnstico puede confirmarse mediante anlisis de la actividad de
LCAT en el plasma.

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4- Bibliografa

1. Robert K. Murray, Peter A. Mayes, Daryl K. Granner, et al. Bioqumica de Harper.
Decimosexta edicin. Editorial Manual Moderno. Mxico D.F. 2005.

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3. Farreras Rozman Medicina Interna 15
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4.Qumica Biolgica. Antonio Blanco. 7ma. Edicin. Editorial El Ateneo .Buenos Aires.
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5. Thomas M. Devlin, Bioqumica. Libro de Texto con Aplicaciones
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