Extracto de Patología Estructural PDF

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Rubin: Patologa
estructural
F U N D A M E N T O S
C L I N I C O P A T O L G I C O S
E N M E D I C I N A
Emanuel Rubin, MD
Gonzalo E. Aponte
Distinguished Professor of Pathology
Fred Gorstein, MD Raphael Rubin, MD
Professor of Pathology Professor of Pathology
Roland Schwarting, MD David Strayer, M.D., Ph.D.
Professor of Pathology Professor of Pathology
Todos ellos del Departamento de Anatoma Patolgica y Biologa Celular,
Jefferson Medical College of Thomas Jefferson University
Philadelphia, Pennsylvania
C O N 4 4 C O L A B O R A D O R E S
MADRID BUENOS AIRES CARACAS GUATEMALA LISBOA MXICO
NUEVA YORK PANAM SAN JUAN BOGOT SANTIAGO SO PAULO
AUCKLAND HAMBURGO LONDRES MILN MONTREAL NUEVA DELHI PARS
SAN FRANCISCO SYDNEY SINGAPUR ST. LOUIS TOKIO TORONTO
Revisores:
Prof. Flix Contreras Rubio
Catedrtico de Anatoma Patolgica
Jefe del Departamento de Anatoma Patolgica
Facultad de Medicina
Universidad Autnoma de Madrid. Espaa
Dr . Francisco Javier Larrauri Martnez
Profesor titular y Jefe de Servicio de Anatoma
Patolgica
Hospital La Paz. Universidad Autnoma de Madrid
Espaa
Dr . Francisco Javier Alves Ferreira
Mdico adjunto al Servicio de Anatoma Patolgica
Profesor asociado de Anatoma Patolgica
Espaa
Dr . David Hardisson Hernez
Mdico adjunto al Servicio de Anatoma Patolgica
Profesor asociado de Anatoma Patolgica
Espaa
Consultores:
Dr . Jess Ancer Rodrguez
Profesor titular y jefe de patologa
F de la UANL
Miembro titular del Consejo Mexicano de Mdicos
Anatomopatlogos
Dr . Gerardo Aristi Urista
Mdico anatomopatlogo
Hospital General de Mxico
Profesor de tiempo completo
Facultad de Medicina
Universidad Nacional Autnoma de Mxico
Dr . lvaro Barboza Quintana
Profesor titular del Departamento de Patologa
Facultad de Medicina de la UANL
Jefe del Servicio de Patologa
Hospital San Jos de Monterrey y Escuela de Medicina
del ITESM
Anatomopatlogos
Dra. Oralia Barboza Quintana Fiac
Jefe del Servicio de Anatoma Patolgica y Citopatologa
Hospital Universitario Dr. Jos Gonzlez de la UANL
Anatomopatlogos
Dr. Agar Castaeda Chvez
Mdico anatomopatlogo.
Jefe del Servicio de Patologa
Hospital General de Occidente de la Secretaria de Salud.Jalisco
Profesor de Patologa adscrito al Departamento dePatologa
Centro Universitario de Ciencias de la Salud
Universidad de Guadalajara. Mxico
Dr. Ramn Antonio Franco Topete
Jefe del Departamento de Patologa
Nuevo Hospital Civil de Guadalajara Juan I Menchaca
Profesor titular adscrito al Departamento de Patologa
Dra. Raquel Garza Guajardo Fiac
Jefe de Enseanza de Postgrado del Departamento de
Patologa
Hospital Universitario Dr. Jos e Gonzlez de la UANL
Anatomopatlogos
Alberto Alfonso Jimnez Cordero
Dr. Jos Luis Medina Gasser
Mdico Onclogo
Jefe del Servicio de Oncologa
Hospital General de Occidente de la Secretara de Salud Jalisco
Profesor de Patologa adscrito al Departamento de Patologa
Centro Universitario de Ciencias de la Salud. Mxico
Dr. Alberto Niderhauser Garca
Jefe de Enseanza de Pregado del Departamento de Patologa
Anatomopatlogos
Dra. Ana Graciela Puebla Mora
Profesora adscrita al Departamento de Patologa
Dr. Alfonso Puebla Prez
Jefe del Laboratorio de Patologa
En general, los estudiantes de Medicina parecen abordar el es-
tudio de la anatoma patolgica con cierta inquietud. Atrs
quedaron los das de hacer codos para un examen, del estre-
cho enfoque de atender a cada una de las ciencias bsicas de
forma independiente, ya se tratara de la anatoma patolgica
ser el primer contacto con el verdadero razonamiento de sn-
tesis, con las bases propias de la medicina. Acostumbrado al
mtodo cientfico desconstruccionista, cada estudiante deber
aprender ahora a dominar la integracin de disciplinas aparen-
temente diversas en el nico Marco General de la patologa.
Este desplazamiento del paradigma intelectual ya resulta
por s solo bastante difcil. Carentes de un mapa claro y detalla-
do para este viaje, muchos estudiantes se encontraran comple-
tamente perdidos. Durante aos, la Patologa estructural de
Rubin ha servido como gua inmejorable para los estudiosos de
la disciplina. Con su advemimiento, esta cuarta edicin aporta
muchos cambios que sern bienvenidos, y que los estudiantes
han de agradecer a sus propios colegas.
Hace ms de un ao, los editores de la Patologa estructural
de Rubin me propusieron la creacin formal de un Comit
Estudiantil de Revisin. Por primera vez, un texto importante
dirigido a los estudiantes de Medicina sera valorado, pgina a
pgina, por los propios usuarios. Este comit de revisin repre-
senta una fraccin de los mejores y ms brillantes mdicos del
futuro y se diseo equilibrando los sexos, el origen geogrfico
y el formato del programa curricular. Hemos pretendido cen-
trar el texto en la informacin ms relevante para superar la
primera etapa de exmenes de acreditacin de la formacin en
Medicina de Estados Unidos (USMLE) y para las rotaciones cl-
nicas.
Esta cuarta edicin de la Patologa estructural de Rubin
constituye la mejor fuente de conocimientos sobre anatoma
patolgica dirigida a los estudiantes de Medicina. Se ha actua-
lizado el contenido y se han hecho mejoras notables en las figu-
ras y en las tablas, con el fin de proporcionar al lector todos los
hechos importantes y los datos necesarios para el xito, todo
ello con un formato visualmente estimulante. Gracias a la expe-
riencia y a la claridad de los autores de cada captulo y a la mi-
rada crtica de la docena de alumnos revisores, los estudiantes
de medicina disponen ahora de un buen mapa de carreteras
para adentrarse sin miedo en la asignatura.
Coordinador del comit de revisin: Michael Tomblyn, Rush
University Medical School
Nihar Desai, Drexel University School of Medicine
Teresa A. Everson, Medical College of Ohio
Kelly Horton, University of Texas
Jaime Morano, Harvard School of Public Health
Alexa Oster, University of Pennsylvania School of Medicine
James Richter, University of Pennsylvania School of Medicine
Erica Schockett, Brown University School of Medicine
Thomas Semrad, Rush University Medical School
Minesh Shah, University of Illinois Chicago
Sneha Shah, Rush University Medical School
Prlogo a la cuarta edicin
de Patologa estructural de Rubin
El tratado de Patologa estructural, dirigido por Emmanuel
Rubin como editor-jefe, es ya un texto clsico en su cuarta edi-
cin, de la que aparece ahora, en el ao 2006, su edicin en len-
gua espaola.
A un pequeo grupo de patlogos espaoles, del Hospital
Universitario La Paz y profesores del Departamento de
Anatoma Patolgica de la Universidad Autnoma de Madrid,
se nos encomend la revisin de esta edicin espaola, no tan-
to para testificar la fidelidad de la traduccin, garantizada por
el excelente equipo de traductores, como para comprobar que
la versin en espaol era un fiel reflejo del concepto y de la es-
tructura de la obra en su versin original en ingls y de que la
obra, en su conjunto y en cada una de sus partes, poda respon-
der a las necesidades de nuestro alumnado en las Facultades
de Medicina de habla espaola. El resultado de esta revisin ha
sido enteramente satisfactorio.
La Patologa de Rubin contiene, en sus treinta captulos,
la Patologa actualizada que el futuro mdico necesita conocer,
independientemente de la especialidad que en su momento eli-
ja, expuesta en el texto, con la metodologa docente adecuada
al nivel de conocimientos de los alumnos del primer ciclo de
los estudios de Medicina. El lenguaje, aunque preciso y actuali-
zado, es sencillo y perfectamente comprensible, sin adornos li-
terarios innecesarios.
En cada tema o en cada enfermedad, se exponen de forma
clara y resumida los aspectos morfopatolgicos y funcionales,
siempre de forma integrada y con referencia a los aspectos cl-
nicos. Precisamente sta es la forma de presentacin ms ade-
cuada para conseguir la comprensin de los futuros mdicos
que, al enfrentarse a la Patologa, buscan la conexin entre sus
conocimientos anatmicos, histolgicos, genticos, fisiolgicos
o bioqumicos con los mecanismos etiopatognicos de cada en-
fermedad.
Persiguiendo la exposicin clara de esta integracin de con-
ceptos, la Patologa de Rubin despliega en cada captulo nu-
merosos esquemas inteligentemente diseados para facilitar la
asimilacin de los puntos clave de cada tema.
Quienes hemos realizado la revisin de la traduccin al es-
paol de esta cuarta edicin de la Patologa de Rubin nos
sentimos satisfechos de haber contribuido a poner al alcance de
los futuros mdicos de habla espaola este excelente tratado de
Patologa actualizada.
Prof. Flix Contreras
Jefe Dpto. Patologa. Hospital Universitario La Paz
Catedrtico de Anatoma Patolgica
Universidad Autnoma de Madrid
Prlogo a la edicin en espaol
Prefacio
Una historia honesta se entiende mejor cuando se expone con pala-
bras sencillas
(Shakespeare, Ricardo III)
Como expusimos en el prefacio de ediciones anteriores de
Patologa estructural, esta cuarta edicin sigue considerando la
anatoma patolgica como la ciencia que aborda todos los as-
pectos de la enfermedad, aunque prestando especial atencin a
su naturaleza esencial, a sus causas y al desarrollo de los esta-
dos anormales. En este sentido, su conocimiento constituye el
fundamento de la prctica y la investigacin de los estudiosos
de las ciencias mdicas. Por tanto, siempre que ha sido posible,
hemos relacionado las alteraciones patolgicas con las manifes-
taciones clnicas de cada enfermedad, como refleja el nuevo
subttulo del libro.
Como en ediciones anteriores, Patologa estructural conserva
la costumbre tradicional de dividir los temas en una primera
parte general (Captulos 1-9) y una segunda parte especfica de
rganos y sistemas (Captulos 10-30). La parte general destaca
los enormes progresos conseguidos en el estudio de la clula y
de la biologa molecular, la bioqumica y la inmunologa, y los
relaciona con el conocimiento actual de la patogenia de las en-
fermedades. La parte especfica, aunque centrada sobre todo
en la descripcin de enfermedades concretas, se vale de los
conceptos detallados en la parte general para explicar las cau-
sas subyacentes. Al disear este enfoque, no hemos olvidado la
reconvencin de Edmond Halley (1687): Siendo la verdad uni-
forme, y siempre la misma, es admirable observar con qu faci-
litad somos capaces de descifrar materias muy abstrusas y dif-
ciles, una vez que disponemos de principios verdaderos y
genuinos.
A lo largo de todo el libro, sigue prestndose una especial
atencin al impacto de la gentica molecular en nuestra com-
prensin de las causas y manifestaciones de la enfermedad, in-
cluyendo la relacin entre el genotipo y la expresin fenotpica.
Con fines de consulta, hemos identificado muchas de las muta-
ciones genticas importantes y sus localizaciones cromosmi-
cas.
Nuestra decisin inicial de presentar en captulos indepen-
dientes dos enfermedades sistmicas, la diabetes y la amiloido-
sis, ha resultado ampliamente justificada por la gran acumula-
cin de conocimientos nuevos que se ha producido en ambos
campos. Tambin hemos reconocido el creciente valor de la ci-
topatologa como modalidad diagnstica dedicndole un cap-
tulo.
En su tratado Sobre las facultades naturales, Galeno escribi:
el mrito principal del lenguaje es la claridad, y sabemos que
nada se opone tanto a ella como los trminos desconocidos.
Como en ediciones anteriores, hemos tenido muy en cuenta es-
ta advertencia, tanto para la redaccin del texto como para la
eleccin del material grfico. Para mejorar la claridad de la pre-
sentacin, esta cuarta edicin utiliza frases cortas pero infor-
mativas en forma de epgrafes secundarios, para destacar los
conceptos ms importantes. Continuamos usando el mismo
formato para designar las secciones de epidemiologa, patoge-
nia, anatoma patolgica y manifestaciones clnicas de las dis-
tintas enfermedades, cada una de ellas identificada con un ico-
no especial. Para atraer la atencin del lector sobre ciertos
aspectos clave, se usan a menudo los listados de puntos esen-
ciales y la letra negrita.
Para facilitar la comprensin y el recuerdo de los datos
complejos y detallados, hemos dado la misma importancia
que en ediciones anteriores a las representaciones grficas de
la patogenia, las complicaciones y la secuencia de alteraciones
patolgicas de los distintos trastornos. A este respecto, la pri-
mera edicin de Patologa estructural, publicada en 1988, fue la
primera en utilizar diagramas y dibujos para explicar los pro-
cesos de enfermedad con objeto de ensear la anatoma pato-
lgica a los estudiantes de medicina. Como una de las caracte-
rsticas esenciales del cerebro humano es el reconocimiento de
patrones, la aplicacin de ste a las representaciones grficas
es una herramienta magnfica para comunicar materias abs-
tractas y complejas, como podr atestiguar cualquier conferen-
ciante que haya presentado alguna vez un grfico. Al mismo
tiempo, nos hemos dejado guiar por el consejo de Einstein,
cuando dijo: las cosas deben presentarse de la manera ms
sencilla posible, pero sin simplificarlas. Para esta cuarta edi-
cin hemos aadido muchos dibujos nuevos y hemos revisado
muchos de los anteriores. El nmero de fotografas en color
tambin ha aumentado notablemente. Hemos acogido a nue-
vos autores en la inmensa mayora de los captulos.
Agradecemos a John Farber su inestimable colaboracin en las
tres ediciones anteriores; y para sta, hemos reunido un grupo
de coordinadores asociados expertos para dar continuidad a
este proyecto educativo.
Por desgracia, cualquier intento de editar un texto de ana-
toma patolgica tan amplio sin introducir ningn error es co-
mo tratar de vivir libre de pecado... vale la pena intentarlo, pe-
ro probablemente es imposible. Como seal Isaac Newton
(1703): El explicar toda la naturaleza es una tarea demasiado
difcil para cualquier hombre o incluso para cualquier edad. Es
preferible hacer un poco con certidumbre y dejar el resto para
los que vendrn despus. No obstante, la indefectibilidad del
error humano no nos ha impedido incluir conceptos nuevos y
todava controvertidos. Algunos de ellos soportarn el paso del
tiempo; los dems sern corregidos en la prxima edicin.
Emanuel Rubin
Contenido
Captulo 1:
Lesin celular
Emanuel Rubin, David S. Strayer
Captulo 2:
Inflamacin
Hedwig S. Murphy, Peter A. Ward
Captulo 3:
Reparacin, regeneracin y fibrosis
Gregory C. Sephel, Stephen C. Woodward
Captulo 4:
Inmunopatologa
Jeffrey S. Warren, Peter A. Ward
Captulo 5:
Neoplasia
Emanuel Rubin, Raphael Rubin, Stuart Aaronson
Captulo 6:
Enfermedades genticas y del desarrollo
Emanuel Rubin, Anthony A. Killeen
Captulo 7:
Trastornos hemodinmicos
Bruce M. McManus, Michael F. Allard, Bobby Yanagawa
Captulo 8:
Patologa ambiental y nutricional
Captulo 9:
Enfermedades infecciosas y parasitarias
David Schwartz, Robert M. Genta, Daniel H. Connor
Captulo 10:
Vasos sanguneos
Captulo 11:
El corazn
Avrum I. Gotlieb
Captulo 12:
Aparato respiratorio
William D. Travis, Mary Beth Beasley
Captulo 13:
El aparato digestivo
Emanuel Rubin, Juan P. Palazzo
Captulo 14:
El hgado y las vas biliares
Emanuel Rubin, Raphael Rubin
Captulo 15:
El pncreas
Captulo 16:
El rin
J. Charles Jennette
Captulo 17:
El tracto urinario inferior y el sistema reproductor
masculino
Ivan Damjanov
Captulo 18:
El aparato genital femenino
Stanley J. Robboy, Robboy, Robert J. Kurman, Maria J. Merino
Captulo 19:
La mama
Ann D. Thor, Jianzhou Wang, Sue A. Bartow
Captulo 20:
Hematopatologa
Roland Schwarting, William D. Kocher, Steven McKenzie,
Mohammad Alomari
Captulo 21:
El sistema endocrino
Captulo 22:
Diabetes mellitus
Barry J. Goldstein
Captulo 23:
La amiloidosis
Robert Kisilevsky
Captulo 24:
La piel
Craig A. Storm, David E. Elder
Captulo 25:
Cabeza y cuello
Bruce M. Wenig, Mary Cunname, Kroly Blogh
Captulo 26:
Huesos y articulaciones
Alan L. Schiller, Beverly Y. Wang, Michael J. Klein
Captulo 27:
El msculo esqueltico
Lawrence C. Kenyon, Mark T. Curtis
Captulo 28:
El sistema nervioso
John Q. Trojanowski: The Central Nervous System
Thomas W. Bouldin: The Peripheral Nervous System
Captulo 29:
El ojo
Gordon K. Klintworth
Captulo 30:
Citopatologa
Marluce Bibbo
XXII Contenido
C A P T U L O 1
Lesin celular
Reacciones al estrs persistente y a la lesin celular
Atrofia
Hipertrofia
Hiperplasia
Metaplasia
Displasia
Almacenamiento intracelular
Calcificacin
Hialina
Mecanismos y morfologa de la lesin celular
Tumefaccin hidrpica
Alteraciones subcelulares
Lesin celular isqumica
Estrs oxidativo
Lesin isqumica y de reperfusin
Radiacin ionizante
Citotoxicidad vrica
Sustancias qumicas
Actividad anormal de la protena G
Muerte celular
Necrosis
Apoptosis
Envejecimiento biolgico
Esperanza de vida mxima
Modificaciones funcionales y estructurales
Bases celulares del envejecimiento
Factores genticos
Lesin somtica
F I GURA 1-1 (vase la pgina opuesta)
Interior idealizado de una clula.
Emanuel Rubin
David S. Strayer
4 Lesin celular
nadas a su propia supervivencia. Desde esta perspectiva, la ana-
toma patolgica es el estudio de la lesin celular y de la expre-
sin de una capacidad preexistente que tienen las clulas, tanto
alteradas como intactas, para adaptarse a esa lesin. Una orienta-
cin de este tipo deja poco lugar al concepto de biologas parale-
las, normal y patolgica.
REACCIONES AL ESTRS PERSISTENTE
Y A LA LESIN CELULAR
El estrs persistente suele producir una lesin celular crnica. En
general, la lesin permanente de un rgano se asocia a la muerte
de sus clulas individuales. Por el contrario, la respuesta celular a
una lesin subletal persistente, sea qumica o fsica, refleja la adap-
tacin de esa clula a un entorno hostil. En su mayor parte, estas
alteraciones regresan cuando se interrumpe el estrs. En respuesta
a un estrs persistente, la clula muere o se adapta. Nuestra opi-
nin es que, en el plano celular, es ms adecuado hablar de adapta-
cin crnica que de lesin crnica. Las principales respuestas
adaptativas son la atrofia, la hipertrofia, la hiperplasia, la metapla-
sia, la displasia y el almacenamiento intracelular. Adems, las res-
puestas adaptativas tambin pueden dar lugar a algunas formas
de neoplasia.
La atrofia es la disminucin del tamao
y la funcin de una clula
Desde el punto de vista clnico, la atrofia suele manifestarse como una
disminucin del tamao o la funcin de un rgano. Es ms frecuente
en las reas de insuficiencia vascular o de inflamacin crnica, o apa-
rece como consecuencia de la falta de uso del msculo esqueltico.
Puede considerarse a la atrofia como una respuesta adaptativa al es-
trs, en la que las clulas se retraen y dejan de ejercer sus distintas fun-
ciones, reduciendo as al mnimo sus necesidades de energa. En gene-
ral, los genes que se expresan en todas las clulas pertenecen a dos
grandes categoras, los genes domsticos (encargados del manteni-
miento), necesarios para el mantenimiento y la supervivencia de to-
das las clulas, y los genes especiales, que determinan el fenotipo dife-
renciado de cada clula concreta. En la atrofia se reprime la expresin
de los genes de diferenciacin, aunque sin efectos significativos sobre
la expresin de los genes de mantenimiento. Al restablecerse las con-
diciones normales, las clulas atrficas son plenamente capaces de re-
anudar sus funciones de diferenciacin; su tamao vuelve a la norma-
lidad y sus funciones especializadas, tales como la sntesis de
protenas o la fuerza contrctil, recuperan sus niveles originales.
Hay que distinguir la atrofia de un rgano de la atrofia celular.
La reduccin del tamao de un rgano puede deberse a una atrofia
celular reversible o a una prdida irreversible de sus clulas. Por
ejemplo, la atrofia cerebral de la enfermedad de Alzheimer se debe
a la muerte de muchas clulas, por lo que el tamao del rgano es
irrecuperable (Fig. 1-2). Por el contrario, la atrofia de los ovarios de
la mujer posmenopusica se debe sobre todo a la disminucin de la
masa del estroma ovrico. La atrofia se produce en diversas cir-
cunstancias que se describen a continuacin.
Reduccin de la demanda funcional
La forma ms frecuente de atrofia es la que se produce por el des-
censo de la demanda funcional. Por ejemplo, tras la inmovilizacin
de un miembro con una frula de escayola como parte del trata-
miento de una fractura sea o tras un reposo en cama prolongado,
las clulas musculares se atrofian y la fuerza de los msculos dis-
minuye. Cuando se reanuda la actividad normal, se restablecen el
tamao y la funcin originales.
Aporte insuficiente de oxgeno
La disminucin de la irrigacin sangunea de los tejidos se denomina is-
quemia. La isquemia total, con interrupcin de la perfusin de ox-
En su sentido ms bsico, la anatoma patolgica es el estudio de
las alteraciones estructurales y funcionales que se expresan como
enfermedades de rganos y aparatos. Las teoras clsicas de la en-
fermedad atribuan todos los trastornos a desequilibrios del cuerpo
o a los efectos nocivos de los diversos humores en rganos concre-
tos. En el siglo XIX, Rudolf Virchow, a menudo conocido como pa-
dre de la anatoma patolgica moderna, rompi tajantemente con
estos conceptos tradicionales y propuso que la base de todas las en-
fermedades es la lesin de la unidad viviente ms pequea del or-
ganismo, es decir, de la clula. Siglo y medio despus, la anatoma
patolgica, tanto clnica como experimental, sigue enraizada en la
anatoma patolgica celular de Virchow.
Para apreciar los mecanismos de la lesin celular, resulta til
considerar sus necesidades globales en un sentido fisiolgico.
Como parte de la reaccin contra las teoras msticas o vitalistas de
la biologa, la teleologa, o estudio del diseo o los fines de la natu-
raleza, qued desacreditada como medio de investigacin cientfi-
ca. Sin embargo, aunque los hechos slo pueden establecerse me-
diante la observacin, el pensamiento teleolgico podra ser
importante para estructurar las cuestiones. Para comprender estos
aspectos, puede recurrirse a esta analoga: si no se conocen los ob-
jetivos del ajedrez ni se sabe previamente que una computadora
concreta est programada para jugar una partida, ningn anlisis
de la mquina permitir averiguar cmo funciona. Adems, sera
intil buscar las fuentes de los defectos de un programa especfico
o del conjunto del sistema operativo sin un conocimiento previo de
la funcin del aparato. En este sentido, resulta til examinar los
problemas a los que se enfrenta la clula y las estrategias que ha
desarrollado para afrontarlos a lo largo de la evolucin.
Una clula viva debe mantener una organizacin capaz de pro-
ducir energa. Por tanto, la necesidad ms imperiosa de las clulas
que viven en libertad, tanto procariotas como eucariotas, es esta-
blecer una barrera estructural y funcional entre su medio interno y
el entorno hostil. La membrana plasmtica cumple con esta fun-
cin de varias formas:
Mantiene una composicin inica interna constante frente a los
gradientes qumicos de gran magnitud existentes entre los com-
partimientos interior y exterior.
Admite selectivamente algunas molculas y excluye o expulsa a
otras.
Proporciona una cobertura estructural que contiene los compo-
nentes de informacin, sntesis y catabolismo de la clula.
Proporciona un ambiente a las molculas de transmisin de seales
que establecen la comunicacin entre los medios interno y externo.
Al mismo tiempo, para poder sobrevivir, la clula ha de ser ca-
paz de adaptarse a condiciones ambientales adversas tales como los
cambios de temperatura, de concentraciones de solutos o de aporte
de oxgeno, a la presencia de agentes nocivos, etc. La evolucin de
los organismos multicelulares reduce la peligrosidad del entorno de
cada una de sus clulas, gracias al establecimiento de un ambiente
extracelular controlado en el que la temperatura, la oxigenacin, el
contenido inico y el aporte de nutrientes se mantienen relativa-
mente constantes. Se permite tambin el lujo de que las clulas se
diferencien hacia una enorme variedad de funciones distintas, des-
de el almacenamiento de nutrientes (glucgeno de los hepatocitos y
adipocitos) a la comunicacin (neuronas), la actividad contrctil
(msculo cardaco), la sntesis de protenas o pptidos para la ex-
portacin (clulas hepticas, pancreticas y endocrinas), la absor-
cin (intestino) o la defensa frente a los invasores extraos (leucoci-
tos polimorfonucleares, linfocitos y macrfagos).
Las clulas se enfrentan a muchas situaciones de estrs secun-
darias a las modificaciones de sus ambientes interno y externo.
Los patrones de respuesta a estas situaciones de estrs constitu-
yen la base celular de la enfermedad. Si una lesin supera la ca-
pacidad de adaptacin de la clula, sta morir. Una clula ex-
puesta a una lesin subletal persistente dispone de un repertorio
limitado de respuestas, cuya expresin interpretamos como prue-
ba de la lesin celular. En general, las clulas de los mamferos se
adaptan a las lesiones conservando sus recursos; reducen o inte-
rrumpen sus funciones de diferenciacin y regresan a su carcter
ancestral unicelular, dedicado a funciones exclusivamente desti-
geno a los tejidos, provoca la muerte celular. La isquemia parcial
se produce tras una oclusin incompleta de un vaso sanguneo o
en las zonas con circulacin colateral insuficiente, cuando la oclu-
sin vascular es completa, con la consecuencia habitual de una re-
duccin crnica del aporte de oxgeno, cuadro a menudo compati-
ble con la viabilidad celular. En estas circunstancias, la atrofia
celular es habitual y se observa con frecuencia en los bordes mal
perfundidos de una necrosis isqumica (infarto) del corazn, del
encfalo o de los riones, tras una oclusin vascular de dichos r-
ganos.
Insuficiencia de nutrientes
La inanicin o una desnutricin asociada a enfermedades crnicas
conducen a la atrofia celular, sobre todo del msculo esqueltico.
Conviene destacar que la reduccin de la masa celular afecta sobre
todo a aquellas clulas que no son vitales para la supervivencia del
organismo. No puede descartarse la posibilidad de que una parte
de la atrofia celular atribuida a una isquemia parcial sea conse-
cuencia de la falta de nutrientes.
Interrupcin de las seales trficas
Las funciones de muchas clulas dependen de las seales transmiti-
das por mediadores qumicos, de los que los mejores ejemplos son
el sistema endocrino y la transmisin neuromuscular. Las deman-
das que ejercen las acciones de las hormonas sobre las clulas o, en
el caso del msculo esqueltico, la transmisin sinptica, pueden
eliminarse anulando las fuentes de las seales, extirpando una
glndula endocrina, o mediante una denervacin, por ejemplo. Si
se extirpa quirrgicamente el lbulo anterior de la hipfisis, la pr-
dida de tirotropina (TSH, del ingls thyroid-stimulating hormone), de
corticotropina (ACTH, del ingls adrenocorticotropic hormone) y de
hormona estimulante del folculo (FSH, del ingls follicle-stimulan-
ting hormone) causar, respectivamente, la atrofia del tiroides, de la
corteza suprarrenal y de los ovarios. La atrofia secundaria a una in-
suficiencia endocrina no se limita a cuadros patolgicos, como lo
demuestra la atrofia del endometrio secundaria a la disminucin de
las concentraciones de estrgenos tras la menopausia (Fig. 1-3).
Adems, incluso las clulas cancerosas pueden sufrir cierto grado
de atrofia a consecuencia de la privacin hormonal. El cncer de
prstata dependiente de los andrgenos regresa parcialmente tras
la administracin de antagonistas de la testosterona. El crecimiento
de ciertos tipos de cncer de tiroides puede detenerse inhibiendo la
secrecin hipofisaria de TSH con tiroxina. Los cuadros neurolgicos
que dan lugar a la denervacin del msculo y, por tanto, a la prdi-
da de la transmisin neuromuscular necesaria para el manteni-
miento del tono muscular, producen atrofia de los msculos afecta-
dos. La emaciacin producida por la poliomielitis o por una
parapleja traumtica son, as mismo, ejemplos de este mecanismo.
Lesin celular persistente
La lesin celular persistente se debe, en la mayora de los casos, a
una inflamacin crnica asociada a infecciones vricas o bacterianas
prolongadas. La inflamacin crnica puede encontrarse en multitud
de circunstancias, entre ellas las enfermedades inmunitarias y gra-
nulomatosas. Un buen ejemplo es la atrofia de la mucosa gstrica
que se asocia a la gastritis crnica (vase el Captulo 13). Tambin la
atrofia vellositaria de la mucosa del intestino delgado es secundaria
a la inflamacin crnica caracterstica de la enfermedad celaca.
Incluso las lesiones fsicas, como una presin prolongada en un lu-
gar incorrecto, producen atrofia. La insuficiencia cardaca conduce a
un aumento de la presin en los sinusoides hepticos, debido a que
el corazn no puede bombear eficazmente el retorno venoso que le
llega desde los rganos. En estos casos, las clulas sometidas a ma-
yor presin, que son las del centro del lobulillo heptico, se atrofian.
Reacciones al estrs persistente y a la lesin celular 5
F I GURA 1-2
Atrofia cerebral. En esta fotografa del encfalo se observa una impor-
tante atrofia del lbulo frontal. Las circunvoluciones son ms finas y
los surcos muestran un notable ensanchamiento.
F I GURA 1-3
Endometrio proliferativo. A. Corte del tero de una mujer en edad frtil que muestra un endometrio grueso,
formado por glndulas proliferativas en un estroma abundante. B. El endometrio de una mujer de 75 aos
(fotografiado a los mismos aumentos) es delgado y slo contiene aisladas glndulas atrficas y qusticas.
A B
Envejecimiento
Una de las caractersticas fundamentales del envejecimiento, sobre
todo en las clulas que no se dividen, como las del encfalo y el co-
razn, es la atrofia celular. El tamao de todos los rganos paren-
quimatosos del cuerpo disminuye con la edad. La prdida de ta-
mao es inevitable en el encfalo, y en las personas muy ancianas,
el tamao del corazn puede reducirse tanto que se la conoce como
atrofia senil.
La hiperplasia consiste en el aumento del tamao
de una clula acompaado de un incremento
de su capacidad funcional
La hipertrofia es una respuesta celular a seales trficas o al aumen-
to de las demandas funcionales y, por lo general, es un proceso nor-
mal. Puede considerarse que la hipertrofia es la situacin opuesta a
la atrofia, con una mayor expresin de los genes de diferenciacin.
Igual que sucede en la atrofia, el aumento del tamao y de la
capacidad funcional (hipertrofia) de un rgano puede deberse a la
hipertrofia celular, al aumento del nmero de clulas (hiperplasia),
o a ambos. En los rganos formados por clulas que no se dividen
(p. ej., corazn y msculo esqueltico), la hipertrofia del rgano es
siempre secundaria a la hipertrofia celular. Por el contrario, la hi-
pertrofia de rganos formados por clulas que conservan la capaci-
dad de replicacin (p. ej., glndulas endocrinas o riones) se debe
tanto a la hipertrofia como a la hiperplasia.
Hipertrofia fisiolgica (hormonal)
La hipertrofia fisiolgica se produce por influencia de diversas
hormonas. El aumento de la produccin de hormonas sexuales en
la pubertad conduce a la hipertrofia de los rganos sexuales juve-
niles y de los rganos asociados a los caracteres sexuales secunda-
rios. Bajo la influencia de la prolactina y los estrgenos, durante la
gestacin el tejido mamario de las mujeres se hipertrofia.
Aunque la hipertrofia puede ser consecuencia de determinadas
seales hormonales, tambin puede producirse como respuesta a
concentraciones anormales de las hormonas. Algunos deportistas
toman esteroides anabolizantes precisamente por su capacidad pa-
ra inducir hipertrofia muscular. La produccin endgena excesiva
de TSH por la hipfisis es la responsable del crecimiento del tiroi-
des (bocio) que se observa en la deficiencia nutricional de yodo. Si
el aporte de yodo no es suficiente, no se producir hormona tiroi-
dea y, por tanto, no existir la inhibicin por retroalimentacin nor-
mal de la secrecin de TSH; producida sin oposicin, la TSH acta
como una hormona trfica y provoca la hipertrofia de las clulas
foliculares del tiroides. El ascenso de las concentraciones hormona-
les puede deberse tambin a una produccin anormal de hormona
por un tumor. Por ejemplo, la secrecin de ACTH por los tumores
hipofisarios induce la hipertrofia de las cortezas suprarrenales.
Aumento de la demanda funcional
El aumento del tamao y de la fuerza del msculo con el ejercicio
repetido es el mejor ejemplo de hipertrofia causada por el incre-
mento de la demanda funcional. De manera anloga, la adminis-
tracin de frmacos que experimentan neutralizacin mediante el
sistema de oxidasas de funcin mixta impone una demanda meta-
blica exgena mayor a los hepatocitos. El citocromo P450 y otras
enzimas de este sistema del metabolismo de los frmacos se en-
cuentran en el retculo endoplsmico liso. La clula heptica res-
ponde a la demanda metablica de la neutralizacin incrementan-
do la cantidad de retculo endoplsmico liso, con la consiguiente
hipertrofia de la clula (Fig. 1-4).
Las demandas metablicas tambin crecen en condiciones pa-
tolgicas. El corazn puede verse obligado a aumentar su fuerza
de contraccin debido a una interferencia mecnica con el flujo de
salida artico o a una hipertensin sistmica, cuadros ambos que
obligan al corazn a expulsar la sangre a una presin superior a la
normal (Fig. 1-5). Como sucede en la hipertrofia del msculo es-
queltico inducida por el ejercicio, las clulas miocrdicas aumen-
tan de tamao y el peso del corazn asciende incluso a ms del do-
ble del normal. El crecimiento compensador de un rgano tambin
puede ser consecuencia de la prdida de masa funcional. Si uno de
los riones pierde su capacidad operativa por una oclusin vascu-
lar o se extirpa uno de ellos por algn motivo, el otro rin se hi-
pertrofiar para adaptarse al aumento de la demanda.
Mecanismos celulares de la hipertrofia
Todava se est intentando dilucidar los mecanismos celulares y
moleculares responsables de la respuesta de hipertrofia, aunque es
evidente que los pasos finales deben incluir el aumento del RNA
mensajero y ribosmico y de las protenas. Por tanto, en cierto mo-
do, la hipertrofia celular es consecuencia de la regulacin de la
transcripcin. La regulacin del aumento de tamao de una clula
y de la replicacin del DNApuede hacerse de forma independien-
te a travs de distintos factores de crecimiento. El modelo mejor es-
tudiado por el momento es la hipertrofia cardaca experimental,
que se estudiar en el Captulo 11.
6 Lesin celular
F I GURA 1-4
Proliferacin del retculo endoplsmico liso de un hepatocito en res-
puesta a la administracin de fenobarbital.
F I GURA 1-5
Hipertrofia del miocardio. Corte transversal del corazn de un pacien-
te con hipertensin de larga evolucin, que muestra una importante
hipertrofia concntrica del ventrculo izquierdo.
Tambin se han estudiado en el rin las bases moleculares de
la hipertrofia. Tras la extirpacin experimental de un rin, el otro
rin presenta un aumento tanto del nmero como del tamao de
sus clulas tubulares. Al igual que en el corazn, esta respuesta hi-
pertrfica compensadora va acompaada de una mayor expresin
de los genes promotores del crecimiento (protooncogenes), como
son myc, fos y ras. Cuando las clulas tubulares renales cultivadas
se exponen a mitgenos, inician la sntesis de DNA y se dividen.
Sin embargo, cuando se aaden mitgenos en presencia de inhibi-
dores de la sntesis de DNA, las clulas no se replican, sino que ex-
perimentan hipertrofia. As pues, un mismo estmulo puede con-
ducir a la hipertrofia o a la hiperplasia, dependiendo de la
presencia de otros factores de crecimiento o inhibidores.
La hiperplasia es el aumento del nmero
de clulas de un organismo o tejido
La hipertrofia y la hiperplasia no son mutuamente excluyentes y,
de hecho, se combinan a menudo.
Estimulacin hormonal
Las seales hormonales pueden tener un efecto hiperplsico fisio-
lgico. Por ejemplo, el ascenso normal de las concentraciones de
estrgenos durante la pubertad y en la primera fase del ciclo mens-
trual induce un aumento del nmero tanto de las clulas endome-
triales como de las del estroma uterino. La administracin de estr-
genos exgenos causa una respuesta hiperplsica similar en las
mujeres posmenopusicas. Los estrgenos tambin producen hi-
perplasia en los varones. As, el tratamiento del carcinoma prost-
tico con estrgenos endgenos produce ginecomastia, crecimiento
de la mama del varn que se caracteriza por la hiperplasia de las
clulas epiteliales que revisten los conductos. Tambin se observa
ginecomastia en los pacientes con hepatopata crnica, enferme-
dad en la que las concentraciones de estrgenos circulantes se ele-
van a causa de su menor inactivacin en el hgado. Las hormonas
producidas por los tumores tambin pueden provocar hiperplasia,
como sucede con la secrecin de eritropoyetina por un cncer de ri-
n que conduce a la multiplicacin de los precursores eritrocita-
rios en la mdula sea.
Aumento de la demanda funcional
Como la hipertrofia, la hiperplasia tambin puede producirse co-
mo consecuencia de un aumento de la demanda fisiolgica. La re-
sidencia en grandes altitudes, donde el contenido de oxgeno de la
atmsfera es relativamente bajo, conduce a la hiperplasia compen-
sadora de los precursores eritrocitarios en la mdula sea y al in-
cremento del nmero de eritrocitos circulantes (policitemia secun-
daria) (Fig. 1-6). La disminucin de la cantidad de oxgeno que
transporta cada eritrocito se compensa con el aumento de su po-
F I GURA 1-6
Hiperplasia. (A) Mdula sea normal del adulto. (B) Hiperplasia de la mdula sea (C) Epidermis nor-
mal. (D) Hiperplasia epidrmica en la psoriasis, fotografiada a los mismos aumentos que C. El engrosa-
miento de la epidermis se debe al aumento del nmero de clulas escamosas.
A B
C D
blacin. Cuando la persona regresa al nivel del mar, el nmero de
eritrocitos cae con rapidez hasta sus valores normales. De la misma
forma, la prdida crnica de sangre, como la debida a las metrorra-
gias, induce la hiperplasia de los elementos eritrocitarios.
La respuesta del sistema inmunitario a muchos antgenos (un
mecanismo vital para la proteccin frente a los invasores extraos)
es otro ejemplo de hiperplasia inducida por la demanda. Desde el
punto de vista morfolgico, la hiperplasia linfoctica es evidente en
la inflamacin crnica causada por ciertos cuadros, como las infec-
ciones bacterianas o el rechazo de los trasplantes. El aumento de la
demanda de hormona paratiroidea conlleva la hiperplasia de las
glndulas paratiroides, secuencia que se encuentra en algunos ca-
sos de insuficiencia renal crnica. En estas circunstancias, el des-
censo de la absorcin del calcio en el intestino delgado favorece la
movilizacin del calcio de los huesos con objeto de mantener una
concentracin sangunea adecuada del ion. En este proceso inter-
viene la hormona paratiroidea y las glndulas responden con un
aumento del nmero de sus clulas.
Lesin celular crnica
Una lesin celular persistente puede dar lugar a hiperplasia. La
inflamacin crnica o la exposicin prolongada a agresiones fsi-
cas o qumicas producen una respuesta hiperplsica. Por ejemplo,
la presin de unos zapatos mal adaptados provoca hiperplasia de
la piel del pie, los llamados callos. No es demasiado difcil consi-
derar que la funcin principal de la piel es proteger a las estructu-
ras subyacentes. Desde esta perspectiva, la hiperplasia, con el con-
siguiente engrosamiento de la piel, sirve para potenciar esta
capacidad funcional. La inflamacin crnica de la vejiga (cistitis
crnica) produce habitualmente hiperplasia del epitelio vesical,
un cuadro que se manifiesta en la endoscopia como manchas
blanquecinas del revestimiento interno del rgano. Una hiperpla-
sia exagerada puede ser peligrosa por s misma, como lo demues-
tran las consecuencias desagradables de la psoriasis, una enfer-
medad de etiologa desconocida que se caracteriza por una
importante hiperplasia cutnea (Fig. 1-6).
Los mecanismos celulares y moleculares responsables de la
respuesta hiperplsica estn claramente relacionados con el control
de la proliferacin celular. Estos temas se estudiarn en el Captulo
3 y en la seccin sobre Regeneracin heptica del Captulo 14.
La metaplasia consiste en la conversin de un tipo
celular diferenciado en otro
El ejemplo ms comn de metaplasia es la sustitucin de un epite-
lio glandular por otro escamoso. Casi siempre es una respuesta a
una lesin persistente y puede considerarse como un mecanismo
de adaptacin. Las clulas del revestimiento cilndrico o cbico
comprometidas con funciones diferenciadas, por ejemplo la pro-
duccin de moco, asumen una forma ms sencilla, con la que pro-
porcionan una mayor proteccin frente a la accin qumica nociva
o frente a los efectos de la inflamacin crnica. La exposicin pro-
longada de los bronquios al humo del tabaco conduce a una meta-
plasia escamosa del epitelio bronquial. En el endocrvix se produ-
ce una respuesta comparable, asociada a la inflamacin crnica
(Fig. 1-7). En trminos moleculares, la metaplasia representa la sus-
titucin de la expresin de un grupo de genes de diferenciacin
por la de otro grupo distinto.
La metaplasia no se limita a la diferenciacin escamosa. En los
casos de reflujo crnico del contenido gstrico muy cido hacia el
tercio inferior del esfago, el epitelio escamoso de ste es sustituido
a veces por una mucosa glandular de tipo gstrico (epitelio de
Barrett). Puede considerarse que este fenmeno es una respuesta
adaptativa que protege al esfago frente a los efectos nocivos del ci-
do y la pepsina gstricos, ya que la mucosa gstrica es resistente a
ellos. La metaplasia puede consistir tambin en la sustitucin de un
epitelio glandular por otro. En la gastritis crnica, una enfermedad
del estmago caracterizada por inflamacin crnica, las glndulas
gstricas atrficas son reemplazadas por clulas similares a las del
intestino delgado. No se conoce la posible funcin adaptativa de es-
te cuadro, al que se conoce como metaplasia intestinal. Tambin
puede encontrarse metaplasia del epitelio transicional a epitelio
glandular en la inflamacin crnica de la vejiga (cistitis glandular).
La metaplasia no es necesariamente un proceso peligroso, in-
cluso aunque pueda pensarse que se trata de una respuesta adap-
tativa. Por ejemplo, en un bronquio, la metaplasia escamosa puede
protegerlo frente a la lesin producida por el humo del tabaco,
aunque tambin altera la produccin de moco y la limpieza ciliar.
Adems, en el epitelio metaplsico puede tener lugar una transfor-
macin neoplsica y en reas de metaplasia pueden originarse cn-
ceres de pulmn, cuello uterino, estmago y vejiga. Sin embargo, si
la lesin no es continua, el estmulo para la proliferacin celular se-
r escaso y el epitelio metaplsico no se convertir en neoplsico.
La metaplasia suele ser completamente reversible. Si se elimi-
na el estmulo (p. ej., al dejar de fumar), el epitelio metaplsico aca-
bar por volver a la normalidad.
La displasia consiste en un crecimiento
y una maduracin desordenados de los componentes
celulares de un tejido
En general, las clulas que forman un epitelio tienen tamaos, for-
mas y ncleos similares. Adems, pueden disponerse de manera
regular y diferenciarse progresivamente, por ejemplo, desde clu-
las basales redondeadas hasta clulas superficiales planas, como
sucede en el epitelio escamoso. Cuando se utiliza el trmino dis-
plasia, se quiere indicar que el aspecto montono se ha alterado
por 1) variaciones del tamao y la forma de las clulas, 2) aumento,
irregularidad e hipercromatismo de los ncleos y 3) disposicin
desordenada de las clulas en el epitelio (Fig. 1-8). La displasia es
ms frecuente en el epitelio escamoso hiperplsico, tal como se ob-
serva en la queratosis actnica hipertrfica (debida a la luz solar) y
en las zonas de metaplasia escamosa de los bronquios o el cuello
uterino. Sin embargo, esta lesin no es exclusiva del epitelio pavi-
mentado y, por ejemplo, la colitis ulcerosa, una enfermedad infla-
matoria del intestino grueso, suele complicarse a menudo con alte-
raciones displsicas de las clulas mucosas.
Al igual que la metaplasia, la displasia es una respuesta a estmu-
los nocivos persistentes y tiende a involucionar cuando aqullos
desaparacen, por ejemplo al dejar de fumar o cuando se elimina el
virus del papiloma humano del cuello uterino. No obstante, la dis-
plasia comparte muchas de las caractersticas citolgicas del cncer
y la lnea de separacin entre ambos puede ser, de hecho, muy fina.
As, un problema diagnstico frecuente para el anatomopatlogo
es la distincin entre la displasia grave y el cncer precoz del cuello
uterino. La displasia es una lesin preneoplsica, en el sentido de
que es una fase necesaria en la evolucin celular hacia el cncer a
travs de mltiples pasos. En realidad, la displasia se incluye hoy
8 Lesin celular
F I GURA 1-7
Metaplasia escamosa. Seccin del endocrvix que muestra el epitelio
cilndrico normal a ambos lados y un foco de metaplasia escamosa en
el centro.
en las clasificaciones morfolgicas de las fases de la neoplasia in-
traepitelial de varios rganos (cuello uterino, prstata, vejiga) y se
admite que la displasia grave es una indicacin para el tratamiento
preventivo agresivo destinado a curar la causa subyacente, elimi-
nar el agente nocivo, o extirpar quirrgicamente el tejido alterado.
Lo mismo que sucede en el desarrollo del cncer, la displasia
es el resultado de mutaciones sucesivas en una poblacin celular
que prolifera. La fidelidad de la replicacin del DNAno es perfec-
ta y es inevitable que se produzcan mutaciones ocasionales.
Cuando una mutacin concreta confiere una ventaja para el creci-
miento o la supervivencia, la progenie de la clula mutada tiende
a predominar. Asu vez, su proliferacin continuada abre la puerta
a nuevas mutaciones. La acumulacin de estas mutaciones libera
progresivamente a la clula de las limitaciones que impone su re-
gulacin normal. La displasia es la expresin morfolgica de la
alteracin de la regulacin del crecimiento. Sin embargo, a dife-
rencia de las clulas cancerosas, las displsicas no son totalmente
autnomas y el tejido puede an recuperar su aspecto histolgico
normal.
Se denomina almacenamiento intracelular
a la retencin de materiales en el interior de la clula
Las sustancias que se acumulan pueden ser normales o anormales,
endgenas o exgenas, peligrosas o inocuas.
Los nutrientes como las grasas, el glucgeno, las vitaminas y los
minerales, se almacenan para su uso posterior.
Los fosfolpidos degradados, procedentes del recambio de las
membranas endgenas, se almacenan en lisosomas y pueden re-
ciclarse.
Las sustancias que no pueden metabolizarse se acumulan en
las clulas. Entre ellas se encuentran 1) sustratos endgenos, cu-
yo procesamiento se detiene por insuficiencia de las enzimas ne-
cesarias (enfermedades hereditarias de depsito), 2) pigmentos
endgenos insolubles (p. ej., lipofuscina y melanina) y 3) par-
tculas exgenas como slice y carbn inhalados, o pigmentos de
tatuaje inyectados.
La sobrecarga de componentes normales del organismo, como
hierro, cobre y colesterol, altera a distintos tipos de clulas.
Las protenas anormales pueden ser txicas cuando quedan
retenidas en el interior de la clula, como sucede con los cuer-
pos de Lewy en la enfermedad de Parkinson, o la a
1
-antitripsi-
na mutada.
Grasa
Las bacterias y otros microorganismos unicelulares ingieren conti-
nuamente nutrientes. Por el contrario, los mamferos se han libera-
do de la necesidad de esta nutricin continua y pueden comer pe-
ridicamente y sobrevivir a perodos prolongados de ayuno
gracias a que almacenan los nutrientes para su uso posterior en c-
lulas especializadas, como sucede con la grasa en los adipocitos y
el glucgeno en el hgado, el corazn y los msculos.
La acumulacin anormal de grasa es ms evidente en el hga-
do, un aspecto que se estudiar en el Captulo 14. En resumen, las
clulas hepticas siempre contienen cierta cantidad de grasa, pues
los cidos grasos libres liberados del tejido adiposo son captados
por el hgado, donde son oxidados o convertidos en triglicridos.
La mayora de los triglicridos recin sintetizados se secreta en for-
ma de lipoprotenas. Cuando el aporte de cidos grasos libres al h-
gado aumenta, como sucede en la diabetes, o cuando existe una al-
teracin del metabolismo intraheptico de los lpidos, por ejemplo
en el alcoholismo, los triglicridos se acumulan en los hepatocitos.
La esteatosis heptica, es decir, la acumulacin de grasa en el hga-
do, se identifica con el microscopio por la presencia de gotitas lip-
dicas en el citoplasma de los hepatocitos. Otros rganos, como el
corazn, los riones y el msculo esqueltico, tambin almacenan
grasa. No hay que olvidar que el almacenamiento de la grasa es
siempre reversible y no existen pruebas de que la presencia de un
exceso de grasa en el citoplasma altere la funcin de la clula.
Glucgeno
El glucgeno es un polmero de glucosa de cadena larga que se for-
ma y almacena en el hgado y, en menor medida, en los msculos,
y que se despolimeriza para formar y liberar glucosa segn las ne-
cesidades. El glucgeno se degrada a travs de varios pasos gracias
a una serie de enzimas, cada una de las cuales puede ser deficitaria
como consecuencia de un error innato del metabolismo. Con inde-
pendencia de cul sea la deficiencia enzimtica, el resultado ser
una glucogenosis (vase el Captulo 6). Estas enfermedades heredi-
tarias afectan al hgado, el corazn y el msculo esqueltico, y osci-
lan entre cuadros leves y asintomticos y enfermedades inexora-
blemente progresivas y mortales (vanse los Captulos 11, 14 y 27).
En condiciones normales, la concentracin sangunea de gluco-
sa (glucemia) es la que regula la cantidad de glucgeno almacena-
da en las clulas, y los estados hiperglucmicos se asocian a un au-
mento de esos depsitos. Por tanto, en la diabetes no controlada,
los hepatocitos y las clulas epiteliales de los tbulos proximales
del rin aumentan de tamao, a causa del exceso de glucgeno
que contienen.
Enfermedades hereditarias
por almacenamiento lisosmico
Lo mismo que sucede con el metabolismo del glucgeno, la degra-
dacin de determinados lpidos complejos y de los mucopolisac-
ridos (glucosaminoglucanos) se hace a travs de una secuencia en-
zimtica de mltiples pasos. Como estas enzimas se encuentran en
los lisosomas, su ausencia se traduce en el almacenamiento de lpi-
dos incompletamente degradados, tales como cerebrsidos (enfer-
medad de Gaucher) o ganglisidos (enfermedad de Tay-Sachs), o
de productos del catabolismo de los mucopolisacridos (p. ej., sn-
dromes de Hurler y Hunter) en los lisosomas. Todas estas enferme-
dades son progresivas, pero sus manifestaciones varan entre una
organomegalia asintomtica a una afectacin cerebral rpidamente
mortal. Para las bases metablicas de estos trastornos, vase el
Captulo 6, y para la anatoma patolgica de los rganos especfi-
cos, vanse los Captulos 26 y 28.
Colesterol
El cuerpo humano tiene una relacin de amor-odio con el coleste-
rol. Por un lado, es un componente fundamental de todas las mem-
branas plasmticas, pero por otro, cuando se almacena en exceso,
est ntimamente ligado a la aterosclerosis y a la enfermedad car-
F I GURA 1-8
Displasia. El epitelio displsico del cuello uterino ha perdido la po-
laridad normal y las distintas clulas muestran ncleos hipercrom-
ticos, aumento de la relacin ncleo-citoplasma, y una disposicin
desordenada.
diovascular, la primera causa de muerte en el mundo desarrollado.
Este tema se estudiar con detalle en el Captulo 10.
En resumen, la lesin inicial de la aterosclerosis (estra grasa)
refleja la acumulacin de colesterol y de sus steres en los macrfa-
gos de la ntima arterial. Cuando la enfermedad progresa, las clu-
las musculares lisas tambin almacenan colesterol y las lesiones
avanzadas de la aterosclerosis se caracterizan por el depsito ex-
tracelular de esta sustancia.
En varias enfermedades caracterizadas por la elevacin de la
concentracin sangunea de colesterol (p. ej., hipercolesterolemia
familiar o cirrosis biliar primaria), los macrfagos almacenan co-
lesterol. Los grupos de estas clulas que se hacen visibles macros-
cpicamente en el tejido subcutneo se denominan xantomas.
Protenas anormales
Varias enfermedades adquiridas y hereditarias se caracterizan por la
acumulacin intracelular de protenas anormales. La estructura ter-
ciaria alterada de la protena puede deberse a una mutacin heredi-
taria que modifique la secuencia primaria normal de aminocidos, o
tambin a un defecto adquirido del plegamiento de la protena. A
continuacin se exponen algunos ejemplos de estas alteraciones.
La deficiencia de a
1
-antitripsina es una enfermedad hereditaria
en la que las mutaciones del gen que codifica a la a
1
-antitripsina
obligan a fabricar una protena insoluble. Los hepatocitos no
pueden secretar con facilidad la protena mutada, que provoca
en ellos lesin celular y cirrosis (vase el Captulo 14).
Las enfermedades por priones forman un grupo de trastornos
neurodegenerativos (encefalopatas espongiformes) causadas por
la acumulacin de protenas priones de plegamiento anmalo. La
anomala refleja la conversin de una estructura -helicoidal nor-
mal en una placa de plegamiento b. Las protenas priones anor-
males pueden deberse a una mutacin hereditaria o a la exposi-
cin a la forma aberrante de la protena (vase el Captulo 28).
Los cuerpos de Lewy (-sinuclena) se encuentran en las neuro-
nas de la sustancia negra de la enfermedad de Parkinson (vase
el Captulo 28).
Los ovillos neurofibrilares (protena tau) son caractersticos de las
neuronas corticales de la enfermedad de Alzheimer (Captulo 28).
Los cuerpos de Mallory (filamentos intermedios) son inclusio-
nes hepatocelulares que se observan en la lesin alcohlica del
hgado (Captulo 14).
Patogenia: Cuando los polipptidos todava en formacin
salen de los ribosomas, se pliegan para asumir la configu-
racin terciaria de las protenas maduras. Para un plega-
miento correcto, la protena debe adoptar un configuracin deter-
minada de entre la multitud de conformaciones posibles pero
incorrectas. Curiosamente, desde el punto de vista energtico, para
la clula sera ms favorable producir distintos plegamientos y
despus editar el repertorio proteico que producir una nica con-
formacin correcta. En el retculo endoplsmico, se asocian a los
polipptidos diversos acompaantes, que fomentan el plegamien-
to correcto, para despus disociarse de las protenas que ya han
asumido la configuracin adecuada (Fig. 1-9). Por el contrario, las
protenas mal plegadas permanecen unidas a sus acompaantes y
despus son degradadas mediante un mecanismo de demolicin
llamado sistema ubicuitina-proteosoma. La preferencia evolutiva
por la conservacin de la energa impone que una proporcin sus-
tancial de las protenas recin formadas sean delincuentes mal
adaptados a la sociedad de las clulas civilizadas.
Son numerosas las enfermedades hereditarias y adquiridas
que se deben a omisiones del sistema de control de calidad desig-
nado para fomentar el plegamiento correcto y eliminar las prote-
nas defectuosas. Las protenas mal plegadas pueden alterar a la c-
lula a travs de diversas vas.
Prdida de funcin: Determinadas mutaciones impiden el co-
rrecto plegamiento de protenas esenciales, que por tanto no fun-
cionan correctamente o no pueden incorporarse a su lugar ade-
cuado en la clula. Por ejemplo, algunas mutaciones causantes de
la fibrosis qustica provocan un plegamiento errneo de una pro-
tena del canal inico, que queda secuestrada en el retculo endo-
plsmico para ser degradada. Como la protena no alcanza su
destino en la membrana celular, el defecto resultante del trans-
porte del cloro da lugar al sndrome llamado fibrosis qustica.
Otros ejemplos de prdida de funcin son las mutaciones del re-
ceptor de lipoprotenas de baja densidad (LDL, del ingls low
density lipoproteins) en determinados tipos de hipercolesterole-
mia, y las mutaciones de una adenosina trifosfatasa (ATPasa)
transportadora del cobre en la enfermedad de Wilson.
Produccin de protenas txicas: Muchas de las protenas con
plegamientos anormales que se acumulan en la clula, bien por-
que forman agregados, bien por defectos del sistema de degra-
dacin de las protenas defectuosas, son txicas y provocan le-
siones o la muerte celular. En su mayor parte, los mecanismos
responsables de la lesin celular siguen siendo desconocidos y
las dianas precisas de las protenas txicas estn an por descu-
brir. Los ejemplos ms notables de los efectos de las protenas t-
xicas son varias enfermedades neurodegenerativas, entre ellas
las de Alzheimer y Parkinson.
Retencin de protenas secretadas: Muchas protenas destinadas
a salir de la clula requieren un plegamiento adecuado para po-
der ser transportadas a travs de los compartimientos celulares y
liberadas desde la membrana celular. Las mutaciones de los genes
que codifican a estas protenas (p. ej., a
1
-antitripsina) provocan le-
sin celular, secundaria a la acumulacin masiva de protenas mal
plegadas en el interior de los hepatocitos. La falta de secrecin de
antiproteasa a la circulacin induce, adems, una prdida de la re-
gulacin de la protelisis en el tejido conjuntivo de los pulmones,
y el consiguiente defecto de la elasticidad pulmonar (enfisema).
Depsito extracelular de agregados de protenas: Las protenas
mal plegadas tienden a mostrar una conformacin con plegadu-
ra b en lugar de espirales aleatorias o hlices a. Estas protenas
anormales suelen formar agregados insolubles que a veces apa-
recen como depsitos extracelulares y cuyo aspecto depende de
cada enfermedad. Estas acumulaciones suelen asumir las for-
mas de varios tipos de amiloide y producen lesiones celulares en
la amiloidosis sistmica (vase el Captulo 23) y en distintas en-
fermedades neurodegenerativas (vase el Captulo 28).
Lipofuscina
La lipofuscina, conocida clsicamente como pigmento del desgaste, est
formada por grnulos pardo-dorados que se encuentran sobre todo en c-
lulas en estado de diferenciacin terminal (neuronas y miocitos cardacos)
o que slo entran en el ciclo celular de manera muy espordica (hepatoci-
tos) (Fig. 1-10). Este material es un componente normal de muchas
clulas y su cantidad aumenta con la edad. Amenudo, es ms evi-
dente en cuadros asociados a la atrofia de un rgano.
La lipofuscina procede del recambio normal de los componen-
tes de la membrana celular. A lo largo de la vida de una clula, se
separan continuamente fragmentos u organitos subcelulares que
pasan al interior de vacuolas autofgicas, en la que los lpidos y las
protenas se degradan. La peroxidacin de los lpidos insaturados
y la formacin de complejos heterogneos de lpidos y protenas
hacen que estos compuestos sean resistentes a su digestin poste-
rior. Los productos insolubles se almacenan indefinidamente en
cuerpos residuales derivados de los lisosomas. Aunque la lipopro-
tena intracelular es a veces muy evidente, no existen razones para
creer que interfiera con la funcin de la clula.
Melanina
La melanina es un pigmento pardo-negruzco insoluble que se encuentra
sobre todo en las clulas epidrmicas de la piel, y tambin en el ojo y otros
rganos (Fig. 1-10). Se acumula en organitos intracelulares conoci-
dos como melanosomas y procede de la polimerizacin de deter-
minados productos de la oxidacin de la tirosina. El color de la piel
de las distintas razas depende de su cantidad de melanina, que
tambin determina el color de los ojos. Ejerce una funcin protecto-
ra debido a su capacidad para absorber la luz ultravioleta. En las
10 Lesin celular
personas blancas, la exposicin a la luz solar potencia la formacin
de melanina (bronceado). La imposibilidad hereditaria de producir
melanina da lugar a una enfermedad conocida como albinismo. La
presencia de melanina es tambin un marcador del cncer origina-
do en los melanocitos (melanoma). Este pigmento se estudiar con
detalle en el Captulo 24.
Pigmentos exgenos
La antracosis es el almacenamiento de partculas de carbn en los pulmo-
nes y los ganglios linfticos regionales (Fig. 1-10). La prctica totalidad
de los habitantes de las ciudades inhala combustibles fsiles. Estas
partculas se acumulan en los macrfagos alveolares y son trans-
portadas tambin hacia los ganglios linfticos hiliares y mediast-
nicos, donde el material no digerible se almacena de manera inde-
finida en los macrfagos. Aunque el aspecto macroscpico de los
pulmones de las personas con antracosis puede ser alarmante, el
cuadro es inocuo.
Los tatuajes se deben a la introduccin de pigmentos metlicos
y vegetales insolubles en la piel, donde son captados por los ma-
crfagos drmicos y persisten durante toda la vida.
Hierro y otros metales
Alrededor del 25% del contenido total de hierro del organismo se
encuentra en un reservorio intracelular formado por las protenas
de almacenamiento ferritina y hemosiderina. El hgado y la mdu-
la sea contienen las mayores cantidades de ferritina, aunque sta
existe en la prctica totalidad de las clulas. La hemosiderina es una
forma parcialmente desnaturalizada de la ferritina que tiende a
agregarse y se puede reconocer con el microscopio como grnulos
pardo-amarillentos presentes en los citoplasmas de las clulas. En
condiciones normales, la hemosiderina se encuentra sobre todo en
el bazo, la mdula sea y las clulas de Kupffer del hgado.
El hierro orgnico total puede aumentar por el incremento de la
absorcin intestinal, como sucede en algunas anemias, o por la ad-
Protena en formacin
Ribosomas
Plegamiento correcto
Plegamiento incorrecto
Acompaante
Acompaante libre
Protena madura
Unin a ubicuitina
Ubicuitina
Proteosoma
Protena degradada
F I GURA 1-9
Manipulacin diferencial de una protena bien plegada (flechas izquierdas) y de una protena mal plega-
da (flechas derechas). Las primeras son custodiadas por los ribosomas, que las conducen hasta su destino
celular definitivo. Las protenas mal plegadas se unen a la ubicuitina y esta asociacin hace que se diri-
jan hacia los proteosomas, donde se degradan.
12 Lesin celular
F I GURA 1-10
A. Acumulacin de lpidos en los macrfagos de un xantoma cu-
tneo. B. Acumulacin anormal de colesterol en una placa ateros-
clertica. C. Almacenamiento de una 1-antitripsina mutante
anormal en el hgado: tincin de PAS tras digestin con diastasa
para eliminar el glucgeno. D. Lipofuscina. Fotografa microsc-
pica del hgado de un varn de 80 aos; pueden verse los grnu-
los citoplsmicos dorados correspondientes a la acumulacin de
lipofuscina en los lisosomas. E. Melanina (flechas) en un nevo in-
tradrmico. F. Pigmento de carbn. Uno de los ganglios linfticos
mediastnicos que drenan el pulmn contiene numerosos macr-
fagos con abundante pigmento negro antractico (carbn). Este
material fue inhalado y se deposit primero en el pulmn. G.
Depsito de hierro en la hemocromatosis hereditaria. Tincin con
azul de Prusia del hgado, que muestra grandes depsitos de hie-
rro en los lisosomas de los hepatocitos.
A B
C
D
E
G
F
ministracin parenteral de eritrocitos que contienen hierro, en las
transfusiones. En cualquiera de estos casos, el exceso de hierro se
almacena dentro de las clulas, formando tanto ferritina como he-
mosiderina. El aumento del contenido total de hierro en el organis-
mo produce la acumulacin progresiva de hemosiderina, cuadro al
que se conoce como hemosiderosis, en el que el hierro no slo se
encuentra en los rganos en los que aparece en condiciones norma-
les, sino que se distribuye por todo el organismo, alcanzando luga-
res como la piel, el pncreas, el corazn, los riones y las glndulas
endocrinas. Esta acumulacin intracelular de hierro de la hemosi-
derosis no suele daar a las clulas, pero en determinadas situacio-
nes, el aumento del hierro total en el organismo es extremo, produ-
cindose entonces lo que se denomina sndrome de sobrecarga de
hierro (vase el Captulo 14), trastorno en el que el depsito del me-
tal es tan intenso que altera a rganos vitales como el corazn, el h-
gado y el pncreas. La sobrecarga grave de hierro puede deberse a
una anomala gentica de su absorcin que se conoce como hemo-
cromatosis hereditaria (Fig. 1-10). Tambin puede producirse tras
mltiples transfusiones sanguneas, como las que se requieren para
el tratamiento de la hemofilia o determinadas anemias hereditarias.
El almacenamiento excesivo de hierro en algunos rganos se
asocia tambin a un incremento del riesgo de cncer. La siderosis
pulmonar que se observa en determinados pulimentadores de meta-
les va acompaada de un mayor riesgo de cncer de pulmn. La he-
mocromatosis se asocia a una mayor incidencia de cncer heptico.
La acumulacin excesiva de plomo, sobre todo en los nios,
produce retraso mental y anemia. El almacenamiento de otros me-
tales tambin es peligroso. As, en la enfermedad de Wilson, un
trastorno hereditario del metabolismo del cobre, la acumulacin de
cantidades excesivas del metal en el hgado y en el encfalo produ-
ce una enfermedad crnica grave de estos rganos.
La calcificacin puede ser un proceso normal
o anormal
El depsito de sales minerales de calcio es un proceso normal en la
formacin del hueso a partir del cartlago. Como se sabe, la entra-
da de calcio en las clulas muertas o moribundas es un proceso ha-
bitual que se debe a que estas clulas son incapaces de mantener
un gradiente elevado de calcio. La calcificacin celular no suele ser
visible, salvo en forma de inclusiones en las mitocondrias.
La calcificacin distrfica consiste en el depsito macroscpico de
sales de calcio en tejidos alterados. Este tipo de calcificacin no se limi-
ta a reflejar la acumulacin de calcio procedente de los cuerpos de
clulas muertas, sino que ms bien representa un depsito extrace-
lular de calcio procedente del lquido intersticial o de la circulacin.
Al parecer, para que se produzcan calcificaciones distrficas es ne-
cesaria la persistencia del tejido necrtico; esta calcificacin suele
ser visible a simple vista y oscila desde granos de aspecto arenoso a
un material duro y rocoso. En muchas localizaciones, como sucede
en todos los casos de necrosis caseosa tuberculosa pulmonar o gan-
glionar, la calcificacin no tiene consecuencias funcionales. Sin em-
bargo, las calcificaciones distrficas pueden desarrollarse tambin
en lugares cruciales, como las vlvulas mitral o artica (Fig. 1-11),
en las que dificultan el flujo sanguneo porque reducen la flexibili-
dad de las valvas y estrechan los orificios valvulares (estenosis mi-
tral y artica). La calcificacin distrfica de las arterias coronarias
aterosclerticas contribuye a su estenosis. Aunque las molculas
que intervienen en el depsito fisiolgico del calcio en el hueso, es
decir, osteopontina, osteonectina y osteocalcina, se describen aso-
ciadas a la calcificacin distrfica, el mecanismo subyacente a este
proceso sigue siendo mal conocido.
La calcificacin distrfica tambin desempea un papel en la
radiologa diagnstica. La mamografa descansa fundamentalmen-
te en la deteccin de calcificaciones de los cnceres de la mama y
en la toxoplasmosis congnita, una infeccin que afecta al sistema
nervioso central, la visualizacin de calcificaciones en el encfalo
del lactante permite sospechar el diagnstico.
La calcificacin metastsica se debe a una alteracin del metabo-
lismo del calcio, al contrario de lo que sucede en la calcificacin distrfica,
que se debe a la lesin de la clula. La calcificacin metastsica se aso-
cia a un aumento en la concentracin srica del calcio (hipercalce-
mia). En general, casi todas las enfermedades que incrementan la
concentracin srica de este ion pueden inducir la formacin de
calcificaciones en localizaciones tan anmalas como los tabiques
alveolares del pulmn, los tbulos renales o los vasos sanguneos.
Este tipo de calcificacin es caracterstico de varios trastornos, tales
como la insuficiencia renal crnica, la intoxicacin por vitamina D
y el hiperparatiroidismo.
La formacin de clculos que contienen carbonato de calcio en
lugares como la vescula biliar, la pelvis renal, la vejiga y el con-
ducto pancretico es otra forma de calcificacin patolgica. En de-
terminadas circunstancias, las sales minerales precipitan y cristali-
zan alrededor de focos de materia orgnica. Las personas que han
sufrido la agona de un clico biliar o renal pueden atestiguar las
desagradables consecuencias de este tipo de calcificacin.
Hialina es el trmino con que se alude
a cualquier material que muestre un aspecto
rojizo y homogneo cuando se tie
con hematoxilina y eosina
El estudiante encontrar el trmino hialina en las descripciones cl-
sicas de diversas lesiones no relacionas entre s. La terminologa
convencional abarca a la arteriosclerosis hialina, la hialina alcohli-
ca del hgado, las membranas hialinas del pulmn, y las gotitas de
hialina presentes en varios tipos de clulas. Las diversas lesiones a
las que se denomina hialinas no tienen, de hecho, nada en comn.
La hialina alcohlica est formada por filamentos del citoesquele-
to; la hialina que se encuentra en las arteriolas del rin procede de
las membranas basales, y las membranas hialinas del pulmn con-
sisten en protenas plasmticas depositadas en los alvolos. El tr-
mino es anacrnico y de valor cuestionable, pero se sigue usando
en las descripciones morfolgicas.
MECANISMOS Y MORFOLOGA
DE LA LESIN CELULAR
Todas las clula disponen de mecanismos eficientes para enfrentar-
se a las desviaciones de las condiciones ambientales. As, los cana-
les inicos se abren o se cierran, las sustancias qumicas peligrosas
F I GURA 1-11
Estenosis artica calcificada. En esta imagen tomada desde arriba
pueden verse los grandes depsitos de sales de calcio en las valvas y
los bordes libres de la vlvula artica.
se neutralizan, los depsitos metablicos de grasa o de glucgeno
pueden movilizarse, y los procesos catablicos conducen a la sepa-
racin del material interno en forma de partculas. Slo cuando los
cambios ambientales superan la capacidad de la clula para man-
tener la homeostasis normal pueden reconocerse lesiones celulares
agudas. Si el factor de estrs se elimina a tiempo o si la clula pue-
de superar la agresin, la lesin celular ser reversible y la clula
podr recuperar por completo su integridad estructural y funcio-
nal. Por ejemplo, cuando la circulacin cardaca se interrumpe du-
rante menos de 30 minutos, las alteraciones estructurales y funcio-
nales son reversibles. La clula puede verse tambin expuesta a un
estrs subletal persistente, como sucede en la irritacin mecnica
de la piel o en la exposicin de la mucosa bronquial al humo del ta-
baco. En estos casos, la clula tiene tiempo para adaptarse a la le-
sin reversible de varias formas, cada una de las cuales posee su
propia contrapartida morfolgica. Por otra parte, si el estrs es gra-
ve, la lesin irreversible conducir a la muerte de la clula. Hasta
ahora no es posible identificar el momento preciso en el que una le-
sin reversible deja paso a una lesin irreversible, es decir, el pun-
to sin retorno.
La tumefaccin hidrpica consiste en un aumento
reversible del volumen celular
La clula con tumefaccin hidrpica se caracteriza por un citoplas-
ma grande y plido con un ncleo situado en su posicin normal
(Fig. 1-12). El aumento del volumen corresponde a un mayor con-
tenido acuoso. La tumefaccin hidrpica se debe a una lesin celu-
lar aguda y reversible que puede ser consecuencia de causas muy
variadas, tales como productos qumicos o toxinas biolgicas, in-
fecciones vricas o bacterianas, isquemia, calor o fro excesivos, etc.
Con microscopia electrnica se comprueba que el nmero de or-
ganitos no vara, aunque aparecen dispersos en un volumen mayor.
El exceso de lquido se acumula sobre todo en las cisternas del ret-
culo endoplsmico, que aparecen muy dilatadas, probablemente
debido a las desviaciones inicas en este compartimiento (Fig. 1-13).
El cuadro es reversible por completo cuando se elimina su causa.
La tumefaccin hidrpica se debe a una alteracin de la regula-
cin del volumen celular, un proceso que controla las concentracio-
nes de los iones en el citoplasma. En esta regulacin, sobre todo en
la del sodio, intervienen tres elementos: 1) la membrana plasmti-
ca, 2) la bomba de sodio de la membrana plasmtica y 3) el aporte
de trifosfato de adenosina (ATP). La membrana plasmtica forma
una barrera al flujo del sodio hacia la clula, oponindose al gra-
diente de concentracin y, al mismo tiempo, evita la salida de pota-
sio de la clula. La barrera al sodio es imperfecta y la relativa per-
meabilidad a este ion permite su entrada masiva en la clula. Para
compensar esta entrada, la bomba de sodio de la membrana plas-
mtica dependiente de la energa (Na
+
/K
+
-ATPasa), que obtiene la
energa del ATP, extrae al sodio de la clula. Los agentes nocivos
pueden alterar este proceso regulado por la membrana, por tres
mecanismos: 1) un aumento de la permeabilidad de la membrana
plasmtica al sodio tal que supere la capacidad de la bomba para
extraerlo de la clula, 2) una alteracin directa de la bomba o 3) la
interferencia con la sntesis de ATP, lo que priva a la bomba de su
fuente de energa. En cualquiera de estos casos, la acumulacin de
sodio en la clula conduce a un aumento de su contenido en agua
para mantener las condiciones isosmticas, con la consiguiente tu-
mefaccin de la clula.
Las clulas con lesiones reversibles sufren alteraciones
subcelulares
Retculo endoplsmico: En la tumefaccin hidrpica, el lquido
acumulado distiende a las cisternas del retculo endoplsmico
(vase la Fig. 1-13). En otras formas de lesin celular aguda re-
14 Lesin celular
F I GURA 1-12
Tumefaccin hidrpica. Biopsia heptica con aguja de un paciente
con una lesin txica del hgado que provoc la tumefaccin hidrpi-
ca de la zona centrolobulillar. Los hepatocitos afectados muestran
ncleos centrales y un citoplasma distendido (balonizado) por el ex-
ceso de lquido.
F I GURA 1-13
Ultraestructura de la tumefaccin hidrpica de una clula heptica.
A. Dos hepatocitos normales adosados con disposiciones paralelas y
muy densas del retculo endoplsmico rugoso. B. Hepatocito hincha-
do con dilatacin de las cisternas del retculo endoplsmico debida
al exceso de lquido.
A
B
versible, los polisomas rodeados de membrana pueden separar-
se unos de otros y de la superficie del retculo endoplsmico ru-
goso (Fig. 1-14).
Mitocondrias: En algunas formas de lesin aguda, sobre todo
en la isquemia, las mitocondrias se hinchan (Fig. 1-15). Ese au-
mento de tamao refleja la prdida del gradiente de energa y
la consiguiente alteracin del control del volumen mitocon-
drial. Pueden aparecer densidades amorfas ricas en fosfolpi-
dos, pero estos efectos son del todo reversibles cuando la clu-
la se recupera.
Membrana plasmtica: Aveces se encuentran pequeas burbu-
jas de membrana plasmtica, es decir, evaginaciones focales del
citoplasma, que pueden desprenderse de la membrana y pasar
al medio externo sin que la clula pierda su viabilidad.
Ncleo: En el ncleo, la lesin reversible se manifiesta sobre
todo por cambios nucleolares. Los componentes fibrilar y
granular del nuclolo pueden separarse. Tambin puede dis-
minuir el componente granular hasta dejar slo un centro fi-
brilar.
Estas modificaciones de los organitos celulares (Fig. 1-16) pro-
vocan alteraciones funcionales (p. ej. reduccin de la sntesis de
protenas y de la produccin de energa). Tras la desaparicin de
un estrs agudo que ha producido una lesin celular reversible,
por definicin la clula recupera su estado normal.
La lesin isqumica celular suele deberse
a la obstruccin al flujo sanguneo
Cuando los tejidos quedan privados de oxgeno, no pueden pro-
ducir ATP a travs del metabolismo aerobio por lo que, en su lu-
gar, lo generan de manera ineficiente mediante el metabolismo
anaerobio. La isquemia pone en marcha una serie de desequili-
brios qumicos y del pH que van acompaados de una mayor
produccin de radicales libres nocivos. La lesin que se produce
a consecuencia de perodos cortos de isquemia tiende a ser rever-
sible, siempre que la circulacin se restablezca. Sin embargo, las
clulas sometidas a largos perodos de isquemia sufren una le-
sin grave y mueren. A continuacin se exponen los mecanismos
de esta lesin celular.
Mecanismos y morfologa de la lesin celular 15
F I GURA 1-14
Separacin de los polirribosomas rodeados de membrana en la lesin
heptica aguda reversible. A. Hepatocito normal en el que el retculo
endoplsmico est plagado de ribosomas. B. Un hepatocito alterado
muestra la separacin entre los ribosomas y las membranas del retculo
endoplsmico y la acumulacin de ribosomas libres en el citoplasma.
A
B
F I GURA 1-15
Tumefaccin mitocondrial en la lesin celular isqumica aguda. A. Las mitocondrias normales son alar-
gadas y poseen crestas evidentes que atraviesan la matriz mitocondrial. B. Mitocondrias de una clula
isqumica, hinchadas y redondeadas con disminucin de la densidad de la matriz. Las crestas son me-
nos evidentes que en las mitocondrias normales.
A B
El estrs oxidativo produce lesiones celulares
en muchos rganos
Para la vida humana, el oxgeno es tanto una bendicin como una
maldicin. Sin l, la vida sera imposible, pero su metabolismo
puede dar lugar a especies de oxgeno parcialmente reducidas que
reaccionan con la prctica totalidad de las molculas con las que
entran en contacto.
Especies de oxgeno reactivas (EOR)
Las EOR se han identificado como una causa probable de lesin
celular en muchas enfermedades (Fig. 1-17). Los procesos infla-
matorios, tanto agudos como crnicos, pueden provocar una
considerable destruccin de los tejidos y, en estos casos, las espe-
cies de oxgeno parcialmente reducidas producidas por las clu-
las fagocitarias tienen una intervencin importante en la lesin
celular. La alteracin de las clulas provocada por los radicales
de oxgeno que forman las clulas inflamatorias desempea un
papel importante en las enfermedades de las articulaciones y de
otros muchos rganos, entre ellos los riones, los pulmones y el
corazn. La toxicidad de muchas sustancias qumicas puede de-
berse a la formacin de especies txicas de oxgeno. Por ejemplo,
la muerte celular provocada por la radiacin ionizante se debe,
con toda probabilidad, a la formacin directa de radicales hidro-
xilo secundaria a la radilisis del agua. Tambin existen pruebas
de la intervencin de las especies de oxgeno en la formacin de
mutaciones durante la carcinognesis qumica. As mismo, se ha
implicado a la lesin oxidativa en el envejecimiento biolgico
(vase ms adelante).
Las clulas tambin pueden alterarse cuando la concentracin
de oxgeno es superior a la normal. En el pasado, esto suceda so-
bre todo en situaciones teraputicas en las que el oxgeno se admi-
nistraba a los pacientes en concentraciones mayores de la normal
del 20% existente en el aire atmosfrico. Los pulmones del adulto
y los ojos de los recin nacidos prematuros eran los rganos que
con mayor frecuencia sufran la toxicidad por el oxgeno.
El oxgeno ejerce su principal funcin metablica como recep-
tor terminal del transporte de electrones en las mitocondrias. La ci-
tocromo oxidasa cataliza la reduccin de cuatro electrones del O
2
a
16 Lesin celular
Burbuja de membrana plasmtica
Aumento del volumen
intracelular
Agregacin de elementos
del citoesqueleto
Separacin
de los ribosomas
Retculo endoplsmico
vesiculoso y dilatado
Tumefaccin y calcificaciones
de las mitocondrias
F I GURA 1-16
Caractersticas estructurales de la lesin celular reversible.
Exceso de O
2
Inflamacin
Lesin por
reperfusin
tras la isquemia
Toxicidad qumica
Radiacin ionizante
Carcinognesis
qumica
Envejecimiento
biolgico
H
2
O
2
.
OH O
2
-
Oxgeno activado
Alteracin de la membrana
LESIN CELULAR
Tratamiento con O
2
PMN, macrfagos
PMN, xantina oxidasa
Oxidacin de funcin
mixta, reacciones
redox cclicas
Radioterapia
Mutgenos
Metabolismo mitocondrial
F I GURA 1-17
Participacin de las especies de oxgeno reactivas en la enfermedad
humana.
agua. La energa resultante se aprovecha como potencial electro-
qumico a travs de la membrana interna de las mitocondrias.
La reduccin completa del O
2
a H
2
O implica la transferencia
de cuatro electrones. Existen tres especies de oxgeno parcialmen-
te reducidas intermedias entre el O
2
y el H
2
O y que corresponden
a transferencias de distintos nmeros de electrones (Fig. 1-18).
Estas tres especies son el superxido O
2
, (un electrn), el perxido

de hidrgeno H
2
O
2
(dos electrones), y el radical hidroxilo OH
(tres electrones). En su mayor parte, estas EOR se generan sobre
todo por escape durante el transporte mitocondrial de electrones,
con una contribucin adicional del sistema de la oxigenasa de fun-
cin mixta (P450). Las formas de EOR ms importantes se recogen
en la Tabla 1-1.
Superxido
El anin superxido (O
2
) se produce sobre todo por escapes en el

transporte mitocondrial de electrones o como parte de la respues-
ta inflamatoria. En el primer caso, la promiscuidad de la coenzi-
ma Q (CoQ) y otras imperfecciones de la cadena de transporte de
electrones permiten el paso de stos al O
2
, con la consiguiente
produccin de O
2
. En las clulas inflamatorias fagocitarias, la ac-

tivacin de la oxidasa de la membrana plasmtica produce O
2
,
que a continuacin se convierte en H
2
O
2
y, por fin, en otras EOR
(Fig. 1-19). A su vez, estas EOR atacan a los patgenos, a frag-
mentos de clulas necrticas, y a otros materiales fagocitados
(vase el Captulo 2).
Perxido de hidrgeno
Los aniones O
2
son catabolizados por la superxido dismutasa pa-

ra producir H
2
O
2
. El perxido de hidrgeno se produce tambin
directamente, gracias a la accin de varias oxidasas de los peroxi-
somas citoplsmicos (vase la Fig. 1-18). Por s mismo, el H
2
O
2
no
es especialmente nocivo y se metaboliza en gran medida en H
2
O
mediante la catalasa. Sin embargo, cuando se produce en exceso, se
convierte en OH, muy reactivo. En los neutrfilos, la mieloperoxi-
dasa transforma el H
2
O
2
en el potente radical hipoclorito (OCl
),
que es letal tanto para los microorganismos como para las propias
clulas.
Casi todas las clulas disponen de mecanismos eficientes para
eliminar el H
2
O
2
. Dos enzimas distintas lo reducen a H
2
O: la catala-
sa de los peroxisomas, y la glutatin peroxidasa, tanto del citosol
como de las mitocondrias (vase la Fig. 1-18). La glutatin peroxi-
dasa utiliza el glutatin reducido (GSH) como cofactor, producien-
Cadena
de transporte
de electrones
4H
+
2H
+
CoQ
2H
2
O
H
2
O
O
2
SOD
SOD
GPX
GPX
P450
Enzimas
citoslicas
Mitocondria
Peroxisoma
Catalasa
2H
2
O
O
2 +
H
2
O
2
O
2
-
O
2
-
H
2
O
2
2H
2
O
2
F I GURA 1-18
Mecanismos de la generacin de radicales de oxgeno reactivos a par-
tir del oxgeno molecular con posterior neutralizacin por accin de
enzimas celulares. CoQ = coenzima A. GPX = glutatin peroxidasa.
SOD = superxido dismutasa.
T A B L A 1-1 Especies de oxgeno reactivas (EOR)
Molcula Atributos
Perxido de hidrgeno Forma radicales libres por la va
(H
2
O
2
) de la reaccin de Fenton catalizada
por Fe
2+
Difunde ampliamente por el interior
de la clula
Anin superxido (O
2
) Generado por prdidas en la cadena de

transporte de electrones y algunas
reacciones citoslicas
Produce otras EOR
No difunde con facilidad a distancia
de su origen
Radical hidroxilo (OH) Generado a partir de H
2
O
2
por la reaccin
de Fenton catalizada por Fe
2+
Radical intracelular principal responsable
del ataque a las macromolculas
Peroxinitrito (ONOO) Formado por la reaccin del xido ntrico
(NO) con O
2
, lesiona a las
macromolculas
Radicales perxidos Radicales orgnicos formados durante la
lpidos (RCOO) peroxidacin de los lpidos
Acido hidrocloroso Producido por los macrfagos y los
(HOCl) neutrfilos durante el estallido
respiratorio que acompaa a la
fagocitosis
Se disocia para producir radicales
hipoclorito (OCl
)
Neutrfilo
Estallido
respiratorio
O
2
O
2
-
SOD
Mielope-
roxidasa Fe
2+
Bacterias
fagocitadas
NADPH
oxidasa
H
2
O
2
HOCl
(OCl
-
)
OH
Grnulos
del neutrfilo
F I GURA 1-19
Generacin de especies de oxgeno reactivas en los neutrfilos a con-
secuencia de la fagocitosis de bacterias, SOD = superxido dismutasa.
do dos molculas de glutatin oxidado (GSSG) por cada molcula
de H
2
O
2
reducida a H
2
O. El GSSG se reduce a GSH por la accin de
la glutatin reductasa, que acta como el dinucletico nicotinami-
da adenina fosfato (NADPH) como cofactor.
Radical hidroxilo
Los radicales hidroxilo (OH) se forman 1) por la radilisis del agua,
2) por la reaccin del H
2
O
2
con hierro ferroso (reaccin de Fenton) y
3) por la reaccin del O
2
con el H
2
O
2
(reaccin de Haber-Weiss) (Fig.
1-20). El radical hidroxilo es la molcula ms reactiva de esta serie y
puede daar a las macromolculas a travs de varios mecanismos.
Peroxidacin de los lpidos: El radical hidroxilo elimina un to-
mo de hidrgeno de los cidos grasos insaturados de los fosfol-
pidos de la membrana, proceso en el que se genera un radical l-
pido libre (Fig. 1-21). Asu vez, el radical lpido reacciona con el
oxgeno molecular y forma un radical perxido lpido que pue-
de funcionar como iniciador, eliminando otro tomo de hidrge-
no de un segundo cido graso insaturado. Se producen as un
perxido lpido y un nuevo radical lpido, con lo que se inicia
una cadena de reacciones. Los perxidos lpidos son inestables y
se degradan a las molculas ms pequeas. La destruccin de
los cidos grasos insaturados de los fosfolpidos conlleva la pr-
dida de la integridad de la membrana.
Interacciones con las protenas: Los radicales hidroxilo pueden
atacar tambin a las protenas. Los aminocidos que contienen
azufre, cistena y metionina, as como la arginina, la histidina y
la prolina, son especialmente vulnerables al ataque del OH.
Como consecuencia de la lesin oxidativa, las protenas se frag-
mentan, establecen enlaces cruzados, se agregan y terminan por
degradarse.
Alteracin del DNA: El DNA es una presa importante para el
radical hidroxilo. Entre las diversas alteraciones estructurales
que puede producir en l se encuentran las roturas de la cadena,
la modificacin de las bases, y los enlaces cruzados entre las ca-
denas. En la mayora de los casos, es posible reconstruir la inte-
gridad del genoma gracias a las distintas vas de reparacin del
DNA, pero si la lesin oxidativa es lo bastante extensa, la clula
morir.
La figura 1-22 resume los mecanismos de la lesin celular pro-
vocada por las especies de oxgeno activadas.
Peroxinitrito
El peroxinitrito (ONOO
) se forma por interaccin del superxido

(O
2
) con el xido ntrico (NO).

NO + O
2
ONOO
El radical libre ONOO
ataca a una amplia variedad de mol-

culas de gran valor biolgico, entre ellas lpidos, protenas y DNA.
El xido ntrico, una molcula que se genera en muchos tejidos, es
un potente vasodilatador e interviene en varios procesos biolgi-
cos importantes. Por tanto, la formacin de peroxinitrito ocupa un
lugar sealado en la toxicologa de los radicales libres.
Defensas celulares frente
a los radicales libres de oxgeno
Las clulas poseen potentes defensas antioxidantes frente a las
EOR, tales como las enzimas neutralizantes y los antioxidantes
18 Lesin celular
Reaccin de Fenton Reaccin de Haber-Weiss
Fe
2+
O
2
-
+ H
+
H
2
O
2
H
2
O
2
Fe
3+
OH
-
O
2
H
2
0
OH OH
+ +
+ +
F I GURA 1-20
Reacciones de Fenton y de Haber-Weiss para la generacin del radical
hidroxilo sumamente reactivo. Las especies reactivas aparecen en rojo.
LH
LH
CIDO GRASO
POLIENOICO
H
2
O
L
.
L
.
LOO
.
LOOH
O
2
O
2
Aldehdos de bajo
peso molecular
Iniciacin
Peroxidacin
Terminacin
.
OH
Autopropa-
gacin
LOO
.
F I GURA 1-21
Peroxidacin de los lpidos desencadenada por el radical hidroxilo.
GSH
Protenas
(lesin de la membrana
interna de las
mitocondrias)
DNA
(lesin
oxidativa)
Peroxidacin
de los lpidos
GSSG
H
2
O H
2
O
2
OH
MUERTE CELULAR
Fe
2+
Fe
3+
O
2
O
2
F I GURA 1-22
Mecanismos de la lesin celular provocada por las especies de oxge-
no activadas.
exgenos (vitaminas). Las principales enzimas por las que las EOR
se transforman en molculas menos reactivas son la superxido
dismutasa, la catalasa y la glutatin peroxidasa.
Enzimas neutralizantes
Superxido dismutasa (SOD): constituye la primera lnea de
defensa frente al O
2
, al que convierte en H
2
O
2
y O
2
.
2 O
2
+ 2 H
+
O
2
+ H
2
O
2
.
Catalasa: localizada sobre todo en los peroxisomas, es una de las
dos enzimas que completan la disolucin del O
2
por eliminacin
del H
2
O
2
y, por tanto, evitan su posible conversin en OH.
2 H
2
O
2
2 H
2
O + O
2
Glutatin peroxidasa (GPX): cataliza la reduccin de H
2
O
2
y de
los perxidos lpidos en las mitocondrias y el citosol.
H
2
O
2
+ 2 GSH 2 H
2
O + GSSG
Antioxidantes
Vitamina E (-tocoferol); es un aceptor terminal de electrones,
por lo que bloquea las reacciones en cadena de los radicales li-
bres. Gracias a su liposolubilidad, ejerce su accin en las mem-
branas lipdicas, protegindolas de la peroxidacin de los lpidos.
Vitamina C (ascorbato): es hidrosoluble y reacciona directamen-
te con O
2
, OH y algunos productos de la peroxidacin de los l-
pidos. Tambin acta regenerando la forma reducida de la vita-
mina E.
Retinoides: son precursores liposolubles de la vitamina A y ac-
tan como antioxidantes que rompen la cadena.
La lesin de isquemia/reperfusin es un reflejo
del estrs oxidativo
La lesin de isquemia/reperfusin (I/R) es un problema clnico fre-
cuente que se asocia a la enfermedad oclusiva cardiovascular, a la
infeccin, al shock, y a otras muchas circunstancias. La gnesis de la
lesin I/R guarda relacin con la interaccin entre la isquemia tran-
sitoria y el restablecimiento del flujo sanguneo (reperfusin). En un
principio, la isquemia produce un tipo de lesin celular que condu-
ce a la generacin de especies radicales libres. Ms tarde, la reperfu-
sin proporciona abundante oxgeno molecular (O
2
), que se combi-
na con los radicales libres para formar especies de oxgeno
reactivas. La evolucin de la lesin I/R implica tambin la partici-
pacin de otros muchos factores, entre ellos los mediadores de la in-
flamacin (factor de necrosis tumoral a [TNF-a], interleucina-1 [IL-
1]), factor activador de las plaquetas [PAF]), xido ntrico sintetasa
(NOS) y NO, molculas de adherencia celular, y muchos otros.
Xantina oxidasa
Durante un perodo de isquemia, la xantina deshidrogenasa puede
convertirse mediante protelisis en xantina oxidasa. Cuando se re-
cupera el aporte de oxgeno en la reperfusin, las abundantes puri-
nas derivadas del catabolismo del ATP durante la isquemia pro-
porcionan el sustrato adecuado para la actividad de la xantina
oxidasa. Esta enzima necesita oxgeno para catalizar la formacin
de cido rico, y como productos secundarios de esta reaccin se
forman especies de oxgeno reactivas.
Intervencin de los neutrfilos
Otra fuente de especies de oxgeno activadas durante la reperfu-
sin son los neutrfilos. Las alteraciones de la superficie celular
que tienen lugar durante la isquemia y la reperfusin inducen la
adherencia y la activacin de los neutrfilos circulantes. Estas clu-
las liberan grandes cantidades de especies de oxgeno activadas y
de enzimas hidrolticas que pueden lesionar a las clulas previa-
mente isqumicas.
La reperfusin tambin estimula a las clulas endoteliales para
que desplacen hacia la superficie celular a la selectina P preforma-
da, lo que permite a los neutrfilos unirse a la molcula de adhe-
rencia intercelular 1 (ICAM-1) de la membrana endotelial, y rodar
a lo largo de las clulas endoteliales (vase el Captulo 2). La llega-
da de estas clulas inflamatorias a las zonas afectadas fomenta la
produccin local de radicales libres de oxgeno.
Intervencin del xido ntrico
Existen dos formas principales de NOS, una forma constitucional,
comn a las clulas endoteliales y a las clulas parenquimatosas (p.
ej., hepatocitos, neuronas), y una forma inducible (iNOS), que se
encuentra sobre todo en las clulas inflamatorias. El xido ntrico
dilata la microvascularizacin por relajacin del msculo liso, inhi-
be la agregacin plaquetaria, y reduce la adherencia entre los leu-
cocitos y la superficie endotelial. Todas estas actividades son posi-
bles gracias a la capacidad del NO para reducir el Ca
2+
citoslico,
tanto mediante la expulsin del calcio de la clula como por su se-
cuestro en los depsitos intracelulares.
El NO reacciona tambin con el superxido (O
2
) para formar
peroxinitrito (ONOO
), una especie muy reactiva. En circunstancias

normales, el O
2
se neutraliza por efecto de la SOD y la cantidad de

ONOO
que se produce es muy escasa. Sin embargo, la I/R rompe

este equilibrio al inactivar a la SOD y estimular a la iNOS, por lo
que induce un aumento de la concentracin de NO y de la pro-
duccin de peroxinitrito. El radical libre provoca roturas de la cade-
na de DNA y peroxidacin de los lpidos de la membrana celular.
Citocinas inflamatorias
La lesin I/R favorece la liberacin de citocinas que 1) estimulan la
vasoconstriccin, 2) fomentan la adherencia de las clulas inflama-
torias y las plaquetas al endotelio y 3) ejercen efectos en lugares
distantes al de la lesin isqumica propiamente dicha.
La liberacin local de TNF-a en el lugar de la lesin I/R esti-
mula la quimiotaxia y el secuestro de neutrfilos a travs del fo-
mento de la expresin de las molculas de adherencia celular, tanto
en los neutrfilos como en las clulas endoteliales. Esta citocina es
tambin responsable del aumento del trfico de neutrfilos y de la
lesin relacionada con ellos en lugares distintos al del foco de le-
sin I/R y provoca, por tanto, efectos sistmicos. Al aumentar la
concentracin de FAP, la lesin I/R mutila la funcin vascular, tan-
to local como sistmica. Adems, la mayor liberacin de endotelina
durante la lesin I/R favorece la adherencia de las clulas inflama-
torias e incrementa el tono y la permeabilidad vasculares.
Podr comprenderse mejor la importancia de la lesin de re-
perfusin si se considera que existen tres grados distintos de lesin
celular, que dependen de la duracin de la isquemia:
En perodos cortos de isquemia, la reperfusin (y, por tanto, la
recuperacin del aporte de oxgeno) restablece por completo la
integridad estructural y funcional de la clula. En estos casos, la
lesin celular es completamente reversible.
En perodos de isquemia ms prolongados, la reperfusin no se
asocia al restablecimiento de la estructura y la funcin celulares, si-
no ms bien al deterioro y a la muerte de las clulas. En estos casos,
la lesin celular letal se produce durante el perodo de reperfusin.
La lesin celular letal puede desarrollarse durante el propio pero-
do de isquemia, en cuyo caso la reperfusin no ser un factor a te-
ner en cuenta. Para que se produzca este tercer tipo de lesin celu-
lar, se necesita un perodo de isquemia ms largo. La lesin celular
no depende de la formacin de especies de oxgeno activadas.
La radiacin ionizante produce estrs oxidativo
El trmino ionizante referido a la radiacin electromagntica in-
dica su capacidad para provocar la radilisis del agua, lo que con-
lleva la formacin directa de radicales hidroxilo. Como ya se expu-
so, los radicales hidroxilo interactan con el DNA e inhiben su
replicacin. Cuando la clula no est en fase de proliferacin (por
ejemplo un hepatocito o una neurona), esta incapacidad para divi-
dirse tiene pocas consecuencias. Sin embargo, cuando se trata de
una clula en proliferacin activa, la imposibilidad de entrar en
mitosis supone una prdida funcional catastrfica. Cuando una c-
lula en proliferacin no puede dividirse, muere por apoptosis, pro-
ceso por el que se eliminan del cuerpo todas aquellas clulas que
han perdido su funcin primordial. Tambin son importantes los
efectos mitgenos directos de la radiacin ionizante sobre el DNA.
Los efectos citotxicos de la radiacin ionizante son proporcionales
a la dosis, de forma que si bien la exposicin a cantidades significa-
tivas de radiacin altera la capacidad de replicacin de las clulas
que se encuentran en la fase activa del ciclo celular, las dosis masi-
vas de radiacin pueden matar tanto a estas clulas como a las que
se encuentran en reposo. La Figura 1-23 resume los mecanismos de
la muerte celular por radiacin ionizante.
Durante la fase vulnerable, el virus juega al ratn y al gato con el
sistema inmunitario, como mtodo para evitar la eliminacin de la
clula infectada. Este perodo va seguido de una fase en la que el
virus se disemina, bien mediante gemacin (en la que no necesa-
riamente se destruye la clula), bien por lisis. En algunas infeccio-
nes vricas (p. ej., herpes simple, sarampin, zster-varicela), la in-
feccin de la clula husped persiste durante muchos aos o
incluso toda la vida, y en estos casos, las clulas no se destruyen.
Algunos patrones de lesin celular relacionada con las infecciones
vricas merecen un comentario:
Toxicidad directa: Los virus pueden daar directamente a las
clulas por alteracin de sus enzimas y privacin de sus nutrien-
tes, es decir, por destruccin de los mecanismos homeostticos
normales. No obstante, es probable que los mecanismos respon-
sables de la lisis celular sean ms complejos (Fig. 1-24A).
Manipulacin de la apoptosis: Durante su ciclo de replica-
cin y antes de que se complete el ensamblaje del virin, mu-
chas actividades vricas pueden provocar la apoptosis. Por
ejemplo, la apoptosis se activa cuando las clulas detectan la
replicacin epismica (extracromosmica) del DNA. Como los
virus deben evitar la muerte de la clula antes de que hayan
generado su progenie infecciosa, disponen de mecanismos
evolutivos para contrarrestar este efecto; para ello favorecen
la expresin de protenas antiapoptsicas e inhiben la de las
proapoptsicas. Algunos virus codifican tambin protenas
que inducen la apoptosis una vez que los nuevos viriones han
madurado (Fig. 1-24A).
Citotoxicidad de mecanismo inmunitario: Tanto la inmunidad
celular como la humoral protegen frente a los efectos peligrosos
de las infecciones vricas mediante la eliminacin de las clulas
infectadas. Por tanto, la presentacin de protenas vricas al sis-
tema inmunitario en el contexto de un complejo de histocompa-
tibilidad principal (MHC ) propio sobre la superficie celular in-
muniza al organismo contra el invasor y estimula tanto la
actividad de las clulas citolticas como la produccin de anti-
cuerpos antivricos. Estas acciones del sistema inmunitario eli-
minan a las clulas infectadas por el virus mediante la induccin
de la apoptosis o la lisis con el complemento (Fig. 1-24B) (vase
el Captulo 4).
La accin lesiva de las sustancias qumicas sobre
las clulas puede ser directa o indirecta
Innumerables compuestos qumicos pueden alterar a casi todas
las clulas del organismo. La toxicologa intenta definir los proce-
sos que determinan tanto la especificidad de la clula diana como
los mecanismos de accin de estas sustancias. Los productos qu-
micos txicos se dividen en dos grandes grupos: 1) los que actan
directamente sobre los componentes celulares sin necesidad de
activacin metablica alguna y 2) los que no son txicos por s
mismos, pero que una vez metabolizados dan lugar a toxinas que
actan contra la clula diana. Sea cual sea el mecanismo utiliza-
do, el resultado suele ser la muerte de la clula por necrosis (va-
se ms adelante).
Necrosis heptica producida por los productos
metablicos de sustancias qumicas
Los estudios de algunos compuestos que producen lesiones hepa-
tocitarias en los roedores han ampliado los conocimientos sobre la
forma en que las sustancias qumicas alteran a las clulas. Estos es-
tudios se han centrado sobre todo en las sustancias que se convier-
ten en metabolitos txicos. El tetracloruro de carbono y el paraceta-
mol son toxinas hepticas bien conocidas, cuyo metabolismo tiene
lugar a travs del sistema oxidasa de funcin mixta del retculo en-
doplsmico; ambos producen necrosis de las clulas hepticas. El
metabolismo de estas toxinas hepticas es distinto y es posible que
la evolucin posterior de la lesin celular letal dependa de las ca-
ractersticas especficas de ese metabolismo.
20 Lesin celular
300-1000 R >2000 R
Radilisis de H
2
O
Transferencia de energa
a macromolculas
Clulas en divisin
Todas las clulas
Alteracin del DNA
Aductos proteicos y lipdicos
APOPTOSIS
NECROSIS
OH
Radiacin ionizante
F I GURA 1-23
Mecanismos por los que dosis bajas y altas de radiacin ionizante
provocan la muerte celular.
La citotoxicidad vrica puede ser directa
o mediada por mecanismos inmunitarios
Los medios por los que los virus pueden producir daos a la clula
y la muerte celular son tan distintos como los propios virus. Adife-
rencia de las bacterias, los virus necesitan un husped celular que
los aloje, les proporcione las enzimas, sustratos y otros recursos
necesarios para la replicacin, y que acte como foco para la dise-
minacin cuando los viriones maduros estn preparados para pro-
pagarse a otras clulas. Los virus disponen de mecanismos evo-
lucionados que evitan morder la mano que los alimenta (al menos,
hasta que estn preparados para alimentarse de otras manos). Su
capacidad para persistir e infectar a las clulas depende de la rela-
cin parasitaria temporal que establecen con la clula husped.
Necrosis Apoptosis
El virus infecta la clula
Granzima
Activacin
de las
caspasas
Replicacin
Antgenos vricos
presentados
al sistema
inmunitario
Citotoxicidad
mediada por
linfocitos T
Anticuerpo frente
a los antgenos vricos
El anticuerpo cambia
su configuracin cuando
se une al antgeno para
permitir la fijacin
del complemento
Complemento
El complemento
activado ataca
a la membrana
celular
El virus infecta la clula
Algunos virus se
replican en el
citoplasma
Algunos virus
se replican
en el ncleo
Nutrientes
Energa
p53
Caspasas
Necrosis Apoptosis
F I GURA 1-24
Lesin celular causada por la infeccin vrica. A. Lesin directa secundaria a la infeccin vrica, consis-
tente tanto en el agotamiento de los recursos celulares como en la activacin de los mecanismos de se-
alizacin apoptsica. B. Mecanismos que conducen a la destruccin inmunitaria de las clulas infecta-
das por virus.
A
B
Tetracloruro de carbono
El metabolismo del tetracloruro de carbono (CCl
4
) es un modelo
para los estudios toxicolgicos. Esta sustancia se metaboliza a tra-
vs del sistema de las oxigenasas de funcin mixta (P450) del hga-
do hasta producir un ion cloro y un radical libre muy reactivo, el
triclorometilo.
P450
CCL
4
+ e
CCL
3
+ Cl
Como el radical hidroxilo, el triclorometilo es un potente inicia-

dor de la peroxidacin de los lpidos, pero tambin puede actuar so-
bre otras macromolculas. Sin embargo, teniendo en cuenta la rapi-
dez con la que el CCL
4
destruye a las clulas (en un plazo de horas),
lo ms probable es que lo haga a travs de una lesin peroxidativa.
Paracetamol
El paracetamol, un componente importante de muchos analgsi-
cos, es inocuo a las dosis recomendadas, pero en dosis excesivas es
muy txico para el hgado. En este rgano, la mayor parte de la
cantidad ingerida sufre conversin enzimtica a metabolitos glu-
curnido o sulfato que no son txicos. Menos del 5% del paraceta-
mol se metaboliza habitualmente a NAPQI (N-actil-p-benzoquino-
na imina), una quinona muy reactiva, mediante la accin de
isoformas del citocromo P450 (Fig. 1-25). Sin embargo, cuando se
consumen grandes dosis de este frmaco que desbordan la va de
la glucuronidacin, se forman cantidades txicas de NAPQI. Esta
sustancia es la responsable de la toxicidad relacionada con el para-
cetamol, porque se conjuga bien con GSH, bien con los grupos sul-
fhidrilo de las protenas hepticas para formar steres tiol. Estos
ltimos son los que provocan la grave disfuncin y la lesin de las
clulas. Al mismo tiempo, la NAPQI agota la provisin de antioxi-
dante GSH, haciendo a la clula ms sensible a la lesin provocada
por los radicales libres. Por tanto, las condiciones que favorecen el
agotamiento de GSH (p. ej., inanicin) potencian la toxicidad del
paracetamol. Adems, el consumo crnico de alcohol acelera su
metabolismo, un efecto en el que interviene la expansin de la iso-
forma 3A4 del P450 inducida por el etanol. La consecuencia es una
rpida acumulacin de cantidades txicas de NAPQI, capaces de
destruir al hgado.
En resumen, el metabolismo de las sustancias hepatotxicas a
travs del sistema oxidativo de funcin mixta provoca lesiones ce-
lulares a travs del enlace covalente de metabolitos reactivos y de
la peroxidacin de los fosfolpidos de la membrana. Esta reaccin
se desencadena por 1) un metabolito del compuesto original (como
sucede en el caso del CCl
4
) o 2) por especies de oxgeno activadas
formadas durante el metabolismo del txico (como sucede con el
paracetamol), potenciadas por el debilitamiento de las defensas
antioxidantes.
Sustancias qumicas que no se metabolizan
Los productos qumicos de accin citotxica directa no requieren
mecanismos metablicos para lesionar a sus clulas diana, pues ac-
tan directamente contra sus componentes celulares. Las dianas
celulares especficas son diversas y entre ellas se encuentran las
mitocondrias (metales pesados y cianuro), el citoesqueleto (faloidi-
na, Taxol) y el DNA (frmacos alquilantes quimioteraputicos).
Adems, la interaccin entre algunos productos qumicos con ca-
pacidad citotxica directa y el glutatin (frmacos alquilantes) de-
bilita las defensas antioxidantes de la clula.
La actividad de una protena G anormal produce
una lesin celular funcional
La funcin de la clula normal precisa la coordinacin de numero-
sas cascadas de sealizacin activadoras y reguladoras. Las altera-
ciones hereditarias o adquiridas de la transmisin de las seales
pueden dar lugar a importantes alteraciones funcionales de las c-
lulas, como sucede en las enfermedades asociadas a las protenas G
defectuosas (vanse las Figs. 5-28 y 9-24). Distintos receptores de la
membrana (p. ej., receptores adrenrgicos o de vasopresina) estn
unidos a protenas G intracelulares, que activan la etapa de seali-
zacin posterior. Los defectos hereditarios de las subunidades de la
protena G pueden provocar la activacin constitutiva de la prote-
na. En uno de estos sndromes hereditarios predominan las mani-
festaciones endocrinas, con tumores mltiples de la hipfisis y la
glndula tiroides. En muchos casos de hipertensin esencial parece
predominar otra mutacin de la protena G y la activacin exagera-
da de su sealizacin favorece las respuestas vasculares a los
estmulos causantes de vasoconstriccin. Determinados microorga-
nismos (p. ej., Vibrio cholerae y Escherichia coli) producen sus efectos
mediante toxinas que activan a las protenas G.
La disminucin de la respuesta de las protenas G a las interac-
ciones entre ligando y receptor podra deberse tambin a determi-
nadas mutaciones de las subunidades de estas protenas. Adems,
ciertos productos bacterianos, cuyo ejemplo ms notable es la toxi-
na del microorganismo causante de la tos ferina, pueden inhibir la
actividad de la protena G.
MUERTE CELULAR
El conocimiento de los mecanismos responsables de la muerte ce-
lular no es slo un ejercicio acadmico y la manipulacin de la via-
bilidad de las clulas mediante intervenciones bioqumicas o
farmacolgicas es, en la actualidad, uno de los campos de investi-
gacin ms importantes. Por ejemplo, si se conoce la base bioqu-
mica de la muerte de los miocitos cardacos por la isquemia, que es
la primera causa de muerte en el mundo occidental, podr prolon-
garse su supervivencia tras una oclusin coronaria hasta que se
restablezca la circulacin.
22 Lesin celular
Sulfatos
Glucuronatos
Paracetamol
Otras vas
de neutralizacin
Protenas
DNA
Mitocondrias
Enlace
covalente
Estrs
oxidativo
GSH
transferasa
cido mercaptrico
NECROSIS
80% 15%
OH
P450 5%
NAPQI
SG
O
HNCCH
3
O
HNCCH
3
O
OH
O
HNCCH
3
F I GURA 1-25
Reacciones qumicas que intervienen en la hepatotoxicidad del para-
cetamol.
Paradjicamente, la supervivencia de un organismo requiere
el sacrificio de sus clulas individuales. La muerte celular fisiol-
gica forma una parte esencial de la transformacin de los primor-
dios embrionarios en rganos totalmente desarrollados. Tambin
es crucial para la regulacin del nmero de clulas de tejidos di-
versos, entre ellos la epidermis, el aparato gastrointestinal y el
sistema hematopoytico. La muerte celular fisiolgica implica la
activacin de un programa interno de suicidio por el que la clula
muere a travs de un proceso denominado apoptosis.
Por el contrario, la muerte celular patolgica no est regulada y
siempre es nociva para el organismo. Puede ser consecuencia de
distintos tipos de agresiones a la integridad celular (p. ej., isque-
mia, quemaduras o toxinas). Cuando la agresin altera una estruc-
tura o una funcin vitales de un organito (membrana plasmtica,
mitocondrias, etc.) y no desencadena una cascada enzimtica pree-
xistente de apoptosis, el proceso resultante se denomina necrosis.
Sin embargo, la muerte celular patolgica puede deberse tambin a
apoptosis, tal como sucede durante las infecciones vricas o con la
radiacin ionizante.
La necrosis se debe a una lesin celular exgena
y se refleja en reas geogrficas de muerte celular
Desde un punto de vista celular, la necrosis se caracteriza por tu-
mefaccin de la clula y sus organitos, agotamiento del ATP, au-
mento de la permeabilidad de la membrana plasmtica, liberacin
de macromolculas y, por ltimo, inflamacin. Aunque los meca-
nismos responsables de la muerte dependen de la naturaleza de la
agresin y del rgano implicado, casi todos los casos de necrosis
comparten algunos de estos mecanismos. El modelo de muerte ce-
lular necrtica mejor estudiado en lo que se refiere a sus mecanis-
mos es la lesin isqumica de los miocitos cardacos. Se admite que
la secuencia de los acontecimientos es propia de las clulas muscu-
lares del corazn, pero la mayora de sus caractersticas tambin
competen a otros tipos de clulas y de agentes nocivos.
La necrosis es el proceso por el que una agresin
externa mata a la clula
La clula existe en un equilibrio sesgado con el entorno que la rodea.
La membrana plasmtica es una barrera que separa el lquido extra-
celular del medio interno. Cualquiera que sea la naturaleza de la
agresin letal, la necrosis celular va precedida de la prdida de la
funcin de barrera de la membrana plasmtica. En este contexto, las
concentraciones extracelulares de sodio y calcio son varios rdenes
de magnitud mayores que las concentraciones intracelulares, al con-
trario de lo que sucede con el potasio. La permeabilidad selectiva a
los iones requiere 1) una energa considerable, 2) la integridad es-
tructural de la bicapa lipdica, 3) la integridad de las protenas de los
canales inicos y 4) una asociacin normal de la membrana con los
componentes del citoesqueleto. Cuando uno o varios de estos ele-
mentos sufre un dao grave, parece que el trastorno resultante del
equilibrio inico interno es un punto sin retorno para la clula al-
terada.
La intervencin del calcio en la patogenia de la muerte celular
merece una mencin especial. La concentracin de Ca
2+
en los lqui-
dos extracelulares es de orden milimolar (10
-3
M), mientras que en
el citosol es 10 000 veces menor, del orden de 10
-7
M. Muchas fun-
ciones esenciales de la clula estn estrictamente reguladas por
fluctuaciones minsculas de la concentracin de calcio libre en el ci-
tosol. Por tanto, la entrada masiva de Ca
2+
a travs de la membrana
plasmtica alterada garantiza la prdida de la viabilidad celular.
Necrosis coagulativa
Se define como necrosis coagulativa el conjunto de alteraciones de una clula
muerta o moribunda que pueden verse con microscopio ptico (Fig. 1-26).
Cuando una clula muere, su perfil se mantiene durante los primeros
momentos y, si se tie con la combinacin habitual de hematoxilina y
eosina, el citoplasma de la clula necrtica se ver ms eosinfilo de
lo habitual. El ncleo muestra un agrupamiento inicial de la cromati-
na, al que sigue su redistribucin a lo largo de la membrana nuclear.
Ms tarde se producen tres alteraciones morfolgicas:
Picnosis: El ncleo se hace ms pequeo y adquiere una intensa
coloracin basfila, mientras la cromatina se agrupa.
Cariorrexis: El ncleo picntico se rompe en muchos fragmen-
tos ms pequeos que se dispersan por el citoplasma.
Carilisis: El ncleo picntico puede ser expulsado de la clu-
la o mostrar una prdida progresiva de la tincin cromatnica.
Los cambios estructurales iniciales de la clula muerta o mo-
ribunda son un reflejo de la magnitud de las alteraciones asocia-
das a la lesin celular reversible (vense las Figs. 1-14 y 1-15).
Adems de las anomalas nucleares antes descritas, la muerte ce-
lular se caracteriza por dilatacin del retculo endoplsmico, de-
sagregacin de los ribosomas, tumefaccin y calcificacin de las
mitocondrias, agregacin de los elementos del citoesqueleto y de-
sarrollo de burbujas en la membrana plasmtica.
Tras un intervalo variable despus de la muerte y dependien-
do del tejido y de las circunstancias, la clula se ve sometida a la ac-
tividad ltica de las enzimas intracelulares y extracelulares, con la
consiguiente desintegracin. Este proceso es especialmente visible
cuando la necrosis celular despierta una respuesta inflamatoria.
Si bien las caractersticas morfolgicas asociadas a la muerte
de clulas individuales tienden a ser uniformes en todos los tipos
de clulas, la respuesta del tejido es ms variable. Esta diversidad
recibe diversos nombres, que reflejan los patrones histolgicos es-
pecficos de cada rgano y circunstancia.
Necrosis licuefactiva
Cuando la velocidad de disolucin de las clulas necrticas es muy
superior a su capacidad de reparacin, el aspecto morfolgico re-
sultante recibe el nombre de necrosis licuefactiva. Los leucocitos po-
limorfonucleares de una reaccin inflamatoria aguda poseen po-
tentes hidrolasas capaces de digerir a las clulas muertas. Un
conjunto bien localizado de estas clulas inflamatorias agudas, por
lo general en respuesta a una infeccin bacteriana, provoca la
muerte y la disolucin rpida del tejido. El resultado es a menudo
un absceso (Fig. 1-27), que se define como una cavidad formada
por la necrosis licuefactiva en un tejido slido. En ltimo trmino,
el absceso forma una cpsula fibrosa a su alrededor.
La necrosis coagulativa del encfalo debida a la oclusin de
una arteria cerebral suele ir seguida de una rpida disolucin (ne-
crosis licuefactiva) del tejido muerto, pero en este caso, el mecanis-
Muerte celular 23
F I GURA 1-26
Necrosis coagulativa. Fotografa microscpica del corazn de un pa-
ciente que sufri un infarto agudo de miocardio. En el centro, las c-
lulas necrticas, intensamente eosinfilas, han perdido sus ncleos.
El foco de necrosis est rodeado por miocitos cardacos viables ms
plidos.
mo no puede atribuirse a la accin de una respuesta inflamatoria
aguda. No se sabe por qu la necrosis coagulativa del encfalo, a
diferencia de la de otros rganos, va seguida de una disolucin de
las clulas necrticas, pero este fenmeno podra estar relacionado
con una mayor abundancia de enzimas lisosmicas o de hidrolasas
distintas, especficas de las clulas del sistema nervioso central. La
necrosis licuefactiva de grandes reas del sistema nervioso central
puede dar lugar a la formacin de una cavidad real o quiste que
persiste durante el resto de la vida de la persona.
Necrosis grasa
La necrosis grasa afecta especficamente al tejido adiposo y se de-
be, en la mayora de los casos, a una pancreatitis o a un traumatis-
mo (Fig. 1-28). La caracterstica peculiar determinante de este tipo
de necrosis es la presencia de triglicridos en el tejido adiposo. El
proceso comienza cuando las enzimas digestivas, que normalmen-
te slo se encuentran en el conducto pancretico y el intestino del-
gado, pasan desde las clulas acinares pancreticas daadas a los
espacios extracelulares. Tras su activacin extracelular, estas enzi-
mas digieren al propio pncreas y a los tejidos adyacentes, inclui-
das las clulas adiposas.
1. Las fosfolipasas y las proteasas atacan a la membrana plasmtica
de las clulas adiposas, liberando los triglicridos almacenados.
2. A continuacin, la lipasa pancretica hidroliza a los triglicri-
dos, proceso que da lugar a la formacin de cidos grasos libres.
3. Los cidos grasos precipitan en forma de jabones clcicos, que
se acumulan en forma de depsitos microscpicos basfilos y
amorfos en la periferia de islotes irregulares de adipocitos ne-
crticos.
A simple vista, la necrosis grasa aparece como un rea blanca,
yesosa e irregular, incluida en un tejido adiposo por lo dems nor-
mal. En cuanto a la necrosis grasa traumtica, se admite que los tri-
glicridos y las lipasas proceden de los adipocitos lesionados. En la
mama, la necrosis grasa secundaria a un traumatismo no es infre-
cuente y puede simular un tumor.
Necrosis caseosa
La necrosis caseosa es una lesin caracterstica de la tuberculosis (Fig.
1-29). Las lesiones de la tuberculosis son los granulomas tubercu-
losos o tubrculos. En el centro de cada uno de estos granulomas
se produce la muerte de las clulas mononucleares que all se
acumulan y que intervienen en la reaccin inflamatoria crnica
frente a la micobacteria patgena. Adiferencia de la necrosis coa-
gulativa, en la necrosis caseosa las clulas necrticas no conser-
van sus perfiles celulares. Sin embargo, tampoco desaparecen por
lisis, como en la necrosis licuefactiva. Lo que sucede es que las c-
lulas muertas persisten durante un tiempo indefinido en forma
de restos amorfos, groseramente granulares y eosinfilos. A sim-
ple vista, estos restos son de color blanco grisceo, blandos y fria-
bles. Se parecen a grumos de queso, y de ah el nombre de necrosis
caseosa. Este tipo caracterstico de necrosis suele atribuirse a los
efectos txicos de la peculiar pared celular de las micobacterias,
rica en ceras complejas (peptidoglucolpidos) que ejercen poten-
tes efectos biolgicos.
Necrosis fibrinoide
La necrosis fibrinoide se debe a la alteracin de los vasos sanguneos, cuya
pared se tie intensamente con eosina a causa de la salida y acumulacin
de las protenas plasmticas (Fig. 1-30). Sin embargo, el trmino es al-
go confuso, porque la eosinofilia de las protenas plasmticas acu-
muladas enmascara las alteraciones subyacentes del vaso sangu-
neo, dificultando o haciendo imposible establecer la existencia de
una verdadera necrosis de la pared vascular.
La necrosis suele implicar la acumulacin
de varias agresiones intracelulares
Los procesos por los que las clulas mueren por necrosis varan se-
gn la causa, el rgano y el tipo celular. El ejemplo mejor estudia-
do y clnicamente ms importante es la necrosis isqumica de los
miocitos cardacos, la primera causa de muerte en el mundo desa-
rrollado. Los mecanismos responsables de la muerte de los mioci-
tos cardacos son hasta cierto punto especficos de ellos, pero los
procesos bsicos implicados son comparables a los de otros rga-
nos. Algunos de los acontecimientos son simultneos, y otros, su-
cesivos (Fig. 1-31).
1. La interrupcin de la irrigacin reduce el aporte de O
2
y de
glucosa. La anoxia, tanto debida a la isquemia (p. ej., ateroscle-
24 Lesin celular
F I GURA 1-27
Necrosis licuefactiva en un absceso cutneo. La cavidad del abs-
ceso est ocupada por leucocitos polimorfonucleares.
F I GURA 1-28
Necrosis grasa. Fotografa microscpica del tejido adiposo peripan-
cretico de un paciente con pancreatitis aguda. Puede verse un grupo
de adipocitos necrticos adyacentes a una zona con inflamacin agu-
da. Los cidos grasos precipitan en forma de jabones clcicos, que se
acumulan como depsitos basfilos amorfos en la periferia del agre-
gado irregular de adipocitos necrticos.
rosis) como a otras causas (p. ej., prdida de sangre por un trau-
matismo), reduce el aporte de oxgeno y de glucosa a los mioci-
tos. En la mayora de las clulas, pero sobre todo en las del
msculo cardaco (que no almacenan mucha energa), esta agre-
sin combinada provoca una lesin formidable.
2. La gluclisis anaerobia provoca una produccin excesiva de
lactato, con la consiguiente cada del pH intracelular. La falta
de O
2
durante la isquemia miocrdica no slo bloquea la pro-
duccin de ATP, sino que tambin inhibe la oxidacin del piru-
vato en las mitocondrias. Por el contrario, el piruvato se reduce
a lactato en el citosol, donde su acumulacin provoca la reduc-
cin del pH intracelular. La acidificacin del citosol inicia una
espiral descendente de acontecimientos que empuja a la clula
hacia el desastre.
3. La alteracin de las actividades de las bombas de la membra-
na plasmtica desva el equilibrio inico de la clula. El Na
+
se
Muerte celular 25
Necrosis
caseosa
Linfocitos
Granuloma
Clulas
epitelioides
Clulas gigantes
F I GURA 1-29
Necrosis caseosa en un ganglio linftico tuberculoso. A. Tpico centro necrtico amorfo, granular y eosi-
nfilo, con una corona de inflamacin granulomatosa. B. Fotografa microscpica que muestra un granu-
loma tuberculoso con necrosis caseosa central.
A B
F I GURA 1-30
Necrosis fibrinoide. Arteria muscular inflamada en un paciente con
arteritis sistmica; se observa una zona de necrosis muy eosinfila,
homognea y muy bien delimitada.
Sangre: O
2
,
glucosa
Arteria
(p. ej., coronaria)
Trombo
ISQUEMIA
Mitocondria
Ciclo de
Krebs
Gluclisis
anaerobia
Gluclisis
aerobia
Membrana
celular
Lactato
H
+
K
+
K
+
H
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Na
+
Intercambio
Na
+
/K
+
Ca
2+
Ca
2+
Fosfolipasas
Activacin
Lesin de la membrana celular
NECROSIS
ATP
Intercambio
Na
+
/Ca
2+
Intercambio
Na
+
/H
+
F I GURA 1-31
Mecanismos de la muerte celular en la isquemia.
acumula porque la falta de ATP impide el intercambio inico
Na
+
/K
+
, un efecto que conduce a la activacin del intercambia-
dor inico Na
+
/H
+
. En condiciones normales, esta bomba per-
manece inactiva, pero ante la amenaza de acidosis intracelular,
bombea H
+
hacia fuera de la clula e intercambia este ion por
Na
+
para mantener un pH intracelular adecuado. Asu vez, el in-
cremento resultante de Na
+
intracelular activa al intercambia-
dor inico Na
+
/Ca
2+
, favoreciendo la entrada de calcio en la c-
lula. Lo normal es que la bomba de calcio expulse hacia el
exterior el exceso de Ca
2+
intracelular, pero esta bomba depende
del ATP y, debido a la carencia de ste, el Ca
2+
se acumula en la
clula.
4. La activacin de la fosfolipasa A
2
y de las proteasas altera la
membrana plasmtica y el citoesqueleto. Las altas concentra-
ciones de calcio en el citosol de las clulas isqumicas activan a
la fosfolipasa A
2
(FLA
2
), lo que conduce a la degradacin de los
fosfolpidos de la membrana y a la consiguiente liberacin de
cidos grasos libres y lisofosfolpidos. Estos ltimos actan co-
mo detergentes que disuelven las membranas celulares. Tanto
los cidos grasos como los lisofosfolpidos son, as mismo, me-
diadores potentes de la inflamacin (vase el Captulo 2), efecto
que puede alterar an ms la integridad de una clula ya da-
ada.
El calcio activa tambin a diversas proteasas, que atacan al
citoesqueleto y a sus uniones a la membrana celular. Cuando se
pierden las interacciones entre las protenas del citoesqueleto y
la membrana plasmtica, sta forma burbujas que alteran la
morfologa de la clula. La combinacin de desequilibrio elec-
troltico y aumento de la permeabilidad de la membrana plas-
mtica produce tumefaccin celular, un preludio morfolgico
frecuente de la disolucin de la clula.
5. La carencia de O
2
altera el transporte de electrones en las mito-
condrias, reduciendo la sntesis de ATP y facilitando la pro-
duccin de EOR. En condiciones normales, la proporcin de
oxgeno que interviene en el transporte de electrones en las mi-
tocondrias y que se transforma en EOR es slo del 3%. Durante
la isquemia, la generacin de EOR aumenta por 1) la menor dis-
ponibilidad de sustratos preferentes para la cadena de transpor-
te de electrones, 2) la lesin de los componentes de la cadena y
3) la menor actividad de la SOD mitocondrial. Las EOR inducen
la peroxidacin de la cardiolipina, un fosfolpido de la membra-
na caracterstico de las mitocondrias y que es sensible a la lesin
oxidativa a causa de su elevado contenido en cidos grasos in-
saturados. Este ataque inhibe la funcin de la cadena de trans-
porte de electrones y reduce la capacidad de formacin de ATP.
6. La lesin mitocondrial fomenta la liberacin de citocromo c al
citosol. En las clulas normales, el poro de transicin de permea-
bilidad mitocondrial (PTPM) se abre y cierra de forma espordi-
ca. La lesin isqumica de las mitocondrias provoca la apertura
permanente del PTPM, con la consiguiente prdida de citocro-
mo c en la cadena de transporte de electrones. Este proceso re-
duce an ms la sntesis de ATP y, en determinadas circunstan-
cias, puede desencadenar tambin la muerte celular por
apoptosis (vase ms adelante).
7. La clula muere. Cuando la clula no puede seguir mantenien-
do su unidad metablica, muere por necrosis. La lnea que sepa-
ra la lesin celular reversible de la irreversible (es decir, el
punto sin retorno) no est bien definida, pero es probable que
alcance el momento en que se abren los PTPM. Aunque este
acontecimiento no es necesariamente letal por s mismo, cuando
se produce la alteracin de la cadena de transporte de electrones
se ha hecho ya irreparable, por lo que la muerte celular necrti-
ca es inevitable.
Numerosas pruebas procedentes de estudios experimentales y cl-
nicos indican que la interferencia farmacolgica con varios de los
acontecimientos implicados en la patogenia de la necrosis celular
puede conservar la viabilidad de la clula tras una agresin isqu-
mica. El intercambiador Na
+
/H
+
es hoy una interesante diana para
las intervenciones teraputicas dirigidas a mantener la viabilidad
de los miocitos cardacos durante una isquemia aguda. Los trata-
mientos que incrementan la captacin de glucosa y reconducen al-
gunos de los desequilibrios inicos pueden preservar la viabilidad
de los miocitos en situaciones de isquemia. En realidad, ya se han
publicado algunos resultados satisfactorios con la simple adminis-
tracin de una combinacin de glucosa, insulina y potasio.
La apoptosis, tambin denominada muerte celular
programada, es un mecanismo de suicidio celular
La apoptosis es una va preestablecida de muerte celular, desencadenada
por diversas seales intracelulares y extracelulares. Forma parte del
equilibrio entre la vida y la muerte de las clulas, y hace que la c-
lula muera cuando ha dejado de ser til o cuando puede ser peli-
grosa para el resto del organismo. Tambin es un mecanismo de
autodefensa que destruye a las clulas infectadas por patgenos o
a las que han sufrido alteraciones del genoma. En este contexto,
muchos patgenos han desarrollado a lo largo de su evolucin me-
canismos de supervivencia capaces de inactivar a los componentes
fundamentales de las cascadas de sealizacin apoptsicas. La
apoptosis detecta y destruye a las clulas portadoras de mutacio-
nes peligrosas, manteniendo as la continuidad gentica y evitando
el desarrollo del cncer. Por el contrario, y al igual que los agentes
infecciosos, determinados clones de clulas tumorales generan me-
canismos para evitar la apoptosis.
Morfologa de la apoptosis
Las clulas apoptsicas se reconocen por sus ncleos fragmentados y
picnticos y, en general, aparecen sobre un fondo de clulas viables.
Es importante recordar que la apoptosis afecta a clulas individuales
o a pequeos grupos de clulas, mientras que la necrosis suele afec-
tar a zonas geogrficas mayores. Las caractersticas ultraestructura-
les de las clulas apoptsicas son 1) condensacin y fragmentacin
nuclear, 2) separacin de los organitos citoplsmicos en regiones dis-
tintas, 3) vesculas de la membrana y 4) fragmentos celulares rodea-
dos de membrana que a menudo carecen de ncleo (Fig. 1-32).
Las clulas que mueren por necrosis tienden a despertar fuertes
reacciones inflamatorias. Sin embargo, en la vecindad de las clulas
apoptsicas no suele verse inflamacin (Fig. 1-33). Los fagocitos
mononucleares pueden contener restos celulares procedentes de
estas clulas, pero es raro encontrar acumulaciones de neutrfilos
o linfocitos (vase el Captulo 2). Teniendo en cuenta las numero-
sas funciones fisiolgicas, de proteccin y relacionadas con el desa-
rrollo que tiene la apoptosis, la ausencia de inflamacin es clara-
mente beneficiosa para el organismo.
La apoptosis es importante en los procesos
fisiolgicos y del desarrollo
El desarrollo fetal implica la aparicin y regresin sucesivas de
muchas estructuras anatmicas: algunos arcos articos no persis-
ten, el mesonefros involuciona a favor del metanefros, los tejidos
interdigitales desaparecen para permitir la separacin de los dedos
de manos y pies, y el exceso de neuronas se reduce en el encfalo
26 Lesin celular
F I GURA 1-32
Apoptosis. Una clula leucmica viable (izquierda) contrasta con una
clula apoptsica (derecha)), en la que el ncleo se ha condensado y
fragmentado.
en desarrollo. En la generacin de la diversidad inmunitaria, los
clones de clulas que reconocen a los antgenos propios se pierden
gracias a la apoptosis.
La apoptosis fisiolgica afecta principalmente a la progenie de
las clulas progenitoras que se mantienen en divisin continua (p.
ej., clulas precursoras del sistema hematopoytico, de la mucosa
gastrointestinal y de la epidermis). La apoptosis de clulas madu-
ras de estos rganos evita la superpoblacin de los compartimien-
tos celulares respectivos, pues elimina a las clulas viejas mientras
mantiene la arquitectura y el tamao normal de los rganos.
La apoptosis elimina a las clulas obsoletas
Muchos rganos necesitan un recambio normal de sus clulas para
mantener su tamao y la funcin de sus compartimientos celula-
res. Por ejemplo, como el suministro de clulas a la sangre circu-
lante es continuo, los leucocitos ms viejos y menos funcionales
deben ser eliminados para mantener la normalidad de ese compar-
timiento celular. De hecho, la acumulacin patolgica de leucocitos
polimorfonucleares en la leucemia mieloide crnica se debe a una
mutacin que inhibe la apoptosis y permite la persistencia de estas
clulas. En la mucosa del intestino delgado, las clulas emigran
desde la profundidad de las criptas a los extremos de las vellosida-
des, donde sufren apoptosis y se descaman a la luz.
La apoptosis mantiene tambin el equilibrio entre las pobla-
ciones celulares de los rganos que responden a estmulos trfi-
cos como las hormonas. Un ejemplo de este efecto es la regre-
sin de la hiperplasia de la lactancia en la mama de la mujer
cuando deja de amamantar a su hijo. En el otro lado del ciclo re-
productor, la mujer posmenopusicas sufre una atrofia del en-
dometrio cuando cesa el estmulo hormonal.
La apoptosis elimina a las clulas mutantes
La integridad de un organismo requiere el reconocimiento de las le-
siones irreparables del DNA, que cuando se producen obligan a la
eliminacin de las clulas por apoptosis. La falta de fidelidad de las
DNA polimerasas impone la existencia de un porcentaje finito de
errores en la replicacin del DNA. Adems, los factores de estrs am-
bientales del tipo de la luz UV, la radiacin ionizante o las sustancias
qumicas que se unen al DNA tambin pueden alterar la estructura
de ste. Se conocen varios sistemas, de los que quiz el ms impor-
tante sea p53, que permiten a la clula reconocer las anomalas gen-
micas y valorar si pueden ser reparadas. Si la alteracin del DNA
es tan grave que resulta irreparable, se pondr en marcha la cascada
de acontecimientos que conducen a la apoptosis y la clula morir.
Este proceso protege al organismo frente a las consecuencias de una
poblacin no funcional de clulas o de una que haya escapado al con-
trol de su propia proliferacin (es decir, de clulas cancerosas).
La apoptosis protege contra la diseminacin
de la infeccin
Cuando una clula detecta una replicacin epismica (extracro-
mosmica) del DNA, como sucede en las infecciones vricas, tiende
a iniciar la apoptosis. Este efecto puede considerarse como un siste-
ma destinado a eliminar a las clulas infectadas antes de que puedan
diseminar el virus. Muchos virus han desarrollado mecanismos de
proteccin para manipular la apoptosis celular. En muchos de ellos
se han identificado productos de genes que inhiben la apoptosis, co-
mo sucede en el VIH, el virus del papiloma humano, los adenovirus
y muchos otros. En algunos casos, estas protenas vricas se unen e
inactivan a determinadas protenas celulares (p. ej., p53), importan-
tes para la sealizacin de la apoptosis; en otros casos, actan en di-
versos puntos de las vas de sealizacin que activan la apoptosis.
La apoptosis requiere diversos estmulos
La apoptosis es un mecanismo efector final que puede desencadenar-
se por accin de muchos estmulos distintos, cuyas seales se propa-
gan a travs de diversas vas. Adiferencia de la necrosis, la apoptosis
es un proceso en el que intervienen las vas de sealizacin de la pro-
pia clula. En otras palabras, la clula que sufre apoptosis participa
activamente en su propia muerte (suicidio). Casi todas las enzimas
intermediarias que transportan las seales proapoptsicas pertene-
cen a una familia de cistena proteasas llamadas caspasas.
La apoptosis se inicia gracias a las interacciones entre
un receptor y un ligando en la membrana celular
Los iniciadores mejor conocidos de la apoptosis en la membrana
celular son la unin del TNF- a su receptor (RTNF) y la del ligan-
do Fas a su receptor (Fas o receptor Fas). En la mayor parte de los
casos, el TNF- es una citocina libre, mientras que el ligando Fas se
encuentra en la membrana plasmtica de determinadas clulas, co-
mo en los linfocitos citotxicos efectores.
Muerte celular 27
F I GURA 1-33
Ejemplos histopatolgicos de apoptosis heptica en la hepatitis
vrica (A) y apoptosis cutnea en el eritema multiforme (B).
A B
Los receptores de TNF- y del ligando Fas se activan cuando se
unen a sus ligandos respectivos. Estas protenas transmembrano-
sas poseen secuencias de aminocidos en sus colas citoplsmicas
denominadas dominios de muerte, que actan como drsenas para
los dominios de muerte de otras protenas implicadas en el proceso
de sealizacin que conduce a la apoptosis (Fig. 1-34A). Tras unir-
se a los receptores, estas ltimas protenas activan a las molculas
de sealizacin que actan despus, sobre todo a la procaspasa-8,
que se convierte en caspasa-8. Asu vez, la caspasa-8 inicia la casca-
da de activacin de otras caspasas posteriores de la va de la apop-
tosis. Estas caspasas (3, 6 y 7) activan a varias enzimas nucleares
(p. ej., PARP [poli-ADP-ribosil polimerasa]), que interviene en la
fragmentacin nuclear de la muerte celular por apoptosis.
La activacin de la sealizacin de las caspasas se produce
tambin cuando los linfocitos citolticos, especialmente los linfoci-
tos T citotxicos, reconocen a una clula como extraa. A su vez,
estos linfocitos liberan perforina y granzima B. La perforina, como
su nombre indica, hace agujeros en la membrana plasmtica de la
clula diana y a travs de ellos penetra la granzima B, que activa
directamente a la caspasa-8 (Fig. 1-34B).
La apoptosis depende de protenas mitocondriales
La membrana de las mitocondrias es el regulador esencial del
equilibrio entre la muerte y la supervivencia de la clula. Las pro-
tenas de la familia Bcl-2 residen en la membrana interna de la mi-
tocondria y son proapoptsicas o antiapoptsicas (prosuperviven-
cia). Las protenas proapoptsicas de esta familia son Bax, Bak,
Bad, y Bik, mientras que las antiapoptsicas son Bcl-2, Bcl-x y A1.
Estos miembros de la familia Bcl-2 forman tanto homodmeros co-
mo heterodmeros en la membrana mitocondrial. El predominio de
los heterodmeros formados por protenas Bcl-2 proapoptsicas y
antiapoptsicas, o de homodmeros de protenas antiapoptsicas,
favorece la supervivencia de la clula. Cuando el equilibrio se des-
va hacia los homodmeros formados por protenas proapoptsi-
cas, se pone en marcha la cascada de la apoptosis (Fig. 1-34C).
Las EOR (p. ej., perxido) provocan la apoptosis porque abren
los poros de transmisin de permeabilidad mitocondrial, con la
consiguiente liberacin de citocromo c (vase anteriormente). La
formacin del radical xido ntrico (NO) tiene consecuencias si-
milares. Las EOR tambin activan a la esfingomielinasa neutra,
una enzima del citosol que libera ceramida a partir de la esfingo-
mielina de la membrana plasmtica. Asu vez, la ceramida estimu-
la las respuestas de estrs celulares (protena cinasas activadas por
el estrs), capaces de activar a la procaspasa-8.
La activacin de p53 por la alteracin del DNAo por otros me-
dios tambin inicia la sealizacin apoptsica en las mitocondrias.
Como factor de transcripcin que es, p53 aumenta la produccin
de la protena mitocondrial proapoptsica Bax y del FasR proapop-
tsico, pero tambin puede iniciar la apoptosis a travs de un siste-
28 Lesin celular
Membrana celular
TNF
RTNF
Dominio
de muerte
Dominio de muerte
Protena
drsena
Unin y activacin de
Pro-C8
Procaspasa-8 Caspasa-8
Procaspasas 3, 6, 7
Caspasas-3, 6, 7
Activacin
Activacin
Las caspasas
efectoras
separan las
protenas
diana
Endonucleasas
(PARP)
Protenas
nucleares
(lmina)
Protenas del
citoesqueleto
(-fodrina)
APOPTOSIS
F I GURA 1-34
Mecanismos por los que podra iniciarse, sealizarse y ejecutarse la
apoptosis. A. Interacciones entre ligando y receptor que conducen a
la activacin de las caspasas. TNF = factor de necrosis tumoral (del
ingls tumor necrosis factor); RTNF = receptor del factor de necrosis
tumoral.
A
inositol bifosfato y trifosfato). Oponindose a la apoptosis, PI3k de-
sempea una funcin esencial para la vitalidad de las clulas. Un re-
ceptor prototpico que enva sus seales a travs de este mecanismo
es el receptor del factor de crecimiento de tipo insulina 1 (IGFR, del
ingls insulin-like growth factor). Paradjicamente, tambin RTNF ac-
tiva a PI3k cuando se une a TNF-a. As pues, el mismo receptor de
Muerte celular 29
F I GURA 1-34 (continuacin)
B. Reaccin inmunolgica en la que la liberacin de granzima por los linfocitos citotxicos da lugar a apoptosis. C. Apertura de
los poros de transmisin de permeabilidad mitocondrial, con activacin de Apaf-1 y puesta en marcha de la cascada apoptsica.
B
LTC
Granzima
Clula diana
Procaspasa-9
Caspasa-9 activada
APOPTOSIS
Perforina
Procaspasa 3
Procaspasa 6
Procaspasa 7
Procaspasa 9
Caspasa 9
Caspasa 3
Caspasa 6
Caspasa 7
Apaf-1 Apaf-1
PTP cerrado
PTP abierto
EOR
Cit C
Mitocondria
APOPTOSIS
C
ma no relacionado con la activacin de la transcripcin. Los meca-
nismos por los que las mitocondrias ejercen un efecto tan potente
sobre la apoptosis se descubrieron en fechas recientes (Fig. 1-34C).
Los dmeros de Bcl-2 de la membrana mitocondrial se unen a la
protena Apaf-1. Una sobreabundancia de componentes proapop-
tsicos de la familia Bcl-2 conduce a la liberacin de Apaf-1. Al
mismo tiempo, se abren los poros mitocondriales y el citocromo c
sale a travs de la membrana mitocondrial. El citocromo activa a
Apaf-1, que a su vez convierte a la procaspasa-9 en caspasa-9, y s-
ta activa a las caspasas que actan ms tarde (3, 6 y 7), de forma si-
milar a la caspasa-8.
Las seales proapoptsicas
y antiapoptsicas estn en equilibrio
La apoptosis puede considerarse como una va por defecto y la su-
pervivencia de muchas clulas depende de la constancia de las se-
ales antiapoptsicas (prosupervivencia). En otras palabras, la clu-
la debe elegir activamente la vida en lugar de sucumbir a la
desesperacin de la apoptosis. Las seales de supervivencia se
transmiten a travs de los receptores vinculados a la fosfatidilinosi-
tol 3-cinasa (PI3K), la enzima que fosforiliza PIP
2
y PIP
3
(fosfatidil
la membrana celular que induce la apoptosis en determinadas cir-
cunstancias puede iniciar la sealizacin antiapoptsica en otras.
PI3k ejerce sus efectos antiapoptsicos a travs de mediadores
intracelulares que favorecen la supervivencia por activacin de la
protena cinasa B (PKB), tambin llamada Akt. A su vez, esta lti-
ma inactiva a varias protenas proapoptsicas importantes (p. ej.,
el miembro Bad de la familia Bcl-2) y, lo que es ms importante,
PKB activa a NFkB (factor nuclear kB), un importante factor de
transcripcin que fomenta la expresin de ciertas protenas (A1, y
Bcl-X
L
), cuya funcin consiste en evitar la prdida de citocromo c a
partir de las mitocondrias y en favorecer la supervivencia celular.
PKB estimula as mismo los mecanismos de sealizacin que acti-
van la divisin celular.
p53 activa la apoptosis
Una molcula central en la danza de la vida y la muerte de la clu-
la es la verstil protena p53, que conserva la viabilidad de las clu-
las alteradas siempre que sea posible reparar su DNA, pero que las
impulsa hacia la apoptosis cuando el dao es irreparable (p53 se
estudiar con mayor detalle en el Captulo 5).
Homeostasis de p53
Existe un delicado equilibrio entra la estabilizacin y la destruccin
de p53. As, p53 se une a varias protenas (p. ej., mdm2) que fomen-
tan su degradacin a travs de la ubicuitinacin. La capacidad de
p53 para evitar esta peligrosa asociacin depende de determinadas
modificaciones estructurales de la protena en respuesta al estrs, a
la alteracin del DNA, etc. Estas modificaciones moleculares redu-
cen su interaccin con mdm2, lo que mejora la supervivencia de p53
y permite su acumulacin.
Funcin de p53
Cuando se une a zonas de DNAalterado, p53 activa a las protenas
que detienen a la clula en la fase G1 del ciclo celular, dando tiem-
po para que se pueda reparar el DNA. Tambin dirige a las enzi-
mas reparadoras del DNA hacia el lugar de la lesin. Si la altera-
cin del DNA es irreparable, p53 activar los mecanismos que
acaban en la apoptosis.
Existen varias vas por las que p53 induce la apoptosis. Esta mo-
lcula reduce la transcripcin de la protena antiapoptsica Bcl-2, al
mismo tiempo que aumenta la transcripcin de los genes proapop-
tsicos bax y bak. Adems, algunas DNAhelicasas y otras enzimas se
activan por el reconocimiento de la lesin del DNA mediado por
p53, y este fenmeno hace que varias protenas proapoptsicas de la
membrana (p. ej., Fas) pasen al citosol.
Tambin el estrs provoca la acumulacin de p53. La activacin
de determinados oncogenes, como c-myc, aumenta la cantidad de
una protena de unin a mdm2 (p14
arf
), protegiendo as a p53 fren-
te a la destruccin inducida por mdm2. Otras formas de estrs que
favorecen la acumulacin de p53 son la hipoxia, el agotamiento de
ribonucletidos y la prdida de la adherencia intercelular durante
la oncognesis.
Inactivacin de p53
Las protenas de varios virus oncgenos se unen a p53 y la inacti-
van. De hecho, p53 se identific primero como una protena celular
que coprecipitaba con determinadas protenas transformadoras v-
ricas. Las mutaciones que inactivan a p53 son las alteraciones ms
frecuentes del DNA en el cncer humano, lo que subraya una vez
ms su importancia como factor que permite la reparacin del
DNA pero que desencadena el suicidio celular cuando comprueba
que la reparacin es imposible.
Anlisis cuantitativos de la apoptosis
Las clulas apotsicas pueden detectarse mediante la demostra-
cin del DNA fragmentado. Un mtodo popular consiste en la
demostracin del escalonamiento mucleosmico. Este patrn
prcticamente diagnstico de degradacin del DNA, caractersti-
co de la muerte celular por apoptosis, se debe a la separacin del
DNA cromosmico de los nucleosomas por las endonucleasas ac-
tivadas. Como los nucleosomas ocupan espacios regulares a lo lar-
go del genoma, cuando los fragmentos de DNAcelular se separan
mediante electroforesis, puede verse un patrn de bandas peridi-
cas (Fig. 1-35).
Tambin se utilizan otros mtodos para detectar y cuantificar la
apoptosis. Uno de ellos es el anlisis TUNEL (terminal deoxyribonu-
cleotidyl transferase [TdT]-mediated dUTP-digoxigenin nick end labe-
ling), en el que la TdT transfiere un nucletido fluorescente a pun-
tos de roturas expuestos del DNA. Las clulas apoptsicas que
incorporan el nucletido marcado se visualizan con un microsco-
pio de fluorescencia o con citometra de flujo. El contenido diploi-
de de las clulas apoptticas que han expulsado una parte del
DNA es inferior al normal. La medicin automatizada de la canti-
dad de DNA de las clulas individuales con un citmetro de flujo
reproduce la distribucin de la poblacin segn su contenido en
DNA (citofluorografa). Otros mtodos para detectar la apoptosis
dependen de la cuantificacin de las formas activadas de las enzi-
mas que intervienen en la sealizacin de esta va, entre ellas las
protenas nucleares PARP y lamina A.
En resumen, las clulas se encuentran en equilibrio entre la
supervivencia y la apoptosis, y su destino depende del balance
entre poderosas fuerzas intracelulares y extracelulares, cuyas se-
ales actan constantemente sobre ellas, contrarrestndose unas
a otras. En muchos casos, la apoptosis es un mecanismo progra-
mado de autoproteccin que conduce a la clula al suicidio cuan-
do se considera que su supervivencia ser nociva para el organis-
mo. En otros casos, la apoptosis es un proceso patolgico que
contribuye a muchos trastornos y que forma parte de las enfer-
medades degenerativas. Por tanto, la manipulacin farmacolgi-
ca de la apoptosis es una frontera activa para el desarrollo farma-
colgico.
30 Lesin celular
F I GURA 1-35
Fragmentacin del DNAen la apoptosis. Electroforesis en gel de aga-
rosa del DNAaislado a partir de clulas epiteliales pulmonares trata-
das con distintas concentraciones de estaurosporina, que induce la
apoptosis, y con diferentes cantidades de protena-A tensioactiva
(SP-A), que protege a las clulas frente a la apoptosis. El esquema in-
ferior ilustra la magnitud de la apoptosis observada en estas clulas
en funcin de las concentraciones de estos dos agentes. Con concen-
traciones bajas de estaurosporina, o concentraciones elevadas de SP-
A, el DNAgenmico aparece poco fragmentado, por lo que permane-
ce en la parte superior del gel. Por el contrario, la divisin
internucleosmica del DNA, caracterstica de la apoptosis, se refleja
en los mltiples fragmentos de DNAgenmico que se disponen a in-
tervalos regulares, parecidos a una escalera. Este fenmeno se deno-
mina escalonamiento.
grado de
apoptosis
estauro:
ENVEJECIMIENTO BIOLGICO
La vejez es una consecuencia de la civilizacin y una situacin que
rara vez se encuentra en el reino animal o en las sociedades primi-
tivas. Desde una perspectiva evolutiva, el proceso de envejeci-
miento presenta dificultades conceptuales. Puesto que los anima-
les salvajes no alcanzan su longevidad mxima, cmo se ha
producido el desarrollo evolutivo de la longevidad? Las conse-
cuencias del envejecimiento surgen despus del perodo reproduc-
tor, por lo que no influyen en la evolucin.
El envejecimiento debe distinguirse de la mortalidad, por una
parte, y de la enfermedad, por otra. La muerte es un acontecimiento
aleatorio; una persona vieja que no sucumba a la causa ms frecuen-
te de muerte fallecer a causa de la segunda, la tercera, o a la dcima
ms comn. Aunque la mayor vulnerabilidad a la enfermedad de
las personas ancianas es un problema interesante, la enfermedad es,
en s misma, un proceso totalmente distinto al envejecimiento.
La esperanza de vida mxima
no ha cambiado
Hace milenios, el salmista que viva en una era de civilizacin alfa-
betizada cant una esperanza de vida de 70 aos, que con vigor
podra extenderse hasta los 80. Por el contrario, se calcula que la
edad habitual de la muerte de los seres humanos del Neoltico os-
cilaba en torno a los 20 25 aos, y aun hoy, la esperanza de vida
media en algunas regiones del mundo es apenas 10 aos mayor.
La diferencia entre los seres humanos que habitan en entornos
primitivos y civilizados es anloga a la que se observa entre los
animales cuando estn en su hbitat natural o en los zoolgicos
(Fig. 1-36). En los animales salvajes, tras la mortalidad elevada ini-
cial durante la maduracin, se observa una disminucin lineal pro-
gresiva de la supervivencia que acaba en la esperanza de vida m-
xima para cada especie. Esta disminucin constante del nmero de
animales maduros no depende de su envejecimiento, sino que ms
bien se debe a acontecimientos espordicos tales como encuentros
con depredadores, traumatismos accidentales, infecciones, inani-
cin, etc. Por otra parte, la supervivencia en el ambiente protegido
de un zoolgico se caracteriza por un desgaste lento hasta llegar a
una edad avanzada, momento en el que la brusca disminucin de
la poblacin puede atribuirse al proceso de envejecimiento. Es in-
teresante sealar que un ambiente protegido no altera de forma
significativa la esperanza de vida mxima de una especie. Los es-
tudios sobre la mortalidad del ser humano llegan a conclusiones
parecidas (Fig. 1-37). Hace menos de un siglo, la inclinada pen-
diente lineal de la mortalidad de los adultos se deba principal-
mente a accidentes e infecciones aleatorias. Con el progreso de la
seguridad y de la higiene, el desarrollo de los antibiticos y otros
frmacos especficos, las transfusiones de sangre ms seguras y los
mejores mtodos diagnsticos y teraputicos, la incidencia de la
muerte en edades medias ha experimentado una disminucin sus-
tancial. La tasa de muerte ajustada a la edad en Estados Unidos
descendi un 40% desde los aos 1970, y en 2002, la esperanza de
vida al nacer era de 80 aos para las mujeres blancas, y de 75 aos
para los varones blancos. A los 50 aos, la esperanza de vida era,
respectivamente, de otros 32 y 28 aos.
Sin embargo, la curva de mortalidad de las edades avanzadas
sigue siendo inclinada y la esperanza mxima de vida humana per-
manece estabilizada en unos 110 aos. Qu sucedera si se lograra
eliminar las enfermedades asociadas al envejecimiento, como las
enfermedades cardiovasculares y el cncer? Tales logros conducir-
an a una curva de supervivencia ideal (vase la Fig. 1-37), en la que
slo se producira un modesto aumento de la esperanza de vida
media. Un largo perodo de buena salud y baja tasa de mortalidad
ira seguido, inevitablemente, de un aumento brusco de la mortali-
dad debido al propio envejecimiento; desde un punto de vista
prctico, la esperanza de vida sigue aproximndose a los 100 aos.
Teniendo en cuenta la esperanza de vida actual, la prevencin o la
curacin de las causas de muerte prematura tendrn escaso impac-
to sobre la longevidad media.
Por qu las mujeres viven ms que los varones? La relacin
varn-mujer es de 106:100 al nacer, pero a partir de ese momento,
la supervivencia es mayor en las mujeres que en los varones de
cualquier edad, de forma que a los 75 aos, la relacin varn-mu-
jer es 2:3. Conviene sealar que la mayor longevidad femenina es
casi universal en el reino animal. En el plano celular, las clulas
somticas con genotipo femenino no son ms fuertes que las de
patrn masculino. Los factores que intervienen en la diferencia de
la longevidad media humana son la mayor tasa de mortalidad
masculina por causas violentas, y una mayor susceptibilidad a las
enfermedades cardiovasculares, el cncer, las enfermedades respi-
ratorias y la cirrosis en las edades media y avanzada. Las diferen-
cias histricas entre los dos sexos en cuanto al tabaquismo y al
consumo de alcohol son tambin importantes para la diferencia
de longevidad. De hecho, se ha calculado que slo el tabaco es el
responsable de un diferencial sexual de longevidad al nacer de 4 a
7 aos. Es decir, que si los varones eludieran estos peligros, la di-
ferencia de longevidad entre los sexos se reducira progresiva-
mente a medida que avanzara la edad, hasta llegar a slo 1 ao a
partir de los 85.
Envejecimiento biolgico 31
100
80
60
40
20
Nacimiento
Hbitat
protegido
H
b
i
t
a
t

n
a
t
u
r
a
l
Esperanza
de vida
mxima
Edad
S
u
p
e
r
v
i
v
e
n
c
i
a

(
%
)
F I GURA 1-36
Esperanza de vida de los animales en su medio natural, comparada
con la registrada en un hbitat protegido. Obsrvese que la esperan-
za de vida mxima es la misma en las dos curvas.
100
80
60
40
20
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Edad (aos)
S
u
p
e
r
v
i
v
e
n
c
i
a

(
%
)
1900
1990
Ideal
Traumatismos
F I GURA 1-37
Esperanza de vida humana ideal comparada con las cifras registradas
en 1900 y en 1980. Obsrvese que tambin en todos los casos la espe-
ranza de vida mxima es la misma.
Modificaciones funcionales y estructurales
que acompaan al envejecimiento
Los efectos insidiosos del envejecimiento pueden detectarse en
personas que, por lo dems, estn sanas. Los mayores saltos de
imaginacin efectuados por fsicos y matemticos tericos son
competencia casi exclusiva de la juventud, y en su cuarto decenio
de vida, un atleta puede ser considerado un viejo. Incluso en au-
sencia de enfermedades o alteraciones vasculares concretas, al co-
menzar el cuarto decenio de la vida se inicia el declive progresivo
de muchas funciones fisiolgicas (Fig. 1-38), entre ellas parmetros
tan fciles de medir como la fuerza muscular, la reserva cardaca, el
tiempo de conduccin nerviosa, la capacidad vital pulmonar, la fil-
tracin glomerular y la elasticidad vascular. Este deterioro funcio-
nal va acompaado de modificaciones estructurales. La masa ma-
gra del cuerpo disminuye, y la proporcin de grasa aumenta. Los
componentes de la matriz del tejido conjuntivo comienzan a esta-
blecer enlaces cruzados. El pigmento lipofuscina (de desgaste) se
acumula en rganos tales como el encfalo, el corazn y el hgado.
Las caractersticas ms notables del envejecimiento son tanto
una disminucin de la capacidad funcional basal como una re-
duccin de la capacidad de adaptacin al estrs ambiental.
Aunque el pulso en reposo no cambia, con la edad disminuye el
mximo aumento con el ejercicio y el tiempo necesario para volver
a una frecuencia cardaca normal se prolonga. De igual forma, los
ancianos muestran una alteracin de la respuesta adaptativa a la
ingesta de hidratos de carbono. Su glucemia en ayunas suele ser
normal cuando se compara con la de las personas ms jvenes, pe-
ro el ascenso de la glucemia tras una comida rica en hidratos de
carbono es mayor, y su descenso es ms lento.
La base celular del envejecimiento se estudia en cultivos
Aunque las bases biolgicas del envejecimiento siguen siendo os-
curas, se admite que para dilucidarlas, al igual que en todas las
condiciones patolgicas, debe investigarse el nivel celular. Se han
propuesto varias teoras sobre el envejecimiento celular, pero las
pruebas aducidas por cada una de ellas son, en el mejor de los ca-
sos, indirectas y, a menudo, proceden de datos obtenidos de culti-
vos celulares. Una teora adecuada debe ser parsimoniosa, compa-
tible con las diferencias especficas de las especies en lo que se
refiere a la esperanza de vida, y compatibles con el hecho de que la
mayora de las clulas que no entran en el ciclo celular, como las
neuronas y los miocitos, sufren un declive funcional lineal y relati-
vamente uniforme con la edad. En la exposicin siguiente, se revi-
san las principales consideraciones sobre este discutido campo de
la investigacin.
El apoyo al concepto de que la esperanza de vida tiene una ba-
se gentica procede de estudios sobre clulas que se replican en
cultivos de tejido. A diferencia de las clulas cancerosas, las nor-
males que se mantienen en cultivo no tienen una capacidad de re-
plicacin ilimitada. Los fibroblastos humanos cultivados sufren
alrededor de 50 duplicaciones de poblacin, y despus se detienen
de forma irreversible en la fase G
1
del ciclo celular, sin dividirse
ms (Fig. 1-39). Cuando las clulas se exponen a virus oncgenos
(p. ej., SV40) o a un carcingeno qumico, continan replicndose
y se transforman, en cierto sentido, en inmortales. En varias espe-
cies se ha descrito una correlacin aproximada entre el nmero de
duplicaciones de la poblacin de fibroblastos y la esperanza de vi-
da. Por ejemplo, el nmero de duplicaciones de los fibroblastos de
rata es considerablemente menor que en el ser humano. Adems,
las clulas procedentes de personas con un sndrome de envejeci-
miento precoz del tipo de la progreria (vase ms adelante), tam-
bin muestran un nmero mucho menor de duplicaciones de la
poblacin in vitro.
No existe una modificacin demostrable in vivo relacionada
con el envejecimiento de la capacidad de replicacin de las clulas
que tienen un ciclo celular rpido (p. ej., clulas epiteliales del in-
testino). Por tanto, estamos ante la aparente paradoja de que las c-
lulas que se replican en cultivo tienen una esperanza de vida limi-
tada, mientras que, al parecer, el envejecimiento in vivo afecta sobre
todo a la capacidad funcional de las clulas que ya han hecho la
mitosis. En otras palabras, las personas no envejecen porque las c-
lulas de su aparato digestivo o de su sistema hematopoytico dejen
de replicarse. Sin embargo, si se admite que una de las funciones
de las clulas in vitro es la proliferacin, deber aceptarse que, sin
32 Lesin celular
100
80
60
40
20 40 60 80
Edad (aos)
F
u
n
c
i
n

(
%
)
Velocidad
de conduccin
nerviosa
Filtracin
glomerular
Contractilidad
cardaca
Capacidad vital
F I GURA 1-38
Disminucin de la capacidad fisiolgica humana en funcin de la
edad.
10 20 30 40 50 60
N
m
e
r
o

r
e
l
a
t
i
v
o

d
e

c
l
u
l
a
s
Duplicaciones de la poblacin
Carcingeno
o SV 40
Cultivo
primario
Senectud
C
l
u
l
a
s

i
n
m
o
r
t
a
l
i
z
a
d
a
s
F I GURA 1-39
Senescencia celular de los fibroblastos humanos cultivados. Nmero
de clulas cultivadas en funcin del nmero de las duplicaciones de
la poblacin. Tras unas 50 duplicaciones, las clulas dejan de dividir-
se y el cultivo muere. Sin embargo, si un virus o una sustancia qu-
mica transforman a las clulas, no se observar senectud celular,
pues las clulas se habrn inmortalizado y continuarn dividin-
dose de forma indefinida.
duda, esta capacidad funcional est muy disminuida y en muchos
estudios se utilizan clulas cultivadas como modelo para la inves-
tigacin del envejecimiento.
En la mitologa griega, los descendientes de uniones entre dio-
ses inmortales y seres humanos mortales, como Hrcules, tambin
eran mortales. De igual forma, la senectud celular in vitro es un ras-
go gentico que parece ser dominante. La prueba de ello es la de-
mostracin de que los hbridos entre clulas humanas normales in
vitro, que muestran un nmero limitado de divisiones celulares, y
clulas inmortalizadas con una capacidad de divisin indefinida,
envejecen. Este hallazgo demuestra la superioridad de la senectud
sobre la inmortalidad. En varios cromosomas humanos se han
identificado genes relacionados con el envejecimiento replicativo,
pero por el momento no se conocen las funciones precisas que co-
difica cada uno de ellos.
Telomerasa y senectud
Una atractiva explicacin del envejecimiento celular in vitro se cen-
tra en los elementos genticos situados en el extremo de los cromo-
somas, a los que se denomina telmeros. Estn formados por se-
cuencias cortas y repetidas de nucletidos (TTAGGG en los
vertebrados), de tamao variable entre 70 en Tetrahymena y 2000 en
el ser humano. Como la DNA polimerasa no puede copiar toda la
lnea de los cromosomas hasta su extremo, los telmeros tienden a
acortarse con cada divisin celular, hasta alcanzar una disminu-
cin crtica de su tamao que interfiere con la replicacin. Adems,
el estrs oxidativo induce una lesin en el DNA telomrico de ca-
dena nica, defecto que no puede repararse en los telmeros.
Para superar este problema de replicacin terminal, la mayo-
ra de las clulas eucariotas usan una enzima de tipo ribonucleo-
protena denominada telomerasa, que puede ampliar los extremos
de los cromosomas. Este hallazgo llev a proponer que el acorta-
miento de los telmeros actuara como un reloj molecular (repli-
cmetro), inductor de la senectud tras un nmero definido de di-
visiones celulares in vitro. En este contexto, la expresin ectpica
de telomerasa invierte el fenmeno de senescencia. Cuando se con-
sigue la inmortalizacin de las clulas in vitro, se comprueba tam-
bin la actividad de la telomerasa.
La senescencia funciona tambin como mecanismo oncosupre-
sor, pues limita la capacidad de replicacin de las clulas in vivo. Este
concepto implica que la senectud replicativa relacionada con el acor-
tamiento de los telmeros no ha evolucionado para producir el en-
vejecimiento, sino que es, ms bien, una caracterstica accidental de
un dispositivo biolgico de funcin oncosupresora. Por tanto, el
acortamiento de los telmeros hasta una longitud crtica activa al
sistema de punto de comprobacin dependiente de p53 en el ciclo
celular. Los ratones mutantes con una forma de p53 activada mues-
tran una aparicin precoz de fenotipos asociados al envejecimiento,
tales como acortamiento de la esperanza de vida, atrofia generaliza-
da de los rganos, osteoporosis, y disminucin de la tolerancia a dis-
tintos tipos de estrs. Estos datos concuerdan con la observacin de
que los ratones mutantes que carecen de telomerasa tienen concen-
traciones elevadas de p53 activada, y tambin una longevidad
menor y fenotipos asociados a una senectud precoz. Parece que el
acortamiento de los telmeros activa as mismo a otros genes onco-
supresores y se acepta que los inhibidores de la cinasa dependiente
de la ciclina (p16, p21 y p27) son los efectores clave del envejeci-
miento replicativo. Se han obtenido igualmente datos que sugieren
una va de terminacin del crecimiento en el ser humano indepen-
diente de los telmeros. Con esta base, las hiptesis actuales sostie-
nen que la terminacin del crecimiento suprime la tumorignesis,
pero que los cambios funcionales contribuyen al envejecimiento.
Factores genticos que influyen en el envejecimiento
Los invertebrados, incluidos los nematodos y las moscas, represen-
tan un grado de complejidad biolgica superior al conseguido en
los cultivos de tejidos. Los cortos tiempos de generacin de estos
organismos permiten estudiar las influencias genticas sobre el en-
vejecimiento y la longevidad.
Caenorhabtidis elegans es un gusano en el que se han identifica-
do mutaciones de un solo gen que amplan la esperanza de vida.
Una variedad de estas mutaciones (las mutaciones Age) ampla la
longevidad del nematodo en hasta cinco veces, un incremento ma-
yor del observado en cualquier otro modelo. Por ejemplo, las lla-
madas mutaciones reloj (clk) reducen la velocidad de gran parte de
las funciones relacionadas con el ndice metablico general (pro-
gresin del ciclo celular, natacin, bombeo de alimentos, etc.). Las
mutaciones Age tambin confieren resistencia frente a factores es-
tresantes, tanto ambientales (extrnsecos) como intrnsecos, entre
ellos los radicales libres de oxgeno, el shock por calor, y la radia-
cin ultravioleta. As pues, los genes que prolongan la vida de
C. elegans parecen actuar recortando la acumulacin de lesiones
celulares capaces de alterar los mecanismos de la homeostasis y,
por tanto, de acortar la esperanza de vida.
En experimentos con Drosophila resulta fcil obtener cepas lon-
gevas, usando las moscas de mayor edad como progenitoras. En
estos estudios, la mejor salud de las moscas viejas se asocia a una
negociacin, por la que las moscas jvenes tienen una forma fsi-
ca peor, puesta de manifiesto por su menor actividad y fertilidad,
en comparacin con los insectos originales. Por tanto, la poblacin
debi tener un conjunto de alelos que determinaban una forma f-
sica mejor en la juventud y un deterioro de la misma a edades ms
avanzadas, fenmeno denominado pleiotropa antagonista. Esta
doctrina se aplica tambin a la proteccin frente al cncer por me-
canismos oncosupresores a costa del fomento de los procesos de
envejecimiento.
Enfermedades de envejecimiento prematuro
En el ser humano, la modesta correlacin de longevidad entre perso-
nas emparentadas y la excelente concordancia de la esperanza de vi-
da entre gemelos idnticos llev a aceptar el concepto de que los fac-
tores genticos influyen en el envejecimiento. La existencia de
enfermedades hereditarias asociadas a un envejecimiento prematuro
respalda esta idea. Todo el proceso del envejecimiento se condensa
en un sndrome gentico llamado progeria de Hutchinson-Guilford,
con una esperanza de vida inferior a 10 aos, y caracterizado por
manifestaciones tales como calvicie de patrn masculino, cataratas y
cardiopata isqumica. Por el momento, no se conocen las bases bio-
lgicas de esta enfermedad.
El sndrome de Werner (SW) (Fig. 1-40) es una rara enferme-
dad autosmica recesiva caracterizada por cataratas precoces, ca-
da del cabello, atrofia de la piel, osteoporosis y aterosclerosis. Los
afectados corren tambin mayor riesgo de desarrollar diversos ti-
pos de cncer y suelen fallecer hacia el quinto decenio de sus vidas,
como consecuencia de un cncer o de una enfermedad cardiovas-
cular. El fenotipo de los pacientes con SW refleja un envejecimiento
prematuro. El gen del SW, localizado en el brazo corto del cromo-
soma 8, codifica una DNAhelicasa, enzima que desenrolla los d-
plex de DNA para permitir el acceso al molde a las protenas que
se unen al DNA. Por tanto, las helicasas son esenciales para el
mantenimiento de la estabilidad genmica. Las clulas de los pa-
cientes con SW muestran deleciones, inversiones y translocaciones
recprocas de los cromosomas (vase el Captulo 6). Se cree que el
envejecimiento prematuro de esta enfermedad se debe a la acumu-
lacin progresiva de lesiones genticas, con las consiguientes pr-
didas funcionales.
El envejecimiento podra estar relacionado
con la acumulacin de alteraciones somticas
El estrs oxidativo es una consecuencia invariable de la vida en
una atmsfera rica en oxgeno. Una hiptesis importante sostiene
que la prdida de funcin caracterstica del envejecimiento se debe
a la acumulacin progresiva e irreversible de lesiones oxidativas.
Estas lesiones se manifestaran como 1) peroxidacin de los lpidos
de las membranas, 2) modificaciones del DNA(roturas de la cade-
na, alteraciones de bases, enlaces cruzados DNA-protenas) y 3)
oxidacin de las protenas (prdida de grupos sulfhidrilo, carboni-
lacin). En las clulas normales, el estrs oxidativo no es trivial,
pues hasta el 3% del consumo total de oxgeno se destina a la ge-
neracin de aniones superxido y de perxido de hidrgeno. Se
calcula que una sola clula sufre alrededor de 100 000 agresiones
diarias a su DNApor parte de los radicales libres de oxgeno, y que
en cualquier momento, 10% de las molculas proteicas estn mo-
dificadas por complejos carbonilo. As pues, las defensas antioxi-
dantes no son totalmente eficientes y la lesin oxidativa progresiva
de la clula podra ser responsable, al menos en parte, del proceso
de envejecimiento.
La velocidad de generacin de especies de oxgeno reactivas es
proporcional a la velocidad global del metabolismo de un organis-
mo. La teora de que el envejecimiento est relacionado con el es-
trs oxidativo se basa en varias observaciones: 1) los animales de
mayor tamao suelen tener esperanzas de vida superiores que los
ms pequeos, 2) la velocidad metablica es inversamente propor-
cional al tamao corporal (cuanto mayor es un animal, ms lento
es su metabolismo) y 3) la generacin de especies de oxgeno acti-
vadas es inversamente proporcional al tamao del cuerpo.
Los experimentos realizados con Drosophila, en los que la sobre-
expresin de los genes de la SOD o la catalasa prolongan de forma
significativa la esperanza de vida, confieren importancia al estrs
oxidativo como gnesis del envejecimiento. Adems, como se sea-
l anteriormente, la prctica totalidad de los gusanos y las moscas
longevos presentan defensas antioxidativas mayores. Tambin se
ha descrito que la actividad de la SOD en el hgado de distintos pri-
mates es directamente proporcional a la esperanza de vida mxima.
La demostracin de que la lesin oxidativa de los lpidos, las prote-
nas y el DNAen los animales viejos es un dato adicional favorable a
la correlacin entre la lesin oxidativa y el envejecimiento.
Otra prueba del aumento progresivo de la lesin oxidativa con
el envejecimiento es el depsito del pigmento lipofuscina, sobre to-
do en las clulas posmitticas de rganos como el encfalo, el cora-
zn y el hgado. Este pigmento pardo se acumula en los lisosomas
y contiene productos de la peroxidacin de los cidos grasos insa-
turados. Aunque esta acumulacin no produce alteraciones funcio-
nales directas, se ha propuesto que la presencia del pigmento refle-
jara la peroxidacin continua de los lpidos de las membranas
celulares, debida a la insuficiencia de las defensas frente al estrs
provocado por el oxgeno activado.
De igual forma, se ha propuesto que la lesin oxidativa de las
mitocondrias desempeara tambin un papel importante en el en-
vejecimiento. La respiracin aerbica de las mitocondrias es la
fuente principal de especies de oxgeno reactivas en la clula. El
DNAmitocondrial es muy sensible a la lesin producida por el ra-
dical hidroxilo y, progresivamente, a lo largo de la vida humana se
producen ms de 100 deleciones distintas del DNA. Asu vez, estos
defectos del DNA podran dar lugar a nuevos aumentos de la ge-
neracin de especies txicas de oxgeno en las mitocondrias, con la
consiguiente creacin de un crculo vicioso.
Desde hace ms de medio siglo se sabe que la restriccin calri-
ca en los roedores y otras especies inferiores aumenta la longevidad.
Sin embargo, esta prolongacin de la esperanza de vida mediante la
restriccin calrica no se ha confirmado en los primates ni en el ser
humano. Segn ciertos estudios, la ampliacin de la esperanza de
vida en los roedores mediante restriccin calrica se asocia a un esta-
34 Lesin celular
Actividad metablica
Estrs oxidativo
Lesin somtica
Factores
genticos
Genes reloj
Reparacin del DNA
Respuestas al estrs
Defensas antioxidantes
Factores
ambientales
Ingesta calrica
Enfermedades intercurrentes
Agresiones exgenas
(radiacin, sustancias qumicas, etc.)
Alteracin del DNA
Aductos proteicos
Peroxidacin de los lpidos
Envejecimiento
F I GURA 1-41
Factores que influyen en el desarrollo del envejecimiento biolgico.
F I GURA 1-40
Progeria. Nia de 10 aos con las caractersticas tpicas del envejeci-
miento prematuro asociado a la progeria.
do hipometablico, anlogo al efecto de la mutacin reloj en C. ele-
gans. En estos animales sometidos a restriccin calrica, el aumento,
relacionado con la edad, de la velocidad de generacin de especies
de oxgeno reactivas en las mitocondrias est amortiguado, la acu-
mulacin de lesiones oxidativas es menor, y hay menos signos de
peroxidacin de lpidos y de alteraciones oxidativas de las protenas.
Resumen de las hiptesis sobre el envejecimiento
Una vez superado el perodo reproductor, la evolucin pierde el
inters por el individuo y abandona al organismo a los aconteci-
mientos frente a los cuales la naturaleza no proporciona protec-
cin. Como se expuso anteriormente, la doctrina de la pleiotropa
antagonista postula la existencia de genes que son beneficiosos du-
rante el desarrollo y el perodo reproductor, pero que ejercen in-
fluencias funestas en las etapas posteriores de la vida. La hiptesis
alternativa de la acumulacin de mutaciones sostiene que la supre-
sin evolutiva de los genes que son peligrosos para los individuos
jvenes de una especie crea una presin que favorece a los alelos
que retrasan la consecucin de un fenotipo nocivo hasta pasado el
perodo reproductor. Por ltimo, la principal teora no gentica de-
fiende que es la simple acumulacin de varias lesiones celulares la
que termina por conducir a la senectud. Los datos de que hoy se
dispone indican que todas estas hiptesis podran no ser incompa-
tibles entre s y que todos los mecanismos postulados podran con-
tribuir al envejecimiento (Fig. 1-41). Segn este concepto, aunque
el envejecimiento est sometido en cierto modo al control gentico,
es poco probable que exista un programa gentico predetermina-
do de envejecimiento. Lo ms probable es que los efectos combi-
nados de varios genes acaben por dar lugar a la acumulacin de
mutaciones somticas, deficiencias de la reparacin del DNA, aco-
pio de lesiones oxidativas de las macromolculas, y otros efectos
diversos de la funcin celular, todo lo cual culminara en la insufi-
ciencia progresiva de los mecanismos homeostticos caracterstica
del envejecimiento. Como dijo Maimnides Las fuerzas que act-
an al nacer y durante la existencia temporal del hombre son las
mismas que actan para su destruccin y muerte.
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RESUMEN 0E C0NTENl00 0E:
Patoloya estructural de Rubn, 4 ed.

CAPTULD 1 CAPTULD 15
CAPTULD 4
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CAPTULD 5
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CAPTULD 1
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CAPTULD 10
CAPTULD 26
CAPTULD 11
CAPTULD 27
CAPTULD 12
CAPTULD 28
CAPTULD 13
CAPTULD 2
CAPTULD 14
CAPTULD 30
LesIon celular. El pncreas.
nflamacIon. El rIon.
PeparacIon, regeneracIon El tracto urInarIo
y fIbrosIs. InferIor y el sIstema
reproductor masculIno.
nmunopatologia.
El aparato genItal
NeoplasIa.
femenIno.
Enfermedades gentIcas
La mama.
y del desarrollo.
Hematopatologia.
Trastornos
hemodInmIcos. El sIstema endocrIno.
Patologia ambIental y 0Iabetes mellItus.
nutrIcIonal.
La amIloIdosIs.
Enfermedades
La pIel.
InfeccIosas y parasItarIas
Cabeza y cuello.
7asos sanguineos
Huesos y artIculacIones.
El corazon
El musculo esqueltIco.
Aparato respIratorIo.
El sIstema nervIoso.
El aparato dIgestIvo.
El ojo.
El higado y las vias
CItopatologia.
bIlIares.

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, (un electrn), el perxido

) se produce sobre todo por escapes en el

. En las clulas inflamatorias fagocitarias, la ac-

son catabolizados por la superxido dismutasa pa-

) Generado por prdidas en la cadena de

) se forma por interaccin del superxido

) con el xido ntrico (NO).

El radical libre ONOO

ataca a una amplia variedad de mol-

), una especie muy reactiva. En circunstancias

se neutraliza por efecto de la SOD y la cantidad de

que se produce es muy escasa. Sin embargo, la I/R rompe

Como el radical hidroxilo, el triclorometilo es un potente inicia-

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