Primera Unidad Acadmica

Departamento de Biologa Celular e Histologa

Ao 2012








Taller IV de Gentica:
La Herencia Multifactorial
























Material de lectura

LA HERENCIA MULTIFACTORIAL

Introduccin

En las primeras dcadas del siglo XX se plante la necesidad encontrar otra forma de
herencia que explicara aquellos casos que no seguan los criterios de la herencia
mendeliana. La polmica entre los genetistas de esos aos giraba alrededor de como
justificar la herencia de caracteres cuantitativos de variacin continua dentro de un
rango de medidas si estos estuvieran codificados por un solo gen, asimismo la herencia
de muchas enfermedades comunes que no se presentan de acuerdo con los patrones
monognicos y en las que la influencia del ambiente es evidente. A la nueva propuesta
se le dio diferentes nombres pero los ms aceptados son los de herencia multifactorial
o no mendeliana. Estos nombres son poco precisos a raz de que existen diferentes
elementos involucrados y slo hacen referencia a la idea de una conjuncin de factores
genticos y ambientales con un peso relativo variable e indeterminado de cada uno. Pero
al da de hoy, y a pesar de que ha mejorado mucho nuestro conocimiento del genoma
humano, existen todava muchas dificultades para adentrarse en la profundidad de las
bases genticas y moleculares de la mayora de las enfermedades con este tipo de
herencia compleja. A menudo se descubren ms genes o loci involucrados y an as la
ocurrencia y recurrencia de estas patologas siguen siendo impredecibles y complican
sobremanera el asesoramiento gentico.


La patogenia de los defectos congnitos y de las enfermedades de la vida adulta

Un ejemplo de patologas con herencia multifactorial lo constituyen la mayora de los
defectos congnitos comunes. Los defectos del tubo neural, las fisuras orales, las
cardiopatas, la luxacin de cadera, la gastrosquisis, la estenosis pilrica etc., no tienen
una patogenia reconocida y no aparecen en proporciones constantes en una familia. Se
presentan ms frecuentemente en forma aislada y mucho menos frecuentemente como
parte de sndromes, sean estos cromosmicos o gnicos. Tambin pueden ser inducidos
por agentes teratognicos, en forma accidental o experimental. Pero en la mayora de los
casos no hay dudas que en su etiologa hay una asociacin de factores genticos y
ambientales aunque el camino final comn en el desarrollo de la patologa es todava
desconocido. Ms an, podran existir factores desencadenantes an no sospechados en
esta forma de herencia compleja.
Este tipo de herencia es tambin aplicable a las enfermedades comunes del adulto:
diabetes, hipertensin arterial, enfermedad coronaria, asma, vrices, cncer,
esquizofrenia, Alzheimer, etc., donde se aprecia cierta tendencia familiar a estos
padecimientos, dados necesariamente por factores genticos, pero en los que las
condiciones ambientales influyen decididamente en su aparicin y hasta pueden llegar a
modificar su historia natural. Gran parte del trabajo mdico se enfoca en lograr cambios
favorables en este ltimo aspecto. Muchos autores prefieren el nombre de
enfermedades de herencia compleja para estas patologas del adulto.
Otras evidencias en que se apoyaron quienes postularon este tipo de herencia lo
constituyen las discrepancias y concordancias entre los gemelos monocigticos y
dicigticos. En los primeros, est claro que a pesar de que ambos tienen la misma
constitucin gentica, y gran parecido fsico, pueden tener defectos congnitos
diferentes y padecer enfermedades distintas en la adultez. Lo ms probable es que se
mueran por causas y a edades diferentes. Estos ensayos de la naturaleza dieron pie a
muchos trabajos de clculos matemticos con el fin de estimar la tasa de heredabilidad
de distintos caracteres.
Un mayor conocimiento de las enfermedades multifactoriales y la diseccin
molecular de los fenotipos complejos es una de las nuevas fronteras de la gentica
mdica. A pesar de todos los esfuerzos hechos hasta ahora, la pobre predictibilidad
sigue siendo una caracterstica de esta forma de herencia


La herencia polignica y los rasgos cuantitativos normales

La controversia histrica que dividi a los genetistas de las primeras dcadas del
siglo pasado era para explicar la herencia de rasgos fsicos especialmente los que
pueden ser medibles como la talla, el peso, la fuerza, la presin arterial, el coeficiente
intelectual, etc., que tienen valores continuos y siguen una distribucin normal en la
poblacin (curva gaussiana).
Sabemos que la herencia mendeliana, o monognica, requiere de la presencia o ausencia
de un rasgo dado por un gen, o lo que es lo mismo, para cada enfermedad monognicas
hay una mutacin. Sin embargo, los rasgos cuantitativos de valores continuos son
polignicos y estn dados por dos, tres o ms genes segn el rasgo. Sera entonces como
que varios factores independientes asociados permiten la variacin cuantitativa y esta, a
su vez, se correlaciona con las caractersticas familiares. Esta explicacin de la herencia
polignica concili por fin a los mendelianos y los biometricistas.
La determinacin gentica estara dada por pocos loci (oligognico) o por muchos
loci (polignico) donde habra una contribucin de cada uno con un pequeo efecto
individual. Por esta razn, algunos autores siguen usando el trmino herencia
polignica como sinnimo de herencia multifactorial aunque no desconocen la
contribucin de los factores ambientales, que podra ser mayor o menor segn los casos.


Los genes de susceptibilidad

Los ltimos quince aos han sido prolficos en la investigacin de las bases genticas
de las enfermedades de herencia multifactorial por la preponderancia de estas en la
patologa humana. La mayor cantidad de recursos tcnicos automatizados ha permitido
estudios moleculares en gran escala y as se han estudiado muchos genes candidatos
para estas enfermedades y su distribucin en algunas poblaciones. La invalorable ayuda
de la metodologa estadstica permiti identificar aquellos loci que dan una mayor
susceptilibilidad. En la herencia multifactorial, la presencia de uno de estos genes
mutados no significa el desarrollo de la enfermedad.
La susceptibilidad para padecer una enfermedad podra no estar dada necesariamente
por mutaciones sino por pequeos cambios que modifiquen la expresin de un gen.
Estas variantes podran tambin estar en la poblacin sana y slo la combinacin con
variantes similares en otros loci podran llegar a causar un fenotipo patolgico. En
consecuencia estas variantes o marcadores podran no tener el mismo significado para
todas las poblaciones o grupos humanos. Ms an, podran tambin existir variantes
protectoras que modifiquen las condiciones de ocurrencia o desenlace de una patologa
con lo cual la impredictibilidad sigue siendo manifiesta en este tipo de herencia, en la
que, cuanto ms ahondamos mas compleja se nos hace.
Hoy por hoy, los riesgos que se dan a las personas de padecer una enfermedad en el
futuro son slo aplicables a poblaciones ms homogneas y bien estudiadas. Los grupos
con mayor endogamia, como la colectividad juda ashkenazi, presentan riesgos
particulares y por lo tanto la extrapolacin de estos riesgos a otras poblaciones
constituye un error metodolgico. El futuro podra ser diferente por los ingentes
esfuerzos y recursos destinados en este sentido.
Otra aplicacin de los loci de susceptibilidad es la identificacin de variantes
relacionadas con la respuesta a la teraputica farmacolgica, a fin de identificar los
individuos enfermos ms susceptibles al tratamiento con una determinada droga y
tambin aquellos que sern resistentes.


La hiptesis del umbral de predisposicin

Se ha propuesto hace mucho que en la herencia multifactorial la aparicin de una
enfermedad estara dada por una suma de factores que alcanzaran un umbral a partir
del cual se instala. Este modelo intenta explicar la aparicin de un fenotipo anormal,
como una malformacin congnita, en la poblacin general normal. De igual manera,
los casos familiares de una patologa se explicaran por la suma particular de factores
dados en esa familia, con mayor peso de lo gentico, que predispondra a su aparicin.
El hecho de que puedan existir varios afectados en una familia podra tener
semejanzas con un patrn autosmico dominante. La diferencia est en que no suelen
alcanzar mismas proporciones y, por otro lado, los riesgos de recurrencia en las
multifactoriales son variables. En la herencia mendeliana estos riesgos son fijos, no
dependen del nmero de afectados, y disminuyen equitativamente a la mitad a medida
que nos alejamos en el grado de parentesco.
En los casos en que hay una mayor tendencia de individuos de un sexo a padecer una
patologa, como por ejemplo la mayor incidencia de estenosis pilrica en varones o la
de luxacin de cadera en mujeres, se ha postulado la existencia de un doble umbral de
predisposicin, diferente para cada sexo, siendo ms alto para el sexo que es menos
frecuentemente afectado. El sexo femenino tendra un umbral ms alto para la estenosis
pilrica y lo opuesto ocurre con la luxacin de cadera. Por lo tanto, la afectacin de un
individuo del sexo menos susceptible equivaldra a una mayor suma de factores
genticos en esa familia.
La consanguinidad y la endogamia estn clsicamente relacionadas con las
enfermedades autosmicas recesivas pero tambin elevan los riesgos para las
enfermedades multifactoriales. Particularmente, los riesgos para defectos congnitos se
duplican.


El asesoramiento gentico y los riesgos empricos

El asesoramiento gentico en las enfermedades multifactoriales no se maneja con los
riesgos tericos de la herencia mendeliana, sino con riesgos empricos obtenidos por
estudios poblacionales en gran escala. Aqu las cifras no son fijas sino que varan segn
la incidencia de la enfermedad en esa poblacin. Hay poblaciones con una alta
incidencia de una patologa que en otras puede ser muy rara. Los riesgos para una
enfermedad multifactorial por lo general no son altos. En los casos familiares el riesgo
aumenta cuanto mayor es la severidad de la patologa y cuanto mayor es el nmero de
afectados. La incidencia en la poblacional no suele mostrar modificaciones bruscas,
salvo por causas migratorias o, en el mejor de los casos, por polticas de prevencin
primaria eficientes. De todas maneras, las cifras deben ser revisados y actualizados
permanentemente.
De igual manera, el riesgo de recurrencia se establece por estudios que acopian la
experiencia de muchas otras familias en igual situacin. Si tomamos el ejemplo de la
espina bfida, el riesgo de la poblacin general es del 0,1 %, pero si la pareja tuvo un
hijo previo con espina bfida el riesgo se eleva al 4%. En el caso de 2 hijos afectados
alcanza al 10%. Un ejemplo relacionado con la severidad de la afeccin se puede
observar con las fisuras orales. El riesgo de recurrencia para un hijo con fisura labial
unilateral es del 4% pero si la malformacin es bilateral e involucra tambin al paladar
el riesgo alcanza el 7%. Si uno de los padres es tambin afectado, este riesgo es del
12%.
El grado de parentesco con el afectado tambin modifica los riesgos. Es mayor para
los parientes de primer grado que se calcula como la raz cuadrada de la frecuencia
poblacional. Esto quiere decir que el riego de recurrencia es mayor cuanta ms alta es la
frecuencia de la patologa. Sin embargo, este riesgo disminuye marcadamente para los
parientes ms alejados.
Hay muchos trabajos que relacionan las malas condiciones socioeconmicas y
deficiencias nutricionales con la ocurrencia de defectos del tubo neural, como son la
anencefalia y la espina bfida. La suplementacin con cido flico de la dieta de la
mujer en forma prericoncepcional es una medida preventiva que ha permitido disminuir
la recurrencia de esta patologa en el mundo. La experiencia de Irlanda fue muy
interesante en ese sentido donde los DTN (Defectos del Tubo Neural) tenan una
incidencia alta, por encima del 5/1000, y lograron bajar tanto la recurrencia como la
ocurrencia. Lo mismo pas en otros pases y eso condujo a la adopcin de la poltica de
suplementacin de alimentos bsicos, las harinas como en nuestro pas, para disminuir
la ocurrencia de la patologa. Lo curioso es que, a pesar de todos estos logros, no se ha
podido disminuir la incidencia de los DTN por debajo de 1/1000. Esto nos est
indicando que estaran actuando otros factores con lo cual lo ambiental del tipo antes
citado no constituira la nica causa.
Un caso particular para el asesoramiento gentico son las patologas con
predisposicin diferente por sexo. Cuando ocurre la afectacin de un individuo del
sexo menos susceptible el riesgo para la recurrencia en un siguiente hijo es ms elevado.
Se supone que se han acumulado ms factores que permitieron superar un umbral ms
alto y por lo tanto hay ms riesgo de repeticin, sobretodo en el sexo ms susceptible.
En el caso de la estenosis pilrica, que es ms comn en varones, el riesgo para los
hermanos varones de un varn afectado es del 4% pero para los hermanos varones de
una mujer afectada es del 9%.


El asesoramiento gentico en las enfermedades comunes del adulto

Para las enfermedades comunes del adulto los factores de riesgo antes mencionados
son tambin vlidos pero la investigacin ha ido profundizando el conocimiento de sus
bases genticas y moleculares. Esto permite conocer marcadores genticos y usarlos en
estudios predictivos a nivel individual. Dems esta mencionar que los estudios para el
rastreo de individuos de alto riesgo para una patologa se necesitan de estudios previos y
datos corroborables de la poblacin a la que pertenecen para tener valor predictivo ms
confiable. Lo que es vlido para una poblacin puede no ser para otra porque la
incidencia, y quiz la etiologa de la patologa, sean diferentes. Un ejemplo, el riesgo
que se le da a una mujer que tiene las mutaciones en los genes BRCA 1 y BRCA 2
difiere mucho segn las poblaciones: Para una mujer juda ashkenazi significa un riesgo
del 70% de desarrollar cncer de mama u ovario en el futuro pero para alguien de la
poblacin general, y sin antecedentes familiares, el riesgo es desconocido. (en nuestro
pas, se estima que se modifica muy poco del resto de la poblacin mundial). Entonces
la lectura de esto debe ser que, an para los ms expuestos, que el hallazgo de una
mutacin o marcador de susceptibilidad no significa que indefectiblemente van a
desarrollar la enfermedad. En consecuencia, no pocas veces el asesoramiento para
individuos de bajo riego resulta incierto y una mayor certeza queda supeditada a ms
conocimiento de la patologa en cuestin. Por ltimo, aquellos estudios que pretenden
predecir de que se va a enfermar una persona en el futuro o de que van a morir son un
engao.
La influencia de los factores ambientales es ms difcil de estimar pero un mayor
conocimiento de los factores genticos ayuda a identificarlos. Por ejempl: en el cncer
colorectal se ha detectado la participacin de varios genes supresores de tumores lo que
permite inferir cuales carcingenos ambientales pueden tener mayor incidencia. Lo
mismo pasa con la diabetes con la que la identificacin de diferentes genes para la tipo 1
que refuerza la idea da la participacin de factores externos de tipo infeccioso, y para la
tipo 2, nutricionales.
Por ltimo, hay enfermedades multifactoriales que en algunas circunstancias pueden
tener otra forma de herencia. En algunas familias la misma enfermedad puede darse con
un patrn de herencia mendeliano, ya sea autonmico dominante, autonmico recesivo
o ligado al X. Esto es as, tal vez por la preponderancia los genes involucrados y a
mecanismos que probablemente desconocemos.


Tabla 1: Incidencias poblacionales aproximadas y riesgos empricos para
algunos defectos congnitos


Defecto congnito
Incidencia
poblacional
1 hermano
afectado
1 padre y
1 hermano
afectados
Comunicacin interventricular (CIV) 3/1000 4% 10%
Comunicacin interauricular (CIA) 1/1000 3% 10%
Anencefalia 0,5/1000 4% -
Mielomeningocele 0,7/1000 4% 10%
Fisura labial unilateral 0,7/1000 3% 9%
Fisura labial bilateral 0,2/1000 7% 12%
Fisura de paladar 0,2/1000 3% 6%
Fisura labiopalatina 0,7/1000 6% 11%
Luxacin de cadera V: 0,3/1000
M: 1,5/1000
11%
1%
17%
6%
Estenosis pilrica V: 3/1000
M: 1/1000
4%
9%
-
-
V: varones M: mujeres







Resumen de las caractersticas de la Herencia Multifactorial


1- No se presentan con un patrn distintivo en las familias y hay un mayor nmero de
casos aislados. Por lo general son desrdenes frecuentes en la patologa humana.

2- A pesar de los avances, an se conoce poco de las bases genticas y moleculares de
estas enfermedades pero hay una clara asociacin de factores genticos y ambientales y
el peso relativo de cada uno es difcil de determinar.

3- En la determinacin gentica se reconoce la participacin de mltiples genes o loci
(polignica) y la contribucin de cada uno sera pequea y variable. Algunos loci
parecen tener ms relevancia que otros pero tambin pueden ser encontrados en la
poblacin normal.

4- Los riesgos que se dan son empricos y provienen de estudios poblacionales. Las
cifras varan segn la incidencia de la patologa en la poblacin y en donde existen
importantes diferencias tnicas. Los riesgos de recurrencia son estimados por estudios
hechos en familias con la misma afeccin.

5- El riesgo de recurrencia es mayor cuando hay ms de un miembro afectado en la
familia y cuando la patologa es ms severa. Es tambin mayor para los parientes ms
cercanos y cae abruptamente para los ms alejados. En el caso de diferente
susceptibilidad por sexo, el riesgo aumenta cuando el afectado es del sexo menos
susceptible.

6- La consanguinidad y la endogamia favorecen la aparicin de estas enfermedades. El
riesgo para defectos congnitos se duplica.

7- Los estudios de marcadores de susceptibilidad intentan establecer los riesgos para el
desarrollo una enfermedad y hasta predecir su gravedad. Estos estudios tienen diferentes
alcances segn las patologas pero de ninguna manera son diagnsticos y las diferencias
poblacionales conspiran contra su capacidad predictiva.

8- La identificacin de factores predisponentes de tipo ambiental brinda la oportunidad
para las acciones orientadas a la prevencin primaria.














Ejercicios de Herencia Multifactorial

1- Las siguientes enfermedades tienen un patrn de herencia conocido. Indique el que
corresponde es cada caso.

a) Acondroplasia Referencias:
b) Fibrosis qustica AD: autonmica dominante
c) Enfermedad coronaria AR: autonmica recesiva
d) Anencefalia XR: ligado al X recesivo
e) Hemofilia XD: ligado al X dominante
f) Albinismo oculocutneo MF: multifactorial
g) Hipertensin arterial
h) Neurofibromatosis
i) Hipotiroidismo congnito
j) Psoriasis
k) Distrofia muscular de Duchenne
l) Daltonismo
ll) Cncer espordico
m) Diabetes mellitus
n) Displasia de cadera
o) Estensis pilrica
p) Huntington
q) Fenilcetonuria
r) Cardiopatas congnitas
s) Incontinencia pigmenti
t) Obesidad
u) Fisura labiopalatina




2- Marque las caractersticas que se corresponden con los de la herencia multifactorial.

Monognica Polignica
Riesgos empricos variables Riesgos tericos fijos
Importa la incidencia poblacional No importa la incidencia poblacional
Comprende desrdenes muy raros Comprende desrdenes ms comunes
Tienen umbral de predisposicin No tienen umbral de predisposicin
Solo determinado por genes Influencia variable del medio
ambiente

Consanguinidad aumenta riesgos Consanguinidad no aumenta riesgos
Ocurrencia predecible Ocurrencia poco predecible
Medidas preventivas posibles Medidas preventivas no posibles






3- De la siguiente lista marque los factores que elevan el riesgo de recurrencia de una
enfermedad multifactorial.

a) Endogamia
b) Mayor gravedad de los afectados
c) Edad materna avanzada
d) Estudios prenatales invasivos
e) Consumo de cido flico
f) Mutaciones de novo
g) Padres afectados
h) Multiparidad
i) Hermanos afectados
j) Alta incidencia poblacional de la enfermedad
k) Anomalas cromosmicas
i) Edad paterna avanzada



4- Si un defecto congnito A tiene un riesgo de recurrencia del 4% porque uno de los
padres es afectado y otro defecto congnito B tiene un riesgo del 50% por iguales
condiciones. Diga y justifique:

a) Cul es ms probable que sea multifactorial y cul autosmico dominante?
...

b) En cul de los defectos aumentara el riesgo por la aparicin de un siguiente
afectado en la hermandad?
.


5- Si nace una nia con estenosis pilrica, Qu sexo fetal tiene mayor riesgo para un
prximo embarazo de la pareja?
a) Varn
b) Mujer


6- En un embarazo gemelar de distinto sexo, el feto femenino tiene un
mielomeningocele y en el otro feto no se pudo evaluar ecogrficamente la columna
vertebral por su posicin. Cmo asesorara a los padres?, Cul es riesgo de que el otro
feto est tambin afectado? Cul es el riesgo de recurrencia para un prximo
embarazo? Existen medidas preventivas?