191

C
lsicamente se le ha atribuido a la insulino-re-
sistencia (IR) heptica y muscular la principal
responsabilidad en la etiopatogenia de la diabetes
mellitus tipo 2 (DM2). El aumento de la sntesis
heptica de glucosa y la disminucin de su capta-
cin por el msculo llevaran al aumento progresi-
vo de los niveles de glicemia, lo que asociado a una
secrecin deciente de insulina por la clula beta
pancretica, determinaran la aparicin del cuadro
clnico de la DM2
(1)
. En la actualidad, Defronzo
y otros autores han demostrado la participacin de
otros componentes en la progresin a la DM2. Re-
visaremos brevemente el mecanismo a travs del
cual cada uno ellos determina IR y progresin ha-
cia la DM2.
INSULINO RESISTENCIA
La IR tiene una base gentica, pero factores epige-
nticos que actan desde la vida intrauterina como
el retardo de crecimiento o la diabetes gestacional
y factores ambientales como el sedentarismo y la
sobrenutricin, llevan a que se maniesten sus re-
percusiones.
En sujetos con DM2 est demostrado que existe
una severa IR heptica y muscular. En condiciones
siolgicas, el hgado es el principal responsable
de producir la glucosa necesaria para mantener
las funciones cerebrales en condiciones de ayuno.
Despus de un ayuno nocturno, los sujetos con
SUMMARY
Rev Hosp Cln Univ Chile 2012; 23: 191 - 6
Mecanismos siopatolgicos de la
diabetes mellitus tipo 2
Vernica Araya Q.
Seccin Endocrinologa y Diabetes, Depto. de Medicina, HCUCH.
Classically, it has been attributed to muscle and liver insulin resistance (IR) the main responsibility
in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus (DM2). To date, several authors have shown
the involvement of other components in its progression. The adipose tissue plays an important
role for the increase in circulating free fatty acids due to enhanced lipolysis, which results in
increased liver and muscle IR. Incretins, secreted in small bowel, potentiate insulin secretion
in response to the ingestion of fat and carbohydrate. In type 2 diabetic subjects, it has been
demonstrated alterations in its levels. In the diabetic kidney, increases in SGLT2 transporter
expression, enhances glucose reabsorption. Also in the brain, IR could be manifested,
determining changes in appetite and satiety regulation. Finally, increased levels of glucagon
and the progression of beta cell failure, determine the onset of hyperglycemia. The mechanism
through each of them determines IR and progression to DM2 are reviewed.
Revista Hospital Clnico Universidad de Chile 192
DM2 tienen una tasa de produccin de glucosa
casi 25% superior que los sujetos no diabticos,
con niveles de insulina hasta 3 veces mayores, in-
dicando una resistencia al efecto supresor de la in-
sulina sobre la produccin heptica de glucosa o
neoglucognesis
(2)
. La alteracin de la glicemia de
ayuno que presentan algunos sujetos denominados
prediabticos, corresponde a un reejo de esta IR
heptica y neoglucognesis aumentada.
A nivel del msculo, la IR determina una dismi-
nucin en la fosforilacin del receptor de insulina;
alteraciones en el transporte de glucosa, funda-
mentalmente por defectos en la translocacin del
transportador GLUT 4; defectos en la activacin
del sustrato del receptor de insulina IRS-1; dismi-
nucin en la oxidacin de glucosa y disminucin
en la sntesis de glicgeno
(3)
. En sujetos con DM2,
existe una disminucin de la captacin de gluco-
sa en toda la supercie corporal, evaluada con la
tcnica de clamp
(4)
. Sin embargo, la va de MAP
kinasa (protena mitognica activada), relaciona-
da con vas intracelulares de proliferacin celular,
inamacin y aterognesis, mantiene su respuesta
normal a insulina y en condiciones de hiperinsu-
linemia, favorece las complicaciones asociadas al
riesgo cardiovascular aumentado presente en estos
casos
(3,5)
.
TEJIDO ADIPOSO
En sujetos insulino resistentes existe una liplisis
aumentada en el adipocito por la disminucin de
la sensibilidad a la insulina y su efecto antilipo-
ltico. Esto determina un aumento de los cidos
grasos libres en circulacin. El aumento crnico de
estos cidos grasos determina por una parte mayor
IR heptica y muscular, con aumento de la pro-
duccin heptica de glucosa y disminucin de su
captacin perifrica y tambin, un deterioro de la
clula beta y de la secrecin de insulina
(6)
. Estos
efectos se han denominado lipotoxicidad. Adems
estas clulas adiposas tienen una capacidad dismi-
nuida de almacenar grasa por lo que cuando se ex-
cede su capacidad de almacenamiento, se produce
un desborde hacia el hgado, msculo, clulas beta
y clulas endoteliales, determinando mayor IR,
disminucin de la secrecin de insulina y ateros-
clerosis
(7)
.
Por otra parte, la IR induce en el adipocito la pro-
duccin de adipocitoquinas inamatorias y atero-
gnicas y disminucin de la secrecin de adiponec-
tina, una adipocitoquina insulino sensibilizadora.
TEJIDO GASTROINTESTINAL
Hace bastantes aos se demostr que la ingestin
de glucosa oral determina una respuesta secretoria
de insulina mayor que cuando la glucosa se admi-
nistra por va intravenosa
(8)
. A esta respuesta se le ha
denominado efecto incretina. Las principales in-
cretinas corresponden a GLP-1 (glucagon like pep-
tide-1), secretado por las clulas L del ileon distal
y GIP (pptido inhibitorio gstrico o polipptido
insulinotrpico estimulado por glucosa), secreta-
do por las clulas K del duodeno. Estas incretinas
potencian la secrecin de insulina en respuesta a la
ingestin de hidratos de carbono y grasa. Adems
ejercen otras acciones metablicas; GIP estimula
la captacin de glucosa por el hgado, dependiente
de insulina y la actividad de la lipoprotein lipasa
en el tejido adiposo; GLP-1 inhibe la secrecin de
glucagn y retarda el vaciamiento gstrico y am-
bas, regulan la proliferacin de la clula beta
(9)
.
En sujetos con DM2 o intolerancia a la glucosa, se
ha demostrado una deciencia de GLP-1 y resis-
tencia a la accin de GIP, que se traduce en niveles
plasmticos aumentados de GIP con niveles de in-
sulina disminuidos
(10)
.
FALLA DE LA CLULA BETA
La falla de la clula beta en la DM2 est determi-
nada por varios factores (Figura 1). Los factores
www.redclinica.cl 193
genticos identicados son varios y estn relacio-
nados con ciertos polimorsmos de genes relacio-
nados con la regulacin de la proliferacin celular,
secrecin de insulina y respuesta a GLP-1
(11)
.
La edad es otro factor importante en la declina-
cin de la funcin de la clula beta, que explica
la mayor frecuencia de DM2 a edades avanzadas.
El predominio de la apoptosis sobre la replicacin
celular favorecera este proceso.
Por otra parte, la IR favorece el deterioro de la fun-
cin de la clula beta, no slo por la mayor deman-
da de secretar insulina debido a la disminucin de
la sensibilidad perifrica. Tambin el aumento de
cidos grasos libres circulantes, por la liplisis au-
mentada, consecuencia de la IR a nivel del tejido
adiposo, favoreceran la falla de la clula beta a tra-
vs del mecanismo de lipotoxicidad. Finalmente
la glucotoxicidad sobre la clula beta determinada
por glicemias crnicamente elevadas, disminuye la
funcin de la clula beta, lo que puede ser reverti-
do al mejorar el control metablico
(1)
.
La amilina o pptido amiloideo pancretico, es
cosecretada en una razn 1/1 con la insulina por
la clula beta. Por esto, en condiciones de IR su
secrecin tambin estara aumentada. Estudios ex-
perimentales han demostrado que las brillas de
este pptido son txicas para la clula beta y los
depsitos de amiloide dentro del pncreas han sido
involucrados en la progresin de la falla de la clu-
la beta en modelos de ratones
(12)
. Sin embargo, en
humanos an no ha sido dilucidado su papel en la
evolucin de la DM2.
Como ya se mencion, la falla en la produccin y
accin de las incretinas tambin se ha relacionado
con la progresin de la falla en la clula beta y la
disminucin en su respuesta secretoria. Algunas
evidencias indican que la glucotoxicidad favorece-
ra la resistencia a la accin de GIP, lo que puede
revertirse con la mejora del control metablico.
Se ha establecido que cuando se maniesta la into-
lerancia a la glucosa, ya se ha producido una pr-
dida del 80% de la funcin de las clulas beta
(13)
.
CLULA ALPHA PANCRETICA
Las clulas alpha del islote pancretico son las en-
cargadas de secretar la hormona de contrarregula-
cin glucagn. Hace ms de 30 aos se demostr
que los DM2 tenan niveles basales de glucagn
elevados. Posteriormente se ha demostrado que
este nivel aumentado de glucagn se correlaciona
con un aumento de la produccin heptica de glu-
cosa y que el hgado de estos pacientes sera ms
sensible a la accin del glucagn sobre la neoglu-
gnesis
(14)
.
RIN
El rin normalmente ltra 162 gr de glucosa en
el da. Un 90% de esta glucosa ltrada es reabsor-
bida en el segmento convoluto del tbulo proxi-
mal por la accin del transportador de alta ani-
dad SGLT2. El 10% restante es reabsorbido en el
segmento descendente del tbulo proximal por la
accin del transportador SGLT1.
En modelos animales de DM1 y 2 y en cultivos
de clulas del tbulo proximal de pacientes con
DM2, se ha demostrado un aumento de la expre-
sin de SGLT2. Esto implicara un aumento de la
Depsito
de amiloide
(IAPP)
Glucotoxicidad
Efecto incretina
disminuido
Edad
Genticos
(TCF 7L2)
Insulino
resistencia
Lipotoxicidad
c. grasos libres
CLULA BETA
Figura 1. Mecanismos que llevan a la falla de la clula beta.
Revista Hospital Clnico Universidad de Chile 194
capacidad de reabsorcin de glucosa en el rin
diabtico lo que favorecera la hiperglicemia
(15)
.
CEREBRO
En el cerebro se localizan los centros regulatorios
del apetito y la saciedad en ncleos hipotalmicos.
En estudios realizados con resonancia magntica
funcional en sujetos obesos a los que se les administr
una carga oral de glucosa, se observ que a pesar de
una respuesta de insulina aumentada, en las reas
relacionadas con la regulacin del apetito, hubo
una respuesta inhibitoria reducida y retardada. Esto
apuntara a que en el cerebro tambin se maniesta
la resistencia a la accin de la insulina y explicara
por qu los sujetos obesos e insulino-resistentes,
presentan una ingesta aumentada a pesar de la
hiperinsulinemia
(16)
.
En suma, el conocimiento de los mecanismos -
siopatolgicos que llevan a la aparicin de la DM2,
ha permitido el desarrollo de terapias especcas
para corregir estos defectos y apunta al uso de tera-
pias combinadas para lograr el objetivo de un buen
control metablico.
www.redclinica.cl 195
REFERENCIAS
1. Defronzo RA. Lilly Lecture: Te triumvirate:
-cell, muscle, liver: a collusion responsible
for NIDDM. Diabetes 1988;37:667-87.
2. Defronzo RA, Ferrannini E, Simonson
DC. Fasting hyperglycemia innon-insulin
dependent diabetes mellitus: contributions
of excessive hepatic glucose production and
impaired tissue glucose uptake. Metabolism
1989;38:387-95.
3. Shepherd PR, Kahn BB. Glucose transporters
and insulin action-implications for insulin
resistance and diabetes mellitus. N Engl J
Med 1999;341:248-57.
4. Defronzo RA, Gunnarsson R, Bjorkman O,
Olsson M, Wahren J. Eects of insulin on
peripheral and splanchnic glucose metabolism
in non-insulin-dependent (type II) diabetes
mellitus. J Clin Invest 1985;76:149-55.
5. Cusi K, Maezono K, Osman A, Pendergrass
M, Patti ME, Pratipanawatr T et al. Insulin
resistance dierentially aects the PI 3-kinase
and MAP kinase-mediated signaling in hu-
man muscle. J Clin Invest 2000;105:31120.
6. Groop LC, Bonadonna RC, Del Prato S,
Ratheiser K, Zyck K, DeFronzo RA. Glucose
and free fatty acid metabolism in non-
insulin-dependent diabetes mellitus: evidence
for multiple sites of insulin resistance. J Clin
Invest 1989;84:205-13.
7. Defronzo RA. Dysfunctional fat cells, lipo-
toxicity and type 2 diabetes. Int J Clin Pract
Suppl 2004;143:921.
8. Perley MJ, Kipnis DM. Plasma insulin re-
sponses to oral and intravenous glucose: stud-
ies in normal and diabetic subjects. J Clin In-
vest 1967;46:1954-62.
9. Fehmann HC, Gke R, Gke B. Cell and
molecular biology of the incretin hormones
glucagon-like peptide-1 and glucose depen-
dent insulin releasing polypeptide. Endocr
Rev 1995;16:390-410.
10. Salinari S, Bertuzzi A, Asnaghi S, Guidone
C, Manco M, Mingrone G. First-phase
insulin secretion restoration and dierential
response to glucose load depending on the
route of administration in type 2 diabetic
subjects after bariatric surgery. Diabetes Care
2009;32:375-80.
11. Lyssenko V, Lupi R, Marchetti P, Del
Guerra S, Orho-Melander M, Almgren P et
al. Mechanisms by which common variants
in the TCF7L2 gene increase risk of type 2
diabetes. J Clin Invest 2007;117:215563.
12. Johnson KH, OBrien TD, Betsholtz C, Wes-
termark P. Islet amyloid, polypeptide, and di-
abetes mellitus. N Engl J Med 1989;321:513-
8.
13. Ferrannini E, Gastaldelli A, Miyazaki Y,
Matsuda M, Mari A, Defronzo RA. Beta cell
function in subjects spanning the range from
normal glucose tolerance to overt diabetes
mellitus: a new analysis. J Clin Endocrinol
Metab 2005;90:493-500.
Revista Hospital Clnico Universidad de Chile 196
CORRESPONDENCIA
Dra. Vernica Araya Quintanilla
Seccin Endocrinologa y Diabetes
Departamento de Medicina
Hospital Clnico Universidad de Chile
Santos Dumont 999, Independencia, Santiago
Fono: 2978 8430
E-mail: varaya@redclinicauchile.cl
14. Matsuda M, Defronzo RA, Glass L, Consoli
A, Giordano M, Bressler P et al. Glucagon
dose response curve for hepatic glucose
production and glucose disposal in type 2
diabetic patients and normal individuals.
Metabolism 2002;51:1111-19.
15. Rahmoune H, Tompson PW, Ward JM,
Smith CD, Hong G, Brown J. Glucose trans-
porters in human renal proximal tubular
cells isolated from the urine of patients with
noninsulin-dependent diabetes. Diabetes
2005:54:3427-34.
16. Matsuda M, Liu Y, Mahankali S, Pu Y, Mah-
ankali A, Wang J et al. Altered hypothalamic
function in response to glucose ingestion in
obese humans. Diabetes 1999;48:1801-6.