Leucemia

ASOCIACIN COLOMBIANA DE HEMATOLOGA Y ONCOLOGIA
PEDIATRICA
ACHOP

PROTOCOLO DE TRATAMIENTO DE LEUCEMIA PROMIELOCITICA
AGUDA

PROTOCOLO NACIONAL
LPA - ACHOP 2007

LPA-ACHOP 2007
COMIT TCNICO CIENTFICO

MIEMBROS DEL COMIT GENERAL.

Martha Vizcano Valderrama. (Coordinadora general)
Hemato-Oncloga Pediatra.
Instituto Nacional de Cancerologia Centro Oncolgico, Hospital San Ignacio.
Direccin: Av 1 No. 9-85 (5 piso- pediatra) - Cra 7 calle 40 (CJO-3 psio)
Telfonos: (1) 3342477 - 3208320 (4710)
Correo electrnico: marvizval@yahoo.com

Amaranto Surez Mattos (Coordinador de Protocolos de Oncologa)
Onclogo Pediatra.
Instituto Nacional de Cancerologia.
Direccin: Av 1 No. 9-85 (5 piso- pediatra)
Telfonos: 3342477
Correo electrnico: asuarez@cancer.gov.co

Adriana Linares. (Coordinadora de Protocolos de Hematologa)
Hemato-Oncloga Pediatra.
Hospital La Misericordia. Bogot.
Direccin: Av. Caracas No. 1-13
Telfonos: (1) 3811970
Correo electrnico: alinaresb@cable.net.co

Colombia, Pereira, septiembre 15 de 2007
2
LPA-ACHOP 2007
COORDINADOR DEL PROTOCOLO DE TRATAMIENTO

Iliana De Los Reyes Valencia
Oncloga Pediatra
Hospital Universitario de San Ignacio-Pontificia Universidad Javeriana-Centro
Javeriano de Oncologa; Clnica del Nio. E. S. E Lus Carlos Galn Sarmiento
Carrera 7 No. 40-62 (CJO).
Telfono: 3208320- Ext: 4701-4710
Correo electrnico: ilianadelosreyesoncol@yahoo.com

MIEMBROS DEL COMIT DE ELABORACIN DEL PROTOCOLO DE
TRATAMIENTO.

Martha Patricia Vizcano Valderrama
Hematooncloga Pediatra
Instituto Nacional de Cancerologa Colombia; Hospital Universitario de San Ignacio-
Pontificia Universidad Javeriana-Centro Javeriano de Oncologa; Clnica del Nio.
Telfono: 3208320- Ext: 4701-4710
marvizval@yahoo.com

Leila Martnez Beltrn
Oncloga Pediatra
Clnica del Nio. E. S. E Lus Carlos Galn Sarmiento
CAN
Telfono::2219077-Ext 234
yepinma@yaoo.es

Maria Ximena Castro Garca
Oncloga Pediatra
Onclogos asociados de Inbanaco
Carrera 38 N 5-3 bis 11
Telfono: 5140366
ximecastrogarcia@yahoo.com

Lyda Rengifo Agudelo
Hematloga Pediatra
Instituto Nacional de Cancerologa Colombia;
Calle 1 N9-85
Telfono:3342477
lyrengifo@yahoo.es

Paula Carolina Guzmn Cruz
Oncloga Pediatra
Hospital Universitario de San Ignacio-Pontificia Universidad Javeriana-Centro
Javeriano de Oncologa;
Telfono 3208320 Ext 4701-4710
pguzman@javeraiana.edu.co

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LPA-ACHOP 2007
Nombre: Amaranto Surez Mattos.
Especialidad: Onclogo Pediatra.
Servicio donde trabaja: Instituto Nacional de Cancerologa.
Direccin: Calle 1 N9-85
Telfonos: 3342477
Correo electrnico: asuarez@cancer.gov.co

Asesores Externos Nacionales.

Gnzalo Guevara Pardo
Genetista
Instituto Nacional de Cancerologa Colombia;
Calle 1 N9-85
Instituto Colombiano de Gentica y Oncologa Molecular. Cr19c N 86-16 Oficina 604
Edificio Parma.
Tel 6168574 o 6164902.
gonzaloguevarap@yahoo.com.mx

Carlos Eugenio Leopoldo Alberto Magno Saavedra Andrade
Hematopatlogo
Hospital Universitario Fundacin Santa Fe
Calle 116, N9-08
Telfono:6030303-Ext:5239
Celamsaa54@yahoo.es

Asesores Externos Internacionales
Miguel Angel Sanz
Tel: +34 96 197 3057
msanz@uv.es

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LPA-ACHOP 2007
Tabla de Contenidos

1. Introduccin...5
2. Objetivos7
3. Marco Terico...9
4. Caractersticas de los pacientes...........11
5. Diagnstico..12
6. Clasificacin en grupos de riesgo............15
7. Equema de tratamiento....16
8. Medidas de soporte..18
9. Modificacin de dosis..19
10. Criterios de respuesta y recada.....20
11. Definiciones de supervivencias.............21
12. Medicamentos....23
13. Bibliografia................................................................................................................28
5
LPA-ACHOP 2007
1. Introduccin

Las actuales recomendaciones para el tratamiento de pacientes con leucemia
promieloctica aguda (LPA) de nuevo diagnstico incluye cido holo-trans retinico
(ATRA) y quimioterapia conteniendo antraciclinas para la induccin a la remisin y
para la consolidacin seguido de ATRA con bajas dosis de quimioterapia para el
mantenimiento.
1-3
Usando ATRA y antraciclinas en monoquimioterapia (estudio LPA-
96),
4
el grupo cooperativo PETHEMA((Programa de estudios de tratamiento de las
hemopatas malignas) report unos resultados similares a los obtenidos en otros estudios
usando ATRA y combinaciones quimioterpicas basadas en antraciclinas.
5-10
.Se decide
tomar esta experiencia para el tratamiento de los pacientes con esta patologa en el
grupo Colombiano pues hasta este momento se venia utilizando la estrategia basada en
BFM (Franforkd British Munter) del grupo colaborativo MISPHO (Monzass
International School of Pediatric Hematology-Oncology), en el que se utiliz el ATRA
como monoterapia. Con el fin de mejorar la eficacia antileucmica, un nuevo estudio
basado en una estrategia adaptada al riesgo fue iniciado en 1999 (estudio LPA-99
11
). En
este estudio, los pacientes de riesgo intermedio y alto recibieron ATRA durante la
quimioterapia de consolidacin en combinacin con monoquimioterapia con dosis de
antraciclinas moderadamente reforzadas. Recientemente el grupo PETHEMA ha
reportado los resultados obtenidos en 251 pacientes consecutivos con LPA PML/RAR
incluidos en el estudio LPA-99 y comparados con los resultados actualizados de 175
pacientes incluidos en el estudio LPA-96.
12
Las principales conclusiones en este estudio
fueron: i) Resultados de induccin en ambos estudios LPA-96 y LPA-99 confirmaron la
ausencia virtual de resistencia leucmica usando ATRA e Idarubicina sola (rgimen
AIDA); ii) La terapia de consolidacin reforzada para el tratamiento de pacientes de
riesgo intermedio y alto produjo una significativa mejora de la eficacia antileucmica
en estos subgrupos; y iii) Las dosis aumentadas de Idarubicina y la adicin de ATRA en
los 3 ciclos de la terapia de consolidacin, aunque aument en forma modera la
toxicidad hematolgica, mantuvo un alto grado de cumplimiento de tratamiento sin
aumentar las muertes txicas.
El grupo PETHEMA dise una nueva estrategia en el protocolo 2005 donde se tienen
en cuenta las siguientes consideraciones:
1. En el tratamiento de induccin, teniendo en cuenta que, la mayor causa de
mortalidad en la induccin es hemorrgica y que un anlisis multivariante ha
demostrado un impacto pronstico desfavorable de la hiperleucocitosis (definida
como leucocitos superior a 10.000/mm3) y creatinina anormal (> 1.4 mg/dL), se ha
propuesto reforzar la terapia transfusional con plaquetas para mantener una cifra
superior a 50 x 10
9
/L en los pacientes con cualquiera de estos factores a la
presentacin.
2. En el tratamiento de consolidacin, se manteniene el tratamiento adaptado al riesgo.
Utilizando la combinacin de ATRA y monoquimioterapia con antraciclinas.
Basados en la baja tasa de recadas observadas en los pacientes de riesgo bajo e
intermedio; Se propone una leve reduccin del Mitoxantrone en el segundo curso de
consolidacin con relacin a protocolos anteriores y la adicin de ATRA a los tres
ciclos de consolidacin.
3. La insatisfactoria tasa de recadas observada todava en los pacientes de alto riesgo
ha inducido a reforzar la quimioterapia de consolidacin con la adicin de ARA-C a
los cursos de Idarubicina. Esta opcin se ha basado en los resultados recientemente
6
LPA-ACHOP 2007
reportados por el grupo italiano GIMEMA (Gupo Italiano Malattie Ematologiche
Maligne dell`Adulto) en los pacientes de alto riesgo.
13

4. Para el mantenimiento debido al beneficio demostrado de la combinacin de ATRA
y quimioterapia con 6-mercaptopurina y methotrexate,
5,9
se mantendr sin cambios.
Teniendo en cuenta las anteriores consideraciones que muestran los adelantos
desarrollados en el tratamiento de las leucemias promielociticas agudas en el mundo la
ACHOP, decidi adaptar estos desarrollos a nuestra realidad e implementar el siguiente
protocolo de tratamiento a nivel nacional.

7
LPA-ACHOP 2007
2. Objetivos
Objetivos Primarios.
1. Establecer un protocolo nacional para el tratamiento de los nios menores de 16
aos de edad con diagnstico de las leucemias promielociticas agudas (LPA).
Objetivos Secundarios
1. Determinar las caractersticas demogrficas, clnicas y de laboratorios de los
pacientes menores de 16 aos de edad con diagnstico de LPA.
2. Determinar la supervivencia general, libre de recada y libre de evento de los
pacientes menores de 16 aos tratados con el protocolo LPA-ACHOP 2007.
3. Evaluar la supervivencia general, libre de recada y libre de evento en cada
grupo de riesgo de los pacientes menores de 16 aos de edad tratados con el
protocolo LPA-ACHOP 2007.
4. Evaluar la toxicidad de la induccin, consolidacin y mantenimiento en cada
grupo de riesgo

8
LPA-ACHOP 2007
3. Marco Terico
Aproximadamente 3500 nios por ao desarrollan leucemia aguda en Estados Unidos;
la leucemia mieloide aguda representa el 15 a 25%. En el Instituto Nacional de
Cancerologa de Colombia, se diagnostica aproximadamente 20 casos nuevos de
leucemia mieloide por ao y slo 1 a 2 casos corresponden a LPA. La leucemia
promieloctica aguada o subtipo M3 de la leucemia mieloide aguda
14
es un desorden
maligno raro que afecta el 4-11.5% de nios con leucemia mieloblstica aguda y se
caracteriza por la morfologa de blastos M3 en la clasificacin FAB,
15
presencia de la
translocacin 15;17,
16
llevando a una fusin entre el gen PML, situado en 15q y el gen
RAR situado en 17q
17
, y coagulopata especfica.
18
En nios se presenta una mayor incidencia de hiperleucocitosis que en adultos
19

usualmente se asocia con una incidencia aumentada de subtipo morfolgico
microgranular o M3 variante (M3v) e isoformas PML/RAR BCR2 y BCR3.
Esta entidad, tiene alto riesgo de complicaciones derivados de la coagulopata, con una
mortalidad de aproximadamente 3% de los pacientes por hemorragia antes de iniciar la
terapia o en la primera semana de induccin por lo cual una vez diagnosticada, debe
ser manejada como una urgencia
20
.
Hace un tiempo, la mayora de pacientes eran tratados en instituciones con experiencia
limitada los cuales adoptaban protocolos usados para el manejo de otros subtipos de
LMA pero hoy en da contamos con protocolos especficos para leucemia premielocitica
aguda que han demostrado utilidad. La introduccin del cido all-trans-retinoico
(ATRA) en la terapia inicial de leucemia promieloctica aguda (LPA) representa uno de
los grandes avances en el tratamiento del cncer humano. En la dcada pasada, varios
estudios multicntricos usando ATRA y combinaciones de quimioterpia basada en
antraciclina, han reportado excelente respuesta que excede del 70%. Se ha utilizado
diferentes esquemas de tratamiento desde monoquimioterapia hasta combinacin de
agentes de quimioterapia logrando buenos resultados, pero la respuesta para nios y
adultos con LPA ha cambiado dramticamente desde la introduccin de la terapia con
cido all-trans-retinoico (ATRA). Esta contribucin al tratamiento fue hecha por el
grupo de Shanghay en 1988, el doctor Huang Meng-er, quien con el uso del cido all-
trans retinoico (ATRA) logr remisin completa sin estados de coomorbimortalidad
grave por coagulopata. La incorporacin del ATRA como agente de diferenciacin no
citotxico es valorado como el primer modelo de terapia dirigido a las alteraciones
moleculares; este medicamento cambi el tratamiento, el pronstico y el seguimiento.
Sobre las bases de estudios multicntricos, las recomendaciones para el tratamiento de
pacientes con LPA incluye ATRA y quimioterapia basada en antraciclina para la
induccin a la remisin, quimioterapia basada en antraciclina para la consolidacin y
ATRA combinada con dosis baja de quimioterapia para el mantenimiento Otros
estudios han demostrado que las antraciclinas solas son igualmente efectivas en inducir
remisiones completas, en particular con idarrubicina en pacientes nuevos con LPA Sin
embargo, hay slo pequeas series peditricas del grupo Aleman-Austriaco-Suizo, serie
del grupo Italiano Malattie Ematologiche Maligne dell`Adulto (GIMEMA) quienes han
reportado resultados teraputicos aplicables en nuestro medio
Otros reportes han confirmado que la daunorrubicina y la idarrubicina, como agentes
nicos, tambin inducen remisin completa similar a las obtenidas con
poliquimioterapia.

Son varios los grupos cooperativos internacionales que han trabajado con la leucemia
promieloctica aguda. El grupo americano mostr una mayor cura con las dosis altas
acumulativas de antraciclinas. El protocolo LMA-86 del grupo alemn (ALM.CCG)
9
LPA-ACHOP 2007
incluy una induccin con daunorrubicina y dosis estndar de citarabina;
intensificacin con mitaxantrone y dosis altas de ciatarabina; y la introduccin de la fase
de mantenimiento; esta estrategia ofreci mejores resultados en la sobrevida libre de
recada y de eventos.
Los miembros del grupo cooperativo espaol PETHEMA han trabajado en dos
protocolos: LPA96 (induccin AIDA, consolidacin con idarrubicina y mitoxantrone
sin clasificacin de riesgos), y LPA 99 (tratamiento adaptado al riesgo con ATRA y
monoquimioterapia con antraciclinas); basados en el LPA 99 y en el GIMEMA-AIEOP
(Grupo Italiano de enfermedades hematolgicas del adulto Asociacin Italiana de
Hematologia y Oncologa Peditrica) se plante el protocolo LPA- 2005 (actualmente
en curso) donde se adiciona dosis altas de citarabina al riesgo alto.
Otras alternativas de tratamienos aun en desarrollo son el trixido de arsnico (ATO)
est siendo incluido como otra opcin teraputica para pacientes en quienes la
quimioterapia est contraindicada y el Gemtuzumab, anticuerpo monoclonal anti CD33,
el cual parece inducir una alta respuesta molecular en enfermedad avanzada.
En los pacientes con recada la terapia de salvamento consiste en administracin de
ATRA y altas dosis de citarabina, seguido por quimioterapia y/o trasplante de mdula
sea con el fin de conseguir una segunda remisin molecular.
Indudablemente para lograr resultados exitosos es fundamental contar con centros de
referencia especializados con equipos multidisciplinarios que ofrezcan una atencin
integral tanto del tratamiento oncolgico como de las complicaciones y con recursos
para la educacin no slo de la familia afectada sino de la comunidad en general.

10
LPA-ACHOP 2007
4. CARACTERSTICAS DE LOS PACIENTES PARA TRATAMIENTO CON
LPA-ACHOP 2007.

Criterios de Inclusin.
1. Edad <16 aos.
2. Diagnstico morfolgico de LPA (FAB M3 o M3 variante) t(15;17).
3. LPA con morfologa atpica pero con reordenamiento PML-RAR detectado por
RT-PCR.
4. Ecocardiograma: Fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo (FEVI) por
ecocardiograma o por medicina nuclear: Normal.
5. Consentimiento informado de los padres y/o paciente de aceptacin del tratamiento

Criterios de Exclusin.
1. Tratamiento oncolgico previo
2. Contraindicacin para quimioterapia intensiva, principalmente al uso de
antraciclinas
3. Creatinina srica : Ms de 3 veces el valor normal
4. Bilirrubinas, fosfatasa alcalina AST, ALT ms de tres veces el valor normal
5. Prueba de embarazo positiva segn edad

11
LPA-ACHOP 2007
5. DIAGNOSTICO.
5.1. Manifestaciones clnicas.
La LPA esta caracterizada por tres aspectos principales: 1) Translocacin recproca
especfica entre los brazos largos de los cromosomas 15 y 17.
42-45
2) Extensa
diferenciacin y proliferacin de promielocitos malignos, que no alcanzan
diferenciacin granuloctica, invaden la mdula, y desplazan las clulas
hematopoyticas.
43-45
y 3) Alteracin en la coagulacin, con elevada incidencia de
hemorragias.
42-46
La sintomatologa es variada, el 70% de los pacientes tienen sntomas (astenia,
adinamia, anorexia); fiebre (30%) la cual est generalmente asociada a infecciones; la
hepatoesplenomegalia (7%) y el compromiso de la piel son poco frecuentes; las
hemorragias (petequias, equimosis, sangrado por mucosas u rganos vitales,
ccoagulacin intravascular diseminadas estn presentes en el 80%.
42-47
El mecanismo
por el cual se produce la coagulopata, no est completamente identificado. Se considera
que interviene varios procesos en los que se incluyen: Activacin de la coagulacin con
depsito intravascular de fibrina, hiperfibrinlisis, protelisis generalizada,
trombocitopenia.
El Sistema Nervioso Central generalmente est ausente al diagnstico, y ms comn su
compromiso en PLA en recada.
5.2. Estudios de laboratorios iniciales:
1. Hemograma y hemoclasificacin: Leucopenia, leucocitosis M3v, anemia y
trombocitopenia.
2. Hemostasia: Tiempo de tromboplastina , tiempo de trombina prolongados,
fibringeno bajo; dmero D , productos de degradacin del fibringeno y la fibrina
aumentados.
3. Pruebas de funcin renal: Bun, Creatinina, electrlitos sricos (Na, K, Cl, P, Mg,
Ca), uroanlisis.
4. Pruebas de funcin heptica: Glicemia, transaminasas (AST/ALT), bilirrubinas
(directa/indirecta), protenas totales (albmina/globulina). fosfatasa alcalina,
triglicridos y colesterol.
5. Estudio viral: Hepatitis B: Anticuerpos contra el antgeno de superficie, antgeno e,
antgeno de superficie; anticuerpos para hepatitis C, VIH 1 y 2; por el requerimiento
potencial de transfusin con hemocomponentes y riesgo de infecciones
5.3. Imgenes:
1. Radiografa de trax: Evaluar sangrado, infeccin e infiltracin.
2. Ecografa abdominal: Evaluar ganglios y tamao de visceromegalias o compromiso
de otros rganos.
3. Ecocardiograma M bidimensional: Evaluar estructura anatmica y funcional,
fraccin de acortamiento (FA) y de eyeccin del ventrculo izquierdo (FEVI) )
previo al inicio de con antraciclinas. En caso de contar con ecocardiograma se
puede solicitar FEVI por medicina nuclear.
5.4 Enfermedad Extramedular:
Puncin lumbar con toma de citolgico de lquido cefalorraqudeo slo cuando la
clnica indique compromiso a sistema nervioso central. En pacientes con
hiperleucocitosis y trombocitopenia se debe diferir el procedimiento y tratar primero la
complicacin.
5.5 Estudios confirmatorios:

5.5.1 Diagnstico morfolgico
12
LPA-ACHOP 2007
Biopsia y Aspirado de mdula sea: Se debe tomar al diagnstico, fin de induccin,
fin de consolidacin, fin de tratamiento, y ante sospecha de recada hematolgica.
Citomorfologa/citoqumica:
El estudio morfolgico de la LPA, se recomienda muestra de sangre perifrica y
mdula sea. El material de mdula consiste en un aspirado directo y biopsia de mdula
sea. Los frotis de aspirado directos se realizan en lminas previamente lavadas y se
mantienen a temperatura ambiente en bandejas, protegidos para su envo al laboratorio.
Las lminas no coloreadas son conservadas en paquetes envueltos en papel blanco, sin
exposicin a la luz e identificadas en forma correcta y adecuada. Se sugiere obtener por
lo menor 1 cm de la biopsia de mdula sea y fijarla en formaldehdo neutro.
48

Las lminas de sangre perifrica y de mdula sea se colorean con tincin de Wright
Giemsa adems se debe hacer studios de citoqumica, generalmente de mieloperoxidasa
con tcnica de 4 cloro 1 naftol o por tcnica con diaminobencidina.
48
Los anlisis
morfolgicos se hacen a 100 clulas en sangre perifrica y a 500 clulas en el aspirado,
se realiza un diferencial que incluya las clulas anormales o promielocitos tumorales de
las otras clulas.

En LPA de morfologa usual se reconoce el ncleo reniforme o
bilobulado, citoplasma granular, con grnulos azurfilos y la presencia de bastones de
Auer.
42,43,48,49
En los casos de leucemia promieloctica variante microgranular o
hipogranular se analizan los ncleos que pueden ser ovales o escotados. Los grnulos
son menos evidentes razn por lo que se denomina variante microgranular y puede ser
difcil identificar bastones de Auer. Generalmente en los casos de leucemia
promieloctica variante se identifican promielocitos tumorales del tipo usual. El
diagnstico diferencial es con leucemias monocticas y la mieloperoxidasa positiva en
los promielocitos o la identificacin de la misma en el estudio inmunolgico por
citometra de flujo aclara el diagnstico.
48,50
Una vez se realice el diagnstico morfolgico del aspirado deber ser informado al
clnico de inmediato por la implicacin teraputica de estos casos.
Las biopsias seas son despus decalcificadas, procesadas en el laboratorio, usualmente
en las 24 horas despus de recibido el material, para obtencin de cortes coloreados con
hematoxilina eosina y estudio morfolgico, donde se observa hipercelularidad con
clulas montonas de citoplasma amplio granular y ncleos escotados.

5.5.2 Diagnstico inmunolgico
Los anlisis inmunolgicos se deben hacer en muestras de aspirado, tomando una
cantidad de dos a tres ml, depositada en tubos con EDTA preferiblemente usar los tubos
comerciales de Becton Dickinson. El embalaje se realiza a temperatura ambiente,
identificando cada tubo con el nombre del paciente; si las muestras vienen remitidas
deben estar protegidas para evitar la ruptura del tubo. Nunca se deben enviar
congeladas. El tiempo para el proceso debe ser de inmediato en la primera hora y si son
referidas de otras ciudades en un perodo no mayor de 6 horas, aunque se procesan
muestras hasta 24 horas o ms. A las muestras se les realizar un marcaje mltiple, que
se denomina citometra multiparamtrica, que incluye los siguientes anticuerpos,
CD45, CD34, CD38, HLA-DR, CD11b, CD13, CD14, CD15, CD33, CD64, CD117 y
mieloperioxidasa. Se pueden realizar otros anticuerpos para poblaciones B y T de
forma complementaria. Las adquisiciones en el citmetro de flujo se hacen al menos
de 30.000 clulas.

En el inmunofenotipo caracterstico de leucemia promieloctica hay identificacin de
clulas grandes y granulares, que conforman un slo grupo de clulas tumorales, son
autofluorescentes y positivas para mieloperoxidasa, tienen reactividad heterognea del
13
LPA-ACHOP 2007
CD13, son positivas para CD33 que es homogneo. La expresin negativa es
caracterstica para HLA-DR, CD34, CD11b y CD15. El patrn representativo con
ausencia de CD34 y CD15 de las clulas tumorales se relaciona con t(15;17)
48,51,52,53,54
.
Casos con t(11;17) han sido identificados con inmunofenotipo HLA-DR y CD34
negativos, CD13 Y CD33 positivos y la mayora de los casos son CD56
positivos.
48,50,55
.Casos con t(5;17) han sido descritos con fenotipo de leucemia
promieloctica pero negativos para CD13 y C 56.
55
Algunos utilizan la identificacin de
CD2 y CD9 en casos de leucemia promieloctica.
48
Por inmunocitoqumica se pueden identificar productos del gen de la leucemia
promieloctica con un patrn multigranular con exclusin nucleolar.
48,56,57

5.5.3 Diagnstico Gentico:
La leucemia promieloctica requiere de un diagnstico certero y urgente debido al
beneficio obtenido del tratamiento especfico con el cido holo-transretinico en
pacientes amenazados por la coagulacin intravascular diseminada.
21
La respuesta a este
tratamiento est condicionada por la presencia de la fusin PML-RARA , producto de
la t(15;17), la cual se origina de la unin del gen situado en el locus 15q22 ( gen PML:
Promielocytic Leukemia), con el gen para el receptor alfa del cido retinoico RAR,
este ltimo localizado en el locus 17q12-21. Otras fusiones, menos frecuentes, como
PMLF- RAR, NuMA- RAR y NPM- RAR son secundarias a las translocaciones
t(11;17)(q23;q21), t(11;17)(q13;q21) y t(5;17)(q13;q21). El 95% de los casos de LPA
es portador de la t(15;17), mientras en el porcentaje restante se distribuyen las otras
variantes cromosmicas .
59
La expresin del gen hbrido PML- RAR, produce una protena que bloquea la
repuesta del receptor nuclear al cido holo-trans retinoico, inhibiendo la diferenciacin
celular, esto produce una alteracin de la arquitectura del promielocito, por ruptura de
los cuerpos nucleares, lo que impide la continuidad de la cadena de diferenciacin
mieloide y queda bloqueada en el estado promieloctico. Adems la desorganizacin
de los cuerpos nucleares inhibe la apoptosis y favorece el crecimiento clonal.
Para el diagnstico de estas alteraciones genticas se dispone de las tcnicas
citogenticas, FISH y RT-PCR. Cada una con dificultades propias y la posibilidad de
falsos negativos o positivos, por esta razn el centro de diagnstico debe garantizar una
amplia experiencia en el diagnstico gentico de las leucemias.
Citogentica: El anlisis citogentico se realiza en cultivos celulares que pueden tomar
varios das, el objetivo es obtener clulas en metafase y mediante tinciones especiales de
los cromosomas detectar sus anomalas. El tiempo de diagnstico puede oscilar entre 1
y 8 das, dependiendo de la experiencia del genetista y las dificultades tcnicas.
Requiere de personal experto en citogentica del cncer, excelentes equipos de
microscopa y documentacin digital. Las principales dificultades se encuentran en la no
obtencin de mitosis, mala calidad de los cromosomas que inducen la posibilidad de
falsos negativos.
FISH: Consiste en hibridar sondas fluorescentes, disponibles comercialmente para los
genes PML y RAR, sobre los ncleos celulares para detectar la fusin PML-RAR
como una seal amarilla. El tiempo de diagnstico puede oscilar entre 1 y 3 das.
Requiere de personal experto en las tcnicas de hibridacin in situ y con capacidad para
la interpretacin en el contexto hematolgico. Igualmente exige una infraestructura
especializada de microscopia de fluorescencia, cmaras digitales y software para la
toma de las imgenes. Es necesario que los laboratorios oferentes del diagnstico
indiquen los puntos de corte correspondientes. Tiene la ventaja de ser altamente
14
LPA-ACHOP 2007
especfica (dependiendo de la infiltracin leucmica) y la desventaja de identificar
exclusivamente una translocacin.
RT-PCR: Se basa en la obtencin del RNAm, transcribirlo a DNAc y mediante
cebadores especficos amplificar la fusin PML-RAR. El tiempo de diagnstico puede
oscilar entre 1 y 3 das, dependiendo de la tcnica utilizada. El diagnstico con equipos
en tiempo real toma menos tiempo. Se requiere de personal experto en tcnicas de
biologa molecular y en la interpretacin de los resultados en el contexto hematolgico.
Los laboratorios de referencia deben contar con equipos para realizar la PCR,
electroforesis y documentacin del resultado. Tiene la ventaja de ser altamente sensible,
especfica y til para el seguimiento. El PCR en tiempo real tiene la posibilidad de
cuantificar la carga tumoral til en la deteccin de la enfermedad residual y seguimiento
de la respuesta teraputica.
60
Requerimientos: Muestra: cinco a 10 ml de mdula sea con anticoagulante heparina o
EDTA. El tiempo para el procesamiento de la muestra tanto para citogentica, FISH
como para el RT-PCR debe ser menor a 24 horas y se debe transportar a temperatura
ambiente, si antes de 24 horas.
En general es muy conveniente que los centros de diagnstico cuenten con todas las
tcnicas anteriores para garantizar de alguna manera un diagnstico preciso, pues no es
infrecuente la necesidad de combinarlas para alcanzar el diagnstico definitivo.
6. CLASIFICACIN EN GRUPOS DE RIESGO.
Pacientes de riesgo bajo: Leucocitos al diagnstico < 10.000/mm3 y de plaquetas >
40.000/mm3.
Pacientes de riesgo intermedio: Leucocitos al diagnstico < 10.000/mm3 y de
plaquetas < 40.000/mm3.
Pacientes de riesgo alto: Pacientes con un recuento de leucocitos al diagnstico >
10.000/mm3 independientemente del recuento plaquetario.

15
LPA-ACHOP 2007
7. ESQUEMA DE TRATAMIENTO.
Tratamiento de Induccin a la remisin: La induccin a la remisin ser igual para
los tres grupos de riesgo (bajo, intermedio o alto).
cido holo-trans retinico, se administrar desde el da 1 por va oral a la dosis de 25
mg/m/da (redondeando al ms prximo mltiplo de 10 por arriba) fraccionado en 2
tomas. El ATRA continuar hasta lograr la remisin completa o hasta un mximo de 90
das en caso de persistencia de promielocitos anormales en la mdula sea.
Idarubicina, 12 mg/m los das 2, 4, 6 y 8 de tratamiento por infusin intravenosa de 20
minutos.
Tratamiento posremisin: El tratamiento posremisin vara segn el grupo de riesgo
de recada.
RIESGO BAJO.
Consolidacin. Los pacientes que logren remisin, una vez se haya producido la
recuperacin hematolgica (PMN> 1500/mm3 y plaquetas > 100.000/mm3), recibirn
tres ciclos sucesivos de quimioterapia de consolidacin con intervalo de cuatro semanas
si la recuperacin hematolgica entre ciclos lo permite.
Primer ciclo de consolidacin.
Idarubicina: 5 mg/m/da en infusin intravenosa de 20 minutos los das 1, 2, 3 y 4 del
ciclo.
cido holo-trans retinico (ATRA): 25 mg/m/da fraccionado en dos tomas los das 1
a 15 del ciclo.
Segundo ciclo de consolidacin.
Mitoxantrone: 10 mg/m/da en infusin intravenosa de20 minutos los das 1, 2 y 3 del
ciclo.
a 15 del ciclo.
Tercer ciclo de consolidacin.
Idarubicina, 12 mg/m/da en infusin intravenosa de 20 minutos el da 1 del ciclo, dosis
nica.
a 15 del ciclo.
Tratamiento de mantenimiento: Se inicia cuatro semanas despus del ltimo ciclo de
consolidacin, previa valoracin de la recuperacin hematolgica (PMN> 1500/mm3 y
plaquetas > 100.000/mm3) y se aplicaran seis ciclos (duracin total del tratamiento dos
aos).
6-Mercaptopurina (6-MP): 50 mg/m/da va oral repartir el total de la dosis en la
semana.
Metotrexate (MTX): 15 mg/m/semanal, por va oral.
La dosis de 6 MP y MTx sern reducidas al 50% si la cifra de leucocitos es menor de
3.500/mm3 y suspendida si es menor a 2.500/mm3.
cido holo-trans retinico (ATRA): 25 mg/m/da va oral fraccionada en dos tomas,
durante 15 das cada tres meses. El primer curso de mantenimiento con ATRA se
comenzar 3 meses despus de finalizar la consolidacin. Durante los das de
administracin de ATRA se interrumpir el tratamiento con MTX y 6-MP.
RIESGO INTERMEDIO.

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LPA-ACHOP 2007
Consolidacin: Los pacientes que logren remisin, una vez se haya producido la
ciclo.
a 15 del ciclo.
Mitoxantrone: 10 mg/m/da en infusin intravenosa de 20 minutos los das 1, 2 y 3 del
ciclo.
a 15 del ciclo.
Idarubicina: 12 mg/m/da en infusin intravenosa de 20 minutos los das 1 y 2 del ciclo.
cido holo-trans retinico (ATRA): 25 mg/m/da, fraccionado en dos tomas los das 1
a 15 del ciclo.
aos).
semana.
RIESGO ALTO

Consolidacin: Los pacientes que logren remisin, una vez se haya producido la
ciclo.
Citarabina: 1000 mg/m/da en infusin intravenosa de 6 horas los das 1, 2, 3 y 4 del
ciclo.
a 15 del ciclo.
Mitoxantrone: 10 mg/m/da en infusin intravenosa de 20 minutos los das 1, 2, 3, 4 y 5
del ciclo.
a 15 del ciclo.
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LPA-ACHOP 2007
Idarubicina: 12 mg/m/da en infusin intravenosa de 20 minutos el da 1, dosis nica.
Citarabina: 450 mg/m/ en infusin de una hora los das 1, 2, 3 y 4 del ciclo.
a 15 del ciclo.
aos).
semana.
8. Medidas de Soporte
8.1. Esteroides:

Dexametasona: Para los pacientes con leucocitos al diagnstico > 5000/mm3 o que
alcancen esta cifra durante las dos primeras semanas de induccin se administr 6
mg/m/12h IV por 15 das.
8.2. Transfusin:
Concentrados de plaquetas, obtenido en lo posible por afresis: Se indicar para
mantener recuentos de plaquetas por encima de 30.000/mm3 durante los primeros 10
das. En los pacientes con riesgo alto de hemorragia letal (hiperleucocitosis > 10 x
10
9
/L) se transfundirn plaquetas para mantener una cifra superior a 50 x 10
9
/L.
Concentrados de hemates: Se indicar para mantener cifras de hemoglobina
superiores a 9 g/dL.
Se recomienda comunicacin con el banco de sangre de cada institucin desde el
ingreso del paciente para planear el soporte transfusional con glbulos rojos y plaquetas
leucoreducidos, desleucocitados e irradiados.
Heparina y antifibrinolticos: No se recomienda el uso como profilaxis.
8.3. Neutropenia febril: El paciente recibir el soporte antibitico de acuerdo al
protocolo de tratamiento de neutropenia febril de cada institucin.
8.4. Prevencin de mucositis: Valoracin odontolgica, higiene oral tres veces al da,
evitar alimentos secos que laceren la mucosa (tostadas, paquetes), enjuague oral desde
el inicio del tratamiento.
9. Modificacin de dosis
.
18
LPA-ACHOP 2007
9.1 Idarubicina durante el Tratamiento de Induccin: En caso de hepatotoxicidad
con bilirrubina superior a 3.0 mg/dl deber administrarse el 75% de la dosis.
9.2 ATRA durante el Tratamiento de Induccin: El tratamiento con ATRA se podr
suspender temporalmente cuando se den las siguientes complicaciones:
Sndrome de ATRA (SATRA): Este sndrome se debe sospechar ante la aparicin de
dificultad respiratoria, infiltrados pulmonares, derrame pleural o pericrdico,
hipoxemia, hipotensin, edemas perifricos o ganancia de peso, con presencia o no de
hiperleucocitosis. En tal caso se tomarn de forma inmediata las siguientes medidas:
Suspensin temporal del tratamiento con ATRA
Dexametasona, 6 mg/m2/ cada 12 horas IV por lo menos por tres das o hasta que
los signos y sntomas del SATRA desaparezcan.
En algunos casos es necesaria la administracin de furosemida
No es esperable la aparicin de sndrome ATRA una vez alcanzada la remisin
completa.
Sndrome de pseudotumor cerebri: En caso de cefaleas graves con nauseas, vmitos y
trastornos visuales, a menudo es necesaria la suspensin temporal del ATRA y recurrir
a opiceos.
Hepatotoxicidad: Un aumento de la bilirrubina srica, GOT/GPT o fosfatasa alcalina
cinco veces los valores normales obligar a una suspensin temporal del ATRA.
En cuanto mejoren los sntomas y la condicin clnica del paciente, lo antes posible se
iniciar de nuevo el tratamiento con ATRA con dosis reducida (50%) y ascenso
progresivo.
Disfuncin ventricular: Se requiere una buena funcin ventricular izquierda. Los
pacientes con disfuncin ventricular izquierda se discutirn en junta mdica
multidisciplinaria para definir si el paciente continua con el tratamiento de
mantenimiento obviando la consolidacin.

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LPA-ACHOP 2007

10. CRITERIOS DE RESPUESTA Y RECAIDA.
10.1 Remisin completa morfolgica: El primer aspirado de mdula sea se efectuar
el da 15 posterior a quimioterapia de induccin y despus con una periodicidad
semanal hasta la documentacin de RC o fracaso. Se requiere para confirmar la
remisin de ausencia de infiltracin leucmica extramedular y que se cumplan todos los
siguientes criterios:
Recuentos en sangre perifrica:
Neutrfilos > 1500/mm3.
Plaquetas > 100.000/mm3
Ausencia de blastos y promielocitos atpicos.
Aspirado de mdula sea:
Normocelular (no hipoplsico) con < 5% de blastos o promielocitos anormales
10.2. Remisin molecular: La desaparicin de la banda especifica del reordenamiento
PLM/RAR visualizado al diagnostico mediante la tcnica de RT-PCR (sensibilidad de
1 x
10-4
).
10.3. Fracaso teraputico:
Resistencia:
Este tipo de fracaso teraputico no es esperable en este protocolo, por lo tanto en caso
de sospechar resistencia debe discutirse el caso en junta antes de tomar decisiones
teraputicas basadas en esta observacin.
Los rasgos en los aspirados de mdula sea realizados precozmente durante el tratamiento de
induccin pueden llevar a etiquetar en forma errnea como resistencia a algunos pacientes que
muestran una maduracin retardada y/o una persistencia de promielocitos atpicos. Estos
hallazgos se detectan hasta varias semanas despus de comenzado el tratamiento (40-60 das),
no debern de ningn modo realizar cambios teraputicos. El tratamiento se deber continuar
hasta la diferenciacin terminal de los blastos y alcanzar la remisin completa, que
invariablemente ocurre en todos los pacientes con LPA genticamente probada que sobreviven a
una induccin basada en ATRA.
Persistencia molecular: es definida como una PCR positiva en dos mdulas seas
consecutivas tomadas al final de la consolidacin (dos a cuatro semanas de diferencia).
Fallo por muerte durante la induccin (muerte temprana):
Muerte ocurrida durante el tratamiento de induccin o durante el periodo de aplasia
despus de la quimioterapia de induccin (la muerte entre el da en que se inicia el
tratamiento de induccin y antes de que se documente la remisin completa).
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LPA-ACHOP 2007
10.3 Recada.
10.3.1. Recada hematolgica:
Ms del 20% de blastos/promielocitos atpicos en un nico examen de mdula sea o >
5% de blastos/promielocitos atpicos en dos exmenes de mdula sea separados por
una semana. Se deber confirmar el diagnstico gentico de la recada. Si hay
dificultades diagnsticas: Enviar lminas para revisin: Dr Carlos Saavedra. Fundacin
Santa Fe de Bogot: Avenida 9vena, calle 116-10(Departamento patologa) Telfono:
6030303. Ext 5239. Celamsaa54@yahoo.es. Los costos los asume cada institucin.
10.3.2. Recada extramedular.
Se requiere documentacin de infiltracin leucmica en piel, lquido cefalorraqudeo u
otro lugar. Deber confirmarse el diagnstico gentico de la recada
10.3.3. Recada molecular:
Reaparicin de dos PCR positivas, en dos muestras de mdula sea consecutivas en
cualquier momento una vez finalizada la consolidacin. Una PCR positiva se define
como la reaparicin de la banda especfica del reordenamiento PML/RAR visualizada
al diagnstico en un gel de bromidio de etidio, usando una tcnica de RT-PCR con una
sensibilidad de 1 x 10
-4
. Una positividad de PML/RAR por RT-PCR al finalizar la
consolidacin (persistencia molecular) y en cualquier momento del seguimiento
(recada molecular) debe ser siempre confirmada en una nueva muestra tomada en las 2
semanas siguientes y ser enviada al Centro de Referencia: Instituto colombiano de
gentica y oncologa molecular. (Carrera 19 C. N 86-14. Cons: 604. Telfono:
6164902. Telefax: 6168574. Correo electrnico: incogen@yahoo.com )

10.3.4 Salida del protocolo.

No alcanzar RC tras completar el tratamiento de induccin.
No alcanzar remisin molecular tras completar la consolidacin. Si se confirma la
persistencia o la recada molecular, el paciente deber salir del protocolo y ser
tratado con el tratamiento de rescate.
Recada anteriormente definida.
Circunstancias mdicas extraordinarias: si en algn momento se considera que
alguno de los aspectos del protocolo pueda ser perjudicial para la salud del paciente
o ste no desea continuar con el tratamiento programado, dicho tratamiento deber
ser interrumpido y consignar en la historia clnica la causa por la que se suspende el
tratamiento.

11. DEFINICIN DE SUPEVIVENCIAS.
11.1 Supervivencia global.
Tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la muerte de cualquier causa.
Se calcula desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha de muerte o hasta la
fecha del ltimo control en los casos que no han fallecido al momento del anlisis.
11.2 Supervivencia libre de recada.
Tiempo transcurrido desde el momento en que se confirma la remisin completa hasta
el momento en que se documenta una recada. Se calcula desde la fecha de
confirmacin de la remisin completa hasta la fecha en que se produce la recada o
21
LPA-ACHOP 2007
hasta la fecha del ltimo control en los casos que no han recado al momento del
anlisis.
11.3 Supervivencia libre de evento:
Es el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta el momento en el cual se
confirma la presencia de un evento (se define evento como: la muerte en induccin,
falla en lograr la remisin completa despus de 90 das de tratamiento con ATRA,
recada y muerte en remisin completa por cualquier causa o segunda neoplasia). Se
calcula desde la fecha de inicio del tratamiento hasta la fecha en que se documenta un
evento o la fecha del ltimo control en los casos que no han presentado evento al
momento del anlisis.

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LPA-ACHOP 2007
12. MEDICAMENTOS.
12.1 Idarubicina (Pfaizer): Polvo para reconstituir: viales de 5 y 10 mg de droga
liofilizada de color rojo. Registro de invima: M0003647
Clasificacin: Antibitico antraciclnico.
Mecanismo de accin: La idarubicina es una antraciclina anloga de la daunorubicina,
5 a 6 veces ms potente y menos cardiotxica. El mecanismo de accin de las
antraciclinas an no es bien conocido. Su citotoxicidad se atribuye a que la droga se
intercala en el ADN y/o a la inhibicin de la Topoisomerasa II originando rupturas en la
cadena de ADN.
Almacenamiento y estabilidad: La solucin reconstituida es estable durante 24 horas a
temperatura ambiente y 48 horas refrigerada (2-8C) protegida de la luz directa.
Preparacin: Viales de 5 mg y 10 mg; contienen lactosa; conservar a temperatura
ambiente (15-30C), protegidos de la luz. Reconstituir con agua estril para inyeccin a
una concentracin final de 1 mg/mL. No usar diluciones con bacteriostticos; la
experiencia previa con daunorubicina sugiere que el uso de diluciones que contengan
benzil-alcohol puede producir reacciones de hipersensibilidad.
Administracin: Por va endovenosa en infusin de 15 a 30 minutos y lavar la va con
20 ml de suero fisiolgico para que no queden restos tras la infusin.
Incompatibilidades: Compatible en suero fisiolgico, dextrosa, y Ringer lactato
durante al menos 72 horas a temperatura ambiente y protegido de la luz. La solucin
diluida (10 mg/L) es sensible a la luz, degradndose cuando se expone a la luz ms de 6
horas. Sin embargo, el fabricante no recomienda precauciones especiales para proteger
las soluciones preparadas para su administracin intravenosa.
Se recomienda no administrar idarubicina con otros medicamenos; Idarubicina es
inestable en soluciones alcalinas.
Efectos secundarios: Hematologicos. Mielosupresin
Dermatolgicos: Rash; alopecia; tromboflebitis qumica, es un medicamento vesicante
que puede producir necrosis local en caso de extravasacin.
Gastrointestinales: Nuseas, vmitos, ocurren generalmente a la hora de la
administracin y duran varias horas; diarrea, estomatitis.
Cardiovascular: Arritmias, generalmente transitorias; cardiomiopata congestiva; la
dosis acumulada total recomendada es 500-600 mg/m debido a la cardiotoxicidad.
Renal: coloracin rojiza de la orina.
Otros: Fiebre; elevaciones transitorias de la bilirrubina srica, GOT, fosfatasa alcalina.
12.2. Mitoxantrona (Baxter / Asta medica oncology): Registro invima Sol Iny x 20
mg. M0004350. Viales de 20 mg (solucin azul oscuro)
Clasificacin: Antibitico antitumoral, antracenediona estructuralmente similar a
daunorubicina, no es especfico de ciclo celular
Mecanismo de accin: El mecanismo de accin de las antraciclinas an no es bien
conocido. Su citotoxicidad se atribuye a que la droga se intercala en el ADN y/o a la
inhibicin de la Topoisomerasa II originando rupturas en la cadena de ADN.
Almacenamiento y estabilidad: Los viales intactos deben almacenarse a temperatura
ambiente en un lugar protegido de la luz directa. Si se refrigeran pueden precipitar,
redisolvindose al volver a temperatura ambiente. No congelar. El fabricante
recomienda deshechar la porcin no usada del vial.
Preparacin: Cada vial de 20 mg se reconstituye con 4 ml de agua estril para obtener
una concentracin final de 5 mg/ml. La dosis deseada debe inyectarse en una jeringa
con 10-15 ml de suero fisiolgico. Proteger de la luz solar.
Administracin: Inyectar recin reconstituido va endovenosa en 2-5 minutos.
23
LPA-ACHOP 2007
Incompatibilidades: Se recomienda no mezclar mitoxantrone con otras drogas.
Precipita con heparina.
Efectos adversos:
Hematolgicos: Mielosuppresin (leucopenia con nadir entre 1-2 semanas)
Dermatolgicos: Rash; alopecia; tromboflebitis qumica, es un medicamento vesicante
que puede producir necrosis local en caso de extravasacin.
Gastrointestinal: Nuseas y vmitos moderados; diarrea, estomatitis.
Cardiovascular: Arritmias transitorias y cardiomiopata congestiva.
Renal: Coloracin azul-verdosa de la orina (dura 1-2 das).
Teratogenicidad: Dao fetal durante el embarazo.
Otros: Fiebre, elevacin transitoria de bilirrubina srica, GOT, fosfatasa alcalina.
Reaccin anafilctica.
12.3. Citarabina (Arabinsido de Citosina, Ara-C, Cytosar-U): Registro invima. Pol
Rec x 100mg: M009848-R1 y Sol Iny x 500mg: M009934-R1. Disponible
comercialmente en viales de 100 mg, 500 mg, 1 gr, y 2 gr.
Clasificacin: Antimetabolito.
Mecanismo de accin: Se transforma en citarabina trifosfato (Ara-CTP), inhibidor
competitivo de la DNA polimerasa. Tambin se incorpora al ADN y ARN. Se considera
especfico de ciclo celular, actuando en las clulas en fase S.
Almacenamiento y estabilidad: El polvo seco se almacena a temperatura ambiente.
Tras su reconstitucin, la citarabina es estable durante 7 das a temperatura ambiente y
15 das refrigerada. Las soluciones que presenten turbidez deben ser deshechadas.
Preparacin: Para su uso IV, reconstituir los viales de 100 mg con 5 ml de agua para
inyeccin bacteriosttica para obtener una concentracin de 20 mg/ml. Aadir 10 ml de
agua bacteriosttica a los viales de 500 mg para obtener una concentracin final de 50
mg/ml. Aadir 10 y 20 ml de agua bacteriosttica a los viales de 1 y 2 g
respectivamente para obtener una concentracin final de 100 mg/ml. Para su uso SC,
reconstituir el polvo seco con agua estril o salino para obtener una concentracin de
50-100 mg/ml. Para su uso intratecal, mezclar con Ringer lactato o suero salino
fisiolgico sin conservantes bacteriostticos.
Administracin: Bolo IV, infusin continua IV, subcutnea, o intratecal. No se absorbe
va oral.
Incompatibilidades: Posible interaccin con fluorouracilo.
Compatibilidades: Es estable en dextrosa, solucin salina, es compatible con cloruro
potsico, calcio, y sulfato magnsico.
Efectos adversos: Hematolgicos: Leucopenia, trombocitopenia, anemia. Nadir a los 5-
7 das con recuperacin a las 2-3 semanas.
Dermatolgicos: Rash, alopecia, flebitis.
Gastrointestinal: Nuseas, vmitos, diarrea, disfagia, mucositis, anorexia.
Hepticos: Elevacin transitoria de enzimas hepticas.
Renal: Retencin urinaria.
Otros: Sndrome gripal, fiebre. Hiperuricemia en pacientes con altos recuentos
leucocitarios.
Tras la administracin intratecal, los efectos ms frecuentes son nuseas, vmitos,
fiebre, cefalea, generalmente poco intensos y autolimitados. Meningismo, parestesias,
paraplegia, convulsiones, ceguera, y encefalopata necrotizante han sido comunicados.
12.4. cido holo-transretinoico. ARTRA: Vesanoid (Retinol) o Tretinoina
Laboratorios Roche. Registro invima: Cap x 10 mg: M004250. Disponible para uso por
va oral en cpsulas de 10 mg.
Clasificacin: Agente diferenciador, no citotxico.
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LPA-ACHOP 2007
Modo de accin: ATRA es un metabolito natural del retinol y pertenece a la clase de
los retinoides, relacionados estructuralmente con la vitamina A e implicados en la
regulacin de varios procesos biolgicos. ATRA induce la diferenciacin terminal de
varias lneas germinales hematopoyticas en los pacientes con LPA. El mecanismo de
accin exacto no es conocido.
Almacenamiento y estabilidad: Las cpsulas intactas deben ser almacenadas a
temperatura ambiente en un lugar protegido de la luz.
Administracin: Oral. Mejor con la comida.
Incompatibilidades: Puesto que las interacciones medicamentosas pueden alterar los
niveles de ATRA, las siguientes medicaciones deben evitarse:
Medicamentos que inducen la citocromo oxidasa P-450: Barbitricos, Rifampicina.
Medicamentos que inhiben la citocromo oxidasa P-450: Cimetidina, Diltiazem,
Verapamil, Cislosporina, Eritromicina, Ketoconazol.
Sin embargo, no hay datos que sugieran que estos medicamentos aumenten o
disminuyan la eficacia o toxicidad del ATRA.
Efectos secundarios: Los efectos sistmicos del ATRA son similares a la
hipervitaminosis A.
Cefalea: occurre a las horas de la toma de ATRA, es el efecto adverso ms
frecuente. Difiere con el asociado al pseudotumor cerebri en que suele ser transitorio, de
intensidad moderada, y frecuentemente controlado con anlagsicos de primera lnea. Se
suele desarrollar tolerancia con el tratamiento continuado de ATRA.
Basofilia / Hiperhistaminemia: Es un efecto adverso raro. La gravedad de los sntomas
depende de los niveles plasmticos de histamina. Los sntomas graves incluyen
taquicardia, shock por vasodilatacin, lcera gstrica y duodenal.
Pseudotumor cerebri: tambin conocido como hipertensin endocraneal benigna. Se
caracteriza por sntomas de hipertensin endocraneal sin evidencia de meningitis o
lesiones ocupantes de espacio. Los sntomas incluyen cefalea, nuseas y vmitos,
papiledema, hemorragias retinianas, alteraciones visuales (prdida intermitente de
visin), oftalmoplejia. Los sntomas suelen instaurarse a los 3-17 das del inicio de
ATRA. El Pseudotumor cerebri es ms frecuente en nios, quiz por la mayor
sensibilidad de su sistema nervioso central a los efectos del ATRA. La causa y el
apropiado manejo del Pseudotumor cerebri no estn an establecidos. Analgesia con
opiaceos (ej, codena, mofina) o la interrupcin temporal de ATRA en los casos no
respondedores, puede ayudar a mejorar la cefalea, nuseas y vmitos. Diurticos
(acetazolamida, furosemida) o la realizacin de puncin lumbar pueden reducir la
presin del lquido cefalorraqudeo, para mantenerla por debajo de 15 mm H2O.
El Sndrome ATRA se caracteriza por alguno de los siguientes signos y sntomas:
fiebre, disnea, hipotensin, dolor seo, distress respiratorio, infiltrados pulmonares
bilaterales, hiperleucocitosis, derrame pleural, derrame pericrdico, ganancia de peso,
edemas en miembros inferiores, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal
oligrica y falla multiorgnica. Las manifestaciones ms precoces del SATRA suelen
ser disnea, crepitantes, fiebre y/o ganancia de peso inexplicada. Aunque el sndrome
puede ocurrir sin desarrollo de hiperleucocitosis, existe un mayor riesgo si se produce
hiperleucocitosis durante el tratamiento con ATRA. Las causas potenciales del SATRA
incluyen la liberacin de citoquinas vasoactivas, expresin de molculas de adhesin
por las clulas neoplsicas mieloides, y migracin de las clulas leucmicas. Debido a la
severidad y al pronstico adverso del sndrome una vez instaurado, la profilaxis y el
tratamiento precoz son obligados:
25
LPA-ACHOP 2007
Los pacientes con signos incipientes del sndrome durante el tratamiento con ATRA,
deben iniciar dexametasona IV 6 mg/m2sc cada 12 horas por lo menos durante tres das
y hasta la resolucin del mismo.
El Sndrome de Sweet es una reaccin inflamatoria con infiltracin de neutrfilos de la
piel. Los sntomas incluyen fiebre, eritema cutneo en placas sobreelevadas bien
delimitadas y dolorosas, sobre todo en miembros inferiores y tronco, con afectacin
muscular (miositis, fascitis). El inicio de los sntomas ocurre a los 7 a 34 das del inicio
de ATRA. Su causa es desconocida y suele responder en las primeras 48 horas tras el
inicio de corticoterapia.
12.5. Methotrexato o Ametopterina.(Pfizer- Ebewe): Disponible en tabletas x 2.5 mg :
M0001140, Sol Iny x 50 mg: M001159, Sol Iny x 500mg: M007179. Disponible
comercialmente en viales de 2 ml conteniendo 25 mg/ml. Tambin se pueden obtener
comprimidos de 2,5 mg para su administracin va oral.
Mecanismo de accin: Metotrexate y sus metabolitos activos compiten por el sitio de
unin del cido flico con la enzima dihidrofolato reductasa. El cido flico debe
reducirse a tetrahidrofolato por esta enzima para la sntesis de ADN y replicacin
celular. La inhibicin competitiva de esta enzima conduce al bloqueo de la sntesis de
tetrahidrofolato, la deplecin de precursores nucletidos, y la inhibicin de la
produccin de ADN, ARN, y de la sntesis de protenas. Metotrexate tiene actividad
citosttica dependiente de ciclo celular (fase S).
Almacenamiento y estabilidad: Proteger de la luz, conservar a 15-30
0
C.
Preparacin: Para su uso intramuscular, administrar los ml necesarios usando jeringas
graduadas. Se dispone de viales de 50 mg contenidos en 2 ml.
Administracin: Va intramuscular o va oral.
Incompatibilidades: Los aminoglucsidos pueden disminuir la absorcin de MTX y
aumentar su nefrotoxicidad. El cido flico disminuye la respuesta al MTX. El uso de
antiinflamatorios no esteroideos puede aumentar los niveles de MTX. Probenecid,
salicilatos y sulfonamidas pueden aumentar la toxicidad y respuesta de MTX.
Procarbazina puede aumentar la nefrotoxicidad. Teofilina puede aumentar los niveles
plasmticos. El alcohol puede aumentar la hepatotoxicidad. Tiazidas pueden potenciar
la neutropenia.
Efectos adversos:
Hematolgicos: Leucopenia, trombopenia, y anemia.
Dermatolgicos: Prurito, urticaria, fotosensibilad.
Gastrointestinales: Nuseas, vmitos, disfagia, mucositis, anorexia.
Hepticos: Elevacin transitoria de enzimas hepticas. Fibrosis heptica y cirrosis a
largo plazo.
Pulmonares: Neumonitis.
Renal: Insuficiencia renal, cistitis, disuria.
Sistema nervioso central: tendencia al sueo, visin borrosa, tinitus, convulsiones.
Otros: diabetes.
12.6. Mercaptopurina (Purinethol; Glaxosmithkline): Registro invima: Tab x
50mgM005465R1. Disponible comercialmente en comprimidos de 50 mg.
Mecanismo de accin: 6-Tiopurina anloga de las bases pricas naturales hipoxantina
y guanina. Su activacin intracelular provoca la inhibicin de la sntesis de novo de
purinas y su incorporacin al ADN. Mercaptopurina tiene resistencia cruzada con 6-
Tioguanina. Su actividad citotxica es especfica de ciclo celular (fase S).
Almacenamiento y estabilidad: Almacenar a temperatura ambiente.
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LPA-ACHOP 2007
Preparacin: La suspensin oral debe ser extemporneamente preparada a una
concentracin de 50 mg/ml para su administracin VO en pacientes peditricos.
Combinar los comprimidos triturados con un agente suspensor (Cologel) a un tercio del
volumen final, y aadir una mezcla en proporcin 2:1 de jarabe dulce para llegar al
volumen final. Esta suspensin es estable durante 14 das conservada a temperatura
ambiente en botella de vidrio mbar.
Administracin: Oral. Ajustar las dosis diarias para que la dosis total correcta sea
administrada a lo largo de una semana. La absorcin gastrointestinal de 6-MP es
variable e incompleta, con una biodisponibilidad del 50%. Se recomienda su
admiistracin con estomago vaci y sin alimentos lcteos.
Incompatibilidades: No administrar ALOPURINOL con mercaptopurina.
ALOPURINOL (inhibidor de xantina oxidasa) aumenta la toxicidad de 6-MP,
inhibiendo el metabolismo oxidativo de la 6-MP. Si se administra ALOPURINOL, la
dosis de 6-MP debe ser reducida inicialmente un 25-33%, y su dosificacin subsiguiente
de ser modificada en funcin de la toxicidad observada en el paciente.
Efectos adversos: Hematolgicos: Leucopenia, trombopenia y anemia
(mielosupresin).
Gastrointestinales: Nuseas, vmitos, diarrea, disfagia, mucositis, anorexia.
Hepticos: Elevacin transitoria de enzimas hepticas.
Otros: Rash

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