Lupus eritematoso sistmico

Mills J A
Tomado de: N Engl J Med 1994; 330(z6):1871-9.
El lupus eritematoso sistmico (LES) es definido por sus caractersticas clnicas y
por la presencia casi invariable de anticuerpos en la sangre dirigidos contra uno o
ms componentes de los ncleos celulares. Algunas manifestaciones parecen
estar asociadas con la presencia de dichos anticuerpos y con determinados
marcadores genticos, lo cual hizo pensar que el LES pudiera ser una familia de
enfermedades. Sin embargo, las formas de presentacin clnica frecuentemente se
superponen y actualmente existen evidencias no concluyentes de que el LES es
una sola enfermedad con una amplia gama de manifestaciones, cuya expresin
puede estar influida por factores genticos del paciente. Ocasionalmente, los
pacientes presentan rasgos del LES y otras enfermedades del tejido conectivo
como artritis reumatoidea y esclerodermia.
No se ha demostrado que los anticuerpos antinucleares (AAN) estn directamente
implicados en la patognesis de la enfermedad, pero los pacientes con LES a
menudo tienen otros anticuerpos circulantes que reaccionan con los componentes
del suero o membranas celulares. Algunos son responsables directos de las
manifestaciones clnicas; otros pueden desempear una funcin en la alteracin
de la regulacin inmune subyacente. Los mecanismos resultantes de esta
produccin de anticuerpos tan prolfera son un foco de intensa investigacin.
La prevalencia de LES vara en todo el mundo. En Amrica del Norte y Europa
Septentrional es de 40 x 100 000 habitantes.1 Parece existir una mayor incidencia
en negros americanos y en hispanos en los que la enfermedad tiene un curso
generalmente ms grave, lo que se ha hecho dependiente, en parte, de factores
socioeconmicos e introduce una posibilidad que debe ser investigada.2 Ms del
80 % de los casos ocurre en mujeres durante los aos frtiles. Como
consecuencia de esto, la enfermedad puede afectar a una de ca- da 1 000 mujeres
jvenes. La prevalencia en nios y ancianos es de 1 x 100 000, con una
proporcin de mujeres a hombres de 3:1.3



DIAGNOSTICO
La poliartritis y la dermatitis son las manifestaciones clnicas ms comunes del
LES y sus formas ms frecuentes de presentacin. Sin embargo, cualquier
sntoma o signo de la enfermedad puede ser su primera y nica manifestacin,
como ocurre con la artritis, la trombocitopenia o la pericarditis, las cuales pueden
persistir o recurrir durante meses o aos antes que pueda ser confirmado el
diagnstico por la aparicin de otros hallazgos. La fatiga crnica y una variedad
de trastornos en las esferas cognoscitiva y afectiva incluyendo ansiedad y
depresin, son descritos frecuentemente por los pacientes como sntomas
iniciales.4 La afectacin severa aislada del rin o del sistema nervioso central
(SNC) es inusual. La Asociacin Americana de Reumatologa estableci los
criterios para distinguir el LES de otras enfermedades del tejido conectivo, los
que fueron revisados por ltima vez en 1982.5 Estos se han proyectado para
ofrecer un grado de certeza diagnstica principalmente con propsitos
investigativos. A menudo es posible hacer un diagnstico razonablemente
confiable de LES sobre bases estrictamente clnicas.
La deteccin de AAN es una prueba sensible para el diagnstico de LES. Como
estos se encuentran en ms del 95 % de los pacientes,1 es difcil asegurar el
diagnstico en su ausencia. El anticuerpo ms comn en pacientes con la
enfermedad est dirigido contra complejos nucleosomales del ADN-histona y
produce un patrn de coloracin homogneo en la prueba de
inmunofluorescencia.6 Los AAN tambin se encuentran en la mayora de las
dems enfermedades reumticas, en enfermedades hepticas y tiroideas de origen
autoinmune y en algunas reacciones medicamentosas.7 Son producidos
transitoriamente en las infecciones virales y estn presentes, usualmente en
ttulos bajos, en cerca del 2 % de la poblacin normal. El grado de positividad de
la prueba de AAN es importante desde el punto vista diagnstico. El valor srico
que se considera como positivo para estos anticuerpos vara segn los diferentes
laboratorios. Los ttulos que no sobrepasan en 2 veces el lmite normal deben ser
considerados escpticamente. El valor pronstico positivo de la prueba aumenta
mientras ms elevados son los ttulos. Los anticuerpos contra ADN de doble
cadena y anti-Sm (un antgeno de protena ribonuclear), son ms especficos que
otros anticuerpos antinucleares para el diagnstico de LES. Su presencia no
pronostica manifestaciones particulares de la enfermedad, aunque la nefritis es
ms comn en pacientes con anti-ADN nativo.8 Para muchos de los pacientes
que tienen anti-ADN nativo, el ttulo de este anticuerpo es una medida til de
actividad de la enfermedad.9

Las pruebas de anticuerpos antinucleares que producen un patrn de coloracin
moteado indican la presencia de una variedad de diferentes anticuerpos,
incluyendo aquellos contra Sm y RNP, que son determinantes antignicos sobre
protenas que estn asociados con pequeas ribonucleoprotenas comprendidas en
el procesamiento del ARNm. Ro y La son determinantes de un complejo de
protena nuclear y ribonuclear citoplasmtica de funcin dudosa. Los anticuerpos
a uno u otro de estos componentes estn asociados con variantes particulares del
LES.10,11 La enfermedad mixta del tejido conectivo vinculada con anticuerpos a
U1-RNP, es una de estas variantes. Sus caractersticas clnicas incluyen
inflamacin de las manos y los dedos, fenmenos de Raynaud, miositis, artritis,
enfermedad pulmonar y linfadenopata.12 El aspecto inflamado de las manos
puede semejar a la esclerodermia. Los pacientes con enfermedad mixta del tejido
conectivo tienden a tener una evolucin ms benigna con una incidencia menor
de nefritis y manifestaciones del SNC que los pacientes con anti-ADN nativo.
Otra variante est caracterizada por artritis, queratoconjuntivitissicca, neumonitis,
hiperglobulinemia y anticuerpos contra Ro y La.13 La tabla resume algunas de
las caractersticas clnicas asociadas con varios anticuerpos antinucleares y
marcadores de histocompatibilidad clase II en los leucocitos.
Del pequeo nmero de pacientes con lupus "con anticuerpos antinucleares
negativos", aproximadamente la mitad pertenece a un subgrupo que tambin
tiene anticuerpos al antgeno Ro.16 La explicacin del resultado negativo de la
prueba es que el antgeno Ro no es rpidamente detectado por la
imunofluorescencia estndar. La enfermedad en estos pacientes se caracteriza por
manifestaciones cutneas prominentes con fotosensibilidad, artritis y
poliserositis.
Los pacientes con lesiones en la piel de lupus discoide puede que tengan o no
evidencia de lupus sistmico incluyendo anticuerpos antinucleares. En general
an estando presentes otros rasgos del lupus generalizado, la evolucin en
pacientes con lupus discoide tiende a ser ms lenta.7 El carcinoma epidermoide
puede desarrollarse en lesiones cutneas discoides crnicas.
Un diagnstico de LES se hace fcilmente cuando los pacientes tienen 3 4
manifestaciones tpicas, como rash caracterstico, trombocitopenia, serositis o
nefritis y anticuerpos antinucleares. Sin embargo, comnmente los rasgos que se
presentan constan de artralgias o un patrn no especfico de artritis, sntomas
vagos del SNC, antecedentes de erupcin o fenmeno de Raynaud y una prueba
de AAN ligeramente positiva. En ese caso el diagnstico debe considerarse
tentativo. Una prueba positiva de AAN, como no es muy especfica, tiene un
valor limitado para apoyar un diagnstico clnico inseguro, aunque las pruebas
muy positivas de anticuerpos contra Sm o ADN-nativo tienen ms peso.
LUPUS INDUCIDO POR MEDICAMENTOS
Algunos medicamentos pueden causar una enfermedad semejante al LES, de
forma poco frecuente.18 La procainamida es responsable de la mayora de los
casos. Las manifestaciones clnicas del lupus relacionado con medicamentos son
relativamente benignas, consistentes en artralgias, rash maculopapular, serositis,
fiebre, anemia y leucopenia. La prueba de anticuerpos antinucleares usualmente
muestra un patrn de coloracin homogneo que es causado por anticuerpos
antihistonas nucleares.19 Estos anticuerpos son caractersticos del lupus inducido
por medicamentos, pero no son especficos del sndrome. El anti-ADN casi
nunca es detectado. Los pacientes con lupus inducido por medicamentos tambin
pueden tener anticuerpos antifosfolpidos y sus consecuencias
tromboemblicas.20 El lupus inducido por medicamentos se atena usualmente
de 4 a 6 semanas despus de haber suspendido el tratamiento con el agente
causal, pero la prueba de ANA puede permanecer positiva de 6 a 12 meses.
Parece ser que los medicamentos capaces de causar sndromes semejante a lupus
no agravan el LES primario.
EVOLUCION CLINICA
La historia natural del LES es muy variable e impredecible. La tasa de
supervivencia a 10 aos en pacientes observados en la dcada pasada se acerca al
90 %.3,21 La presencia de nefritis e hipertensin sistlica indican un peor
pronstico.22 El riesgo de complicaciones que amenazan la vida, particularmente
la nefritis, parece ser mayor durante los primeros 5 aos siguientes al inicio de la
enfermedad, asocindose con la presencia de anticuerpos contra ADN nativo y a
edad ms joven.23 El pronstico para hombres y nios con LES es menos
favorable que el de las mujeres.24,25 El LES que aparece en cualquier sexo
despus de los 60 aos tiende a tener una evolucin ms benigna; la artritis, la
pleuresa, el rash y la anemia son usualmente las manifestaciones principales.26
Los anticuerpos antifosfolpidos pueden ser detectados, aproximadamente, en el
30 % de los pacientes.27 Son responsables de una amplia variedad de
complicaciones tromboemblicas como accidentes cerebrovasculares, trombosis
de la vena porta, tromboflebitis y embolismo pulmonar.20,28 Por estas razones
son una determinante importante del curso de la enfermedad.29 El riesgo de
complicaciones tromboemblicas no es el mismo para todos los pacientes que
tienen anticuerpos antifosfolpidos, y ninguna prueba para detectarlos puede
pronosticarlo con confiabilidad. Este parece ser mayor en los casos con
resultados positivos en una de las pruebas que valoran la funcin, como el tiempo
de tromboplastina diluida. Un cofactor identificado recientemente puede ser
importante.30 Las infecciones agudas pueden producir un resultado positivo en el
imunoensayo que no dependa de dicho cofactor.
El embarazo en pacientes con LES activo, especialmente en aquellas con nefritis
o hipertensin, est asociado con un riesgo sustancial de exacerbacin de la
enfermedad y un pronstico pobre para el feto.31 Por otro lado, el producto del
embarazo en pacientes cuya enfermedad ha estado en remisin de 4 a 6 meses,
por lo menos, es similar al de mujeres normales.32,33 El anticuerpo materno al
antgeno Ro, particularmente el componente 52 kd, se asocia con bloqueo
cardaco completo en el recin nacido. El riesgo es de magnitud incierta pero
probablemente sea menor del 10 %.34
Las mujeres que tienen anticuerpos antifosfolpidos tienen una incidencia
sustancialmente mayor de abortos, los que usualmente ocurren en el segundo
trimestre.35 Antecedentes de abortos repetidos en dicho perodo en cualquier
mujer deben hacer se indique una prueba de anticuerpos antifosfolpidos. Las
infecciones han sustituido a la insuficiencia renal como la causa ms comn de
muerte en el lupus. El tratamiento intensivo con glucocorticoides e
inmunosupresores de la nefritis o de las manifestaciones del SNC constituyen un
factor principal en la aparicin de infecciones oportunistas.36 Sin embargo, la
disminucin de la resistencia a la infeccin es evidente inclusive en pacientes no
tratados con enfermedad activa en los que las infecciones sistmicas por especies
de neisserias, salmonellas y cocos grampositivos son ms comunes que en la
poblacin en general.37 La leucopenia, la disfuncin granuloctica inducida por
anticuerpos, la disminucin de los niveles de complemento y la asplenia
funcional han sido implicadas en el aumento del riesgo de infeccin.38
PATOGENIA
Muchas de las manifestaciones clnicas del LES son consecuencia de lesin de
los tejidos por vasculopata mediada por complejos inmunes.39 Otras, como la
trombocitopenia o el sndrome de antifosfolpidos, resultan de los efectos
directos de los anticuerpos a las molculas de superficie celular o a los
componentes sricos.
Adems de la especificidad antignica de los anticuerpos, sus otras cualidades
son determinantes importantes de la patogenicidad de los complejos inmunes que
forman. Los complejos compuestos por anticuerpos que activan fuertemente el
complemento son los ms patgenos.40 Las variables adicionales incluyen el
tamao de los complejos inmunes al igual que el funcionamiento de los
mecanismos de aclaramiento de stos.41,42 El riesgo de desarrollar ciertas
manifestaciones como la nefritis, tambin es determinado, en parte, por los genes
HLA clase II del paciente.43,44
Por qu tantos anticuerpos diferentes desarrollados en pacientes con LES
constituyen un aspecto principal en la patogenia de la enfermedad? Existen 2
hiptesis principales pero no mutuamente excluyentes. Una es que los
anticuerpos formados por linfocitos B son estimulados en una forma
relativamente no especfica, la llamada activacin de clulas B policlonal.45 Esta
teora puede considerarse dada la variedad extraordinaria de antgenos con los
que pueden reaccionar los anticuerpos de un paciente particular. Los estimulantes
de clulas B policlonal investigados incluyen la protena por choque de calor
(heat-shock protein) formadas por clulas bajo condiciones de estrs46 y
superantgenos que pueden activar no especficamente algunos receptores de
linfocitos T y por tanto, brindar estmulos a las clulas B.47
La segunda hiptesis es que la respuesta inmune en el LES es especficamente
estimulada por antgenos. La evidencia ms precisa a su favor es que las
molculas de anticuerpos que se forman con el tiempo muestran evidencias de
reajuste de genes y mutacin somtica que son caractersticos de una respuesta
estimulada por antgenos.48 El resultado es una poblacin de anticuerpos ms
homognea con mayores afinidades para el estmulo de los antgenos.49 La
aparicin relativamente frecuente, en el mismo paciente, de anticuerpos a ms de
una determinante en una sola molcula, como anti-Ro y anti-La, tambin indica
una funcin primaria de los antgenos.11
Hay 2 preguntas sobre la ltima teora que son necesarias: Cul es la naturaleza
de los antgenos provocadores y por qu son tantos? y Son los antgenos
verdaderamente autlogos, es decir, son ellos componentes nativos posiblemente
alterados de algn modo, lo que los hace inmunognicos? Alternativamente, los
inmongenos pueden ser exgenos pero inducen una respuesta de tipo
autoanticuerpo porque semeja a los constituyentes normales del organismo, un
proceso conocido como mimetismo molecular. Los constituyentes normales del
cuerpo pueden hacerse ms inmunognicos por infeccin, exposicin a la luz
solar u otros agentes ambientales capaces de incitar inflamacin u otras
alteraciones del tejido. Por ejemplo, los anticuerpos humanos a DNA reaccionan
preferiblemente con fragmentos de DNA que han sido expuestos a especies
oxgeno-reactivas tales como las generadas por la inflamacin.50 La
amplificacin por la reaccin en cadena de polimerasa del DNA extrado de
complejos inmunes circulantes puede dar una nueva visin del problema.51 Los
virus son la fuente de antgenos extraos ms probables. Aunque no existe una
evidencia directa que implique a ninguno de ellos, se ha hallado que el anti-Sm
reacciona en forma cruzada con la protena gag-p24 hallada en los retrovirus y el
anti-Ro con una protena nucleocpside en los virus de la estomatitis
vesicular.52,53
Los mecanismos complejos que rigen la cantidad y especificidad de los
anticuerpos se han venido elucidando lentamente.54 Una prdida de tolerancia
inmune es caracterstica de la mayora de los modelos animales del LES.45,55
Las clulas madres linfocitarias anormales, la funcin defectuosa del timo y la
insuficiencia de mecanismos supresores perifricos han sido todos implicados en
la patognesis del LES en animales. Recientemente, se han obtenido ratones
transgnicos capaces de producir anti-ADN a punto de partida de los linfocitos.
Estas clonas no slo evaden la supresin inmune sino que tambin pueden causar
nefritis.56 Los anticuerpos dirigidos contra clulas T, incluyendo las molculas
de membrana que median sus respuestas, son detectados regularmente en
pacientes con LES.57 Todava no est clara la funcin de stos en la patognesis
de la autoinmunidad. Inclusive si la respuesta autoinmune es guiada por
antgenos, pudiera ser necesario un trastorno general de la tolerancia inmune, que
es una funcin dependiente de linfocitos T, para explicar la variedad de
autoanticuerpos que pueden detectarse en un slo paciente.58
El factor gentico en la patognesis del LES es apoyado fuertemente por estudios
en humanos y animales en los que se desarrolla espontneamente la enfermedad.
La evidencia en los seres humanos apunta hacia un gen o genes unidos a HLA-
DR y locus DQ en el complejo de respuesta inmune clase II.59 Una
predisposicin gentica pudiera depender de cualquier nmero de las variables
previamente mencionadas, como la determinacin de antgenos para los que
fallan la tolerancia, las caractersticas de los anticuerpos que estn formados y los
mecanismos de aclaramiento de complejos inmunes.
Se ha estudiado la predisposicin del LES en gemelos.60 Los pares dicigticos
tienen una tasa de concordancia que es similar a la de otros miembros de la
familia pero todava es de 6 a 8 veces mayor que la de personas no relacionadas.
Por otra parte, la tasa de concordancia en gemelos homocigticos est entre el 30
y 50 %.61 Aunque estos hallazgos ofrecen una gran evidencia de factores
genticos, tambin sugieren que las causas ambientales son igualmente
importantes. Una observacin intrigante es que los perros que pertenecen a
pacientes con LES tienen AAN positivo ms a menudo que los pertenecientes a
personas sin la enfermedad.62
Se reconoci la incidencia predominante de LES en mujeres durante los aos
reproductivos desde los estudios iniciales de la enfermedad. La respuesta inmune
en animales est fuertemente influida por las hormonas sexuales. Los injertos de
timo en cepas de ratn en los que se desarrolla espontneamente una enfermedad
semejante al LES pueden inducir la enfermedad en cepas histocompatibles en las
que el LES no se desarrolla de otra manera.39 El modelo depende de los
procedimientos experimentales para crear un medio hormonal femenino en el
receptor. Sin embargo, la evidencia de que la evolucin del lupus en seres
humanos puede estar influido por la manipulacin hormonal no es
concluyente.63,64 El uso de medicamentos para el control de la natalidad con
grandes cantidades de estrgenos puede empeorar la enfermedad activa, pero los
datos sobre el lupus en general son contradictorios.65 Algunos pacientes con
LES, tanto del sexo masculino como del femenino, tienen niveles de prolactina
anormalmente altos, una hormona que tiene diferentes efectos en la respuesta
inmune.66 Finalmente, el estudio de la psiconeurologa puede demostrar vas en
las cuales los neurotransmisores pueden tener influencias en la inmunidad e
inflamacin.67
CARACTERISTICAS CLINICAS
La artritis es la manifestacin ms comn del LES. Es caractersticamente
episdica, oligoarticular y migratoria, con dolor que no tiene proporcin con los
signos de sinovitis presentes. Los pacientes con sndromes de superposicin
pueden tener una artritis ms semejante a la reumatoidea crnica. El recuento
leucocitario en el lquido sinovial es inferior en la artritis aguda del lupus que en
la artritis reumatoidea. Usualmente uno pocos miles de clulas por milmetro
cbico, y el conteo diferencial revela ms clulas mononucleares. Como el tejido
blando que apoya las estructuras de las articulaciones est lesionado en mayor
medida que el hueso articular, a menudo ocurre la deformidad articular en
ausencia de erosin sea. La tendinitis es comn y puede producir una ruptura de
los tendones.68 La artritis del LES no afecta la columna.
Las manifestaciones cutneas y de las membranas en el LES son variadas. No
tienen una relacin consistente con la actividad de la enfermedad en otros
rganos.69 El clsico eritema malar en alas de mariposa ocurre slo en una
tercera parte de los pacientes. Una erupcin maculopapular parcheada en la
porcin superior del tronco y areas expuestas al sol (como el cuello y superficies
extensoras de los brazos y piernas) es probablemente ms comn.70
Un rash distintivo, conocido como lupus eritematoso cutneo sub-agudo,
consistente en parches papuloescamosos, eritematosos crnicos puede ser
detectado en el tronco, extremidades y frecuentemente en la cara y las palmas.71
La mayora de los pacientes con este tipo de rash tienen anti-Ro positivo y un
riesgo algo inferior de tener rasgos ms graves de LES como nefritis. Las yemas
de los dedos atrficas, violceas, dolorosas, usualmente acompaadas por el
fenmeno de Raynaud, son causadas por vasculopata. Pueden ocurrir lesiones
digitales similares en pacientes con anticuerpos antifosfolpidos.
Las faringitis no infecciosas recurrentes y las lceras orales son comunes.72 La
inflamacin grave de las vas respiratorias no es comn, pero se ha reportado la
obstruccin aguda.73
Las afectaciones graves del rin o del SNC ocurren en menos de la tercera parte
de los pacientes,3 pero constituyen determinantes principales del pronstico. Se
ha escrito mucho sobre la clasificacin de la glomerulonefritis por lupus, la
relacin de la histomorfologa con el pronstico y la respuesta al tratamiento y el
lugar de la biopsia renal en la atencin de pacientes con nefritis.
La biopsia del rin ofrece la informacin ms confiable sobre el tipo y gravedad
de la afeccin renal y en general, mientras ms grave y extensa sea la
inflamacin glomerular peor ser el pronstico.74 Existe suficiente variabilidad
en la evolucin de cualquiera de los subtipos de nefritis por lupus tal y como fue
definido por la OMS,75 lo que debilita las correlaciones entre los hallazgos de la
biopsia, las manifestaciones clnicas de nefritis y la supervivencia final.76 No es
sorprendente que el mejor indicador clnico de un pronstico renal pobre sea la
insuficiencia renal, como el que sugiere una concentracin de creatinina srica
que es persistentemente mayor de 2 mg/dL (180 mmol/L) en un paciente sin otras
causas de azoemia.77
Los anlisis de orina aislados no son tiles desde el punto de vista pronstico
aunque ningn estudio ha investigado su valor. El diagnstico de nefritis
membranosa pura tiene ciertas implicaciones teraputicas y pronsticas, pero la
progresin a nefritis proliferativa ocurre con frecuencia suficiente para hacer los
hallazgos de la biopsia escasamente ms tiles que la evaluacin clnica
cuidadosa. Actualmente, las mayores indicaciones de la biopsia renal son
determinar cundo el dao renal irreversible se ha hecho presente, para investigar
la insuficiencia renal que se manifiesta de modo atpico o para documentar el
subtipo y estadio de la nefritis con fines investigativos.
Las complicaciones neurolgicas del lupus pueden afectar cualquier parte del
sistema nervioso.78 Se ha documentado disfuncin cognoscitiva, usualmente
ligera, hasta en 30 % de los pacientes con LES.4,79 No est relacionada
consistentemente con otros signos de actividad de la enfermedadad. La mayora
de las manifestaciones graves del SNC parecen ser resultado de alteraciones
vasculares. Aunque se han hallado anticuerpos antineuronales en el suero y
lquido cefalorraqudeo en el 50 % aproximadamente de los pacientes con
afectacin lpica del SNC,80 su importancia patognica no es segura. Otros
fenmenos como trastornos del agua y los electrlitos, la hipoxia, la fiebre, la
hipertensin arterial, convulsiones, la uremia, los efectos inducidos por drogas y
la sepsis pueden a menudo contribuir a la disfuncin neurolgica.81,82
La anomala ms comn del SNC es la cicatrizacin microfocal asociada con
cambios intimales en las pequeas arteriolas.83 Estas lesiones que en su mayora
estn ubicadas en la materia blanca subcortical, se expresan raramente en forma
individual, pero al agruparse probablemente son responsables de la encefalopata
relacionada con lupus.84 La artretitis de grandes vasos cerebrales con ataques
cerebrovasculares o hemorragia intracraneal son relativamente infrecuentes.85
El tromboembolismo asociado con anticuerpos antifosfolpidos es una causa
importante de anomalas neurolgicas. Como tales anticuerpos pueden ser
detectados en el 20 al 30 % de todos los pacientes con LES, de los cuales slo
una fraccin tiene complicaciones tromboemblicas, la contribucin de este
mecanismo, en relacin con otros, es todava insegura.27,28 La mayora de las
complicaciones mayores del SNC ocurren en pacientes que tienen enfermedad
sistmica activa. Las convulsiones frecuentemente de tipo parcial complejo, son
una excepcin. La cefalea migraosa atpica es comn y puede estar asociada con
trastornos visuales corticales.86
Colectivamente y en varias combinaciones, estas manifestaciones neurolgicas a
menudo se conocen como "cerebritis lpica", un trmino que debe ser
abandonado, pues a los pacientes que se les da este diagnstico pueden no ser
examinados en busca de problemas individuales potencialmente tratables. El
problema ha sido aclarado en cierta medida por la resonancia magntica nuclear
(RMN). Los pacientes con manifestaciones neurolgicas clnicamente difusas, ya
sean causadas por isquemia microfocal o anomalas metablicas, usualmente
presentan patrones normales o hallazgos no especficos en la RMN. La presencia
de lesiones focales bien definidas generalmente indica anomalas vasculares
graves, infeccin o eventos tromboemblicos. Estos ltimos han sido asociados
en algunos estudios con la presencia de anticuerpos antifosfolpidos.87,88 Un
examen del lquido cefalorraqudeo es til para excluir la infeccin y
fundamentar la enfermedad orgnica, pero los hallazgos son por otra parte no
especficos y el lquido cefalorraqudeo puede ser normal en pacientes con
enfermedad aguda.
Otras lesiones no comunes pero bien definidas del SNC incluyen mieolopata
transversal,89 corea, y sndrome pseudotumor.83 Un nmero de medicamentos
incluyendo los agentes antiinflamatorios no esteroideos, pueden causar
meningitis asptica en pacientes con lupus,90 aunque se desconoce el mecanismo
mediante el cual provocan esta complicacin.
La afectacin del pulmn y el corazn son hallazgos comunes en la autopsia de
pacientes con lupus activo. Se puede detectar afeccin clnica hasta en un tercio
de todos los pacientes mediante pruebas sensibles de la funcin pulmonar91 o
cardaca.92 La atelectasia recurrente puede producir "el sndrome de
encogimiento del pulmn'. Estudios recientes han implicado la disfuncin
diafragmtica como una consecuencia de neuropata frnica.93 Otras
manifestaciones en el pulmn incluyen neumonitis intersticial94 e hipertensin
vascular pulmonar.95 Ocurren en menos del 5 % de los pacientes con LES
clsico pero pueden ser ms comunes en los que tienen enfermedad mixta del
tejido conectivo y otros sndromes de superposicin.96 La angetis pulmonar con
hemorragia puede complicar al lupus grave.91 Otras causas de afeccin
pulmonar incluyen infeccin oportunista, embolismo, insuficiencia cardaca
congestiva, uremia y coagulacin intravascular diseminada.94
Las efusiones pericrdicas pequeas son comunes y la pericarditis aguda es a
veces la primera manifestacin del lupus.97 Las anomalas valvulares pueden ser
identificadas por ecocardiografa hasta en el 25 % de los pacientes, pero pocas
veces producen una disfuncin valvular grave.98 Recientemente, se ha
demostrado que los pacientes con endocarditis de Libman-Sacks a menudo tienen
anticuerpos antifosfolpidos.99 Su importancia patognica es incierta.100 La
endocarditis de Libman-Sacks predispone a la endocarditis infecciosa, y esa
posibilidad debe considerarse cuando existen evidencias de procesos emblicos.
Aunque la miocardiopata puede ser detectada por tcnicas no invasivas casi en
un tercio de los pacientes con LES,101 no es un problema clnico comn. En
presencia de insuficiencia cardaca congestiva debe evaluarse la contribucin que
puede representar a su desarrollo la anemia, la uremia y la hipertensin
arterial.98
Las complicaciones gastrointestinales parecen menos frecuentes ahora que en el
pasado. Incluyen la peritonitis primaria, la arteritis con necrosis isqumica del
intestino, usualmente de la porcin terminal o el ciego102 y la pancreatitis, la
causa de las cuales es incierta pero puede estar en relacin con vasculitis.103 La
enteropata con prdida de protenas es otra complicacin rara.104
Aproximadamente el 30 % de los pacientes tienen anomalas benignas de la
funcin heptica. La enfermedad heptica ms grave es casi siempre de origen
infeccioso o debida a diagnstico errneo de hepatitis autoinmune o cirrosis
biliar primaria. En las dos ltimas complicaciones las artralgias, el sndrome de
Raynaud y los anticuerpos antinucleares estn frecuentemente presentes.
TRATAMIENTO
El tratamiento es determinado en gran medida por las manifestaciones
individuales de la enfermedad ms que por el diagnstico primario. No existen
evidencias de que el tratamiento profilctico con una dosis baja de
glucocorticoides sea beneficioso. A pesar del hecho de que la evolucin del lupus
en ratones puede ser modificada por inanicin o una dieta con elevados cidos
grasos n-3 no saturados, existen pocos informes sobre los efectos de la dieta en la
evolucin de la enfermedad en humanos,106,107
La artritis y la serositis a menudo pueden ser controladas por aspirina u otros
antiinflamatorios no esteroideos. La hidroxicloroquina y la quinacrina son
efectivas para muchas de las manifestaciones dermatolgicas excepto para la
paniculitis y las que son causadas por arteritis. Los pacientes deben usar cremas
solares y evitar la exposicin intensa al sol. La trombocitopenia y la anemia
hemoltica, usualmente responden a una dosis moderada de glucocorticoides. El
danazol, la vincristina intravenosa en dosis bajas, la ciclofosfamida o la
esplenectoma son usadas cuando la trombocitopenia es resistente al tratamiento
con glucocorticoides.108,109 Como en los pacientes con lupus est aumentado el
riesgo de bacteriemias, se debe considerar con cuidado la decisin de realizar
esplenectoma. La leucopenia con poca frecuencia requiere tratamiento y
probablemente no es una determinante principal de la predisposicin a la
infeccin. Cuando ocurre infeccin, el recuento de leucocitos usualmente
aumenta. Un cambio marcado hacia la izquierda en el recuento diferencial puede
asociarse en la leucopenia, inclusive en ausencia de infeccin. La inflamacin del
pulmn o el corazn relacionada con el lupus necesita tratamiento con
corticoides. Es usualmente suficiente una dosis inicial entre 45 y 60 mg diarios.
No existen guas absolutas para el tratamiento de la nefritis por lupus. Aunque la
proliferacin mesangial es comnmente hallada cuando a los pacientes con
proteinuria ligera se les hace biopsia renal, slo del 15 al 20 % de ellos
finalmente tendrn glomerulitis ms grave. No se ha demostrado que el
tratamiento con glucocorticoides o de otro tipo prevengan el progreso. Inclusive
cuando el anlisis de orina sugiere una glomerulonefritis ms grave, sta puede
ser de una naturaleza focal relativamente benigna. El uso de la biopsia para
confirmar la presencia de la enfermedad en esta etapa no es til desde el punto de
vista pronstico, aunque si se halla glomerulonefritis proliferativa precoz la
mayora de los mdicos recomiendan inmunosupresin inmediata. Cuando la
funcin es normal, comnmente se hace un intento para controlar el proceso con
esteroides durante 1 2 meses antes iniciar tratamiento inmunosupresor.3,110
Una disminucin de la tasa de filtracin glomerular o cualquier aumento de las
concentraciones de creatinina srica en ausencia de factores extrarrenales es
indicacin para un tratamiento ms agresivo.11
Los estudios han demostrado que para pacientes con glomerulonefritis lpica
grave, un rgimen que incluya ciclofosfamida resulta ms efectivo en preservar la
funcin renal que un tratamiento con glucocorticoides solo.112 y es
probablemente ms eficaz que la combinacin prednisona-azatioprina.113 El uso
de dosis pulsadas elevadas de ciclofosfamida administradas por va intravenosa a
intervalos de un mes, ms bien que dosis diarias bajas, es menos txico para la
vejiga y parece ser igualmente efectivo.114 La administracin de dosis pulsadas
coincidiendo con la menstruacin puede ayudar a reducir, pero no eliminar, el
riesgo de esterilidad.115 Estos estudios de ciclofosfamida, que son los que ms
abundan, han sido criticados debido a un nmero de problemas metodolgicos,
incluyendo el paso de pacientes de protocolos viejos a nuevos, la comparacin de
grupos tratados secuencial y simultneamente, la inclusin de algunos pacientes
con anomalas membranarias y el uso de cantidades relativamente pequeas de
pacientes en tratamiento en las etapas finales de los estudios.116
Se ha defendido el uso de agente antitrombticos en el tratamiento de la nefritis
por lupus, pero esto no ha sido estudiado de forma controlada117 Otros enfoques
teraputicos en investigacin incluyen la infusin intravenosa de anticuerpos
monoclonales que destruyan o inactiven los grupos de linfocitos118 y la
extraccin de anticuerpos anti-DNA, mediante inmunoabsorcin
extracorprea119 La ciclosporina no es efectiva en dosis que no son nefro-
txicas.120 No se ha observado beneficio a largo plazo con el uso de la
plasmafresis,121 aunque todava existen grupos que lo proponen como
tratamiento de la insuficiencia renal aguda con hemorragias pulmonares.
Algunos pacientes tendrn insuficiencia renal de 5 a 10 aos despus de haber
sido tratados por nefritis aguda. Puede existir poca evidencia de nefritis activa,
excepto por la proteinuria estable. La identificacin temprana de tales pacientes y
su tratamiento es problemtico.
Una contribucin importante para nuestra comprensin del tratamiento de la
nefritis por lupus ha sido la identificacin de una etapa de la enfermedad renal
para la que ninguno de los tratamientos actuales es efectivo.75,122 La
determinacin del ndice de cronicidad sobre la base de caractersticas
morfolgicas es difcil,123 pero cuando los resultados son inequvocos, el uso de
un ndice como ste permite una decisin para interrumpir el tratamiento
intensivo potencialmente perjudicial y preparar para la dilisis y finalmente el
trasplante renal. Despus de un perodo de dilisis algunos pacientes recuperan la
funcin renal suficientemente como para permitir que sta se interrumpa al
menos temporalmente.124 El trasplante renal en pacientes con nefritis por lupus
ha sido notablemente exitoso.125 Por razones no claras, la remisin clnica de
otras manifestaciones de la enfermedad a menudo acompaan a la uremia.126
El tratamiento de muchas de las manifestaciones del SNC resulta ms inseguro
que el de la nefritis. Como se ha mencionado, es importante determinar si las
anomalas metablicas coincidentes, las convulsiones, la toxicidad
medicamentosa o la depresin estn presentes. Los hechos tromboemblicos
relacionados con la presencia de anticuerpos antifosfolpidos requieren
anticoagulacin.28 Las manifestaciones del SNC difusas que probablemente
reflejan angiopata primaria son comnmente tratadas con dosis elevadas de
glucocorticoides intravenosos u orales, pero la irregularidad en los resultados y
las tasas elevadas de complicaciones, incluyendo infeccin, convulsiones y
muerte,127 asociados con este tipo de tratamiento han incitado a la bsqueda de
alternativas. La ciclosfosfamida administrada en regmenes pulsados ha sido til
en ensayos recientes,128,129 pero varios de estos estudios incluyeron
tratamientos con dosis relativamente elevadas de esteroides.
No hay lineamientos establecidos para atender a pacientes con LES activo
durante el embarazo.130 Para aqullos que han tenido complicaciones
relacionadas con anticuerpos antifosfolpidos se emplea un nmero de regmenes
anticoagulantes diversos.131
El tratamiento con glucocorticoides es una causa de morbilidad en pacientes con
lupus. Una causa sobresaliente de muerte en estadios tardos de la enfermedad se
debe a aterosclerosis coronaria, relacionada en parte al tratamiento
esteroideo.132 Cada decisin en comenzar o intensificar el tratamiento con
esteroides necesita ser analizada cuidadosamente. Se debe alentar a los pacientes
a usar antiinflamatorios no esteroideos o agentes antipaldicos para sntomas
relativamente benignos.133,134 Para muchos pacientes con manifestaciones ms
graves, el tratamiento inmunosupresor con dosis bajas puede ser preferible al
intensivo prolongado con esteroides.
CONCLUSIONES
La cantidad y variedad de manifestaciones clnicas del LES, la historia natural
impredecible de la enfermedad y el hecho de que puede comenzar en cualquier
edad hace ms probable que la mayora de los mdicos y enfermeras tengan que
atender en algn momento a pacientes con LES. Es esencial una apreciacin de
las muchas facetas de la enfermedad, incluyendo un reconocimiento del lmite
actual de nuestros conocimentos sobre ella y su tratamiento. Una mejor
comprensin de la patognesis promete brindar ms informacin sobre la
naturaleza y funcin de la respuesta inmune en sta y otras enfermedades.

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