INDOLESYBENZOFURANOS

BENZODERIVADOSDEANILLOSDE5

MIEMBROSCON1HETEROTOMO
BENZOFURANO
INDOL
La qumica del indol

comienza a desarrollarse con el estudio del colorante ndigo.
El ndigo se puede convertir en isatina

y luego en el oxoindol. En 1866 Adolf von

Baeyer

llev

a cabo la reduccin del oxoindol

en el indol

usando zinc en polvo
En 1869, Baeyer

propuso la siguiente frmula para el indol
Ciertos derivados del indol

fueron colorantes importantes hasta finales del siglo
XIX. En la dcada de 1930, se intensific

el inters por el indol

ya que el ncleo
de este anillo heterocclico se encuentra presente en alcaloides importantes, as

como en la estructura del triptfano y en las auxinas (hormonas vegetales).
TRIPTOFANO
AMINOCIDOESENCIAL
SEROTONINA
(5HIDROXITRPPTAMINA)
Se

encuentra

en

el

suero

de

los

animalesdesangrecaliente,como

vasoconstrictor,

mantiene

el

tono

muscular.

Acta

como

neurotransmisor
TRIPTAMINA MELATONINA
CIDO3INDOLACTICO BRASININA
Indigofera tinctoria
Paquete de ndigo
Molcula de ndigo
Dyer's

Woad

(Isatis tinctoria)
ndigo (a partir de Isatis tinctoria

(dyers

woad), nativo de Europa o de la
Indigofera Tinctoria, nativa de Asia)
ANLISISRETROSINTTICODELINDOL
RUTA1 RUTA2
ANLISISRETROSINTTICODELINDOL
RUTA1 RUTA2
FISCHER
SNTESISDEINDOLESDEFISCHER
Laconversindearil

hidrazonas

enindoles;requieredetemperaturaselevadasyla

adicindecidosdecidosdeBrnsted

odeLewis.Sehanpublicadoalgunosmtodos

mejorados;porejemplosehanusadoNtrifluoroacetilenohidrazinas

comosustratos
HermannEmilFischer
FENILHIDRAZINA
ALDEHDOO

CETONA
FENILHIDRAZONA ENAMINA

(ENOHIDRAZINA)
IMINA
HEMIAMINAL
(AMINOACETAL)
INDOL
REACCIN
N
N
H
N
H
AcOH, HCl
CALOR
+ NH
4
Cl
N
N
H
O
O
AcOH, HCl
CALOR
(60 a 90 C)
o
O
O
N
NH
3
H
90 %
AcOH, HCl
CALOR
N
O
H
O
N
N
H
N
O
HCl, CH
3
OH
CALOR
100 C
o
N
N
H
O
CH
3
CH
3
NH
3
EVIDENCIAEXPERIMENTALQUEDASOPORTEALMECANISMODELASNTESISDE

INDOLESDEFISCHER
MECANISMODELASNTESISDEINDOLESDEFISCHER
N
N
H
N
H
AcOH, HCl
CALOR
+ NH
4
Cl
N
N
H
O
O
AcOH, HCl
CALOR
(60 a 90 C)
o
O
O
N
NH
3
H
90 %
AcOH, HCl
CALOR
N
O
H
O
N
N
H
N
O
HCl, CH
3
OH
CALOR
100 C
o
N
N
H
O
CH
3
CH
3
NH
3
EVIDENCIAEXPERIMENTALQUEDASOPORTEALMECANISMODELASNTESISDE

INDOLESDEFISCHER
MECANISMODELASNTESISDEINDOLESDEFISCHER
N
N
H
N
H
AcOH, HCl
CALOR
+ NH
4
Cl
N
N
H
O
O
AcOH, HCl
CALOR
(60 a 90 C)
o
O
O
N
NH
3
H
90 %
AcOH, HCl
CALOR
N
O
H
O
N
N
H
N
O
HCl, CH
3
OH
CALOR
100 C
o
N
N
H
O
CH
3
CH
3
NH
3
EVIDENCIAEXPERIMENTALQUEDASOPORTEALMECANISMODELASNTESISDE

INDOLESDEFISCHER
MECANISMODELASNTESISDEINDOLESDEFISCHER
JAPPKLINGEMANN
MODIFICACINDEBUCHWALD
UnaqumicaquehaceusodelpaladioylacualfuedesarrolladaporStephenBuchwald

del

MIT.

Esta

metodologa

permite

llevar

a

cabo

la

sntesis

de

indoles

de

Fischer

usando

bromurosdearilocomomateriasprimas
Buchwald,S.L.etal.

J.Am.Chem.Soc.

1998,120,66216622.
BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
REACCIN DE HECK
El acoplamiento C-C catalizado con paladio entre halogenuros de arilo o
halogenuros de vinilo y alquenos activados, en presencia de una base, se conoce
como la reaccin de Heck. Desarrollos recientes en los catalizadores, as

como en
las condiciones de reaccin han dado como resultado una variedad muy grande de
donadores y aceptores que resultan ser apropiados para la reaccin de Heck
MECANISMO DE LA REACCIN DE HECK
Eliminacin
reductiva
Adicin
oxidativa
Complejo
insercin
Intermediario -Pd
Complejo
Eliminacin
H en
posicin
A Palladium-Catalyzed

Strategy

for

the

Preparation

of

Indoles: A Novel Entry

into

the

Fischer Indole

Synthesis
S. Wagaw, B. H. Yang, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 6621-6622.
Conelobjetivocentraldepresentarunafuentealternaparallevaracaboindolizaciones

de

Fischerpormediodeunacoplamientocatalizadoconpaladiopara

prepararhidrazonas

deN

arilbenzofenonas.Lahidrlisisdelashidrazonas

enpresenciadecetonaspermiti

obtener

hidrazonas

enolizables

quepresentaronlaindolizacin

deFischer
BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
Thermal

cyclization

of

N-trifluoracetyl

enehydrazines

under

mild

conditions: A novel entry

into

the

Fischer
indole

synthesis
O. Miyata, Y. Kimura, K. Muroya, H. Hiramatsu, T. Naito, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 3601-3604
Se

describe

un

mtodo

que

implica

una

reaccin

de

ciclizacin

trmica

de

Ntrifluoroacetilnhidrazinas

parallevaracabounasntesisdeindoles

de

Fischer.

No

senecesitannitemperaturaselevadas(180250C),nicatalizadorescidos.
Synthesis of 2-Vinylic Indoles

and Derivatives via a Pd-Catalyzed Tandem
Coupling Reaction
A. Fayol, Y.-Q. Fang, M. Lautens, Org. Lett., 2006, 8, 4203-4206.
Una sntesis novedosa que consiste de un paso para llegar a indoles

sustituidos con
grupos vinilo en la posicin 2, as

como sus derivados tricclicos, se lleva a cabo a
travs de una serie de reacciones en cascada (o sucesivas) Buchwald-Hartwig/Heck

catalizadas con Pd, usando como materia prima a unidades gem-dibromovinlicas
ANLISISRETROSINTTICODELINDOL
RUTA1 RUTA2
BARTOLI
SNTESISDEINDOLESDEBARTOLI
La sntesis de indoles

de Bartoli (la cual tambin se conoce como la reaccin de
Bartoli) consiste en una reaccin qumica entre nitroarenos

sustituidos en la
posicin orto y reactivos de Grignard

vinlicos, para formar indoles
Lareaccinnosellevaacabosinlasustitucinenortodelgruponitro.Serequierende

tresequivalentesdelreactivodeGrignard

vinlicoparaobtenerelindol

conbuenos

rendimientos.
MECANISMODEREACCIN
Transposicin
sigmatrpica

[3.3]
ANLISISRETROSINTTICODELINDOL
RUTA1 RUTA2
BARTOLI
MODIFICACIN
DE DOBBS
MODIFICACINDEDOBBSALASNTESISDEINDOLESDEBARTOLI
Adrian

Dobbs

propusounmtodoconelquesemejor

lasntesisdeindoles

deBartoli,al

usarungrupoortobromocomogrupodirector,elcualseeliminaposteriormentepor

medio

delareaccinconAIBNyelhidrurodetrinbutilestao
ANLISISRETROSINTTICODELINDOL
RUTA1 RUTA2
BISCHLER-MHLAU
SNTESIS

DEINDOLESDEBISCHLERMHLAU
SNTESIS

DEINDOLESDEBISCHLERMHLAU
Lasntesisdeindoles

deBischlerMhlau

esunareaccinqumicaquepermite

obtener2arilindoles

apartirdebromoacetofenona

yunexcesodeanilina
A

pesar

de

su

larga

historia,

esta

reaccin

clsica

ha

recibido

relativamente

poca

atencin

en

comparacin

con

otros

mtodos

para

sintetizar

indoles,

posiblemente

debido

a

las

violentas

condiciones

de

reaccin

que

requiere.

Recientemente,

e

han

desarrollado

mtodos

que

requieren

condiciones

ms

suaves,

los

cuales

incluyen

el

uso

del

bromuro

de

litio

como

catalizador,

as

como

un

mtodo

en

el

que

se

usa

la

radiacinconmicroondas.
MECANISMODELAREACCIN
Pchalek,K.;Jones,A.W.;Wekking,M.M.T.;Black,D.S.C.Tetrahedron

2005,61,77.
Sridharan,V.;Perumal,S.;Avendao,C.;Menndez,J.C.Synlett

2006,91.
Microwave-Assisted, Solvent-Free Bischler

Indole

Synthesis
V. Sridharan, S. Perumal, C. Avendao, J. C. Menndez, Synlett, 2006, 91-95.
Lareaccinenestadoslidoentreanilinasybromurosdefenacilo

enpresenciadeunacantidad

equimolecular

debicarbonatodesodio(odeunsegundoequivalentedelaanilina),y

calentandoconmicroondas,permiti

desarrollarunmtodosuave,generalybenignoconel

medioambienteparasintetizar2arilindoles

conbuenosrendimientosglobales
ANLISISRETROSINTTICODELINDOL
RUTA1 RUTA2
REISSERT
SNTESIS DE INDOLES DE REISSERT
Lasntesisdeindoles

deReissert

esunaseriedereaccionesqumicasatravsdelas

cualesseobtieneelindol

obienindoles

sustituidosapartirdeortonitrotoluenoy

oxalatodedietilo
ANLISISRETROSINTTICODELINDOL
RUTA1 RUTA2
LEIMGRUBER-BATCHO
SNTESISDEINDOLESDELEIMGRUBERBATCHO
Lasntesisdeindoles

deLeimgruberBatcho

esunmtodoeficienteparasintetizarel

propioindol

as

comodeindoles

sustitudos.Estemtodooriginalmentesedioa

conoceratravsdeunapatenteen1976,yesunmtodoquepermiteobtenerlos

productosconbuenosrendimientos.
SNTESISDELEIMGRUBERBATCHO
DINITROSTYRENEREDUCTIVECYCLIZATIONmodificationtoLEIMGRUBERBATCHO

INDOLESYNTHESIS
Thereductivecyclization

ofdinitrostyrenes

(1)hasprovenitselfeffectivewhenother

morecommonmethodshavefailed.
[7]
ANLISISRETROSINTTICODELINDOL
RUTA1 RUTA2
MADELUNG
SNTESIS DE INDOLES DE

MADELUNG
ANLISISRETROSINTTICODELINDOL
RUTA1 RUTA2
MADELUNG
SNTESIS DE INDOLES DE R. D. CLARK MODIFICACIN A LA
REACCIN DE MADELUNG
N
R
H
O O
X
Li
THF
- 40 a -20 C
o
N
R
O: Li O
X
Li
N
O O
X C
R
N
CH
3
H
3
C
O
H
H
OH
HCl, THF
20 C
o
N
O
X C
R
H
O
TFA NaOH
N
H
X C
R
H
R
1
N
O
OCH
3
CH
3
AMIDA DE WEINREB
N
O O
X C
R
R
1
O
H
TFA
5'
N
O
X C
R
R
1
O
TFA NaOH
N
H
X C
R
R
1
Clark, R.D.; et. al., Synthesis, 1991,871
N
H
3
CO
O
O
75 %
N
O
O
40 %
N
H
OCH
3
64 %
N
H
76 %
N
H
O
O
N
H
H
63 %
RENDIMIENTOS GLOBALES
VERSATILIDAD DE LA REACCIN DE CLARK MODIFICACIN A LA
REACCIN DE MADELUNG
VERSATILIDAD DE LA REACCIN DE CLARK MODIFICACIN A LA
REACCIN DE MADELUNG
FORMACIN ALTERNA DE O-TOLUIDINAS
N
H
O O
THF
- 20 C
o
Li
1)
2) CH
3
I
H
3
CO
OCH
3
2 EQUIVALENTES
N
H
O O
H
3
CO
OCH
3
CH
3
65 %
N
O O
H
3
CO
OCH
3
C
88 %
C
H
H
N
H
O O
THF-HEXANO
- 60 a - 40 C
o
Li
1)
2) CH
3
I
2 EQUIVALENTES
N
H
O O
CH
3
76 %
N
O O
C
80 %
C
H
H
F
F
F
INTERMEDIARIO MUY
ESTABLE
CHAVEZ PARTIDA HECTOR
DELGADO ROBLES ALMA ANGELINA
ENRIQUEZ CABRERA ALEJANDRO
FRAGOSO MEDINA AMIRA JALIL
GALICIA PEREZ ROGELIO
GONZALEZ GOMEZ ROBERTO
HERNANDEZ SANCHEZ MARLENE
HUERTA MIRANDA GUILLERMO ANTON
JAIMES ARRIAGA JESUS ALBERTO
LEZAMA VILLA JAIME
MARTINEZ ISLAS IZA ESTELA
NAVARRO CID DEL PRADO ARMANDO
OCON ALVAREZ ARIANA BERENICE
ORDOEZ HERNANDEZ JAVIER
ORDUA PICON RAUL
OROZCO ALCANTARA MIRZA
ORTEGA FONSECA KATINA
PEREZ DIAZ ANDREA
SANTIAGO RAMREZ ANA LAURA
SANCHEZ ANTONIO OMAR
SNTESIS DE INDOLES DE

LAROCK
Lasntesis

deindoles

deLarock

es

una

reaccin

qumica

que

seusa

para

sintetizar

indoles

apartir

deortoyodoanilinas

yalquinos

disustitudos
Cuando

seemplea

unexceso

delalquino,usando

carbonato

depaladio

obien

acetato

de

paladio

como

labase,yadicionando

unexceso

decloruro

delitio,tienden

adar

mejores

resultados.

Muchos

grupos

funcionales

presentes

en

la

anilina

y

en

el

alquino

resisten

bien

las

condiciones

de

la

reaccin.

Con

respecto

a

la

regioselectividad

del

alquino

interno,

el

grupo

R

con

el

grupo

con

mayor

impedimento

estrico

terminar

en

la

posicin

enC2(R
2

).
Larock,R.C.;Yum,E.K.;Refvik,M.D.;J.Org.Chem.

1998,63,7652
SNTESIS DE INDOLES DE

GASSMANN
INDOL2,3DIONA(ISATINA),cristales

rojos,p.f.204C
SNTESIS DE BAEYER-DREWSON DEL INDIGO
A. Baeyer, V. Drewson, Ber. 15, 2856 (1882).
FORMACIN DEL INDIGO POR MEDIO DE UNA CONDENSACIN ALDLICA
ENTRE EL o-NITROBENZALDEHDO Y LA ACETONA, EL CIDO PIRVICO O
EL ACETALDEHDO. SU INTERS ES COMO UN MTODO PROTECTOR PARA
o-NITROBENZALDEHDOS
K. Venkataraman, Chemistry of Synthetic Dyes 2, 1008 (New

York, 1952);
M. Sainsbury, Rodd's Chemistry of Carbon Compounds IVB, 346, 353 (1977).
APLICACIONES SINTTICAS: J. R. Mckee

et al., J. Chem. Educ. 68, A242
(1991); L. Fitjer

et al., Tetrahedron 55, 14421 (1999).
SNTESIS DEL INDIGO
Sntesis original de Heumann
Sntesis de Pfleger
Murex brandaris, tambin conocido como el Murex

espinoso para teir
Emperador bizantino Justiniano I vestido con capa teida de prpura de
Tiro, mosaico del siglo VI en la Baslica de San Vitale, Ravenna, Italia
INDOL
REACCIONES
Densidades electrnicas por LCAO-MO con parmetros auxiliares inductivos
BASICIDAD
Adiferenciadelasaminas,elindol

noesuncompuestobsico.Esunasituacin

completamenteanlogaaladelpirrol.SerequierendecidosmuyfuertescomoelHCl

para

protonar

alindol.Laformaprotonada

tieneunvalordepK
a

of

3.6.Bajocondiciones

cidaslasensibilidaddemuchoscompuestosderivadosdelindol

(e.g.lastriptaminas)se

formandebidoaestaprotonacin
CATIN 1H-INDOLIO

(SE FORMA RPIDO Y
ES MUY CIDO
CATIN 2H-INDOLIO

(NO ES ESTABLE)
CATIN 3H-INDOLIO

(MUY ESTABLE)
Los indoles

al igual que el pirrol, son bases muy dbiles, con valores tpicos de pKa

de
Por ejemplo esto significa que en cido sulfrico 6 M dos molculas del indol

se
encuentran completamente protonadas

por cada una que se encuentra sin
protonar

mientras que en el caso del 2-metilindol

ste se encuentra
completamente protonado

bajo las mismas condiciones.
UN METILO EN LA POSICIN 2
ESTABILIZA AL CATIN
Por anlisis por RMN y UV, solo el catin protonado

en C-3 (el catin indolio-3-il)
es el que se puede detectar.
En las reacciones de sustitucin electroflica

aromtica (SEA) la posicin
ms reactiva es la C-3, la cual es 10
13

veces ms reactiva que el benceno.
SUSTITUCINELECTROFLICA
3-carboxaldehdoindol
tolueno
Por ejemplo, la reaccin de formilacin

(acilacin) de Vilsmeier-Haack

se


llevar

a cabo a temperatura ambiente en la posicin C-3 del indol. Debido a
que la posicin que corresponde al anillo heterociclo en el indol

(la parte del
pirrol), una vez que haya ocurrido las SEA en las posiciones 1, 2 y 3, podr

haber reaccin en la parte del carbociclo

(anillo bencnico)
BENZOATO DE

NITRONIO
Piridina,calor
70%
calor
NH
4

SCN,CAN

MeOH
o
25C
SULFONACIN
CAN Ceric

Ammonium

Nitrate (NH
4
)
2
Ce(NO
3
)
An

Efficient

and

General Approach

to

-Functionalized

Ketones
J. Jiao, L. X. Nguyen, D. R. Patterson, R. A. Flowers

II, Org. Lett., 2007, 9, 1323-

1326.
A mild

oxidation

of

selected

anions

(N
3-
, SCN
-
, I
-
, and

Br
-
) by ceric

ammonium

nitrate (CAN) in the

presence

of

substituted

cyclopropyl

alcohols

provides

-functionalized

ketones

in short reaction

times.
This

method

provides

an

alternative

pathway

to

important

starting

materials

and

intermediates

in organic

synthesis
+
.
Ce(III)
+
.
Ce(III)
Br
2

,Piridina
o
0C
I
2

,DMF,KOH
o
25C
93%
I
HALOGENACIN
a partir del
indol
REACCIONESDEALQUILACIN
Yoduro de 1,2,3,3-

tetrametil-3H-indolio
Igual
posibilidad de
migracin de
cualquiera de
los dos
metilenos
REACCIONESDEALQUILACIN
REACCIONESDEALQUILACIN
REACCIONESDEALQUILACIN
REACCIONESFRIEDELCRAFTS
ACILACIONES
Es la base para la reaccin de
REACCIONESFRIEDELCRAFTS
ACILACIONES
REACCIONESCONALDEHDOS
REACCIONESCONALDEHDOSY/OCETONAS
Lagramina,esunintermediariosintticotil,yelcualseobtienepormediodela

reaccindeMannich,entreelindol

yladimetilamina

enpresenciadeformaldehdo
gramina
REACCIN DE MANNICH,
REACCIONESDESNA(MEISENHEIMMER)
Jakob Meisenheimer

(14 Junio 1876

2 Diciembre 1934) fue un qumico alemn
N
CH
3
Cl
C
O
H
DMSO
1.4 NaN
3
25 C
o
N
CH
3
N
3
C
O
H
100 %
REACCIONESDESNA(VICARIA)
CIDEZENELNITROGENOYCOMPLEJOSORGANOMETLICOSENELANINDELINDOL
ElenlaceNHtieneunpK
a

de21enDMSO,porloqueserequiereutilizarbases

muyfuertescomoelhidrurodesodio,elbutillitio

oelreactivodeGrignard,y

condicioneslibresdeagua(anhidras)parallevaracaboladesprotonacin

completayformarenanindelindol.
NaH
N-BuLi
BASE:
Losderivadosdelareaccincidobase,puedenreaccionardedosmaneras

posibles.
1)Lassalesmsinicascomoloscompuestosconsodioypotasiotiendena

reaccionarconelectrfilos

enelnitrgeno1.
2)Loscompuestosmscovalentesdemagnesio,zincolitio,tiendenareaccionar

enelcarbonodelaposicincarbono3.
Eltipodedisolventeesimportante:
1)Losdisolventespolaresaprticos,comolaDMF,elDMSOylaHMPA,tiendena

favorecerelataqueporelnitrgeno.
2)Losdisolventesconunamenorpolaridadcomoeltoluenofavorecenelataque

enC3.
N-alquilacin
C-alquilacin
99 %
92 %
ACIDEZENELCARBONOYLITIACINENC2
DespusdelhidrgenodelenlaceNH,elsiguientehidrgenomscidoenlamolcula

delindol

eselqueseencuentraenlaposicinC2.Lareaccindepirrolesprotegidosen

laposicin1conbutillitio

ocondiisopropilamiduro

delitiodacomoresultadolalitiacin

exclusivamenteenlaposicinC2.Elcarbanin

formadoesunexcelentenuclefilo

que

puedeserusadoenreaccionescondiversoselectrfilos,conlocualsetieneunmtodo

quecomplementamuybienlosresultadosdelasreaccionesSEAnormales
Benzo[b]furano
Hay varios productos naturales y farmacuticos que se derivan del
benzo[b]furano
(4nitrofenil)benzo[b]furano
Bacteriocida
Amiodarona
Esun3benzoil2butilbenzo[b]furano

quese

usaeneltratamientodelaarritmiacardiaca
BENZO[b]FURANO

SEOBTUVOPORPRIMERAVEZAPARTIRDELACUMARINA
LosBenzo[b]furanos

sepuedenobtenerpormediodelareaccindefenolatos

con

halocetonas

seguidadeunaciclodeshidratacin

conH
2
SO
4
,cidopolifosfricoo

zeolitas(reaccinanlogaalareaccindeBischler-Mhlau)
REACCIONES
Benzo[b]furano