Definicin: La neuropata diabtica (ND) se define como la disfuncin del sistema nervioso perifrico en pacientes diabticos.

Se considera una complicacin microvascular de la diabetes mellitus (DM). Su presencia se relaciona con un aumento de la morbilidad y mortalidad. Es el principal factor de riesgo de pie diabtico. Clasificacin: No existe una nica forma de neuropata diabtica. Bajo este nombre se entienden numerosos sndromes, algunos caractersticos de la diabetes, otros no. Se han propuesto varias clasificaciones. La ms utilizada es la de Thomas (tabla 1). En general, salvo especificacin expresa, cuando hablemos de ND nos referiremos a la polineuropata (PNP) diabtica. Epidemiologa: La ND es la neuropata ms frecuente en los pases industrializados (la lepra a nivel mundial). Se calcula que hasta el 50% de los diabticos puede llegar a padecerla. La dificultad de establecer unos criterios diagnsticos precisos explica la variacin de las cifras epidemiolgicas. Dyck y colaboradores, utilizando una combinacin de manifestaciones clnicas, estudios de conduccin, tests de valoracin cuantitativa y estudios de variabilidad de la frecuencia cardiaca obtuvieron cifras de prevalencia de 54% en diabticos tipo 1 y de 45% en diabticos tipo 22. En un estudio similar realizado en Espaa la prevalencia de ND fue de un 22.7%, 12.9% en pacientes con DM tipo 1 y 24.1% en pacientes con DM tipo 2. Un 54% de los pacientes con lceras por pie diabtico tenan ND en contraste con el 19.9% de los pacientes sin lceras3. En un estudio transversal hecho en Espaa, el 14.6% de los pacientes de una consulta de neurologa que consult por dolor neuroptico lo haca por dolor relacionado con neuropatas diabticas4,5. Aproximadamente un 10% de los pacientes diabticos puede padecer neuropata por causas ajenas a la diabetes. Factores de riesgo. (Tabla 2) El factor ms importante para el desarrollo de la ND es la presencia de hiperglucemia. Varios estudios han demostrado que el control estricto de las cifras de glucemia evita la aparicin y retrasan la progresin de la ND en la diabetes tipo 16. En la diabetes tipo 2 esto no ha llegado a demostrarse, pero parece lgico pensar que ocurra de la misma manera. Los factores de riesgo vascular tambin han sido implicados en la patogenia de la ND7. La presencia de hipertrigliceridemia, HTA, tabaquismo o un ndice de masa corporal (IMC) elevado se han relacionado con una aumento en el riesgo de sufrir ND. Tambin la existencia de enfermedad cardiovascular concomitante, independientemente de los factores de riesgo vascular, se ha asociado con el doble de riesgo de padecer ND. Patogenia: En el proceso patognico de la ND se implican factores metablicos, genticos, isqumicos e inmunolgicos que lesionan el sistema nervioso perifrico y/o interfieren con sus mecanismos de reparacin. Dada la naturaleza heterognea de la ND, es posible que en cada sndrome los factores implicados sean distintos y se combinen en diferente proporcin. Factores metablicos:

Hiperglucemia.- En diversos estudios se ha demostrado que la normalizacin de la glucemia mejora los datos neurofisiolgicos. Sin embargo, es posible que la hiperglucemia afecte funcionalmente al SNP y no estructuralmente. PFGA.- El exceso de glucosa sangunea acaba adhirindose a aminocidos de protenas plasmticas o tisulares, primero de forma reversible y despus de forma irreversible, formando los PFGA. Los PFGA se unen in vitro al colgeno y se han implicado en las complicaciones microvasculares de la diabetes. Adems aumentan la permeabilidad vascular, son procoagulantes, alteran la expresin de molculas de adhesin y aumentan la formacin de radicales libres. A travs de estos mecanismos y probablemente de otros pueden contribuir al dao neurolgico. Acmulo de sorbitol.- La glucosa que entra en la clula se metaboliza a sorbitol por la aldosa reductasa. El acmulo de sorbitol intracelular aumenta la osmolaridad celular, reduce los niveles de mioinositol celular en el nervio y altera el metabolismo celular. Se estn estudiando inhibidores de la aldosa reductasa como frmacos neuroprotectores. Aumento del estrs oxidativo.- A travs de diferentes vas la hiperglucemia produce un aumento del estrs oxidativo. El acmulo de radicales libres produce dao nervioso perifrico. El uso de cido -lipoico, un antioxidante, parece haber demostrado su eficacia en el tratamiento del dolor neuroptico de la ND. Reduccin de cidos grasos esenciales.- La sntesis de cidos grasos esenciales se encuentra reducida en la diabetes experimental. Este dficit se ha asociado a citotoxicidad y a isquemia endoneural. Factores neurotrficos.- Los niveles sricos de factor de crecimiento neural se encuentran disminuidos en pacientes con ND, posiblemente en relacin a anticuerpos anti-insulina de reaccin cruzada. Factores genticos. Slo el 50% de los pacientes con diabetes desarrollan ND. La mayora de los pacientes con ND tienen antecedentes familiares no slo de DM sino tambin de ND8.Se han detectado polimorfismos en el gen de la aldosa reductasa que se asocian a ND9. Isquemia. Se han identificado lesiones en el nervio sural de tipo multifocal que sugieren isquemia. Adems se han podido detectar alteraciones ultraestructurales en los vasa nervorum. La asociacin de ND con los factores de riesgo vascular tambin sugiere un papel patognico de la isquemia en el desarrollo de la ND.

Manifestaciones clnicas: La sintomatologa es diferente en cada sndrome. Se debe tener en cuenta que en muchos pacientes puede concurrir ms de un sndrome. 1. Neuropata de la intolerancia hidrocarbonada.- En el 25-36% de los pacientes estudiados por presentar PNP dolorosa de fibra fina se han encontrado alteraciones en el metabolismo de la glucosa. No est claro que esta PNP sea reversible. 2. Neuropatas generalizadas.

2.1 Sensitivomotoras.- Es el tipo de ND ms frecuente y la que generalmente se entiende cuando se habla de ND o de PNP diabtica. No todos los pacientes con ND padecen sntomas, muchos slo tienen signos. Los signos ms precoces son la prdida de reflejos aquleos y la disminucin de la sensibilidad vibratoria en la parte distal de miembros inferiores. Los sntomas ms frecuentes son sensitivos y slo hay sntomas motores en casos de larga evolucin; son tpicamente distales y simtricos. Se estima que entre el 11 y el 20% de los pacientes tienen dolor. Los sntomas sensitivos pueden ser negativos, como hipoestesia de cualquiera de las modalidades sensitivas (tctil, dolorosa, trmica, vibratoria, artrocintica) o positivos, como parestesias, disestesias o alodinia, que suele predominar por la noche. Algunos pacientes se quejan tambin de calambres musculares intermitentes. La evolucin es tpicamente lenta y suele producir una prdida sensitiva en calcetn y ms adelante en guante, propia de una PNP dependiente de longitud. Tambin pueden existir manifestaciones autonmicas perifricas como alteracin de la vascularizacin de la piel, cambios en la textura del a piel, aparicin de grietas o callos. Una de las complicaciones de la PNP diabtica es el pie diabtico. 2.2 Disautonoma diabtica (DD): se presenta en un 16-21% de los pacientes con DM y es causa de alteracin importante de la calidad de vida de los pacientes y de aumento de la morbilidad y la mortalidad. La DD puede afectar a diversos sistemas (tabla 3). 2.3 Neuropata sensitiva aguda dolorosa: es un sndrome poco frecuente y mal conocido que se caracteriza por dolor urente o quemante, intenso, localizado en miembros inferiores. de inicio agudo. Frecuentemente est precedida de una prdida de peso importante. En la exploracin se aprecia una hiperestesia cutnea y alodinia sin dficits sensitivos. Al igual que ocurre en la PNP sensitivomotora, existe un empeoramiento nocturno. No hay dficit motor y los reflejos tendinosos pueden estar disminuidos. Las velocidades de conduccin nerviosa son normales o estn mnimamente alteradas. El primer paso en el tratamiento es el control de la glucemia. Los sntomas suelen mejorar en la mayora de los pacientes a lo largo de meses. 3. Neuropatas focales o multifocales 3.1 Neuropatas craneales.- Las de III y VI NC son las ms frecuentes y seguidas de la del IV11. Son generalmente de inicio brusco y con un pronstico favorable en 3-6 meses. Las de VI y IV NC son tpicamente indoloras. En las de III NC se describe un dolor retroorbitario de unos das de duracin en la mitad de los casos. Se considera que la patogenia es isqumica y central y que tpicamente no hay afectacin pupilar puesto que la isquemia afecta a la parte central del nervio y las fibras pupilares motoras se distribuyen en la periferia del nervio. No est claro si se debe antiagregar a estos pacientes. Aunque parece que las parlisis faciales ocurren con mayor frecuencia en pacientes diabticos son mucho menos frecuentes que las parlisis de NC oculomotores. El pronstico de las parlisis faciales en diabticos es similar al de no diabticos. 3.2 Radiculoneuropata toracoabdominal.- Ocurre de forma aguda y produce sntomas sensitivos en el dermatoma de la raz correspondiente o en el territorio inervado por un nervio intercostal. Las manifestaciones motoras son menos habituales. El pronstico es favorable en unos meses. Algunos autores han descrito alteraciones en el electromiograma de aguja, pero el diagnstico es clnico. Parece ser que la lesin

asienta en el ganglio o en las fibras postganglionares, puesto que se han descrito cambios reversibles en la biopsia de piel12. 3.3 Mononeuropatas en extremidades (por atrapamiento y compresin).- la diabetes es un factor de riesgo para desarrollar neuropatas por atrapamiento. Se atribuye a una mayor fragilidad de los nervios y a una alteracin en los mecanismos de reparacin del nervio en los diabticos. El sndrome del tnel del carpo (STC) es 3 veces ms frecuente en diabticos que en no diabticos y un paciente con STC tiene 3 veces ms riesgo de tener diabetes que uno que no lo tiene. El diagnstico es clnico y neurofisiolgico y el tratamiento es similar al de pacientes no diabticos, con reposo, frulas, infiltraciones locales y ciruga abierta o laparoscpica si el tratamiento conservador falla, el dficit clnico es importante o la lesin es grave en el ENMG. El pronstico tras la ciruga es peor en pacientes diabticos que en no diabticos. Otros atrapamientos, como el del nervio cubital en el canal cubital (epitroclear) del codo, del nervio femorocutneo, o del nervio peroneo profundo en la cabeza del peron tambin parecen ser ms frecuentes en los diabticos. Los sntomas son idnticos a los de los pacientes no diabticos y se desarrollan de manera insidiosa y progresiva13. El diagnstico y tratamiento de estos sndromes es similar al de los pacientes sin ND, aunque son necesarios estudios para definir cul es el manejo ms adecuado en estos pacientes. La existencia de mononeuropatas recurrentes y reversibles obliga a descartar una neuropata por susceptibilidad a la presin. La presencia simultnea de 2 o ms mononeuropatas, una mononeuritis mltiple, es rara en la diabetes y obliga tambin a descartar otras causas14. 3.4 Amiotrofia diabtica (sndrome de Bruns-Garland, neuropata diabtica proximal, plexopata diabtica): es un cuadro asimtrico y predominantemente motor que afecta casi siempre al plexo lumbosacro, aunque puede tambin afectar al plexo cervical o incluso dar un sndrome troncal. Comienza con un dolor intenso, proximal de una pierna o en la regin lumbar, que empeora por las noches. En el curso de unos das o semanas el dolor remite y el paciente comienza a perder masa muscular y despus la fuerza, especialmente la proximal, aunque tambin puede existir cierto grado de debilidad distal. Cuando afecta a las dos piernas es tpicamente asimtrica. Pueden existir alteraciones sensitivas propias del cuadro o debidas a una PNP asociada. Los reflejos rotulianos se pierden. Son frecuentes signos de disautonoma. Frecuentemente existe una importante prdida de peso. El cuadro tiene una patogenia autoinmune y vascular pues se ha encontrado en un 20-30% de las biopsias signos de vasculitis. El EMG muestra signos de denervacin en varios miotomas y tambin en msculos no afectados clnicamente y a veces en el lado contralateral. El tratamiento se discute ms adelante. El papel de la fisioterapia es particularmente importante. El pronstico es muy variable. Todos los pacientes mejoran, pero hasta un 90% quedan con secuelas. 4. Neuropata hipoglucmica: se ha descrito una neuropata sensitivomotora de predominio motor en pacientes con insulinomas que mejora con su extirpacin. No queda claro si la hipoglucemia secundaria al tratamiento de la diabetes puede producir neuropata14.

Histopatologa: No puede decirse que exista una nica caracterstica histopatolgica en la ND. Como se ha visto, los sndromes de ND son heterogneos, y heterognea es tambin la histopatologa. Los estudios patolgicos se han hecho fundamentalmente sobre nervio sural de pacientes con PNP sensitivomotora simtrica y son: - Prdida difusa o parcheada de fibras mielnicas y amielnicas. - Grupos de fibras en regeneracin. - Engrosamiento de vasos sanguneos del endoneuro. - Aumento de la durabilidad y la rigidez de la membrana basal de las clulas de Schwann. En la plexopata diabtica los estudios patolgicos en nervio han mostrado signos de microvasculitis en un 20-30% de los casos. Patogenia del dolor: El dolor de la ND puede tener varios orgenes: en algunas neuropatas craneales puede existir dolor que se atribuye a isquemia. En la PNP diabtica puede existir un componente de dolor somtico de tipo osteoarticular. Este tipo de dolor suele responder a analgsicos convencionales o AINEs. El dolor caracterstico de la PNP diabtica es de tipo neuroptico. Se desconoce la causa por la que aparece. No se han encontrado diferencias sustanciales en la morfologa entre los casos con y sin dolor, por lo que se sugiere que su aparicin puede ser debida a una adaptacin funcional, tanto a nivel perifrico como central8. Los mecanismos sugeridos como condicionantes de la sensibilizacin perifrica son: - Aumento de la expresin de canales de sodio en las neuronas del ganglio dorsal sensitivo. - Disminucin de la conductancia del potasio en fibras mielnicas. - Disminucin del umbral de excitacin en fibras A, A y C. Los mecanismos sugeridos como condicionantes de la sensibilizacin central son: - Sobreexpresin de la subunidad 2 en lminas I y II. - Disminucin del umbral de las neuronas del tracto espinotalmico. - Disminucin de la sensibilidad a la morfina.

Diagnstico: El diagnstico de los diferentes sndromes incluidos en la ND es fundamentalmente clnico. Una anamnesis adecuada y una exploracin cuidadosa permiten diagnosticar, incluso preclnicamente, una PNP diabtica en la mayor parte de los casos15. Los signos ms precoces son la prdida de los reflejos tendinosos aquleos y la disminucin de la sensibilidad vibratoria o parestesia en regiones distales de miembros inferiores. Tcnicas neurofisiolgicas: el electroneuromiograma (ENMG) convencional es capaz de estudiar nicamente las fibras ms gruesas del nervio perifrico y stas no estn necesariamente afectadas en la ND. En la PNP diabtica se puede observar una disminucin de las amplitudes de los potenciales evocados en los estudios de conduccin motora sensitiva. El cambio ms precoz es la prdida de amplitud del potencial evocado sensorial de nervio sural. En las ltimas recomendaciones de la Asociacin Americana de la Diabetes no se recomienda el estudio ENMG convencional para el diagnstico de la PNP diabtica, salvo que existan dudas acerca de si existe una

PNP asociada de otra etiologa. S resulta til y necesario para el diagnstico del STC y otras neuropatas por atrapamiento. La Valoracin Sensitiva Cuantitativa es un conjunto de tcnicas que tratan de evaluar el estado de las fibras ms finas, las que no pueden ser estudiadas con las tcnicas electromiogrficas convencionales. En muchos pacientes estas fibras, las tipo C y A, las encargadas de vehiculizar el dolor, son las primeras o las nicas fibras afectadas. Los estudios de Valoracin Sensitiva Cuantitativa no se recomiendan como prueba de cribado de la PNP diabtica16. Existen tcnicas de valoracin de la funcin autonmica que no se describen en esta revisin. La biopsia de nervio sural no est indicada, a menos que se sospecha que se trata de una neuropata de otro origen. La biopsia de piel est ganando inters en el diagnstico de la ND. Esta nueva tcnica, mnimamente invasiva, permite estudiar las fibras intraepidrmicas y cuantificar su densidad. La densidad de fibras intraepidrmicas se correlaciona bien con los sntomas de la diabetes y ha mostrado ser ms sensible que la Valoracin Sensitiva Cuantitativa. Adems puede ser til en el seguimiento pues se han visto aumentos en la densidad de fibras con el control de la diabetes. Podra servir tambin para el diagnstico precoz y para la prevencin de la ND17 (figura 1). Otras tcnicas de diagnstico de la ND son prometedoras, como la microscopa confocal corneal18 o la cuantificacin in vivo de los corpsculos de Meissner con microscopa confocal de reflectancia19 pero por el momento slo estn al alcance de centros muy especializados. Prevencin y tratamiento: El control adecuado de la glucemia es el primer paso en la prevencin y el tratamiento de la ND. El estudio DCCT demostr que el tratamiento intensivo de la glucemia en la DM tipo 1 retrasa la aparicin y la progresin de la ND20. Aunque no se ha demostrado en los diabticos tipo 2, se supone que los resultados son extrapolables. El tratamiento de la disautonoma diabtica no se discute aqu. Adems del tratamiento de la hiperglucemia, se han intentado utilizar numerosos tratamientos patognicos. Acmulo de PFGA. Se estn estudiando receptores solubles de PFGA que secuestren los PFGA circulantes y eviten su unin con los receptores neuronales. Va de los polioles. La hiptesis del acmulo intracelular de sorbitol ha llevado a la investigacin de inhibidores de la aldosa reductasa. Una reciente revisin Cochrane concluy que no hay pruebas de su beneficio21. Estrs oxidativo. Hasta ahora, slo el cido -lipoico (cido tictico), un antioxidante que tericamente reduce los radicales libres, administrado por va intravenosa y oral ha demostrado mejora clnica en pacientes con ND22-23. cidos grasos esenciales. Se han visto mejoras en las velocidades de conduccin de pacientes diabticos tratados con cido -linolnico. De momento no hay estudios concluyentes que permitan recomendar su uso. Factores neurotrficos. Se investigan los efectos de diversos factores neurotrficos, como la neurotrofina-3, el factor de crecimiento nervioso recombinante humano y el factor neurotrfico derivado de cerebro recombinante humano. La insulina y el pptido C, un fragmento de su prehormona, tienen propiedades neurotrficas. Las neuronas tienen receptores especficos para la insulina y la cascada de seales intracelulares que

desencadena es la misma que la que inician los factores neurotrficos. Su administracin produce mejoras en parmetros neurofisiolgicos en modelos animales. Estos y otros tratamientos en investigacin se muestran en la tabla 4. La ciruga descompresiva a varios niveles, o procedimiento de Dellon, no ha demostrado ser til y es desaconsejable. Como hemos comentado previamente, la presencia de factores de riesgo vascular aumenta el riesgo de desarrollar ND. Sin embargo, no se ha conseguido demostrar que el control de estos factores mejore la ND o evite la aparicin o la progresin de la ND. Un estudio realizado con un IECA, el trandolapril, demostr mejora en parmetros neurofisiolgicos, pero no en la sintomatologa24. No obstante, y hasta que se realicen estudios que demuestren estas hiptesis, parece sensato tratar a los pacientes cuanto ms enrgicamente mejor y controlar de manera rigurosa sus factores de riesgo vascular. El tratamiento de la neuralgia amiotrfica merece un apartado propio. Como se ha comentado, en su patogenia intervienen factores autoinmunes y por ello, aparte del tratamiento patognico de la diabetes y el de control del dolor neuroptico, se usan corticoides en pulsos de metilprednisolona 1g diario durante 5 das seguido de una dosis decreciente o inmunoglobulinas intravenosas a dosis de 2g/kg de peso distribuidas en 2 a 5 das. Por la descompensacin de la diabetes que pueden producir los corticoides son preferibles las inmunoglobulinas, aunque una reciente revisin Cochrane no encontr pruebas para su recomendacin25. Tratamiento del dolor: los pacientes con ND suelen presentar tambin dolor somtico en las extremidades, lo que explica que muchos describan alivio parcial al tomar AINEs o paracetamol. Tratamiento del dolor neuroptico (tabla 5): el dolor neuroptico de la ND puede tratarse con antidepresivos, antiepilpticos u opiceos. El objetivo del tratamiento es reducir los sntomas desagradables produciendo los mnimos efectos secundarios. La eleccin del frmaco depende de la experiencia personal de cada mdico, lo que explica que los neurlogos utilicen ms a menudo los antiepilpticos que los anestesistas. El tratamiento del dolor neuroptico debe invidualizarse. Se recomienda la asociacin de frmacos cuando stos son parcialmente eficaces. En los ltimos aos se han publicado varias revisiones sobre el tratamiento del dolor neuroptico26. Cuidado de los pies: nunca se insistir lo suficiente en la importancia del autocuidado de los pies. Es esencial que el paciente asuma parte de este cuidado. Se recomienda27: - Lavarse diariamente los pies con agua templada, sin empaparlos. - Secarlos cuidadosamente, especialmente los espacios interdigitales. - Inspeccionarlos cuidadosamente en busca de grietas, heridas, callos. - Limar cuidadosamente los callos tras la ducha. No cortarlos. - Cortarse las uas cada semana, sin redondear los bordes. - Usar calzado cmodo, que permita mover los dedos en su interior. Evitar las sandalias. - Usar calcetines y proteger las zonas de roce, vigilando que no se formen pliegues.