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APUNTES DE INMUNOLOGA
La inmunidad es un estado defensivo del organismo provocado por la accin del sistema inmunitario que neutraliza o evita el desarrollo de una enfermedad. Su accin errnea puede provocar enfermedades autoinmunes.

La MEMORIA es una situacin que permite una respuesta ms rpida que impide el desarrollo de la enfermedad a pesar de que haya habido infeccin debido a un conocimiento previo que se tiene del microorganismo en cuestin.

El SISTEMA INMUNITARIO es el conjunto de rganos y clulas que mediante la accin directa o sustancias qumicas llevan a cabo la respuesta inmunitaria. Son rganos: mdula sea, ganglios linfticos, bazo, timo, ... Clulas: linfocitos, macrfagos, clulas NK, fagocitos, ... Sustancias qumicas: inmunoglobulinas, complementos, otras sustancias citotxicas.

Son un conjunto de rganos repartidos por el organismo en donde se producen, maduran e interaccionan con el ANATOMA antgeno las clulas del sistema inmunitario. Se dividen en: DEL RGANOS LINFOIDES PRIMARIOS: PRIMARIOS son aquellos que SISTEMA proporcionan microambientes apropiados para el desarrollo y maduracin de los linfocitos. Son la mdula sea y el timo. INMUNE RGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS: SECUNDARIOS son aquellos en los que se atrapan los antgenos e interactan con los linfocitos. Son los ganglios linfticos, el bazo y las MALT (tejido linftico asociado a mucosas)

ANTGENO Es aquella molcula que nuestro organismo reconoce como extraa. Puede pertenecer a clulas exgenas (microorganismos, clulas transplantadas) o bien a clulas del propio organismo, como por ejemplo las de una clula cancerosa.

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La MDULA SEA es el lugar en el que se producen todas las clulas sanguneas mediante el proceso de hematopoysis gracias a las CLULAS MADRE HEMATOPOYTICAS (CMH). Estas clulas tienen la capacidad de autorenovarse y de diferenciarse, en primer lugar en dos grandes clulas progenitoras que marcan dos grandes familias de clulas: 1. Lnea mieloide: de la que provienen los granulocitos, las plaquetas, los eritrocitos y los monocitos y macrfagos (recuerda los temas de Anatoma y Fisiologa Humanas) 2. Lnea linfoide: de la que provienen los linfocitos T y B y las clulas NK (Natural Killer o clulas asesinas)

Los linfocitos inmaduros que se generan en la hematopoysis maduran y adquieren una especificidad antignica particular dentro de los rganos linfoides primarios. Slo despus de que los linfocitos maduran dentro de un rgano linfoide primario, son inmunitariamente competentes (capaces de desencadenar una reaccin inmunitaria). Las clulas T lo hacen en el timo y las clulas B, en el caso del ser humano, en la propia mdula sea. En otros animales, como por ejemplo en las aves, los linfocitos B maduran en la Bolsa de Fabricio de ah que se llamen linfocitos B (de bolsa) El timo es un rgano en el que se desarrollan y maduran las clulas (linfocitos). Es bilobulado y est situado arriba del corazn. Se encuentra encapsulado y dividido interiormente por cordones de tejido conjuntivo. En el timo, los linfocitos T se diferencias especficamente para reconocer determinados antgenos y MHC (se ver ms adelante) Pero muchos de estos linfocitos T no adquieren esta capacidad o bien se diferencian para atacar antgenos propios produciendo graves enfermedades autoinmunes. Por eso, estos linfocitos T son destruidos en un proceso denominado SELECCIN TMICA. TMICA De hecho, el 95 % de los linfocitos T diferenciados son destruidos. En la mdula sea ocurre un proceso similar con los linfocitos B.

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La respuesta innata est mediada por barreras, factores qumicos y clulas de carcter inespecfico. Entre las barreras fsicas se encuentra: RESPUESTA La piel, que adems de ser una barrera fsica tiene un ph cido que impide el desarrollo de algunos microorganismos (pH 3 5) INNATA MUCOSAS: es la primera capa de tejido epitelial y conjuntivo que recubre los conductos y tubos de nuestro organismo. Sus clulas fabrican moco (clulas caliciformes, por ejemplo) y pueden tener cilicos que atrapan a los organismos invasores. En las mucosas se suele alojar la flora simbitica que impide el desarrollo de los patgenos. BARRERAS FISIOLGICAS, como el aumento de temperatura. Las sustancias qumicas inespecficas que GRANULOCITO confieren proteccin son: la lisozima que acta NEUTRFILO sobre el pptidoglucano de la pared bacteriana, interferones, que confieren resistencia antiviral a clulas an no infectadas y el complemento (se ver mas adelante) Los fagocitos (macrfagos, monocitos, neutrfilos) y otros leucocitos como los basfilos y eosinfilos son las clulas de defensa de la respuesta innata que se encargan de la endocitosis de los antgenos y de su futura digestin.

MONOCITO

Por ltimo, la respuesta inflamatoria tambin es un mecanismo de defensa inespecfico. Se basa en protenas sricas y en la migracin de los fagocitos al rea afectada.

RESPUESTA INFLAMATORIA
Es un proceso que se pone en marcha cuando hay una lesin en un tejido, por ejemplo tras una herida. Para que todo este proceso se ponga en funcionamiento es necesaria la liberacin de una serie de molculas llamadas en general QUIMIOCRINAS (como las interleucinas IL-, la IL-1 y la IL-6, factores de necrosis tumoral (TNF) y otros. Tambin intervienen algunos factores del complemento como el C3b o el C5a. El proceso de inflamacin tiene la siguiente secuencia: 1. VASODILATACIN CAPILAR: que provoca un aumento de flujo sanguneo para facilitar la llegada de clulas de defensa. Esta vasodilatacin se manifiesta como rubor (enrojecimiento) y calor. 2. Aumento de la permeabilidad del endotelio. Se produce gracias a que estas clulas se retraen para permitir el paso de macromolculas plasmticas. Esto conlleva edema (hinchazn) por este trasvase de sustancias disueltas y tambin dolor por la estimulacin que producen estas sustancias en las terminaciones nerviosas. 3. Penetracin de las clulas de defensa desde la sangre al tejido. Estas clulas se ven atradas a esa zona gracias a fenmenos de quimiotaxis. quimiotaxis a. Adhesin y rodamiento: se produce gracias a que las clulas endoteliales de los vasos de los tejidos daados expresan pptidos de la familia de las selectinas a las que se unen clulas del sistema inmune. Tras adherirse ruedan sobre la superficie del endotelio hasta encontrar un lugar entre las clulas endoteliales que les permita salir del vaso sanguneo. A este proceso se le denomina DIAPEDESIS. DIAPEDESIS
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OPSONIZACIN: es un proceso de recubrimiento de antgenos por parte de determinadas sustancias defensa, como el complemento o los anticuerpos, que favorece la fagocitosis de dichos antgenos.

I.

1. QUIMIOTAXIS. Una vez en el tejido, la concentracin de medioadores quimiotcticos en la zona lesionada indica el camino para que se dirijan all los fagocitos (monocitos y granulocitos). Algunas de estas sustancias que atraen, por ejemplo, a los neutrfilos son las prostaglandinas y los leucotrienos. RESPUESTA CORPORAL A LA LESIN: la liberacin de sustancias como IL-1 e Il-6, el TNF en la herida producen el proceso que se refiere a continuacin. Estos factores actan sobre el hipotlamo que a su vez produce prostaglandinas que son las causantes de la fiebre. Tambin desde el hipotlamo se libera ACTH que estimula la sntesis de corticoesteroides en las glndulas suprarrenales que junto con Il-1, Il-6 y TNF provoca que el hgado fabrique las protenas de fase aguda. aguda Un ejemplo de este tipo de compuestos es la protena C que tiene como misin fijarse a muchos microorganismos y la activacin del complemento para la opsonizacin. opsonizacin

EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

El complemento son un conjunto de protenas y glucoprotenas que se activan ante una infeccin y que se vio que complementaban la accin de las inmunoglobulinas. Hoy se sabe que el complemento tiene otras funciones como: 1. Lisis de clulas, bacterias y virus. 2. Opsonizacin. 3. Activacin de las clulas del sistema inmunitario. 4. Favorece la eliminacin de antgenos neutralizados por anticuerpos (Ig) del sistema circulatorio, 5. Contraccin del msculo liso.

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Las protenas del complemento se producen sobre todo en el hgado, pero tambin la producen algunas clulas epiteliales y macrfagos tisulares. Luego se acumulan en el plasma en donde estn en forma de precursores inactivos que slo se activan bajo determinados estmulos mediante un proceso en cascada. Los componentes del complemento se designan con nmeros y letras. Los fragmentos ms pequeos de un mismo componente se representa con la letra a y el mayor con la b (salvo en el caso del C2). Los componentes con actividad enzimtica se sealan con una raya sobre el nombre. VAS DE ACTIVACIN DEL COMPLEMENTO Existen tres vas de activacin pero todas confluyen en una etapa final que conduce al ataque de membrana a las clulas que se quieren destruir. El paso en la que todas confluyen es la escisin del C3 que activa la C5 convertasa, un factor del complemento con actividad enzimtica. Va clsica Se inicia con la presencia de inmunocomplejos (productos fruto de la unin de antgenos y anticuerpos) que generan un mecanismo de activacin en el que intervienen C1, C4, C2 y que termina en la escisin de C3. A partir de aqu el proceso es comn para todas las vas en las que el C3 activa el C5 que con la unin de C6, C7, C8 y C9 para la formacin del MAC (o MAC), el complejo de ataque ataque a la membrana. membrana

Va alternativa Se llama as porque se descubri posteriormente a la anterior. En este caso es la simple presencia del antgeno la que desencadena el proceso sin necesidad de que est unido a inmunoglobulinas. Como no intervienen las inmunoglobulinas que son producidas en la respuesta inmune adaptativa o especfica, se dice que esta va de activacin pertenece a la inmunidad innata. Va de las lecitinas Las lecitinas son protenas que reconocen y se adhieren a cadenas de carbohidratos. De hecho la lecitina que activa el complemento se une a las manosas. Esta va tambin es independiente de inmunoglobulinas, pero se parecen ms a la clsica ya que engarza antes con esta va, tras la activacin del C1 (ver grfico). Las manosas de las paredes de Salmonella, Candida, Neisseria, entre otras, son capaces de activar esta va. La secuencia terminal de las tres vas termina en la formacin del complejo de ataque de membrana o MAC. Este complejo forma un conducto grande a travs de la membrana de las

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clulas que se quiere destruir ya que forma un poro por donde pasan libremente iones y molculas pequeas que desestabilizan osmticamente a estas clulas. Estos elementos que forman el MAC se denominan componentes tardos del complemento. Otros compuestos producidos en este proceso de activacin en cascada llevan a cabo las otras funciones que se han adjudicado al complemento como la opsonizacin o la quimiotaxis.

Es la inmunidad mediada por los linfocitos.

RESPUESTA ADAPTATIVA

CLULAS LINFOIDES
Los linfocitos constituyen entre el 20 - 40 % de los glbulos blancos del cuerpo y el 99 % de las clulas de la linfa, habiendo un total de 1011 - 1012 en el cuerpo humano.

Los linfocitos se dividen en linfocitos B, B linfocitos T y las clulas naturales asesinas o clulas NK. NK Cuando los linfocitos estn en reposo es muy difcil diferenciarlos morfolgicamente entre s, aunque expresan en su membrana marcadores (glucoprotenas) distintos. MARCADORES: es un concepto que hay Los linfocitos en este estado son clulas pequeas de que comprender bien para alrededor de 6 m de dimetro y se encuentran en fase Go. entender la inmunologa. Son Se dice que son vrgenes o sin cebar. Cuando entran en glucoprotenas de membrana fruto de la expresin de genes contacto con el antgeno que se les presenta y gracias a la que son caractersticas de cada produccin de citocinas (pptidos activadores) pasan a G1 y tipo celular o de cada luego a S y G2 para clonarse y convertirse en clulas individuo. As, por ejemplo, los efectoras o clulas memoria. marcadores que expresa un Las clulas NK tienen un aspecto ms granulosos y son ms grandes. No presentan los marcadores de membrana caractersticos de los linfocitos.
linfocito B son diferentes a los que expresa un linfocito T. Es un rasgo diferenciador.

LINFOCITOS B
En el ser humano, los linfocitos B se producen y maduran en la mdula sea. Los LB maduros se distinguen definitivamente de otros linfocitos porque poseen molculas de inmunoglobulinas

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(anticuerpos) especiales unidas a su membrana que actan como receptores para el antgeno ant que reciben el nombre de BCR. Los principales marcadores que presentan estas clulas son, son entre otros: CD 35 y CD 21, que son receptores para ciertos factores del complemento. CD 32, un receptor para las IgG. Molculas HMC de tipo II lo que los clasifica como clulas especficas as APC o clulas presentadoras del antgeno a otros linfocitos. CD40 para interactuar con los linfocitos TH. Como la respuesta inmunitaria de los linfocitos B se basa en la sntesis y secrecin de inmunoglobulinas, recibe el nombre de RESPUESTA HUMORAL. HUMORAL

LINFOCITOS T
Reciben su nombre porque maduran en el timo. Sus receptores para el antgeno que le es presentado es una protena anloga a las inmunoglobulinas que se llama TCR (se explica ms adelante) Se dice que a los linfocitos T hay que presentarles el antgeno porque las TCR no son capaces de reconocerlo si no hay otras clulas que interacciones con el linfocito T en cuestin exponindoles el antgeno. Las clulas presentadoras del antgeno (clulas APC) son especficamente los macrfagos y los linfocitos B, aunque todas pueden hacerlo en determinadas circunstancias. La presentacin de los antgenos la hacen colocndolos en las protenas de membrana del MHC o Complejo Mayor de Histocompatibilidad. Histocompatibilidad Las protenas (marcadores) ms tpicos de los linfocitos T son: CD28 y CD3. Para clasificar a los linfocitos: o CD 4 que interacta con las protenas MHC de tipo II y que caracteriza a los linfocitos TH (helper o colaboradores) colaboradores). o CD 8 que interacta con las protenas MHC de tipo I y que caracteriza a los linfocitos TC (citotxicos). La proporcin habitual entre LTH y LTc suele ser 2:1. Cuando el antgeno les es presentado a LTH, stos fabrican citocinas que actuarn sobre el resto de las clulas del sistema inmunitario.

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Se ha postulado sobre la existencia de otra subpoblacin de linfocitos T, los supresores, que se encargaran de suprimir la respuesta inmunitaria humoral y celular una vez que sta ha acabado su cometido. Su existencia diferenciada no est an confirmada.

CLULAS ASESINAS NATURALES (NK)

Se descubrieron por primera vez en 1978 cuando se demostr que el cuerpo contiene una poblacin pequea de linfocitos granulosos y grandes que posee actividad citotxica contra clulas tumorales en ausencia de cualquier inmunizacin previa con el tumor. Tambin pueden actuar contra algunas clulas.

1.- CONCEPTO DE PRESENTACIN DEL ANTGENO. EL HMC

Para que los linfocitos se activen y se clonen de modo que se genere una poblacin capaz de neutralizar antgenos especficamente, es necesario que stos les sean previamente presentados del manera adecuada. Aunque todas las clulas tiene esta capacidad, los macrfagos y los linfocitos B llevan a cabo un tipo de presentacin antignica especial que no pueden hacer otras clulas. En cualquier caso, el antgeno presentado debe de colocarse en unas protenas especiales que se llaman protenas del complejo mayor de histocompatibilidad.

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El HMC Cada especie de mamfero estudiada hasta la fecha posee un grupo de genes unidos de manera estrecha denominado COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC o CMH o HMC), cuyos productos desempean funciones importantes en el reconocimiento intercelular y en la diferenciacin entre lo propio y lo extrao, siendo determinantes en los rechazos. El HMC participa en el desarrollo de las respuestas inmunitarias tanto humoral como celular. El complejo mayor de histocompatibilidad es un conjunto de genes dispuestos en una tira larga de ADB en el cromosoma 6 de los humanos (en el 17 en los ratones). Estos genes codifican tres clases de molculas (protenas, evidentemente) I. Genes de MHC de clase I: codifican glucoprotenas que se expresan en la superficie de casi todas las clulas nucleadas. Su funcin es la presentacin de antgenos a las clulas TC . II. Genes de MHC de clase II: codifican glucoprotenas que se expresan sobre todo en las clulas APC (macrfagos, clulas B y clulas dendrticas) que son las que presentan el antgeno a las clulas TH que son vitales en la activacin y coordinacin de cualquier respuesta inmune. III. Genes de HMC de clase III: fabrican molculas del complemento y otras molculas relacionadas con la inflamacin. Los genes MHC son polimrficos, es decir, pueden presentar muchos alelos distintos) y esto hace que las protenas del MHC que expresan las clulas sean diferentes entre individuos de una misma especie, incluso entre parientes cercanos. El anlisis de estas protenas es lo que determina la idoneidad de un receptor para un trasplante. Cuanto ms semejantes sean estas protenas del HMC (seran antgenos en este caso porque se consideraran extraas en otro individuo), la respuesta inmune contra el rgano trasplantado.

2.- LA ACTIVACIN DE LOS LINFOCITOS B Y SU RESPUESTA ANTE PATGENOS EXTRACELULARES

Una vez que las clulas (linfocitos) B abandonan la mdula sea, tiene lugar su activacin y proliferacin en los rganos linfoides secundarios. Esto conducir la formacin de un clon de clulas plasmticas especficas que fabricarn inmunoglobulinas de tipo G y M para atacar a los antgenos. Otro grupo de estos linfocitos B se transformarn en clulas memoria. Cuando el linfocito entre en contacto con el linfocito B adecuado pero an virgen, produce una serie de cambios que lo rescatan de Go y comienza la divisin celular para formar el clon. A este proceso se le denomina SELECCIN CLONAL. CLONAL La activacin de los linfocitos B puede ocurrir por dos vas diferentes: I. En una de ellas los linfocitos B necesitan entrar en contacto con los linfocitos TH. Los LB presentan el antgeno al LTH en su protena MHC-II. Adems hay una interaccin entre la CD40 del linfocito B y el CD40L del linfocito TH.

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II.

Algunos antgenos, llamados antgenos independientes del timo como el lipopolisacrido de la pared celular de algunas bacterias o determinadas protenas como las de los flagelos, son capaces de activar el linfocito y originar el clon. Esta respuesta es ms dbil y no genera clulas memoria.

La AGAMMAGLOBULEMIA LIGADA A X es una enfermedad por inmunodeficiencia que se caracteriza por la incapacidad para sintetizar todas las clases de anticuerpo. Est ligado al cromosoma X por lo que casi todos los individuos que la padecen son varones. Este alelo mutado afecta a una protena-tirosina cinasa necesaria par sntesis de anticuerpos.
Cuadro esquemtico general de la activacin

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2.- ESTRUCTURA DE LOS ANTICUERPOS Y DE LOS ANTGENOS. DIVERSIDAD GENTICA DE LOS ANTICUERPOS
Una vez

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