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estas son las guías del manejo del asma del GINA 2006
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ESTRATEGIA GLOBAL PARA EL MANEJO Y LA PREVENCION DEL ASMA

________________________________________
Revisado 2006

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Traducción realizada por : Dr. Manuel E Soto-Quirós Chairman GINA Mesoamérica Floryana Brenes Secretaria GINA Mesoamerica Costa Rica Costa Rica

Comité Ejecutivo GINA Mesoamérica Dr. Carlos Aguilar Dr Jorge Cuadra Dr. Carlos Jiménez Dr. Valente Mérida Honduras Nicaragua Mexico Mexico

La traducción realizada es un esfuerzo por parte de GINA Mesoamerica, cualquier aclaración,comentario o sugerencia se puede comunicar al correo electrónico ginamesoamerica@yahoo.com.

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ESTRATEGIA GLOBAL PARA EL MANEJO Y LA PREVENCION DEL ASMA
COMITÉ EJECUTIVO DE GINA Paul O'Byrne, MD, Chair McMaster University Hamilton, Ontario, Canada Eric D. Bateman, MD University Cape Town Lung Institute Mowbray, Cape Town, South Africa. Jean Bousquet, MD, PhD Montpellier University and INSERM Montpellier, FRANCE Tim Clark, MD National Heart and Lung Institute London UK Ken Ohta. MD, PhD Teikyo University School of Medicine Tokyo, Japan Pierluigi Paggiaro, MD University of Pisa Pisa, Italy Soren Erik Pedersen, M.D. Kolding Hospital Kolding, Denmark Manuel Soto-Quiroz, MD Hospital Nacional de Niños San José, Costa Rica Raj B Singh MD Apollo Hospital Chennai, India Wan-Cheng Tan, MD St Paul's Hospital, Vancouver, BC, Canada Peter J. Barnes, MD National Heart and Lung Institute London, UK Jean Bousquet, MD, PhD Montpellier University and INSERM Montpellier, France Jeffrey M. Drazen, MD Harvard Medical School Boston, Massachusetts, USA Mark FitzGerald, MD University of British Columbia Vancouver, BC, Canada Peter Gibson, MD John Hunter Hospital NSW, Australia Paul O'Byrne, MD McMaster University Hamilton, Ontario, CANADA Ken Ohta. MD, PhD Teikyo University School of Medicine Tokyo, Japan Soren Erik Pedersen, MD Kolding Hospital Kolding, Denmark Emilio Pizzichini. MD Universidade Federal de Santa Catarina Florianópolis, SC, Brazil Sean D. Sullivan, PhD University of Washington Seattle, Washington, USA Sally E. Wenzel, MD National Jewish Medical/Research Center Denver, Colorado, USA Heather J. Zar, MD University of Cape Town Cape Town, South Africa

COMITE CIENTIFICO GINA
Eric D. Bateman, MD, Chair University Cape Town Lung Institute Cape Town, South Africa

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PREFACIO El asma es un serio problema de salud a nivel mundial. Personas de todas las edades, en países de todo el mundo se ven afectadas por esta enfermedad crónica, que cuando no se controla, puede afectar la vida cotidiana y en ocasiones inclusive podría ser fatal. La prevalencia de asma está aumentando en la mayoría de los países, especialmente en la población pediátrica. El asma representa una carga significativa, no solo en términos de costos a nivel de sistemas de salud, sino también en términos de pérdida de productividad y en la reducción de la participación de vida en familia. Durante las dos últimas décadas, hemos sido testigos de avances científicos que han mejorado nuestro entendimiento del asma y nuestra habilidad de tratarla y controlarla efectivamente. Sin embargo, la diversidad de sistemas nacionales de salud y las variaciones de disponibilidad de terapias para el tratamiento del asma, requieren una adaptación de las recomendaciones para el tratamiento de dicha enfermedad a las condiciones locales en una determinada comunidad. Además, las autoridades de salud requieren información sobre los costos para lograr manejar efectivamente esta enfermedad, así como de métodos educativos para transmitir esta información a las necesidades particulares de cada país. En 1993, el National Heart, Lung, and Blood Institute (Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre) colaboró con la Organización Mundial de la Salud para convocar un taller que produjo el reporte: Global Strategy for Asthma Management and Prevention (Estrategia Global para el Manejo y Prevención del Asma). Este presentó un plan comprensivo para manejar el asma con la meta de reducir esta incapacidad crónica y muertes prematuras, así como permitir a los pacientes con asma llevar una vida productiva y satisfactoria. Así mismo, la Iniciativa Global para el Asma (Global Initiative for Asthma, GINA) fue implementada para desarrollar una red de individuos, organizaciones, y autoridades de salud pública para diseminar la información sobre el cuido de pacientes con asma, al mismo tiempo que aseguraba un mecanismo para incorporar los resultados de investigaciones científicas en el tratamiento de esta enfermedad. Las publicaciones basadas en el Reporte de GINA han sido preparadas y traducidas para promover colaboración internacional y la diseminación de la información. Para difundir la información sobre el cuidado del asma, una asamblea del GINA se inició contando con expertos de muchos países para guiar talleres con médicos locales y líderes de opinión nacional. También se coordinó para llevar a cabo seminarios a nivel nacional como internacional. Además, GINA inició un Día Mundial del Asma por año (en el 2001) , el cual ha logrado llamar la atención de las personas año con año para crear conciencia sobre diferentes aspectos del asma, logrando así actividades a nivel local y nacional para educar a las familias y a los profesionales en servicios de salud sobre métodos efectivos para su manejo y control.

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A pesar de estos esfuerzos de difusión, las encuestas internacionales brindan evidencia de un control ineficiente del asma en muchos países, aún con la disponibilidad de terapias efectivas. Está claro que si las recomendaciones de este reporte tienen el objetivo de mejorar el cuidado del asma, todo esfuerzo debe ser encaminado a fomentar a los líderes de los diferentes sistemas de salud a asegurar la disponibilidad del acceso a los medicamentos, y desarrollar medios para implementar programas efectivos de manejo del asma, incluyendo el uso de herramientas apropiadas para medir el éxito. En el 2002, el Reporte GINA sostuvo que “es razonable esperar que en la mayoría de pacientes asmáticos, el control de la enfermedad puede y debe ser lograda y mantenida”. Para enfrentar este reto, en el 2005 El Comité Ejecutivo recomendó la preparación de un reporte nuevo no solo para incorporar datos científicos actualizados, sino también para implementar un enfoque del manejo del asma basado en el control del asma, más que en la severidad. El documento proporciona recomendaciones para evaluar, tratar y mantener el control del asma. Los métodos utilizados para preparar este documento están descritos en la Introducción. Es para mí un privilegio reconocer el trabajo de muchas personas que colaboraron en la actualización de este proyecto, así como también reconocer el trabajo monumental de todos los que contribuyeron al éxito del programa GINA. El programa GINA ha sido dirigido por las subvenciones sin restricciones de Altana, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi Group, GlaxoSmithKline, Meda Pharma, Merck, Sharp & Dohme, Mitsubishi-Pharma Corporation, LTD., Novartis, y PharmAxis. Las contribuciones tan generosas de estas compañías hicieron posible que los miembros de los Comités se reunieran y discutieran los diferentes asuntos y llegaran a un consenso de manera constructiva y oportuna. Los miembros de los comités GINA son los únicos responsables por las afirmaciones y conclusiones presentadas en esta publicación. Las Publicaciones GINA están disponibles en Internet . (http://www.ginasthma.org).

Paul O'Byrne, MD Chair, GINA Executive Committee McMaster University Hamilton, Ontario, Canada

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ESTRATEGIA GLOBAL PARA EL MANEJO Y LA PREVENCION DEL ASMA TABLA DE CONTENIDOS PREFACIO INTRODUCCION RESUMEN EJECUTIVO: MANEJO DEL ASMA EN NIÑOS MENORES DE 5 AÑ OS CAPITULO 1. DEFINICION Y DESCRIPCIÓN PUNTOS CLAVES DEFINICION IMPORTANCIA DEL ASMA Prevalencia, Morbilidad y Mortalidad Social and Economic Burden FACTORES QUE INFLUYEN EN EL RIESGO DE DESARROLLAR ASMA Factores del huesped Geneticos Obesidad Sexo Factores Ambientales Alergenicos Infecciones Sensibilizadores ocupacionales Humo del Tabaco Pulucion ambiental Intra y extra domiciliaria Dieta MECANISMOS DE ASMA Inflamacion de las Vias aereas en el asma Celulas inflamatorias Mediadores de la inflamacion Cambios Estructurales de las Vías Aéreas Fisiopatologia Hiperreactividad de la via aerea Mecanismos Especiales Exacerbaciones agudas Asma Nocturna Limitacion Irreversible de las Vías Aéreas Dificultad para tratar el asma El Fumado y el Asma REFERENCIAS

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CAPITULO 2. DIAGNOSTICO Y CLASIFICACION PUNTOS CLAVES INTRODUCCION DIAGNOSTICO CLINICO Historia Médica Síntomas Tos como variante del asma Ejercicio induciendo broncoespasmo Exámen Físico Exámenes para el Diagnóstico y Monitoreo Pruebas de funcion pulmonar Pruebas para medicion de la hiperreactividad de la via aerea Marcadores No-Invasivos de vla Inflamacion de la vias aereas Medición del Estado Alérgico RETOS DIAGNOSTICOS Y DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Niños menores de 5 años Niños mayores y adultos Asma en el anciano Asma Ocupacional Distinguir Asma de EPOC (COPD) CLASIFICACION DEL ASMA Etiologia Severidad del Asma Control del Asma REFERENCIAS CAPITULO 3: MEDICAMENTOS PARA EL ASMA PUNTOS CLAVES INTRODUCCION MEDICAMENTOS DEL ASMA: ADULTOS Vía de Administración Medicamentos Controladores Glucocorticosteroides Inhalados Glucocorticosteroides Sistémicos Modificadores Leucotrienos b2-agonistas de acción prolongada Teofilina Cromonas:crmoglicato sodico y nedocromil sodico b2-agonistas de acción prolongada Anti-IgE Glucocorticoesteroides Sistémicos Medicamentos antialergicos oraless Terapia Sistemica con esteroides Inmunoterapia alergeno-especifica viii

Medicamentos de rescate b2-agonistas de acción prolongada Glucocorticosteroides Sistémicos Anticolinergicos Teofilina b2-agonistas de acción corta Medicina Complementaria y Alternativa MEDICAMENTOS PARA EL ASMA: NIÑOS Ruta de administracion Medicamentos Controladores Glucocorticosteroides Inhalados Modificadores Leucotrienos b2-agonistas de acción prolongada Teofilina Cromonas: cromoglicato sodico y nedocromil sodico b2-agonistas de acción prolongada Glucocorticosteroides Sistémicos Medicamentos de Alivio b2-agonistas de acción prolongada y b2-agonistas de acción corta Anticolinergicos REFERENCIAS CAPITULO 4. ASMA PROGRAMA DE MANEJO Y PREVENCION INTRODUCCION COMPONENTE 1: DESARROLLO DE LA RELACION PACIENTE/MEDICO PUNTOS CLAVES INTRODUCCION EDUCACION DEL ASMA Al principio de la Consulta Planes Personales Acción del manejo del Asma Seguimiento y Revisión Mejorando la adherencia o cumplimiento Automanejo en Niños LA EDUCACION EN OTROS REFERENCIAS COMPONENTE 2: IDENTIFICAR Y REDUCIR LA EXPOSICION A LOS FACTORES DE RIESGO PUNTOS CLAVES INTRODUCCION ix

PREVENCION DEL ASMA SINTOMAS Y ATAQUES Alergenos intradomiciliarios Acaros domesticos Pieles de animaless Cucarachas Hongos Alergenos extradomiciliarios Contaminantes aereos intradomiciliarios Contaminantes aereos extradomiciliarios Exposición Ocupacional Comida y Aditivos en la Comida Drogas Vacunacion contra Influenza Obesidad Estrés Emocional OTROS FACTORES QUE PUEDEN EXACERBAR EL ASMA REFERENCIA COMPONENTE 3: EVALUACION, TRATAMIENTO Y MONITOREO DEL ASMA PUNTOS CLAVES INTRODUCCION EVALUANDO EL CONTROL DEL ASMA Tratamiento Pasos para obtener control Paso1: Medicamento de rescate cuando es necesario Paso2: Medicamento de rescate mas un solo o baja dosis de un controlador Paso3: Medicamento de rescate mas una dosis media de un controlador o combinacion de tratamiento con controladores Paso4: Medicamento de rescate mas la combinacion de controladores en dosis media o alta Paso5: Medicamento de rescate mas controladores adicionales MONITOREANDO PARA MANTENER EL CONTROL Tiempo de duracion de respuesta del tratamiento y duración del Tratamiento Dificultades para tratar el asma REFERENCIAS COMPONENTE 4 – MANEJANDO LAS EXACERBACIONES DEL ASMA PUNTOS CLAVES EVALUACION DE LA SEVERIDAD DE LAS EXACERBACIONES MANEJO EN CASA DE LAS EXACERBACIONES Tratamiento x

Broncodilatadores Glucocorticosteroides MANEJO DE LAS EXACERBACIONES TRATAMIENTO AGUDO Evaluación Tratamiento OIygeno ß2 agonistas de accion rapida Epinepfrina Bbronchodilaadores adicionales Glucocorticosteriodes sistemicos Glucocorticosteroides inhalados Magnesio Terapia con Helio oxigeno Modificadores de leucotrienos Sedación Criterio para distinguir entre el Departamento de Emergencias vrs Hospitalización REFERENCIAS COMPONENTE 5: CONSIDERACIONES ESPECIALES Embarazo Cirugía Actividad Física Rinitis, Sinusitis, y Pólipos Nasales Rinitis Sinusitis Pólipos Nasales Asma Ocupacional Asma Infecciones Respiratorias Reflujo Gastroesofagico Aspirina-Induciendo asma Anafilaxis y asma REFERENCIAS CAPITULO 5: IMPLEMENTACION DE UNA GUIA DEL ASMA EN LOS SISTEMAS DE SALUD PUNTOS CLAVES INTRODUCCION GUIA PARA LA IMPLEMECION DE ESTRATEGIAS VALOR ECONOMICO DE LAS INTERVENCIONES EN EL ASMA Utilización De los recursos en salud y el impacto en el costo como una medida directa. Utilización y datos de costos para encontrar el control del asma Determinando el valor económico de las intervenciones en el asma DISEMINACION E IMPLEMENTACION DE LAS GUÍAS GINA REFERENCIAS xi

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED INTRODUCCION El asma es un problema serio de salud pública a través del mundo, afectando a la gente de todas las edades. Cuando el asma no está controlada, puede poner límites graves en la vida diaria, y algunas veces es fatal. En 1993, la Iniciativa Global para el Asma (GINA) fue formada. Sus metas y objetivos fueron descritos en un informe 1995 NHLBI/WHO Workshop Report, Una Estrategia Global para el Manejo y la Prevención del Asma. Este informe (revisado en 2002), y los documentos que lo acompañaban, se han distribuido y se han traducido extensamente a muchos idiomas. Se ha creado una red de individuos y de organizaciones interesados en los cuidados del asma y se han iniciado varios programas específicos por sobre el manejo del asma. Todavía se requiere mucho trabajo para reducir la morbilidad y mortalidad de esta enfermedad crónica. En enero de 2004, el Comité Ejecutivo de GINA recomendó que la Estrategia Global para el Manejo y la Prevención del Asma sea revisada para enfatizar el manejo del asma basado en el control clínico, más que en la clasificación de severidad del paciente. Este cambio importante del paradigma para el cuidado del asma refleja el progreso que se ha hecho en el cuidado farmacológico de pacientes. Muchos pacientes con asma están recibiendo, o han recibido, algunas medicaciones para el asma. El papel del profesional de la salud es establecer el nivel actual de tratamiento y de control de cada paciente, después ajustar el tratamiento para aumentar y para mantener el control. Esto significa que los pacientes asmáticos no deben tener que éstos sean los mínimos (incluidos los síntomas nocturnos), no tener ninguna limitación en sus actividades (ejercicio físico incluido), no tener (o mínima) necesidad de las medicamentos de rescate, tener la función pulmonar cerca de lo normal, y experimentar solamente exacerbaciones muy infrecuentes.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED DESAFIOS DEL FUTURO A pesar de esfuerzos loables de mejorar el cuidado del asma en la última década, una mayoría de pacientes no se ha beneficiado de los avances en el tratamiento del asma y hay mucha carencia incluso de los rudimentos del cuidado. Un desafío para los próximos años es trabajar con los proveedores primarios del cuidado de la salud y los funcionarios de la salud pública en varios países para diseñar, implementar, y evaluar los programas del cuidado en ejecución del asma para resolver necesidades locales. El Comité Ejecutivo de GINA reconoce que esto es una tarea difícil y, para ayudar en este trabajo, ha formado a varios grupos de expertos globales, incluyendo: un Grupo encargado de la Difusión; la Asamblea de GINA, una red de personas que se encargan de los pacientes con asma en diversas formas diseñando programas regionales (los primeros dos son GINA Mesoamerica y GINA Mediterráneo). Estos esfuerzos apuntan realzar la comunicación de los especialistas del asma, los profesionales a nivel primario de salud, otros trabajadores del cuidado de la salud y organizaciones de ayuda a los pacientes. El Comité Ejecutivo continúa examinando barreras para poner en práctica las recomendaciones del tratamiento del asma, especialmente a los desafíos que se presentan en ajustes del cuidado primario y en países en vías de desarrollo. Mientras que el diagnóstico temprano del asma y la puesta en práctica de la apropiada terapia significa reducir las cargas socioeconómicas del asma y realzan la calidad de vida de los pacientes, las medicaciones continúan siendo el componente principal del costo del tratamiento del asma. Por esta razón, el costo de los medicamentos del asma continúa siendo un tema urgente para la investigación, pues ésta tiene implicaciones importantes para los costos totales para el manejo del asma. Por otra parte, un segmento grande de la población del mundo vive en áreas con las instalaciones médicas inadecuadas y con pobres recursos financieros. El Comité Ejecutivo de GINA reconoce que “fijas” pautas internacionales y “rígidos” protocolos científicos no trabajarán en muchas localidades. Así, las recomendaciones encontradas 1-13

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED en este reporte se deben adaptar para que sirvan en las prácticas locales y la disponibilidad de los recursos del cuidado de la salud. Cuando los comités de GINA amplien su trabajo, cada esfuerzo será hecho para interactuar recíprocamente con los pacientes y grupos de médicos a nivel nacional, distrital, y a nivel local, y en múltiple locales de salud para fijar los ajustes, para examinar continuamente los nuevos e innovadores tratamientos que asegurarán la entrega del mejor cuidado posible del asma. GINA es un socio en la organización de en un programa lanzado en marzo de 2006 por la Organización Mundial de la Salud, la Alianza Global contra las Enfermedades Respiratorias Crónicas (GARD). A través del trabajo de los comités de GINA, y en cooperación con iniciativas de GARD, el progreso hacia un cuidado mejor para todos los pacientes con asma debe ser substancial en la década próxima. METODOLOGIA A. Preparación de actualizaciones anuales: Inmediatamente después del lanzamiento del reporte actualizado de GINA en el 2002, el Comité Ejecutivo designó al Comité Científico de GINA*, como el encargado de mantener el reporte actualizado todas las publicaciones sobre el manejo y la prevención del asma, evaluando el impacto de esta investigación sobre las recomendaciones del manejo y de la prevención en los documentos de GINA, y fijando las actualizaciones anuales de estos documentos en el sitio Web de GINA. La primera actualización fue fijada en Octubre de 2003, basado en publicaciones a partir de enero de 2000 hasta Diciembre de 2002. Una segunda actualización apareció en Octubre de 2004, y una tercera en Octubre de 2005, cada una incluyendo las publicaciones de impacto a partir de Enero hasta Diciembre del año previo.

*

Members 2005: E. Bateman, Chair; P. Barnes, J. Bousquet, W. Busse, J. Drazen, M. FitzGerald, P. Gibson, P. O’Byrne, K. Ohta, S. Pedersen, E. Pizzichini, S. Sullivan, S. Wenzel, H. Zar.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

El proceso de producir las actualizaciones anuales comenzó con una búsqueda de la Publicación Med usando los campos de la búsqueda establecidos por el comité: 1) Asma, Todos los Campos, Todas las Edades, solamente artículos con los resúmenes, Ensayo Clínico, Ser Humano, clasificado por Autores; y 2) Asma Y Sistemático, Todos los Campos, TODAS LAS Edades, solamente artículos con los resúmenes, Ser Humano, Clasificado por Autor. Además, las publicaciones pre-revisadas no capturadas por la Publicación Med se podrían someter por miembros individuales del Comité que proporcionarán un resumen y los artículos completos fueron traducidos a inglés. Todos los miembros del Comité recibieron un resumen de citaciones y de todos los resúmenes. Cada uno de los resúmenes fue asignado a dos miembros del comité, y se dio la oportunidad de proporcionar una opinión sobre cualquier resúmen fue dada a todos los miembros. Los miembros evaluaron el resumen o, de acuerdo a su juicio, si la publicación completa, contestando a preguntas específicas escritas de un cuestionario corto, indicando si los datos científicos presentados afectaron las recomendaciones dadas en el informe de GINA. Si fue así pidieron al miembro identificar específicamente las modificaciones que deben ser hechas. Todo el Comité de la Ciencia de GINA se reunió sobre una base regular para discutir cada publicación individual que fue juzgada por lo menos por un miembro para tener un impacto en las recomendaciones del manejo y de la prevención del asma, y para alcanzar un consenso en los cambios del informe. Los desacuerdos eran decididos por voto. Las publicaciones que resolvieron los criterios de la búsqueda para cada actualización anual (entre 250 y 300 artículos por año) afectaron principalmente el capítulo 7, un Programa de seis Partes sobre el Manejo del Asma. Las listas de las 1-15

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED publicaciones consideradas por el Comité de la Ciencia cada año, junto con los informes actualizados anuales, se fijan en el sitio web de GINA, www.ginasthma.org.

B. Preparación del nuevo informe 2006 En enero de 2005, el Comité de la Ciencia de GINA inició su trabajo sobre este nuevo informe. Durante una reunión de dos días, el Comité estableció que el tema principal del nuevo informe debe ser el control del asma. Se desarrolló una tabla de contenidos, se establecieron los temas para cada capítulo identificado, y se formaron los equipos que prepararán el informe escrito. El Comité se reunió en Mayo y en Setiembre del 2005 para evaluar el progreso y para alcanzar consenso en los mensajes que se proporcionarán en cada capítulo. A través de su trabajo, el Comité se puso como objetivo el desarrollar un documento que: alcanzara audiencia global, basado en la literatura científica más actual, y que fuera tan conciso como sea posible, mientras que al mismo tiempo se reconociera que uno de los valores del informe de GINA ha sido proporcionar información de fondo sobre el manejo del asma y la información científica en las cuales se basan las recomendaciones del manejo. En enero de 2006, el Comité se reunió otra vez en una sesión de dos días durante los cuales otra profunda evaluación de cada capítulo fue conducida. En esta reunión, los miembros repasaron la literatura que apareció en 2005 - con los mismos criterios desarrollados para el proceso de la actualización. La lista de 285 publicaciones a partir de 2005 que eran consideradas se publicaron en el sitio web de GINA. En la reunión de Enero, estaba claro que el trabajo restante permitiría que el informe fuera acabado durante el verano de 2006 y, por consiguiente, el Comité solicitó que las publicaciones que aparecieron desde principios del 2006, fuesen cuidadosamente revisadas para valorar el impacto en este documento. En la siguiente reunión del Comité en mayo de 2006 las publicaciones que resolvían los criterios de la búsqueda eran consideradas e incorporadas en los bosquejos actuales de los 1-16

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED capítulos si eran apropiados. Una reunión final del Comité fué celebrada en Setiembre del 2006, en donde todas las publicaciones que aparecieron antes del 31 de julio de 2006 fueron consideradas por su impacto en el documento. Periódicamente a través de la preparación de este informe, los representantes del Comité Científico de GINA se han reunido con los miembros de la Asamblea de GINA (mayo y septiembre de 2005 y mayo de 2006) para discutir los puntos fundamentales sobre el control del asma y de lospuntos específicos en cada uno de los capítulos. La Asamblea de GINA incluye representantes de 50 países y muchos participaron en el interin de estas discusiones. Además, se invitó a que los miembros de la Asamblea que propusieran comentarios sobre un documento de BOSQUEJO durante el verano de 2006. Los comentarios fueron considerados por el Comité en Septiembre de 2006 Durante el verano de 2006, varios otros expertos enviaron comentarios sobre el documento como revisores. Una lista de los revisores y de los miembros de la Asamblea de GINA que enviaron comentarios es proporcionada en el material delantero del documento final. NIVELES DE EVIDENCIA En este documento, los niveles de la evidencia se asignaron en las recomendaciones del manejo en el Capítulo 4, los Cinco Componentes de Evidencia del Manejo del Asma. Los niveles de la evidencia se indican en negrilla incluido entre paréntesis después del punto relevante, (evidencia A). Los comentarios metodológicos referentes al uso de la evidencia de meta-análisis fueron considerados cuidadosamente1. Este esquema del nivel de la evidencia (Tabla A) se ha utilizado en informes anteriores de GINA, y se utilizó a en la preparación de este documento. El Comité Científico de GINA se introdujo una nueva manera para los niveles2 los aspectos evaluativos del cuidado.
de evidencia

y planes para repasar y

para considerar la introducción posible de este enfoque en los informes futuros y extender

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Tabla A. Descripción de niveles de evidencia Evidencia Fuentes de Evidencia Definición Categoria A Estudios aleatorios controlados La evidencia es de objetivos (RCTs). Mucha riqueza en los finales bien diseñados RCTs que datos proporcionar un patrón constante de resultados en la población para quien la recomendación se hace. La categoría A requiere números substanciales de estudios que implican números substanciales de participantes. B Estudios aleatorios (RCTs). La evidencia es de objetivos Estudios limitados de datos finales de los estudios de intervención que incluyen solamente un número limitado de pacientes, de análisis del subgrupos de RCTs, o metaanálisis de RCTs. En general, la categoría B pertenece cuando pocos ensayos seleccionados al azar existen, son pequeños de tamaño, ellos fueron tomados en la población que difirió de la población meta recomendada, o los resultados son inconsistentes. C Estudios No randomizados La evidencia es de resultados de Estudios Observacionales estudios no randomizados incontrolado o de estudios observacionales. D Panel de Consenso Se usa esta categoría cuando los hallazgos son de alguna Guía y son de algún valor, pero la literatura clínica que justifica estos hallazgos es insuficiente para colocarlos en otras categorías. El panel de consenso se basa en la experiencia clínica o en el conocimiento en donde no se encuentra la lista de criterios anteriormente descrita.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

REFERENCIAS 1. Jadad AR, Moher M, Browman GP, Booker L, Sigouis C, Fuentes M, et al. Systematic reviews and meta-analyses on treatment of asthma: critical evaluation. BMJ 2000;320:537-40. 2. Guyatt G, Vist G, Falck-Ytter Y, Kunz R, Magrini N, Shcunemann H. An emerging consensus on grading recommendations? Available from URL: http://www.evidencebasedmedicine.com

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED RESUMEN EJECUTIVO MANEJO DE ASMA EN NIÑOS MENORES DE 5 AÑOS INTRODUCCION Desde que las primeras directrices fueron publicadas hace más de 30 años, ha habido una tendencia hacia la producción de las mismas de manera unificada para que se puedan aplicar a todos los grupos etarios. Ha sido reconocido rápidamente que los mecanismos patógenos e inflamatorios comunes están en la base del asma, por la literatura basada en la evidencia de la eficacia de los medicamentos controladores claves y los medicamentos para el alivio, y por un esfuerzo para unificar los enfoques de tratamiento para pacientes asmáticos de diferentes edades. Este enfoque evita la repetición de detalles que son comunes en pacientes con asma. Hay realmente pocos datos relacionados con edades específicas en el manejo del asma en niños y las directrices han tendido a extrapolarse con la evidencia obtenida de adolescentes y adultos. Esta revisión de la Estrategia Global para el Manejo del Asma y su Prevención brinda, de nuevo, un texto unificado como una fuente documental. Cada capítulo contiene secciones separadas con detalles y consejos sobre el manejo para categorías de edad específica, en donde éstas son consideradas relevantes. Estas clases de grupos de edad incluyen niños de 5 años y menores (en ocasiones llamados edad preescolar), niños mayores de 5 años, adolescentes, adultos, y adultos mayores. La mayoría de las diferencias entre estos grupos de edad, se relacionan con la historia natural y comorbilidades, pero hay también diferencias importantes en el enfoque del diagnóstico, medidas para evaluar la severidad y monitorear el control, respuestas a diferentes tipos de medicamentos, técnicas de compromiso con el paciente y su familia para establecer y mantener un plan de tratamiento, y los retos psicológicos que se presentan en las diferentes etapas de la vida. Los retos especiales a ser considerados en manejar el control del asma en niños en los primeros años de vida incluyen dificultades con el diagnóstico, la eficacia y la seguridad de las drogas y los sistemas de distribución de la droga, la falta de datos sobre nuevas terapias. Los pacientes en este grupo de edad son la mayoría del tiempo tratado por pediatras que rutinariamente enfrentan una gran variedad de asuntos relacionados con enfermedades infantiles. Por lo tanto, para la conveniencia de los lectores este Resumen Ejecutivo extrae secciones del reporte que conciernen al diagnóstico y manejo del asma en niños de 5 años o menores. Estos extractos pueden también ser encontrados en el texto principal, junto con una discusión detallada de otros datos de fondo relevantes sobre el asma en este grupo de edad. Como se enfatizó a lo largo del reporte, para pacientes en todos los grupos de edad con un diagnóstico confirmado de asma, el objetivo del tratamiento debe ser lograr mantenerla y controlarla (ver Figura4.3-2) por periodos prolongados, poniendo atención a 1-20

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED la seguridad del tratamiento, a los posibles efectos adversos, y al costo del tratamiento requerido para alcanzar este meta. DIANOSTICO DE ASMA EN NIÑOS DE 5 AÑOS Y MENORES Sibilancias y diagnóstico del asma: El diagnóstico del asma en niños de 5 años y menores presenta un problema particularmente difícil. Esto es porque las sibilancias episódicas y la tos también son comunes en niños que no tienen asma, particularmente en aquellos menores de tres años. Las sibilancias están usualmente asociadas con enfermedades virales de las vías respiratorias- predominantemente el virus respiratorio sincitial en niños menores de 2 años, y otros virus en preescolares más grandes. Tres categorías de sibilancias han sido descritas en niños de 5 años y menores: • Sibilancias tempranas transitorias, estas desaparecen en los primeros tres años. Esto se asocia con niños prematuros, o padres fumadores. • Sibilancias persistentes de inicio temprano, (antes de los 3 años). Estos niños presentan episodios recurrentes de sibilancias asociados con infecciones virales respiratorias agudas, sin evidencia de atopia y sin historia familiar de esta. Sus síntomas persisten durante toda la edad escolar, y están aún presentes en una gran proporción de niños a los 12 años. La causa de los episodios de sibilancias es usualmente un virus respiratorio sincitial en los niños menores de 2 años, mientras que otros virus predominan en niños de 2-5 años. • Sibilancias tardías / asma. Estos niños tienen asma que comúnmente persiste a lo largo de la niñez y hacia la edad adulta. Ellos tienen antecedentes de atopia, normalmente como eczema, y patologías de la aérea que son características del asma. Las siguientes categorías de síntomas son altamente sugestivas para un diagnóstico de asma: episodios frecuentes de sibilancias (más de una vez al mes), tos y ahogo provocado por actividad física, tos nocturna en periodos libres de infecciones virales, ausencia de variación estacional del ahogo, y síntomas que persisten después de los 3 años. Un índice simple clínico basado en la presencia de sibilancias antes de los 3 años, y la presencia de un factor de riesgo mayor (historia familiar de asma y eczema) o dos de tres factores de riesgo menor (eosinofilia, sibilancias sin presencia de resfriados, y rinitis alérgica) ha demostrado ser predictores para la presencia de asma en la niñez tardía. Figura4. 3-1 NIVEL DE CONTROL DEL ASMA Figura 4.3-1 Niveles de control del Asma Característica Controlada (Todos Parcialmente Controlada los siguientes) (alguna medida presente en una semana) Síntomas en horas del Ninguna (dos veces o Más de dos veces por día menos por semana) semana Limitaciones en Ninguna Alguna Actividades 1-21

No Controlada Tres o más características de Parcialmente Controlada por semana

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Síntomas Nocturnos Necesidad de un Aliviador / Tratamiento de Rescate Función Pulmonar (PEF o FEV1) Exacerbaciones Ninguna Ninguna (dos veces o menos por semana) Normal Ninguna Alguna Más de dos veces por semana <80% Predecible o el mejor personal (si es conocido) Una o más por año semana

Una por semana

xi Otras causas de sibilancias recurrentes deben ser consideradas y excluidas. Estas incluyen: • Rino-sinusitis crónica • Reflujo gastroesofágico • Infecciones virales recurrentes del tracto respiratorio bajo • Fibrosis cística • Displasia broncopulmonar • Tuberculosis • Malformaciones congénitas que causas estrechamiento de las vías respiratorias intra torácicas • Aspiración de cuerpo extraño • Síndrome disquinesia ciliar primaria • Deficiencias inmunológicas • Enfermedades cardíacas congénitas Síntomas que inician en la etapa neonatal (asociados a fallo de crecimiento) o asociados al vómito, y signos localizados en los pulmones o cardiovasculares sugieren un diagnóstico alternativo e indican la necesidad de más investigación. Exámenes para el diagnóstico y monitoreo. En niños de 5 años y menores, el diagnóstico del asma debe ser fundamentalmente basado en un juicio clínico y una evaluación de síntomas y de hallazgos físicos. Un método útil para confirmar el diagnóstico del asma en este grupo de edad es un proceso de tratamiento con broncodilatadores de corta acción y glucococorticoides inhalados. La mejoría clínica durante el tratamiento y deterioro cuando el tratamiento es interrumpido apoya el diagnóstico del asma. Las medidas diagnósticas recomendadas en niños mayores y adultos como medición de reactividad bronquial y marcadores inflamatorios de la vía aérea resulta difícil y requiere de un equipo complejo que impiden que sean cómodos en el uso rutinario CONTROL DEL ASMA El control del asma se refiere al control de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Un programa de trabajo basando en la opinión actual que no ha sido validada brinda las características de asma controlada, parcialmente controlada, y asma descontrolada. El control completo del asma se logra comúnmente con tratamiento, cuyo objetivo tendría que ser, el lograr mantener el control por periodos prolongados, con la debida atención a 1-22

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED la seguridad del tratamiento y potenciales efectos adversos, y además el costo del tratamiento. MEDICAMENTOS PARA EL ASMA (Información detallada sobre los antecedentes de medicamentos para el asma para niños de todas las edades está incluida en el Capítulo 3) La terapia inhalada es la piedra angular del tratamiento del asma para niños de todas las edades. A casi todos los niños se les puede enseñar a utilizar esta. Los diferentes grupos de edad requieren diferentes inhaladores para una terapia efectiva, por lo que la escogencia del inhalador debe ser individualizada. (Capítulo 3, Figura 3-3) Medicamentos Controladores Glucocorticosteroides inhalados: El tratamiento con glucocorticosteroides inhalados en niños de 5 años y menores con asma generalmente produce efectos clínicos similares en niños mayores, pero la relación en la respuesta a la dosis no ha sido muy bien estudiada. La respuesta clínica a los glucocorticoesteroides inhalados puede depender del inhalador escogido y la habilidad del niño para usar el inhalador correctamente. Con el uso de un aparato espaciador, la dosis diaria de 400 µg de budesonida o el equivalente resulta beneficiosa en la mayoría de los pacientes. El uso de glucocorticoesteroides inhalados no induce la remisión del asma, y los síntomas regresan cuando se interrumpe el tratamiento. Los beneficios clínicos de glucocorticosteroides inhalados o sistémicos intermitentes para niños con sibilancias intermitentes o inducidas por virus permanecen siendo controversiales. Mientras que algunos estudios en niños mayores han encontrado pequeños beneficios, un estudio en niños pequeños no encontró efectos en los síntomas de sibilancias. No hay evidencia que apoye el uso mantenido de bajas dosis de glucocorticosteroides inhalados para prevenir las sibilancias transitorias tempranas. Modificadores de leucotrienos: Los beneficios clínicos de la monoterapia con modificadores leucotrienos han sido demostrados en niños mayores de 2 años. Estos medicamentos reducen las exacerbaciones del asma inducida por virus en niños de 2 a 5 años con historia asma intermitente. No se ha mostrado preocupación por seguridad del uso de modificadores leucotrienos en niños. Teofilina: Algunos estudios en niños de 5 años y menores sugieren algún beneficio clínico a la teofilina. Sin embargo, la eficacia de este medicamento es menor que las bajas dosis de los glucocorticoesteroides inhalados y los efectos secundarios son más pronunciados. Otros medicamentos controladores: El efecto de los beta agonistas de acción prolongada o la combinación de productos no ha sido estudiada adecuadamente en niños de 5 años o menores. Los estudios sobre el uso de cromonas en este grupo de edad son escasos y los resultados son negativos. Por los efectos secundarios del uso prolongado, los 1-23

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED glucocorticosteroides orales en niños con asma deberían ser restringidos al tratamiento de exacerbaciones agudas severas, ya sea, inducidas por virus o no. Medicamento para aliviar Los beta dos agonistas de acción corta son los broncodilatadores más efectivos disponibles y por lo tanto, el tratamiento de preferencia para el asma aguda en niños de todas las edades. MANEJO Y PREVENCIÓN DEL ASMA Para lograr y mantener el control del asma por periodos prolongados la estrategia para el manejo del asma y prevención incluye cinco componente interrelacionados: (1) Desarrollar de una sociedad entre Doctor y Paciente/Pariente/Tutor; (2) Identificar y Reducir la Exposición de los factores de riesgo; (3) Evaluar, tratar, y monitorear el asma; (4) Manejar las exacerbaciones del asma; y (5) Consideraciones especiales. Componente 1 – Desarrollar sociedad entre Paciente y Doctor: La educación debe ser una parte integral de todas las interacciones entre profesionales de la salud y los pacientes. A pesar de que el enfoque de la educación de los niños pequeños va estar en manos de los padres o sus cuidadores, a los niños de 3 años de edad se les pueden enseñar destrezas simples del manejo del asma. Componente 2 – Identificar y Reducir la Exposición al Riesgo Factores: A pesar de que las intervenciones farmacológicas para tratar el asma establecida son bastante efectivas para controlar los síntomas y mejorar la calidad de vida, las medidas para prevenir el desarrollo del asma, síntomas del asma, y las exacerbaciones del asma evitando y reduciendo la exposición al factores de riesgo – en particular al humo del tabaco- deben ser implementados en la medida de lo posible. Niños mayores de 3 años con asma severa deben ser vacunados contra la influenza todos los años, o por lo menos cuando la vacunación de toda la población es recomendada. Sin embargo, la vacunación rutinaria contra la influenza en niños con asma no parece protegerlos de las exacerbaciones del asma o mejorar el control de ésta. Componente 3 – Evaluar, Tratar, y Monitorear el Asma: El objetivo del tratamiento del asma, que es, lograr y mantener el control clínico, puede ser alcanzado por la mayoría de los pacientes con una estrategia de intervención farmacológica desarrollada en conjunto con el paciente o su familia y su doctor. Una estrategia de tratamiento es dada en el capítulo 4, Componente 3-Figura 4.3-2. La literatura disponible sobre el tratamiento del asma en niños menores de 5 años excluye recomendaciones detalladas para el tratamiento. El tratamiento mejor documentado para controlar el asma en estos grupos de edades en la segunda etapa son los glucocorticosteroides inhalados en baja dosis, los cuales son recomendados como el tratamiento controlador inicial. Dosis equivalentes de glucocorticosteroides inhalados, los 1-24

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED cuales pueden ser suministrados como una sola dosis diaria, se encuentra en el Capítulo 3 (Figura 3-4) para niños de 5 años y menores. Si las dosis bajas de glucocorticosteroides inhalados no controlan los síntomas, un aumento en la dosis de estos puede ser la mejor opción. Las técnicas inhalatorias deben ser monitoreadas cuidadosamente, ya que, pueden ser mal practicadas en este grupo de edad. La terapia combinada, o la suma de beta dos agonistas de acción prolonga o un modificador leucotrienos, o teofilina cuando el asma de un paciente no está controlada con dosis moderadas de glucocorticoesteroides inhalados, no ha sido estudiada en niños de 5 años o menores. El tratamiento intermitente con glucocorticosteroides inhalados es en el mejor de los casos no es tan efectivo. El mejor tratamiento de las sibilancias inducidas por virus en sibilancias transitorias tempranas (sin asma) no es conocido. Ninguna de las drogas antiasma disponibles han demostrado efectos convincentes en estos niños. Duración y Ajuste al Tratamiento Los síntomas asmáticos desaparecen espontáneamente en una proporción considerable de niños de 5 años y menores. Por lo tanto, la necesidad continua de tratamiento para el asma en este grupo de edad debe ser evaluada por lo menos dos veces al año. Componente 4 – Manejar las Exacerbaciones del Asma: Las exacerbaciones del asma (ataques de asma o asma aguda) son episodios de un aumento progresivo de falta de aire, tos, sibilancias, o pecho apretado, o la combinación de algunos de estos síntomas. Las exacerbaciones severas amenazan la vida potencialmente, y su tratamiento requiere de una supervisión continua. Los pacientes con exacerbaciones severas deben ser alentados a ver a su doctor inmediatamente, o dependiendo de la organización de los servicios de salud local, proceder a la clínica más cercana o al hospital que brinde acceso de emergencia a los pacientes con asma aguda. Evaluación: Varias diferencias en la anatomía pulmonar y en la fisiología ubica a los niños en un riesgo teóricamente mayor que niños mayores para fallos respiratorios. A pesar de esto, los fallos respiratorios son raros en la infancia. Un monitoreo de cerca, usando la combinación de los parámetros otros que PEF (Capítulo 4, Componente 4: Figura 4. 4-1), permitirían una evaluación bastante certera. La falta de aire suficientemente severa que le impide al paciente alimentarse es un síntoma importante de fallo respiratorio inminente. La saturación de oxígeno, la cual debe ser medida en los niños con oxímetro, es normalmente, mayor del 95%. La medición del gas en la sangre capilar en las arterias debe ser considerada en niños con saturación de oxígeno menor del 90%, con un flujo 1-25

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED alto de oxígeno cuya condición se está deteriorando. Los rayos X de tórax rutinarios no son recomendados a menos de que los signos físicos sugieran enfermedad parenquimatosa. Tratamiento: Para lograr la saturación arterial de oxígeno al 95 %, el oxígeno debe ser administrado por cánula nasal, mascarilla, o rara vez con halo en algunos niños. Los beta dos de acción rápida deben ser administrados en intervalos regulares. Una combinación de terapia beta dos agonistas y anticolinérgicos está asociada con bajas tasas de hospitalización y una mayor mejoría en PEF y FEV1. Sin embargo, una vez que niños con asma son hospitalizados en el departamento de emergencia, la combinación de bromuro de ipratropium nebulizado y beta dos agonistas nebulizados y glucocorticoesteoides sistémico parece no conferir beneficio extra. En vista de la efectividad y de la seguridad relativa de beta dos agonistas de acción rápida, la teofilina tiene un rol mínimo en el manejo del asma aguda. Su uso está asociado con efectos secundarios severos y potencialmente fatales, particularmente en pacientes con terapia con teofilina de liberación prolongada por largo tiempo, y su efecto broncodilatador es menor que el del beta dos agonista. En un estudio de niños con asma casi fatal, la teofilina intravenosa brindó un beneficio adicional a pacientes que también recibían un régimen agresivo de beta agonistas inhalados e intravenosos, bromuro de ipatropium inhalado, y glucocorticosteroides intravenoso sistémico. El sulfato de magnesio intravenoso no ha sido estudiado en niños de 5 años y menores. Una dosis de glucocorticosteroides oral de 1mg/kg diario es adecuada para el tratamiento de exacerbaciones en niños con asma leve persistente. Un tratamiento de 3 a 5 días es considerado apropiado. La evidencia actual sugiere que no hay beneficio en disminuir la dosis de glucocorticosteroides oral, ni a corto plazo ni en varias semanas. Algunos estudios han encontrado que altas dosis de glucocorticosteroides inhalada administrada frecuentemente durante el día son efectivas para tratar las exacerbaciones, pero se necesitan más estudios antes de que esta estrategia sea recomendada. Para niños admitidos a una unidad para el tratamiento de una exacerbación aguda, el criterio para determinar si deben ser dados de alta de un departamento de emergencia o admitidos al hospital se provee en el Capítulo 4, Componente 4.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED CAPITULO 1: Definición y Descripción Puntos claves • El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de la via aerea, en el cual diversas células y elementos celulares desempeñan un papel importante. La inflamación crónica induce a un aumento en hiperreactividad de la vía aérea que provoca los episodios recurrentes de sibilancias, disnea, dificultad respiratoria, y la tos, particularmente en la noche o temprano en la mañana. Estos episodios se asocian generalmente a una obstrucción extensa y variable del flujo aéreo pulmonar que es a menudo reversible ya sea espontáneamente o con el tratamiento. Las manifestaciones clinicas del asma pueden ser controladas con un tratamiento adecuado. Cuando el asma se controla no deben existir mas que sintomas ocasionales, las exacerbaciones graves deben ser poco frecuentes El asma es un problema mundial que afecta a aproximadamente 300 millones de individuos Aunque desde el punto de vista del paciente y la sociedad el costo del control del asma parece ser alto, el costo de no tratar el asma correctamente es todavía mayor. Se han identificado diversos factores que influyen en el riesgo de una persona para desarrollar asma. Éstos se pueden dividir en: factores del huesped (principalmente genéticos), y los factores ambientales El cuadro clínico del asma es altamente variable y diferentes patrones celulares han sido observados, pero el patrón de la inflamación de la via aerea permanece constante

Este capítulo cubre varios topicos relacionados con el asma, incluyendo la definición, importancia de la enfermedad, los factores que influyen en el riesgo de desarrollarla, y sus mecanismos. No se pretende establecer un compendio detallado de estos temas, sino más bien proporcionar una breve revisión que ayude a establecer el abordaje diagnóstico

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED y tratamiento detallado en los capitulos subsecuentes. Información mas detallada puede encontrarse en las revisiones y referencias citadas al final de cada capitulo. DEFINICION El asma es un trastorno definido por sus características clínicas, fisiológicas, y patológicas. La característica predominante de la historia clínica Es en los episodios de dificultad respiratoria, particularmente en la noche, y acompañada frecuentemente por tos. Las sibilancias en la auscultación del torax es el hallazgo físico encontrado más frecuentemente. La característica fisiológica principal del asma es la obstrucción episódica de vía aérea caracterizada por la limitación espiratoria del flujo de aire. La característica patológica predominante es la inflamación de la vía aérea, asociada a veces a -- cambios estructurales de la misma. El asma tiene importantes componentes genéticos y ambientales, pero debido a que su patogenesis no está clara, mucho de su definición es solamente descriptiva. De acuerdo con las consecuencias funcionales de la inflamación de la vía aérea, una descripción operacional del asma es: El asma es un trastorno inflamatorio crónico de la via aérea en la cual participan diversas células y elementos celulares. La inflamación crónica esta asociada a un aumento en la hiperreactividad de la vía aérea que conduce a los episodios recurrentes de sibilancias, disnea, opresion torácica, y tos, particularmente en la noche o temprano en la mañana. Estos episodios se asocian generalmente a la obstrucción generalizada pero variable en el flujo aéreo pulmonar que es a frecuentemente reversible espontáneamente o con el tratamiento.

Debido a que no hay una definición clara del fenotipo del asma, los investigadores que estudian el desarrollo de esta compleja enfermedad se inclinan hacia las características que pueden ser medidas objetivamente, por ejemplo la atopia (manifestada por la presencia de pruebas cutáneas positivas o la reaccion clínica a los alergenos ambientales 1-29

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED mas comunes.), hiperreactividad de la vía aérea (la tendencia de vías aéreas a estrecharse excesivamente en respuesta a los disparadores que tienen poco o ningún efecto en individuos normales), y otras medidas de sensibilización alérgica. Aunque la asociación entre el asma y la atopia esta bien establecida, la relacion exacta entre estas dos condiciones no ha sido claramente y comprensiblemente definida Hay actualmente buenas evidencias que las manifestaciones clínicas del asma, trastornos durante el sueño, limitaciones de la actividad diaria y el uso de terapia de rescate pueden ser controladas con el tratamiento apropiado. Cuando el asma es controlada, debe haber recurrencia mínima de síntomas y las exacerbaciones graves deben ser poco frecuentes.

IMPORTANCIA DEL ASMA Prevalencia, Morbilidad, y Mortalidad El asma es un problema en todo el mundo con un estimado de 300 millones de individuos afectados 1,2. A pesar de centenares de informes sobre la prevalencia del asma en poblaciones muy diferentes, la carencia de una definición precisa y universalmente aceptada hace que una comparación confiable de los reportes de la prevalencia en las diferentes partes del mundo sea un problema. No obstante, basado en el uso de métodos estandarizados para medir el prevalencia del asma y enfermedad sibilante en niños 3 y adultos 4, parece que el prevalencia global del asma se varia entre el 1% al 18% de la población en diferentes países. (cuadro 1-1) 2-3 Hay evidencia de que la prevalencia del asma ha aumentando recientemente en algunos países4-6, pero se ha estabilizado en otros. 7-8

La Organización Mundial de la Salud ha estimado que 15 millones de años vida ajustados para incapacidad (DALYs) han sido perdidos anualmente debido al asma, representando el 1% del total de la carga global por enfermedad 1. Las muertes anuales mundiales por 1-30

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED asma se han estimado en 250.000 y la mortalidad no parece correlacionarse con la prevalencia (figura 1-1) 1,2. No hay suficientes datos para determinar las causas probables de las variaciones descritas en la prevalencia dentro y entre diferentes poblaciones poblaciones.

Carga Social y Económica Los factores sociales y económicos deben de inbtegrarse para entender el asma y su manejo, ya sean vistos desde la perspectiva del individuo que la sufre, del profesional del cuidado médico, o de las organizaciones que pagan por el cuidado de la salud. Escuélale ausentismo escolar y los días perdidos del trabajo son reportados como una problemática social y económica importnte del asma en estudios en India, región Asia-Pacífico, Estados Unidos y Reino Unido India y Latinoamérica 8-10.

Figura 1-1Prevalencia y Mortalidad del Asma1, 2 (permiso para el uso solicitado)???

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El costo del asma se ha estimado en diversos sistemas de salud como sustanciales, incluyendo aquellos en los Estados Unidos 11-13 y en el Reino Unido 14. En el análisis de la carga económica del asma, la atención necesita ser pagada tanto por costos médicos directos (las admisiones de hospital y costo de medicamentos) y costos indirectos, costos no médicos (tiempo laboral perdido, muerte prematura) 15. Por ejemplo, el asma es la causa mas frecuente de ausentismo laboral en muchos países, incluyendo Australia, Suecia , el Reino Unido y los Estados Unidos14,15,16. Las comparaciones del costo del asma en diversas regiones conducen a algunas conclusiones:

Los costos del asma dependen del nivel del control individual de cada paciente y del grado en que eviten las exacerbaciones. El tratamiento de emergencia es más costoso que el tratamiento planeado. Los costos económicos no médicos del asma son importantes El control del asma establecido por guias es mas conveniente 1-32

• • •

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Las familias pueden sufrir de la carga financiera del tratamiento de asma

Aunque el costo para controlar el asma desde la perspectiva del paciente y la sociedad parezca alto, el costo de no tratar el asma correctamente es más alto. El tratamiento apropiado de la enfermedad plantea un desafío para los individuos, los profesionales del cuidado médico, las organizaciones de la salud, y los gobiernos. Hay razones para creer que la carga substancial del asma se puede reducir dramáticamente a trves del esfuerzo compartido entre de los pacientes, los proveedores de la salud, organizaciones para el cuidado de la salud y los gobiernos locales y nacionales para mejorar el control. La información de referencia detallada sobre la carga del asma se puede encontrar en el informe sobre la carga global (Global Burden of Asthma†. Otros estudios de la carga social y económica del asma y de costo beneficio del tratamiento se necesitan en países en vías de desarrollo y desarrollados. FACTORES QUE INFLUYEN EN EL RIESGO DE DESARROLLAR Y EXPRESAR EL ASMA Los factores que influyen en el riesgo de desarrollar asma pueden ser divididos en aquellos que provocan el desarrollo de asma y aquellos que precipitan los síntomas de asma; algunos participan en ambas situaciones. Los primeros son relacionados a factores del huésped ( que primariamente son genéticos) y los otros son usualmente factores ambientales (figura 1-2) 19. Los mecanismos que conducen al eventual desarrollo y expresiones del asma son complejos e interactivos. Por ejemplo, los genes interactúan con otros genes y con factores ambientales para determinar la susceptibilidad al asma20,21.

(http://www.ginasthma.org/ReportItem.asp?l1=2&l2=2&intId=94[0]).

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Además, aspectos de desarrollo tales como la maduración de la respuesta inmune y la exposición a infecciones durante los primeros años de vida están emergiendo como factores importantes que modifican el riesgo del asma en la persona genéticamente susceptible.

Figura 1-2. Factores que influyen en el desarrollo y expresión del Asma

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Factores del huesped Geneticos • Genes que predisponen a la atopia • Genes que predisponen a la hiperreactividad de la vía aérea Obesidad Sexo (Genero) FACTORES AMBIENTALES ALERGENOS • Intradomiciliarios: Los ácaros, animales domésticos, (perros, gatos, ratones), alergenos de la cucaracha, hongos, levaduras • Extradomiciliario:Polenes, hongos, - - - , levaduras. Infecciones (predominantemente virales) Senbilizantes ocupacionales Humo del tabaco • Fumador pasivo • Fumador activo Contaminacion ambiental (Intra o extradomiciliaria) Dieta

Además, algunas características se han ligado con el creciente riesgo del asma, pero no son los factores mismos los causales verdaderos. Las diferencias raciales y étnicas evidentes en la prevalencia del asma reflejan variaciones genéticas de fondo con una sobreposicion de factores socioeconómicos y ambientales. Por otro lado , la relacion entre el asma y el estado socioeconómico, con una prevalencia más alta en países desarrollados que en países en desarrollo, en los estratos sociales mas pobres que los ricos de los paises desarrollados , y en las clases opulentes mas que en las clases bajas en los paises en vias de desarrollo reflejan diferencias de la forma de vida tales como exposición a los alergenos, acceso los servicio medicos , etc.

Mucho de lo que se sabe sobre factores de riesgo del asma viene de estudios de niños. Los factores de riesgo para el desarrollo del asma en adultos, particularmente de novo en los adultos que no tenían asma en niñez, son menos definidos.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED La carencia de una definición clara del asma presenta un problema significativo al estudiar el papel de los diversos factores de riesgo en el desarrollo de esta enfermedad compleja , porque las características que definen el asma (ej. hiperreactividad de la vía aérea, atopia y sensibilización alérgica) son por si solas producto de interacciones geneticas-ambientales complejas y son por lo consiguiente, tanto caracteristicos de asma como factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad.

FACTORES DEL HUESPED Geneticos El asma tiene un componente hereditario pero no es asi de sencillo. Los datos actuales demuestran que múltiples genes pueden estar implicados en la patogenesis del asma22,23 y distintos genes pueden estar involucrados con diferentes grupos etnicos. La búsqueda de los genes ligados al desarrollo del asma se ha centrado en cuatro áreas importantes: producción de los anticuerpos IgE antigeno-especificos (atopia); expresión de la hiperreactividad de la vía aérea; generación de mediadores inflamatorios, tales como citoquinas, quimioquinas, y de factores de crecimiento; y la determinación de la relacion de la respuesta inmuno Th1 y Th2 (en relacion con la hipótesis de la higiene del asma)
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Estudios de las familias y los análisis de la asociación de caso-control, han identificado varias de regiones cromosómicas asociadas a la susceptibilidad del asma. Por ejemplo una tendencia a producir niveles sericos elevados de IgE total, se co-hereda con la hiperreactividad de la vía aérea, y un gene (o genes) que regula dicha hiperreactividad de la via aerea, está situado cerca de un locus principal que regula los niveles de IgE serica en el cromosoma 5q. 25. Sin embargo, la búsqueda para un gen específico (o los genes) implicados en la susceptibilidad a la atopia o al asma continuan, debido a que los resultados hasta la fecha han sido inconsistentes 22-23.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Además de los genes que predisponen el asma hay genes que se asocian con la respuesta del tratamiento del asma. Por ejemplo, las alteraciones en el gene que codifica a los betaadrenoreceptores han sido relacionadas con las diferencias en individuos que responden los a b2-agonists26. Otros genes de interes modifican la sensibilidad a glucocorticoides y a los modificadores de leucotrienos 27. Estos marcadores genéticos podrian llegar a ser importantes no solamente como factores de riesgo en la patogenesis del asma sino también los determinantes en la respuesta al tratamiento. 26,28-31.

Obesidad La obesidad también ha demostrado ser un factor de riesgo para el asma. Ciertos mediadores, tales como las leptinas, pueden afectar la función pulmonar y aumentar el desarrollo de una probable asma 32.

Sexo El ser del sexo masculino es un factor de riesgo para tener asma en la infancia. Antes de los 14 años de edad, la prevalencia del asma es casi dos veces mayor en niños que en niñas 33. Cuando los niños van creciendo la diferencia entre los sexos se hace menor, y en la edad adulta la prevalencia del asma es mayor en mujeres que en hombres. Las razones de esta diferencia en la relación de los sexos no están claras. Sin embargo, el tamaño del pulmón es más pequeño en varones que en niñas al nacer 34, pero es mayor en edad adulta.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED FACTORES AMBIENTALES Hay una sobreposicion entre los factores ambientales que influyen en el riesgo para desarrollar asma, y los factores que causan los síntomas del asma, por ejemplo, los sensibilizadores ocupacionales pertenecen a ambas categorías. Sin embargo, hay algunas causas importantes de los síntomas del asma tales como la contaminacion ambiental y algunos alergénos los cuales no han podido ser relacionados claramente al desarrollo del asma. Los factores de riesgo que causan los síntomas del asma se discuten detalladamente en el capítulo 4.2.

Alergenos Aunque los alergenos intradomiciliarios y los extradomiciliarios son reconocidos como causantes de exacerbaciones del asma, su papel específico en el desarrollo del asma todavía no se aclara completamente. Los estudios de cohorte al nacimiento han demostrado que la sensibilización al los alergenos del ácaro del polvo, al pelo del gato, el pelo del perro, y el del aspergillus son factores de riesgo independientes para el desarrollo del asma en niños de hasta 3 años de edad. 35,36 La relación entre la exposición del alergeno y la sensibilización alérgica en niños no es directa. Depende al alergeno, de la dosis, del tiempo de exposición, de la edad del niño, y probablemente también de la genética. Para algunos alergenos, como aquellos derivados del ácaro del polvo casero y cucarachas, la prevalencia de la sensibilización parece ser correlacionada directamente con la exposición35,37. Sin embargo, aunque ciertos datos sugieren que la exposición a los alergenos del ácaro del polvo de la casa puede ser un factor causal en el desarrollo de asma38 , otros estudios han cuestionado esta interpretación. 39,40

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED La infestación de cucarachas ha demostrado ser una causa importante de la sensibilización alérgica, particularmente en hogares de ciudad. 41 En el caso de perros y de gatos, algunos estudios epidemiológicos han encontrado que la exposición temprana a estos animales puede proteger a un niño contra la sensibilización alérgica o el desarrollo del asma42-44, pero otros sugieren que tal exposición puede aumentar el riesgo de la sensibilización alérgica43,45-47 Este planteamiento sigue estando sin resolver. La prevalencia de asma se reduce en los niños provenientes de areas rurales, que se puede relacionar a la presencia de la endotoxina en estos ambientes48 . Infecciones Durante la infancia, diversos virus se han relcionado al inicio del fenotipo asmático. El virus sincicial respiratorio (VSR) y el virus de parainfluenza producen un patrón de los síntomas incluyendo bronquiolitis que son similares a muchas características del asma en la niñez49,50 Un número de estudios prospectivos a largo plazo en los niños admitidos en el hospital con infeccion documentada de VSR han demostrado que aproximadamente el 40% continuarán con sibilancias o desarrollar asma al final de la niñez49. Por otra parte, la evidencia también indica que ciertas infecciones respiratorias tempranas en la vida, incluyendo el sarampión y en algunas ocasiones incluso el VSR, pueden proteger contra el desarrollo de asma51,52. Los datos no permiten establecer conclusiones específicas. La “hipótesis de la higiene” del asma sugiere que la exposición a infecciones tempranas en la vida influyen en el desarrollo del sistema inmune a través de una via “no alérgica” dando como resultado un menor riesgo de asma y otras enfermedades alérgicas. Aunque la teoría de la higiene continúa en investigación, este mecanismo podria explicar las asociaciones observadas entre el tamaño de la familia, orden de nacimiento, asistencia a guarderías y el riesgo de asma.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Por ejemplo, los niños menores con hermanos mayores y los que van a una guardería están en un riesgo creciente de infecciones, pero gozan de la protección contra el desarrollo posterior de enfermedades alérgicas, incluyendo asma 54, 55. La interacción entre atopia y las infecciones respiratorias virales parecen ser una compleja relación 60, en la cual el estado atópico puede influir la respuesta de la via respiratoria baja a la infecciones virales. Las infecciones virales pueden entonces influir en el desarrollo de la sensibilización alérgica, y las interacciones pueden ocurrir cuando se expone a los individuos simultáneamente a los alergenos y a los virus.

Sensibilizantes ocupacionales Más de 300 sustancias se han asociado al asma ocupacional57-61, que se define como el asma causada por la exposición a un agente encontrado en el ambiente del trabajo. Estas sustancias incluyen las moléculas pequeñas altamente reactivas tales como isocianatos, los irritantes que pueden causar una alteración en la reactividad de la vía aérea, inmunogenos conocidos como sales de platino, y los productos biológicos complejos de plantas y animales que estimulan la producción de IgE. (cuadro 1-3).

Figura 1-3. Agentes que Causan Asma en diferentes ocupaciones

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Ocupación/area ocupacional Panaderos Granjeros de lechería Manufactura de detergentes Soldadores eléctricos Granjeros Fabricantes de comida para pescados Procesadores de comida Trabajadores de graneros Trabajadores de la salud Fabricación de laxantes Granjeros de aves de corral Investigadores, veterinarios Carpinteros Trabajadores de envíos Trabajadores de Seda Salones de belleza Galvanizados Trabajadores de refinería Anestesistas Pintores de automóvil Trabajadores de Hospitales Fabricantes Polvo de semillas de café, ablandadores de carne, te, huevo, amilasa, proteínas de huevo, enzimas pancreáticas, papaína. Ácaros de almacenaje, Aspergillus, polenes de pastos y malezas. Psyllium, látex Ispaghula, psyllium Ácaros de la aves de corral, excretas, plumas proteína de la orina Polvo de madera ( cedro rojo occidental, roble, caoba, secoya ,cedro de Líbano, cedro blanco del este) Polvo de grano, (hongos, insectos, granos) Polillas y larvas del gusano de seda Químicos Inorgánicos Persulfato Sales de Níquel Sales Platino, vanadio Químicos Orgánicos Enflurane Etanoalimas, Disocianatos Desinfectantes (Sulfatiazol, cloraminas, formaldeido, glutaraldeido), látex Antibióticos, piperazina, metildopa, salbutamol, cimetidina 1-41 Agente Proteinas de Plantas y Animales Harina, amilasa Acaros de almacenaje Bacillus subtilis enzimas Colophonia (resina del pino) Polvo de soya Moscas , parásitos

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED cimetidina Formaldeido, etilenediamina, anhidro ftalico disocianato de tolueno, hexametil disocianato,difenilmetil isocianato, anhídrido ftalico, tietrilen tetraminas, anhidrido trimelitico, hexametil tetramine, acrilates

Procesadores de Caucho Industria Plástica

El asma ocupacional se presenta predominantemente en adultos 62,63, y los sensibilizadores ocupacionales se estima que causan cerca de 1 en cada 10 casos de asma entre adultos de edad trabajadora64. El asma es el trastorno respiratorio ocupacional más común en países industrializados69. Los trabajos que se asocian a un alto riesgo para tener asma ocupacional incluyen cultivo y trabajo agrícola, el pintar (incluyendo la pintura en aerosol), trabajo de limpieza, y la fabricación de plástico58.

La mayoría del asma ocupacional esta mediada inmunologicamente y el periodo de latencia es de meses a años después del inicio a la exposición70. La reacción alérgica mediada por IgE y la respuesta inmune celular han sido involucradas. 71-72. Niveles superiores a los necesarios para que ocurra la sensibilizacion han sido propuestos para muchos sensibilizantes ocupacionales. Sin embargo, los factores que causan que solo algunas personas desarrollen asma ocupacional en respuesta a la misma exposición no están bien identificados. Altas exposiciones a irritantes inhalados pueden causar “asma inducida por irritantes (anteriormente llamada síndrome disfuncional reactivo de las vías aéreas) incluso en personas no atópicas. La atopia y tabaquismo pueden aumentar el riesgo de la sensibilización ocupacional, sin embargo el buscar individuos atopicos para prevenir el asma ocupacional tiene un valor limitado 73. El método más importante de prevenir asma ocupacional es la eliminación o reducción a la exposición de los sensibilizantes ocupacionales.

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Tabaquismo El tabaquismo se asocia a la rapida disminución de la función pulmónar en los pacientes con asma, aumenta la severidad de los síntomas, puede hacer a que los pacientes respondan menos a los tratamientos con esteroides inhalados 74 y sistémicos 75, y reduce la posibilidad de que el asma sea controlada 76 La exposición al humo del tabaco en las estapas prenatal y postnatal se asocia a efectos dañinos incluyendo un mayor riesgo de desarrollar síntomas similares a asma en la niñez temprana. Sin embargo, la evidencia del aumento del riesgo de enfermedades alérgicas es incierta, 77,78. Distinguir los efectos independientes del tabaquismo materno prenatal y postnatal es difícil79. Sin embargo, estudios de la función pulmonar inmediatamente después del nacimiento ha demostrado que el tabaquismo materno durante el embarazo tiene una influencia en el desarrollo pulmonar37. Además, los lactantes de madres que fuman son 4 veces más propensos a desarrollar enfermedad sibilante en el primer año de vida80. En contraste, hay poca evidencia (basada en meta-análisis) que el tabaquimso materno durante embarazo tienga un efecto en la sensibilización alérgica 78. La exposición al humo ambiental del tabaco (fumador pasivo) aumenta el riesgo de padecer enfermedades del tracto respiratorio inferior en la lactancia 81, y en la niñez 82. Contaminación Extradomiciliaria/Intradomiciliaria El papel de la contaminación extradomiciliaria como causa del asma sigue siendo controversial79. Los niños criados en un ambiente contaminado tienen una función pulmonar disminuida 84, pero la relación de esta pérdida de función y el desarrollo de asma es aun desconocida.

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Se ha demostrado que los brotes de exacerbaciones del asma estan relacionados con los niveles elevados de contaminación ambiental, y esto puede relacionarse con el aumento de agentes contaminantes o a los alergenos específicos a los cuales el paciente esta sensibilizado85-87. Sin embargo, el papel de los agentes contaminantes en el desarrollo del asma no está bien definido. Asociaciones similares se han observado en lo referente a los agentes contaminantes intradomiciliarios, e.j. uso del gas y los combustibles para la calefacción y el aire acondicionado, los hongos, y la infestaciones por cucarachas.

Dieta El papel de la dieta, particularmente la leche materna, en lo referente al desarrollo del asma se ha estudiado extensamente y, en general, los resultados revelan que los lactantes alimentados con fórmulas de leche de vaca intacta o proteína de soya comparada con la leche materna tienen una incidencia más alta de tener enfermedades de sibilantes en la niñez temprana 88. Ciertos datos también sugieren que ciertas características de las dietas occidentales, tales como uso creciente de alimentos procesados y reducción de aintioxidantes (frutas y vegetales), aumento n-6 del ácido grasos poli-insaturados (encontrados en margarina y el aceite vegetal), y disminución de productos poli-insaturados del ácido graso n-3 (encontrado en pescados) hayan contribuido a los aumentos recientes en asma y enfermedades atopicas. 89.

MECANISMOS DEL ASMA El asma es un trastorno inflamatorio en la vía aérea, en el que participan varias células inflamatorias y múltiples mediadores que dan lugar a los cambios fisiopatologicos característicos 21,90. De una manera que todavía no está bien entendida este patrón de inflamación está fuertemente asociado a hiperreactividad de la vía aérea y a los síntomas de asma.

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Figura 1-4: Inflammation in Asthma*
Fig. 1 Allergen
Macrophage/ Dendritic cell Th2 cell Neutrophil Mucus plug Eosinophil Nerve activation Epithelial shedding Mast cell

Subepithelial fibrosis Plasma leak Edema Mucus hypersecretion Vasodilatation New vessels (angiogenesis) hyperplasia Sensory nerve activation Cholinergic reflex Bronchoconstriction Hypertrophy/hyperplasia

Airway smooth muscle

*Printed with permission of Dr. Peter Barnes. Inflamación de las Via Aerea en el asma El cuadro clínico del asma es muy variable, y se observan diferentes patrones celulares, pero la presencia de la inflamación permanece como una caracteristica constante. La inflamación de la vía aérea en el asma es persistente aunque los síntomas sean episódicos; y la relación entre la severidad y la intensidad de la inflamación no está claramente establecida 91,92. La inflamación afecta todas las via aerea incluyendo, en la mayoría de los pacientes, el tracto respiratorio superior y la nariz, pero estos efectos fisiológicos son más pronunciados en los bronquios de mediano calibre. El patrón de la inflamación parece ser similar en todas las formas clínicas de asma, ya sea alérgica, no-alérgica, o inducida por aspirina, y a todas las edades.

Células Inflamatorias El patrón característico de la inflamación encontrado en las enfermedades alérgicas se encuentra en el asma, con activación de las celulas cebadas , aumento en el numero de eosinofilos activados y un aumento de las células T receptoras, células T asesinas (Tk) y 1-45

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED linfocitos T cooperadores 2 (Th2), que desencadenan la salida de mediadores que contribuyen a los síntomas (Fig 1-4) Las células estructurales de la via aerea también producen mediadores inflamatorios, y contribuyen a la persistencia de la inflamación de varias maneras. (Figura 1-5). Figura 1-4: Células Inflamatorias en la Via Aerea Asmatica Cel. Cebadas : Las cel. Cebadas activadas de la mucosa, liberan mediadores de la broncoconstricción (histamina, cisteinleucotrienos, prostaglandinas D2)89. Activadas por alergenos a través de receptores de alta afinidad para IgE, también los mastocitos son activados por estimulo osmótico (en asma inducida por ejercicio). El Aumento en su concentracion en el músculo liso de la vía aérea puede que estar relacionado a lahiperreactividad de la via aerea 90. Eosinofilos está presente en gran número en la via aerea , la liberacion de proteina bascia que pueden dañar las células epiteliales de la vía aérea. Pueden tener un papel en la liberación de los factores de crecimiento y de la remodelación de la vía aérea 96 • Linfocitos T Están presentes en un numero elevado en la via aerea provocando la salida de citocinas especificas incluyendo IL-4, IL-5, IL-9 e IL 13 que provoca la inflamación eosinofilica y la producción de IgE de parte de los linfocitos B 92. Un aumento en la actividad de las celulas Th2 puede deberse en parte a la reducción en las celulas T reguladoras que normalemente las inhiben . Puede haber un aumento en las Cel TK que liberan grandes cantidades de citocinas Th1 y Th2 97 • Las células dendríticas captan los alergenos de la superficie de la vía aérea y migran a los nódulos linfáticos regionales donde interactúan con las células reguladoras y estimulan finalmente la producción de la células Th2 a partir de celulas T madres 98 Macrófagos están aumentados en la via aerea y pueden ser activados por los alergenos a través de los receptores para IgE de baja afinidad , para liberar los mediadores inflamatorios y las citocinas que amplifican la respuesta inflamatoria 99 . . Neutrofilos estan presentes en gran cantidad en la via aerea y el esputo de pacientes con asma severa y en asmáticos que fuman, pero su papel fisiopatologico es incierto y su aumento puede deberse a la terapia con glucocorticoides96

Figura 1-5: Células estructurales de la vía aérea relacionadas en la patogénesis del asma Las células epiteliales de la vía aérea detectan su ambiente mecánico y expresan múltiples proteínas inflamatorias en el asma y liberan citocinas, quimocinas y

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED mediadores del lipidos. Los virus y los agentes contaminantes ambientales aire interaccionan con las células epiteliales

Las células del músculo liso de la vía aérea expresan proteínas inflamatorias similares a las células epiteliales 101 Las células endoteliales de la circulación bronquial desempeñan un papel en el reclutamiento de las células inflamatorias de la circulación hacia la vía aérea.

Los fibroblastos y los miofibroblastos producen componentes del tejido conectivo como colageno y proteinglicanos, que están implicados en el remodelamineto de la vía aérea. . Los nervios de la vía aérea también están relacionados. Los nervios colinérgicos se pueden activar por disparadores reflejos en las vías aéreas y causar broncoconstricción y la secreción del moco. Los nervios sensoriales se pueden sensibilizar por estímulos inflamatorios, incluyendo neurotrofinas y causan los cambios reflejos y los síntomas tales como la tos y opresion torácica, y pueden liberar neuropeptidos inflamatorios 102. Mediadores Inflamatorios Actualmente se reconocen mas de 100 mediadores quimicos de estr relacionado con asma y regulan la compleja respuesta inflamatoria en la vía aérea99. (Figura 1-7). Figura 1-7 Principales Mediadores Quimicos del Asma Quimocinas son importantes en el reclutamiento de células inflamatorias en las vías aéreas y se expresan principalmente en las celulas epiteliales de la via aérea 104. La eotaxina es relativamente selectiva para los eosinofilos, mientras que las quimocinas timo y las reguladas por activacion (TARC) y las quimocinas derivadas de los macrófagos (MDC) reclutan las células Th2 Cistein-leucotrienos son broncoconstrictores potentes derivados principalmente de las células cebadas y eosinofilos, su inhibición tiene cierta ventaja clínica en el asma101; son el único mediador que su inhibición se ha asociado a una mejoria en la función respiratoria y los síntomas del asma.106 Citoquinas Regulan la respuesta inflamatoria en asma y determinan su severidad102. Las citoquinas más importantes incluyen la IL-1_ y TNF-_ , que amplifican la respuesta inflamatoria y el GM-CSF que prolongan la supervivencia de los eosinófilos en la via aérea. Las citocinas derivadas de Th2 incluyen IL-5 que es necesaria para la diferenciación y supervivencia de los eosinófilos, IL-4 es importante para la diferenciación de las células Th2 y la IL-13 necesaria para la formación de IgE

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED La histamina es liberada por las células cebadas, contribuye a la broncoconstricción y a la respuesta inflamatoria. El óxido nítrico (NO) Es un potente vasodilatador se produce principalmente por la acción de la óxido nitrico sintetasa en células epiteliales de la vía aérea 107.. El óxido nítrico exhalado se está utilizando cada vez más como una medida de monitoreo de la efectividad del tratamiento del asma debido a que su presencia se relaciona con la inflamación en el asma104. La prostaglandina D2 es un broncoconstrictor derivado predominante de las células madres y están implicados en el reclutamiento de células Th2 en las vías aéreas

Cambios Estructurales en las Vías Aéreas Además de la respuesta inflamatoria hay cambios estructurales característicos en via aérea de pacientes asmáticos, descritas como remodelamiento de la vía aérea. (Figura 17). Algunos de estos cambios se relacionan con la severidad de la enfermedad y puede dar lugar a un estrechamiento irreversible en la via aérea, 109,110 .Estos cambios pueden representar una reparación en respuesta a la inflamación crónica.

Figura 1-7: Cambios estructurales en la Via Aerea de los Asmáticos La fibrosis subepitelial resulta del deposito de fibras de colágeno y proteinglicanos por debajo de la membrana basal, se ve en todos los pacientes asmáticos incluyendo los niños, aun antes del inicio de los síntomas de asma y puede ser modificada con el tratamiento. La fibrosis ocurre en otras capas de la pared de la vía aérea, con el depósito de colágeno y de proteinglicanos. El músculo liso de la vía aérea aumenta debido a la hipertrofia (aumento en el tamaño de las células individuales) y la hiperplasia (división de célula) y contribuye al engrosamiento progresivo de la pared de la vía aérea 110. Este proceso puede relacionarse con la severidad de la enfermedad y es causada por los mediadores inflamatorios, tales como los factores del crecimiento. Los vasos sanguíneos en las paredes de la vía aérea aumentan bajo la influencia de los factores del crecimiento tales como factor de creciemiento del endotelio vascular (VEGF) y pueden contribuir al engrosamiento de la vía aérea, 1-48

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED La hipersecreción del moco resulta del aumento en el número de las células goblet en el epitelio de la vía aérea y del aumento en el tamaño de las glándulas submucosas

Fisiopatología La disminución del calibre de la via aérea es el evento final común que conduce a los síntomas y a los cambios fisiológicos en el asma. Varios factores contribuyen para su desarrollo. (Figura 1-8). Figura 1-8: Engrosamiento de las vías Aéreas en el asma . La contracción del músculo liso de la vía aérea como respuesta a los mediadores múltiples y a los neurotransmisores broncoconstrictores es el mecanismo predominante del estrechamiento de la vía aérea que se revierte con los broncodilatadores. El edema de la vía aérea es debido al exudado microvascular en respuesta en a medidadores inflamatorios. Esto puede ser particularmente importante durante las exacerbaciones agudas. El engrosamiento de las vías aéreas es debido a cambios estructurales descritos como remodelamiento y pueden ser importantes en enfermedades más severas y no son del todo reversibles con la terapia actual. La hipersecreción de moco puede conducir a la obstrucción del lumen ("tapones de moco ") y es producto del aumento en la secrecion de moco y de exudados inflamatorios. Hiperreactividad de la Vía Aérea La hiperreactividad de la vía aérea, es la alteración funcional característica del asma, provoca un estrechamiento de la vía aérea en en respuesta a estímulos que serian inofensivos en personas normales. En consecuencia, este estrechamiento de la vía aérea provoca limitación variable al flujo del aire y síntomas intermitentes.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED La hiperreactividad se asocia a la inflamación y a la reparación de la via aérea y es parcialmente reversible con terapia. Sus mecanismos aun no se han dilucidado completamente.

Mecanismos especiales

Figura 1-10: Mecanismos de la hiperreactividad en la vía aérea La contracción excesiva del músculo liso de la vía aérea puede resultar del aumento del volumen y/o de la contractilidad de las células del músculo liso de la vía aérea. 112 Desacoplamiento de la contracción de la vía aérea como resultado de los cambios inflamatorios en la pared de las vías aéreas pueden conducir al excesivo estrechamiento de la vía aérea y a una pérdida del umbral máximo de la contracción encontradas en vías aéreas normales cuando se inhalan sustancias broncoconstrictoras 113. El engrosamiento de la pared de la vía aérea por edema y los cambios estructurales amplifican el estrechamiento de la vía aérea debido a la contracción del músculo liso de la vía aérea por razones geométricas 114 Los nervios sensoriales pueden ser sensibilizados por la inflamación y llevar a un broncoconstricción exagerada en respuesta a los estímulos sensoriales

Exacerbaciones agudas: El agravamiento transitorio del asma puede ocurrir como resultado de la exposición de los factores de riesgo tales como ejercicio y contaminantes del aire115, e incluso ciertas condiciones climatológicas, ej: tormentas. Un agravamiento prolongado es generalmente debido a las infecciones virales del tracto respiratorio superior (particularmente riinovirus y virus respiratorio sincitial) 117 o a la exposición a alergenos que aumentan la inflamación en las vías aéreas inferiores (inflamación aguda o crónica) que pueden persistir por varios días o semanas.

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Asma nocturna: Los mecanismos que intervienen en el empeoramiento del asma en la noche no se entienden totalmente pero pueden ser provocados por el ritmo circadiano de hormonas circulantes tales como epinefrina, cortisol y melatonina y los mecanismos neuronales tales como el tono colinergico. Hay un aumento en la inflamación de la vía aérea en la noche, reflejando posiblemente una reducción en mecanismos anti inflamatorios endógenos 118. Limitación irreversible del flujo de la vía aérea: Algunos pacientes con asma grave desarrollan limitación progresiva al flujo de la vía aérea que no es completamente reversible con la terapia disponible actualmente. Esto puede reflejar los cambios en la estructura de la vía aérea en el asma crónica 119.

Dificultad para tratar el asma: Las razones por las que algunos pacientes desarrollan asma que es difícil de tratar y relativamente insensible a los efectos del glucocorticosteroides, no están bien entendidas. Se puede asociar a la falta de apego al tratamiento y a factores conductuales o alteraciones psiquiatricas. Los factores genéticos pueden contribuir en parte. Muchos de estos pacientes desarrollan asma de difícil control desde el inicio de la enfermedad en lugar de progresar desde formas moderadas. En estos pacientes la obstrucción de la via aérea llega al atrapamiento de aire e hiperinflación. Aunque la patología parece similar a otras formas de asma, hay un aumento en los neutrofilos, más participación de la vía aérea pequeña y más cambios estructurales100. Tabaquismo y asma: Los pacientes asmáticos que fuman desarrollan asma que es más difícil de controlar, tienen exacerbaciones y admisiones en los hospitales más frecuentes, una perdida más rápida en la función pulmonar y un riesgo creciente de muerte 120. Estos pacientes asmáticos tienen una inflamación con predominio de neutrofilos en la via aérea y una pobre respuesta terapeútica a los glucocorticosteroides.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Capítulo 2 Diagnóstico y Clasificación Puntos Claves El diagnóstico clínico del asma se basa usualmente en la presencia de síntomas característicos tales como disnea episódica, la sibilancias, tos y congestionamiento de pecho. • Las pruebas de función pulmonar (espirometría o pico espiratorio máximo) proporcionan una idea de la severidad de la limitación al flujo de aire, de su reversibilidad, de su variabilidad, y proporcionan la confirmación del diagnóstico del asma Las investigación del estado alérgico (las pruebas de alergia) pueden ayudar en la identificación de los factores de riesgo que causan los síntomas de asma en pacientes de manera individual Medidas adicionales (pruebas adicionales) se pueden requerir para la diagnóstico del asma en niños de 5 años o menores, en los ancianos, y en el asma ocupacional. Tradicionalmente, el asma ha sido clasificada por la severidad. Sin embargo, la severidad del asma puede cambiar en un cierto plazo, y depende no solamente de la severidad de la enfermedad subyacente sino también de su sensibilidad al tratamiento. Para ayudar en el manejo clínico del asma, se recomienda la clasificación por su nivel de control

• El control clínico del asma se define como: - Ninguna (2 o menos/semana) de los síntomas durante el día - No limitación en las actividades diarias incluyendo ejercicio - No síntomas nocturnos o despertares a causa del asma - Ningún (2 o menos veces por semana) necesidad de tratamiento de rescate - Función pulmonar normal, o cerca de lo normal - No exacerbaciones

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED INTRODUCCION Un diagnóstico correcto de asma es esencial, para dar una terapia adecuada. Loa síntomas del asma pueden ser intermitentes, y su interpretación por ende, subestimada, tanto por los médicos, como por pacientes. Debido a su inespecificidad pueden conducir a un diagnóstico equivocado (por ej: bronquitis silbante o sibilante, EPOC, o la disnea del adulto mayor), esto es particularmente cierto en niños, en los que el diagnóstico puede incluir varias formas de bronquitis o croup, lo que conduce a una terapia errónea.

DIAGNOSTICO CLINICO Historia Médica Síntomas El diagnóstico clínico del asma es aclarado a menudo por síntomas tales como disnea episódica, sibilancias, tos y tirantez de pecho. La variabilidad estacional de los síntomas y los antecedentes familiares positivos del asma y de una enfermedad atópica son también guías de diagnóstico provechosas. El asma se asocia con síntomas que pueden ocurrir en forma intermitente, con el paciente asintomático entre las temporadas o pueden incluir empeoramiento estacionario en el paciente con antecedente de asma persistente. Las características de los síntomas que sugieren fuertemente un diagnóstico de asma son su variabilidad; su precipitación por los irritantes no específicos, tales como humo de cigarrillo, los humos o los olores fuertes, o por ejercicio; su probabilidad de empeorar en la noche; y de su respuesta a la terapia antiasmática apropiada (). Las preguntas útiles a considerar cuando se establece un diagnóstico de asma se describen en el cuadro 2-1.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Cuadro 2-1. Preguntas a Considerar en el Diagnóstico del Asma ¿Ha tenido el paciente un ataque o ataques recurrentes de sibilancias? ¿Ha tenido el paciente problemas de tos en la noche? ¿Ha tenido el paciente sibilancias o tos después de hacer ejercicio? ¿Ha tenido el paciente sibilancias, tirantez del pecho, o tos después de la exposición a los alergenos o a los agentes contaminantes aerotransportados? ¿Los resfríos de los pacientes se”van al pecho” o toman más de 10 días en aliviarse? ¿Mejoran los síntomas con el tratamiento anti-asmático apropiado?

En algunos individuos sensibilizados, el asma se puede exacerbar por cambios estacionales con aeroalergenos específicos 1. Los ejemplos incluyen el abedul, hierba, la alternaria, los pólenes de malezas. Tos como Variante del Asma Los pacientes con tos como variante de asma, tienen tos como su principal manifestación. Es particularmente frecuente en niños, y a menudo empeora durante la noche. Las evaluaciones en el día pueden ser normales. En estos pacientes la documentación de la variabilidad de la función pulmonar o de hiperreactividad de la vía aérea y posiblemente la presencia de eosinófilos en esputo, son particularmente importantes. La tos como variante del asma, debe ser diferenciada de la llamada bronquitis eosinofílica en la cual los pacientes tienen tos, eosinófilos en esputo, pero valores normales de función pulmonar cuando son evaluados a través de espirometría o por hiperreactividad de la vía aérea) Otros diagnósticos a considerar es la tos inducida por los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), reflujo gastroesofagico, el goteo postnasal, la sinusitis crónica, y la disfunción de las cuerdas vocales.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Bronconstriccion inducida por ejercicio La broncoconstricción inducida por ejercicio, típicamente se desarrolla 5 a 10 minutos después de finalizado el ejercicio, raramente ocurre durante el mismo. Los pacientes experimentan los síntomas típicos del asma, o a veces una tos molesta, que se resuelve espontáneamente en el plazo de 30-45 minutos. Algunas formas de ejercicio, tales como correr, son disparadores más potentes6. El ejercicio induciendo broncoconstricción( la broncoconstricción inducida por ejercicio) puede ocurrir en cualquier condición climática, pero es más común cuando el paciente está respirando aire seco y frío y menos común en climas calientes, húmedos7. La rápida mejora de los síntomas del post ejercicio después de inhalar _2-agonistas, o su prevención por el previo tratamiento con inhalador _2-agonistas antes del ejercicio, apoya el diagnóstico del asma. Algunos niños con asma presentan síntomas luego del ejercicio; en este grupo, o cuando hay duda sobre el diagnóstico, la prueba del ejercicio es provechosa. Un protocolo de 8 minutos de correr se realiza fácilmente en la practica clínica y puede establecer una diagnóstico firme del asma8.

Exámen Físico Debido a que los síntomas del asma son variables, el exámen físico del sistema respiratorio puede ser normal. Generalmente lo más anormal encontrado en el exámen físico son las sibilancias en la auscultación, un hallazgo que confirma la limitación del flujo de aire. Sin embargo, en algunas personas con asma, la auscultación puede ser normal o las sibilancias se detectan solamente cuando le solicitan exhalar fuertemente, incluso en presencia de una limitación significativa al flujo de aire. De vez en cuando, en exacerbaciones severas del asma, las sibilancias pueden estar ausentes debido a una seria reducción en el flujo de aire y a la ventilación. Sin embargo, los pacientes en este estado usualmente tienen otros signos físicos que reflejan la exacerbación y su severidad, tal como cianosis, somnolencia, dificultad del habla, taquicardia, tórax hiperinsuflado, el uso de músculos accesorios y la retracción intercostal. 1-63

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Otros signos clínicos son solamente probables que estén presentes si se examinan a los pacientes durante períodos sintomáticos. Las características de la hiperinflación se dan en los pacientes que respiran con un volumen pulmonar más altos para aumentar la contracción exterior de las vías aéreas, para mantener el patrón de vías aéreas más pequeñas (normalmente son estrechas por una combinación de la contracción del músculo liso, edema, y de la hipersecreción de moco. La combinación de la hiperinflación y de la limitación al flujo de aire en una exacerbación del asma aumenta marcadamente el trabajo de la respiración.

Examen para un Diagnóstico y Monitoreo. Medición de la Función Pulmonar El diagnóstico del asma se basa generalmente en la presencia de síntomas característicos. Sin embargo, las medidas de la función pulmonar, y particularmente la reversibilidad de las anormalidades de la función pulmonar, aumentan la certeza en el diagnostico. Esto es porque los pacientes con asma tienen con frecuencia un pobre reconocimiento de sus síntomas y una pobre percepción de la severidad de los síntomas, especialmente si tienen asma desde hace muchos años. 9,10. El reconocimiento de síntomas tales como disnea y sibilancias por parte de los médicos puede también ser inexacto. Las pruebas de función pulmonar proporcionan un reconocimiento de la gravedad de la limitación al flujo del aire, de su reversibilidad, y de su variabilidad, y proporcionan la confirmación del diagnóstico del asma. Aunque las medidas de la función pulmonar no se correlacionan fuertemente con los síntomas u otras medidas de control de la enfermedad tanto en adultos10 11 como en niños11 12, estas medidas proporcionan información complementaria sobre diversos aspectos del control del asma.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Diversos métodos están disponibles para determinar la limitación al flujo de aire, pero dos métodos han encontrado una extensa aceptación para su uso en pacientes mayores de 5 años de edad. Éstas son espirometría, particularmente la medición del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) y de la capacidad vital forzada (FVC) , al igual que el pico flujo durante la espiración.

Los valores predichos de FEV1, FVC y PEF se basan en la edad , genero, y talla, han sido obtenidos de estudios poblacionales, y son continuamente revisados, siendo de gran ayuda para determinar si un valor es valido o no, excepto el PEF, cuyos valores predichos tienen un rango muy amplio Los términos de variabilidad y reversibilidad se refieren a cambios en los síntomas acompañados de cambios en la limitación del flujo de aire que ocurre espontáneamente o en respuesta al tratamiento. El término reversibilidad es generalmente aplicado a las mejoras en FEV1 (o PEF), medido en los minutos después de la inhalación de un broncodilatador de rápida acción por ejemplo después de 200-400 microgramos de salbutamol (albuterol), o una mejora sostenida días o semanas después de la introducción de un tratamiento controlador efectivo como los glucocorticosteroides inhalados 13. El término variabilidad se refiere a la mejora o deterioro en los síntomas y la función pulmonar, la cual ocurre a través del tiempo. La variabilidad puede experimentarse durante el curso de un día (la cual se llama variabilidad diurna), día a día, de un mes a otro o anualmente con cambios de temporada. Obtener el historial de la variabilidad es un componente esencial del diagnóstico del asma. Además, la variabilidad forma parte de la evaluación del control del asma. Espirometría es el método recomendado para medir la limitación al flujo de aire y reversibilidad para establecer el diagnóstico del asma. Las medidas del FEV1 y FVC se

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED realizan durante una maniobra espiratoria usando un espirómetro. Las recomendaciones para la estandarización de la espirometría han sido publicadas13, 15. El grado de reversibilidad en el FEV1 que indica el diagnóstico de asma y que ha sido aceptado es ≥12 % (o≥ 200ml) a partir del valor pre-brocodilatador. 13 A pesar de esto la mayoría de los pacientes asmáticos no muestran reversibilidad en cada determinación, particularmente aquellos con tratamiento y entonces el examen muestra una disminuida sensibilidad. Repetir el examen en diferentes visitas es recomendado. La espirometría es reproducible pero es esfuerzo dependiente. Por ello, se recomienda dar instrucciones apropiadas a los pacientes sobre como realizar la prueba. Debido a que se han demostrado diferencias en los valores según la etnia, se deben establecer ecuaciones predictivas apropiadas de FEV1 y FVC según el paciente. Los rangos normales son más amplios y los valores predictivos son menos confiables en gente joven (menores a 20 años) y los ancianos (mayores a 70 años). Debido a que muchas enfermedades pulmonares pueden resultar en un reducido FEV1, una evaluación de la limitación del flujo de aire es el radio de FEV1 a FVC. El radio de FEV1/FVC normalmente es mayor que 0.75 a 0.80 y en niños posiblemente mayores a 0.90. Cualquier valor menor a este sugiere alguna limitación del flujo de aire. Las medidas de Pico Flujo Espiratorio se realizan utilizando un medidor de pico flujo y pueden ser una importante ayuda tanto en el diagnóstico como en el monitoreo del asma. Los medidores modernos de PEF son relativamente baratos, portátiles, de plástico e ideales para pacientes que desean utilizarlo en la casa día a día con el objetivo de medir la obstrucción del flujo de aire. Sin embargo, las medidas de PEF no son necesariamente equivalentes con otras mediciones de la función pulmonar tales como FEV1 tanto en adultos 16 o niños16 17. El PEF puede desestimar el grado de obstrucción del flujo de aire, particularmente cuando el grado de limitación al flujo de aire y el atrapamiento aéreo empeora. Además, los valores de PEF obtenidos con diferentes medidores de PEF pueden variar. Por estas razones, las mediciones de PEF son idealmente comparadas con las mejores

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED mediciones17 anteriores del paciente utilizando el mismo medidor de pico de flujo del paciente. Instrucciones cuidadosas se requieren para medir confiablemente el PEF debido a que las mediciones de PEF son dependientes del esfuerzo. Más comúnmente, el PEF es medido a primera hora en la mañana antes de tomar el tratamiento, cuando los valores normalmente están cerca de sus más bajos, y antes de acostarse por la noche cuando los valores son normalmente más altos. Un método para describir la variabilidad del PEF diurno es como la amplitud (la diferencia entre el máximo y el mínimo valor del día), expresada como el porcentaje del valor diario de PEF, y promediado de 1 a 2 semanas. Otro método para describir la variabilidad del PEF es el mínimo valor de la mañana con el PEF prebroncodilatador por una semana, expresado en porcentaje del mejor (Min%Max)18 19. (Fig 2-2) Este último método ha sido sugerido como el mejor indicador de PEF para mostrar la habilidad en la práctica diaria dado a que solo requiere una lectura diaria, se correlaciona mejor que cualquier otro índice con hiperreactividad de la vía área, y su cálculo es sencillo.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Figura 2-2. Gráfico PEF de un hombre de 27 años con asma poco controlada, antes y después de iniciar el tratamiento de inhalación de glucocorticosteroides. Con tratamiento, los niveles de PEF se incrementan y la variabilidad de PEF disminuye. Como se aprecia en Min%Max (período de 2 semanas, PEF más bajo en la mañana PEF/más alto PEF %)

Inhaled glucocorticosteroids commenced

800 700 600
PEF L/min

500 400 300 200 100 0 -2 0 2 4
310/700 = 44% 500/710 = 70%

620/720 = 86%

6

8

Weeks of inhaled glucocorticosteroid treatment

El monitoreo de PEF es valioso en un subgrupo de pacientes asmáticos y puede ayudar a: • Para confirmar el diagnóstico del asma. A pesar de que la espirometría es el método preferido para documentar la limitación de flujo de aire, una mejora de 60 L/min (o 20% o mas de PEF pre-broncodilatador) después de la inhalación de un broncodillatador19 20, o una variación en el PEF de más de 20% (a pesar de que de dos lecturas diarias, de más del 10 % 20 21) sugiere un diagnóstico de asma. • Para mejorar el control del asma, particularmente en pacientes con poca percepción de síntomas9. Los planes de manejo del asma que incluyen un automonitoreo de síntomas o PEF para tratamiento de exacerbaciones han mostrado que mejoran los resultados21 22. Es más fácil observar una respuesta a la terapia desde un gráfico PEF que de un PEF diario.23 • Para identificar las causas ambientales de los síntomas del asma incluida el asma ocupacional. Esto envuelve el monitoreo PEF diario del paciente con varias veces 1-68

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED al día en períodos de exposición a factores de riesgo en el hogar, lugar de trabajo o durante ciertas actividades (ejercicio o factores ambientales) que pueden causar sintomas durante períodos de no exposición.

Mediciones de la hiperreactividad Bronquial Para pacientes con síntomas consistentes de asma, pero con función pulmonar normal, las mediciones de la respuesta de las vías respiratorias a la metacolina, histamina, provocación con ejercicio o manitol pueden ayudar a establecer un diagnóstico del asma24. Mediciones de hiperreactividad de las vías respiratorias reflejan el grado de sensibilidad de las vías respiratorias a los diferentes factores que puedan causar asma y las pruebas son usualmente expresadas como concentración provocativa (o dosis) del agonista causando una caída en (generalmente en 20%) en FEV1 (Figura 2-3). Estas pruebas son sensitivas para el diagnóstico del asma, pero tienen una especificidad limitada 25. Esto significa que una prueba negativa puede ser útil para excluir un diagnóstico de asma persistente que no utiliza glucocorticoides inhalados, pero una prueba positiva no siempre asegura que el paciente tenga asma26. Esto se da porque la hiperreactividad de la vía aérea ha sido descrita en pacientes con rinitis alérgica27 y en aquellos con limitaciones de flujo de aire causado por condiciones diferentes al asma, tales como la fibrosis quística28, bronquiectasias, y la enfermedad pulmonar obstructiva ( COPD) 29.

Figure 2-3. Airway responsiveness (AHR) to inhaled methacholine or histamine in a normal subject, and in asthmatics with mild, moderate or severe airway hyperresponsiveness. Asthmatics have an increased sensitivity and an increased maximal bronchoconstrictor response to the agonist. The response to the agonist is usually expressed as the provocative concentration causing a 20% decline in FEV1 (PC20)

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Histamine (mg/ml) Methacholine (mg/ml) 0.03 2 16 0.3 0

64

% Fall in FEV

1

20

PC20
Mild AHR

Normal

40

60 Severe AHR Moderate AHR

Marcadores no invasivos de inflamación de vías aéreas La inflamación de las vías aéreas asociadas al asma puede ser valorada examinando la producción de eosinófilos en esputo, inducido por solución salina hipertónica nebulizada o en forma espontánea. Agregado a esto, la medición de los niveles de óxido nítrico exhalado (FeNO)30 y monóxido de carbono (FeCO)32 se han sugerido como marcadores no invasivos de las vías aéreas en el asma. Los niveles de FeNO son elevados en personas con asma (quienes no inhalan glucocorticosteroides) comparados con las personas sin asma, aunque estos hallazgos no sean específicos del asma. Ni la eosinofilia en esputo ni el FeNO han sido evaluados prospectivamente como una ayuda en el diagnóstico del asma, pero sus mediciones pueden ayudar a determinar un tratamiento óptimo32, 34. Mediciones de un Estado Alérgico Debido a la fuerte asociacion entre el asma y la rinitis alergica, la presencia de alergias incrementan la probabilidad de un diagnóstico de asma en pacientes con síntomas respiratorios. Más aún, la presencia de alergias en pacientes con asma (identificados por pruebas cutáneas o mediciones de IgE sérica) pueden ayudar a determinar factores de riesgo o disparadores de manera que causan síntomas de asma en pacientes individuales. La provocación deliberada de las vías respiratorias con un posible alergeno o agente sensibilizador pueden ayudar en el asma ocupacional, pero no es rutinariamente

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED recomendado, dado a que es raramente útil en establecer un diagnóstico, se requiere de cierta experiencia y puede resultar en un cuadro de broncoespasmo difícil. Las pruebas de piel con alergenos representan la herramienta principal para determinar el estado alérgico. Éstas son simples y rápidas de realizar, y además de un costo bajo y alta sensibilidad. Sin embargo, cuando se realizan de forma no adecuada, las pruebas de piel pueden orientar a falsos positivos o resultados negativos. Las mediciones de IgE específico en suero no sobrepasan las pruebas de piel y son más costosos. La principal limitación de los métodos para evaluar el estado alérgico, radica en que una prueba positiva no necesariamente significa que la enfermedad es alérgica en naturaleza o que esté causando el asma, así como algunos individuos tienen anticuerpos IgE específicos sin ningún síntoma y no pueden ser causalmente involucrados. La exposición relevante y su relación a los síntomas deben de ser confirmados por el historial del paciente. La medición del total de IgE en suero no tiene valor como prueba de diagnóstico para la atopia. Retos diagnósticos y diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial en pacientes con sospecha de asma difiere en los diferentes grupos: lactantes, niños, adultos, jóvenes y ancianos. Niños de 5 años de edad y menores El diagnóstico del asma en la niñez temprana es un reto y debe basarse en un amplio sustento clínico y en la clínica y hallazgos físicos. Dado que el término de asma para niños “sibilantes” tiene importantes consecuencias clínicas, debe distinguirse de otras causas de sibilancias persistentes y recurrentes.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Las sibilancias episódicas y la tos también son comunes en niños que no tienen asma particularmente en aquellos menores a 3 años36. Tres categorías de sibilancias se han descrito en niños de 5 años y menores: Sibilantes tempranos transitorios generalmente sin síntomas luego de los tres primeros años. Frecuentemente se asocian con prematuridad y fumado en los padres. • Sibilantes persistentes de inicio temprano (antes de 3 años). Estos niños típicamente presentan episodios de sibilancias asociados con infecciones respiratorias virales. Los síntomas normalmente persisten en la edad escolar y se mantienen presente a los 12 años en una grande proporción de niños. La causa de los episodios es usualmente una infección por virus respiratorio sincitial en niños menores de 2 años, cuando otros virus son más prevalentes en niños pre-escolares mayores. • Sibilancias de inicio tardío/asma tardía. Estos niños tienen asma que persiste desde la niñez hasta la vida adulta38, 39. Estos niños típicamente poseen antecedentes atópicos a menudo asociado con eczema y la patología de la vía aérea es característica del asma. Los siguientes tipos de síntomas son altamente sugestivos del diagnóstico de asma: episodios frecuentes de sibilancias (más de una vez al mes) la actividad induciendo tos o sibilancias, tos nocturna en períodos que no haya evidencia de una infección viral, ausencia de variaciones estacionarias de sibilancias y síntomas que persistan luego de 3 años. Un simple índice clínico basado en la presencia de sibilancias antes de la edad de 3 años y la presencia de un factor de riesgo mayor (historia familiar o paterna de asma o eczema) o de 2 o 3 factores de riesgo menores (eosinofilia, sibilancias sin resfríos y rinitis alérgica) han mostrado predecir la presencia de asma posteriormente en la niñez. 38 Sin embargo el tratamiento de los niños a riesgo con glucocorticosteroides inhalados no ha mostrado afectar el desarrollo de asma40.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Otras causas de sibilancias recurrentes deben ser consideradas y excluidas. Estas incluyen:

• Rinosinusitis Crónica • Reflujo Gastroesofágico • Infecciones recurrentes del tracto respiratorio • Fibrosis Quística • Displasia Broncopulmonar • Tuberculosis • Malformaciones Congénitas causando estrechez en las vías aéreas intratorácicas • Aspiración de Cuerpo extraño • Síndrome de disquinesia ciliar primaria

Niños Mayores y Adultos Una historia clínica y un exámen físico cuidadoso, juntos con la demostración de reversibilidad y obstrucción variable al flujo aéreo (preferiblemente por espirometría), puede en la mayoría de los casos confirmar el diagnóstico. Las siguientes categorías o diagnósticos alternativos necesitan ser considerados: • • • • • • Síntomas de hiperventilación y ataques de pánico. Obstrucción de la vía aérea superior e inhalaciones de cuerpos extraños. 43 Disfunción de cuerdas vocales. 44 Otras formas de enfermedad pulmonar obstructiva, particularmente EPOC Formas no obstructivas de enfermedad pulmonar (Ej enfermedad pulmonar parenquimatosa difusas. Otras causas no respiratorias de síntomas ( Ej falla ventricular izquierda)

Debido a que el asma es una enfermedad frecuente, puede encontrarse asociada con cualquier de las anteriores diagnósticos que complican y dificultan el valorar la seriedad y control

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Asma en los Ancianos El asma no diagnosticada es una causa frecuente de síntomas respiratorios tratables en los ancianos y la presencia frecuente de enfermedades mórbidas complican el diagnóstico. Las sibilancias, sensación de falta del aire y tos causada por fallas ventriculares son algunas veces denominadas por error como asma39. El uso del término “asma cardiaca” es confuso y no recomendable. La presencia del aumento de los síntomas con ejercicios y en la noche puede agregar al diagnóstico algo de confusión debido a que estos síntomas son consistentes con el asma o alguna falla ventricular. Un estudio cuidadoso del historial y el examen físico combinado con un ECG y Rayos-X del tórax normalmente ayudan a determinar mejor el cuadro. En los ancianos, distinguir el asma del EPOC (COPD) es particularmente difícil, y puede requerir un tratamiento de prueba. El tratamiento del asma y la evaluación del adecuado control en el anciano es complicado por varios factores: poca percepción de los síntomas, aceptación de la disnea como “normal” para la edad y una reducida expectativa de movilidad y actividad. Estos factores también influyen en el tratamiento y lograr el control del asma en el adulto mayor.

Asma Ocupacional El asma adquirida en el lugar de trabajo es un diagnóstico que con frecuencia no se diagnostica. Debido a su inicio insidioso, el asma ocupacional se diagnostica a menudo como bronquitis crónica o COPD (EPOC) y por lo tanto no es tratada del todo o es tratada inadecuadamente.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED La detección del asma de origen ocupacional requiere una investigación sistemática sobre la ocupación y exposiciones. El diagnóstico requiere una historia definida de la exposición ocupacional a los agentes sensibilizantes; ausencia de los síntomas de asma antes de iniciar con su trabajo o un documentado empeoramiento de síntomas al volver al trabajo)40. La relación entre los síntomas y el lugar de trabajo (mejoría de los síntomas cuando está ausente del trabajo y empeoramiento de los síntomas al retornar) pueden ser de ayuda para establecer una asociación entre el agente sensibilizante sospechado y el asma. 45 Puesto que el manejo del asma ocupacional requiere con frecuencia que el paciente cambie su trabajo, el diagnóstico lleva implicaciones socioeconómicas considerables y es importante confirmar el diagnóstico objetivamente. Esto se puede alcanzar por medio de una prueba de reto bronquial específica46, aunque hay pocos centros con las instalaciones necesarias para la prueba específica de la inhalación. Otro método es monitorear el PEF por lo menos 4 veces al día por un período de 2 semanas en que el paciente está trabajando y por un período similar lejos del trabajo47-50. El aumento reconocido de que el asma ocupacional puede persistir, o continúa deteriorando, aún en la ausencia de la continua exposición del agente ofensor51, Se enfatiza la necesidad de un diagnóstico temprano para poder aplicar el que se evite la exposición y que la intervención farmacológica pueda ser aplicada. La evidencia basada en guías contienen la información adicional sobre la identificación del asma ocupacional52.

DISTINGUIENDO ASMA DE EPOC (COPD) El asma y EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son las enfermedades obstructivas crónicas más importantes de las vías aéreas que involucran inflamación de las vías aéreas.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED El EPOC (COPD) se caracteriza por la limitación al flujo de aire que no es completamente reversible, es generalmente progresiva, y se asocia a una respuesta inflamatoria anormal de los pulmones a las partículas o a los gases nocivos, particularmente al tabaquismo. Los individuos con asma que se exponen a los agentes nocivos (particularmente tabaquismo) pueden desarrollar la limitación fija al flujo de aire y una mezcla de inflamación “ de algo como asma" y de la inflamación de "como EPOC- ".(COPD) Aún así el asma puede generalmente ser distinguida de EPOC (COPD), en algunos individuos que desarrollan síntomas respiratorios crónicos y la limitación fija del flujo de aire, puede ser difícil de distinguir entre las dos enfermedades. Un cuestionario basado en sistemas para diferenciar de EPOC (COPD) y asma para ser utilizado por profesionales de salud a nivel primario está disponible. 53-54 CLASIFICACION DEL ASMA Etiología Se han hecho muchos intentos de clasificar el asma según la etiología, particularmente con respecto a agentes de sensibilizantes ambientales. Tal clasificación, sin embargo, es limitada por la existencia de pacientes en quienes ninguna causa ambiental puede ser identificada. A pesar de esto, un esfuerzo de identificar una causa ambiental para el asma (por ejemplo, asma ocupacional) debe ser parte de la tarea inicial, para permitir el uso de las estrategias para evitar estos factores en el manejo del asma. Describir a pacientes como que han tenido asma alérgica usualmente es de poco beneficio, puesto que los agentes causantes únicos se identifican raramente.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Severidad del Asma Los documentos previos de GINA subdividen al asma de acuerdo a la severidad basado en el nivel de los síntomas, limitación al flujo de aire y variabilidad de la función pulmonar, y la divide en cuatro categorías: intermitentes, leve persistente, moderada persistente, y severa persistente. (cuadro 2-4). La clasificación del asma, basada en la severidad, es útil de establecer cuando las decisiones se están tomando sobre el manejo en la evaluación inicial de un paciente. Es importante reconocer, sin embargo, que la severidad del asma implica ambas, la severidad de la enfermedad subyacente y su sensibilidad al tratamiento. 45 Así, el asma se puede presentar con síntomas severos y la obstrucción al flujo aéreo, puede ser clasificada como severo persistente en la presentación inicial, pero responde completamente al tratamiento y después se clasifique como asma persistente moderada. Además, la severidad no es una característica invariable de un individuo con asma, sino que puede cambiar a través de los meses o años.

Cuadro 2-4. Clasificación del asma por la severidad y características clínicas antes del tratamiento Intermitente Síntomas menos de una vez por semana Exacerbaciones de corta duración Síntomas Nocturnos no más de dos veces al mes • FEV1 o PEF > 80% del valor predicho • Variabilidad en el PEF o FEV1 < 20% Persistente leve Síntomas más de una vez por semana pero menos de una vez al día Exacerbaciones pueden afectar la actividad y el sueño Síntomas Nocturnos más de dos veces por mes • FEV1 o PEF > 80% del valor predicho • Variabilidad en el PEF o FEV1 < 20 – 30%

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Moderada Persistente Síntomas diarios Exacerbaciones afectan la actividad y el sueño Síntomas Nocturnos más de una vez a la semana Uso diario de inhaladores con _2 agonistas de acción corta • FEV1 o PEF 60-80% valor predicho • Variabilidad en el PEF o FEV1 > 30% Severa Persistente Síntomas Diarios Exacerbaciones frecuentes Síntomas frecuentes de asma nocturna Limitación de realizar actividades físicas • FEV1 o PEF ≤ 60% valor predicho • Variabilidad en el PEF o FEV1 > 30% Debido a estas consideraciones, la clasificación de la severidad del asma proporcionada en el cuadro 2-4 que está basada en la opinión de expertos en vez de evidencias ya no es recomendada como la base para las decisiones del tratamiento, pero puede conservar su valor como un medio para caracterizar a un grupo de pacientes con asma que no están utilizando tratamientos con glucocorticoides inhalados, como para seleccionar a pacientes para la inclusión en un estudio del asma. Su limitación principal es su pobre se puede valor en predecir qué tratamiento será requerido y será la respuesta a ese tratamiento. Para este propósito, una evaluación periódica del control del asma es más relevante y útil.

Control del Asma El término control del asma se puede definir de muchas maneras. En general el término control puede indicar la prevención de la enfermedad, incluso la curación. Pero en el asma, donde ninguna de éstas son opciones reales actualmente, se refiere al control de las manifestaciones de la enfermedad. Idealmente esto se debe aplicar no solamente a las manifestaciones clínicas, sino en los marcadores del laboratorio de la inflamación y a las características fisiopatológicas de la enfermedad.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Hay evidencia de que reduciendo la inflamación con terapia de control se alcanza control clínico, pero debido al costo y a la carencia en la disposición general de pruebas tales como eosinófilos del esputo, óxido nítrico exhalado, biopsias endobronquial28-32, se recomienda que el tratamiento esté dirigido a controlar las características clínicas de la enfermedad, incluyendo pruebas de función pulmonar alteradas. El cuadro 2-5 prevé las características de asma controlada, parcialmente, controlada y no controlada. Este es un esquema basado en la opinión actual y no ha sido validado.

Cuadro 2-5. Niveles del Control del Asma Características Controlada ( todos los siguientes) Parcialmente Controlada (Cualquier medida presente en cualquier semana) Más de dos veces/semana Alguna Alguna dos o más veces/semana Tres o más características del asma parcialmente controlada presente en cualquier semana 1-79 Sin control

Síntomas en el día Limitación de las actividades Síntomas nocturnos/se despierta Necesidad /tratamiento de rescate

Ninguna ( dos o menos veces/semana) Ninguna Ninguna Ninguna (dos o menos veces/ semana)

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Función Pulmonar (PEF o FEV1) (***) Normal < 80% valor predicho mejor personal (si se sabe) Exacerbaciones Una en cualquier semana. (**) (*)Cualquier exacerbación debe hacer valorar el tratamiento para asegurarse que es adecuado. (***)La función pulmonar no es un exámen confiable en niños menores de 5 años y más jóvenes (**)Por definición una exacerbación en alguna semana hace que el asma no este controlada en esa semana El control completo se alcanza frecuente con el tratamiento. La meta debe ser alcanzar y mantener el control por períodos prolongados50, con respecto a la seguridad del tratamiento los potenciales efectos nocivos, y el costo del tratamiento requerido para alcanzar esta meta. Hay medidas validadas para determinar el control clínico del asma utilizando variables continuas que proporcionan valores numéricos para distinguir diversos niveles del control. Los ejemplos de instrumentos validados son la Prueba del Control del Asma(ACT) (http://www.asthacontrol.com.)51,el Cuestionario de Control del Asma(ACQ) (http://www.qoltech.co.uk/Asthma1.htm.)52 y el Cuestionario de Evaluación de la Terapia del Asma(ATAQ) (http://www.ataqinstrument.com)53. Ninguno de estos instrumentos incluye la medición de la función pulmonar. Estos instrumentos se están promoviendo para su uso, no solamente en investigación, sino para el cuidado de pacientes incluso a nivel primario de atención. Algunos son convenientes para las auto evaluación de los pacientes, y están disponibles en muchos idiomas, en el sitio de Internet y en formularios que se pueden completar por los pacientes antes de o en la consultas con su médico o encargado del manejo. Ninguna Una o más/año.(*)

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Tienen el potencial para mejorar la evaluación del control y proporcionar una objetiva medida reproductiva que se pueda planear en un cierto plazo (semana por semana o mes por mes), y representan una mejora en la comunicación entre el paciente y el encargado del manejo. Su valor en el uso clínico más que para la investigación todavía no se ha demostrado, pero llegará a ser evidente en los años que vienen. REFERENCIAS 1. Yssel H, Abbal C, Pene J, Bousquet J. The role of IgE in asthma. Clin Exp Allergy 1998;28 Suppl 5:104-109; discussion 117-108. 2. Corrao WM, Braman SS, Irwin RS. Chronic cough as the sole presenting manifestation of bronchial asthma. N Engl J Med 1979;300(12):633-637. 3. Gibson PG, Fujimura M, Niimi A. Eosinophilic bronchitis: clinical manifestations and implications for treatment. Thorax 2002;57(2):178-182. 4. Gibson PG, Dolovich J, Denburg J, Ramsdale EH, Hargreave FE. Chronic cough: eosinophilic bronchitis without asthma. Lancet 1989;1(8651):1346-1348. 5. Irwin RS, Boulet LP, Cloutier MM, Fuller R, Gold PM, Hoffstein V, Ing AJ, McCool FD, O'Byrne P, Poe RH, Prakash UB, Pratter MR, Rubin BK. Managing cough as a defense mechanism and as a symptom. A consensus panel report of the American College of Chest Physicians. Chest 1998;114(2 Suppl Managing):133S-181S. 6. Randolph C. Exercise-induced asthma: update on pathophysiology, clinical diagnosis, and treatment. Curr Probl Pediatr 1997;27(2):53-77. 7. Tan WC, Tan CH, Teoh PC. The role of climatic conditions and histamine release in exercise- induced bronchoconstriction. Ann Acad Med Singapore 1985;14(3):465-469. 8. Anderson SD. Exercise-induced asthma in children: a marker of airway inflammation. Med J Aust 2002;177 Suppl:S61-63. 9. Killian KJ, Watson R, Otis J, St Amand TA, O'Byrne PM. Symptom perception during acute bronchoconstriction. Am J Respir Crit Care Med 2000;162(2 Pt 1):490-496. 10. Kerstjens HA, Brand PL, de Jong PM, Koeter GH, Postma DS. Influence of treatment on peak expiratory flow and its relation to airway hyperresponsiveness and symptoms. The Dutch CNSLD Study Group. Thorax 1994;49(11):1109-1115. 11. Brand PL, Duiverman EJ, Waalkens HJ, van Essen-Zandvliet EE, Kerrebijn KF. Peak flow variation in childhood asthma: correlation with symptoms, airways obstruction, and hyperresponsiveness during long-term treatment with inhaled corticosteroids. Dutch CNSLD Study Group. Thorax 1999;54(2):103-107. 12. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, Coates A, van der Grinten CP, Gustafsson P, Hankinson J, Jensen R, Johnson DC, MacIntyre N, McKay R, Miller MR, Navajas D, Pedersen OF, Wanger J. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J 2005;26(5):948-968.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Capítulo 3: Tratamiento del ASMA Puntos relevantes • Los medicamentos para tratar el asma pueden ser clasificados como controladores o preventivos y de alivio, también llamados de rescate. Los controladores son medicamentos tomados diariamente en un programa a largo plazo para mantener el asma bajo control clínico a través de sus efectos antiinflamatorios. • Los medicamentos de alivio se utilizan en la base de actuar rápidamente para revertir la broncoconstricción y sus síntomas. • El tratamiento del asma puede ser administrado de diferentes maneras: inhalado, vía oral, o por vía inyectable. La principal ventaja de la terapia inhalada es que los medicamentos entran en contacto directo con las vías aéreas respiratorias permitiendo mayores concentraciones locales con menos efectos secundarios sistémicos. • Los glucocorticosteroides inhalados son los controladores más efectivos actualmente disponibles. • Los medicamentos beta 2 agonistas de rápida acción son los medicamentos de elección para el alivio de la broncoconstricción y para el pre-tratamiento de la broncoconstricción inducida por el ejercicio, tanto en adultos como en niños en todas las edades. • El aumento en el uso, especialmente durante el día, de un medicamento de rescate o de alivio es una muestra de deterioro e indica que se necesita reevaluar el tratamiento.

INTRODUCCION El objetivo del tratamiento del asma consiste en lograr y mantener el control clínico. Los medicamentos para tratar el asma pueden ser clasificados como controladores o preventivos y de alivio también llamados de rescate. Los controladores o preventivos son medicamentos tomados diariamente por un período prolongado de tiempo para mantener el asma bajo control clínico a través de sus efectos antiinflamatorios. Estos incluyen glucocorticosteroides inhalados o sistémicos, los modificadores de leucotrienos, los ß21-86

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED agonistas inhalados de acción prolongada en combinación con glucocorticosteroides inhalados, teofilina de acción prolongada, cromonas, anti-IgE, y otras terapias de esteroides sistémicos. Los glucocorticosteroides inhalados son considerados como la terapia más efectiva actualmente utilizada. Los medicamentos de alivio o de rescate son medicamentos utilizados en caso de ser requeridos para actuar rápidamente y aliviar la broncoconstricción y sus síntomas. Ellos incluyen los ß 2-agonistas inhalados de acción rápida, anticolinérgicos inhalados, la teofilina de acción corta, y ß 2-agonistas de acción corta orales. Medicamentos para el Asma: ADULTOS Ruta de Administración El tratamiento del asma en adultos puede ser administrado de diferentes formas, inhalados, vía oral o parenteral (vía subcutánea, intramuscular o intravenosa). La principal ventaja de la terapia inhalada es que los medicamentos son administrados directamente en las vías respiratorias permitiendo concentraciones locales más altas con un número considerablemente menor de efectos secundarios sistémicos. Los medicamentos inhalados para el asma están disponibles en inhaladores presurizados de dosis medida (MDI), inhaladores presurizados con dosis medida (MDI) con participación de la respiración, inhaladores de polvo seco (DPIs) y aerosoles nebulizados o húmedos. Los dispositivos inhalados difieren en su eficiencia de administración en el tracto respiratorio inferior. Dependiendo de la forma del dispositivo, formulación del medicamento, tamaño de las partículas, de la velocidad de la nube de aerosol y la facilidad con la cual puede ser utilizado por la mayoría de los pacientes.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED La preferencia individual de los pacientes, conveniencia y facilidad de uso puede influir no solo en la eficiencia de la administración, sino también en la adherencia del paciente al tratamiento y el control en el largo plazo. Los MDIs presurizados requieren de entrenamiento y habilidad para coordinar la activación del inhalador y la inhalación.

Estos medicamentos pueden ser dados como suspensión en clorofluorocarbono (CFCs) o una solución de hidrofluoroalcanos (HFAs). Para los BMDIs presurizados que contienen CFC, el uso de un espaciador mejora la administración, incrementa la deposición pulmonar y puede reducir los efectos secundarios locales y sistémicos. Sin embargo, los dispositivos de la inhalación de CFC están siendo eliminados debido al impacto de CFCs sobre la capa de ozono atmosférica, y están siendo substituidos por HFAs. Para los pMDIs que contienen broncodilatadores, el cambio de CFC a los inhaladores de HFA no implica un cambio en eficacia con la misma dosis nominal. Sin embargo, para algunos glucocorticosteroides, las formulaciones de HFA proporcionan un aerosol del tamaño de una partícula más pequeña que da lugar a menor deposición oral (con la reducción asociada en efectos secundarios orales), y de la mayor deposición en el pulmón.

Esto puede resultar en una mayor eficacia sistémica a dosis equivalentes del anterior, pero también a la mayor exposición sistémica y más riesgo de efectos secundarios3-5. Se aconseja a los clínicos consultar los insertos del paquete de cada producto para confirmar la dosis recomendada equivalente a las drogas actualmente utilizadas. Algunas de estas comparaciones se proporcionan en el cuadro 3-1.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Los MDIs presurizados se pueden utilizar para los pacientes con todas las severidades del asma (se pueden utilizar en los pacientes con cualquier grado de severidad) inclusive durante exacerbaciones. Los aerosoles en donde actúa la respiración(los aerosoles activados por la respiración) pueden ser provechosos para los pacientes que tienen dificultad usando los MDIs6 presurizados tipo “oprima y respire”. Los inhaladores de niebla fina parecen requerir menos coordinación.

Los inhaladores de polvo seco DPIs son generalmente más fáciles de utilizar, pero requieren un mínimo flujo inspiratorio y pueden ser dificultosos de utilizar en algunos pacientes. Los DPIs difieren con respecto a la fracción de la dosis del ex-actuator administrada al pulmón. Para algunos, las dosis de los DPI de la terapia pueden requerir algunos ajustes al cambiar de un MDI a un DPI7. Los nebulizadores en aerosol se indican rara vez para el tratamiento del asma crónica en los adultos8.

Medicamentos de Control o Preventivos Glucocorticosteroides Inhalados‡. Papel en la terapia - Los glucocorticosteroides inhalados son actualmente el más efectivo medicamento anti-inflamatorio para el tratamiento del asma persistente. Los estudios han demostrado su eficacia en reducir los síntomas del asma 9, mejorando la calidad de vida, mejorar la función pulmonar, disminuyendo la hiperreactividad de las vía aérea 10, y controlando la inflamación de las vías respiratorias 11, reduciendo la frecuencia y la severidad de las exacerbaciones 12, y reduciendo la mortalidad por el

En esta seccion las dosis recomendadas de glucocorticosteroides inhalados estan dados comos “ug/day budesonida r equivalenest,” dado que la mayoria de la literature cientifica utiliza esta comparacion para estos medicamentos..

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED asma 13. Sin embargo, no curan el asma y cuando se descontinúan, el deterioro del control clínico se da semanas o meses después en una proporción de los pacientes14, 15. Los glucocorticosteroides inhalados difieren en potencia y biodisponibilidad, pero debido a la relación dosis-respuesta relativamente directa, pocos estudios han podido confirmar la importancia clínica de estas diferencias. El cuadro 3-1 enumera las dosis aproximadas equipotentes o equivalentes de diversos glucocorticosteroides inhalados basados en la literatura disponible, pero la clasificación en categorías de la dosificación no implica una clara relación dosis-respuesta que hayan sido demostradas para cada droga.

Figura 3-1. Dosis equivalentes estimadas para los glucocorticosteroides inhalados en adultos† Dosis baja diaria Dosis media diaria Droga Dosis alta diaria (µg)‡ (µg) (µg Beclometasona > 500-1000 dipropionato 200-500 1,000-2000 Budesonide* Ciclesonide* Flunisolide Fluticasona Mometasona furoato* Triamcinolone acetonide 200-400 80- 160 500-1,000 400-800 160-320 1,000-2,000 800-1600 320-1280 2,000

100-250 250-500 500-1000 _________________ _________________ ____________________ ___ ____ ___ 200-400 400-800 800-1200 400-1,000 1,000-2,000 2,000

Notas *† comparaciones basadas en datos de eficacia Los pacientes que se consideren deben utilizar dosis altas, excepto por cortos periodos deben ser referidos a un especialista para su valoración y considerar otras combinaciones de controladores como alternativa. La máxima dosis es arbitraria, pero el uso prolongado se asocia con un mayor riesgo de efectos sistémicos secundarios. * Aprobada para una dosis diaria para una vez al día en pacientes moderados ß* El mas importante determinante de la dosis apropiada esta determinada por el medico basado en la respuesta del paciente a la terapia. El clínico debe monitorizar la respuesta del paciente en términos de control clínico y sus ajustes en la dosis de acuerdo a ello. Una vez que se alcance el control, la dosis del medicamento debe ser cuidadosamente ajustada al mínimo requerido para mantener control, de esta manera reducir los potenciales efectos adversos. 1-90

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED control, la dosis del medicamento debe ser cuidadosamente ajustada al mínimo requerido para mantener control, de esta manera reducir los potenciales efectos adversos. ß La designación de la dosis baja, media y alta fue dada por los fabricantes hasta donde fue * posible. Una clara demostración de los beneficios de la dosis respuesta es dada o se encuentra disponible. El principio es establecer la mínima dosis que controle a cada paciente dado que la dosis alta no va a ser mas efectiva y probablemente se asocia con un mayor potencial ed efectos secundarios ß Como las preparaciones con CFC están presentes cada vez mas en el mercado, insertos en los * medicamentos con HFA deben ser cuidadosamente revisados por el clínico para utilizar una dosis equivalente correcta.

La eficacia de algunos productos varía cuando está administrada vía diferentes dispositivos de inhalación16. La mayoría (> 90%) del beneficio de los glucocorticosteroides inhalados es obtenido en adultos con dosis relativamente bajas, equivalentes a 400 µg de budesonide por día17. El aumento a una dosis mayor provee pocos beneficios en términos de control del asma pero incrementa el riesgo de efectos secundarios17-18. Sin embargo hay una marcada variabilidad individual en la respuesta a los esteroides inhalados y es por esto y al reconocer una pobre adherencia al tratamiento con los glucocorticosteroides inhalados que muchos pacientes pueden requerir dosis altas para obtener un beneficio terapéutico adecuado. El fumado de tabaco reduce la respuesta a los glucocorticosteroides inhalados, altas dosis pueden requerirse en pacientes que fuman, para alcanzar un control clínico el agravar una terapia con otra clase de controlador o preventivo es preferible en vez de incrementar la dosis de los esteroides inhalados sin embargo hay una clara relación entre la dosis de glucocorticosteroides inhalados y la prevención de exacerbaciones de asma agudas graves 12. Por lo tanto, algunos pacientes con asma severa pueden beneficiarse del tratamiento a largo plazo con dosis más altas de glucocorticosteroides inhalados.

Efectos secundarios: efectos adversos locales de los glucocorticosteroides inhalados incluyen la candidiasis orofaríngea, disfonía, y de vez en cuando tos por irritación de las vías aéreas superiores. Para los MDIs presurizados la prevalencia de estos efectos puede ser reducida usando ciertos dispositivos de espaciadores. El lavado de la boca (enjuagando con agua, realizando gárgaras y escupiendo hacia fuera) después de la inhalación puede reducir la candidiasis oral. El uso de algunas pro drogas que se activan 1-91

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED en el pulmón pero no en la faringe (ej.: la ciclesonide) 19, y nuevos dispositivos que pueden reducir la deposición orofaríngea, pueden minimizar tales efectos sin la necesidad de utilizar un espaciador o el lavado de la boca.

Los glucocorticosteroides inhalados se absorben de los pulmones ayudando en cierto grado a la biodisponibilidad sistémica. El primer paso en el metabolismo, conversión a metabolitos inactivados en el hígado y la vida media de la fracción de la droga sistémicamente absorbida del pulmón y posiblemente del intestino20. Los efectos sistémicos por lo tanto difieren entre los glucocorticosteroides inhalados. Algunos estudios comparativos han demostrado que el ciclesonide, la budesonide y el propionato de fluticosona a dosis equivalentes tiene menos efectos sistémicos20-23. Evidencias actuales sugiere que en los adultos los efectos sistémicos de glucocorticosteroides inhalados no son un problema a las dosis 400 µg o menos de budesonide o dosis equivalentes diarias.

Los efectos sistémicos secundarios del tratamiento a largo plazo con altas dosis de glucocorticosteroides inhalados incluyen reducción y fácil contusión de la piel 24, supresión adrenal 20, y disminución en la densidad mineral de los huesos25-26..Los glucocorticosteroides inhalados también se ha asociado a cataratas y al glaucoma en los estudios transversales28-29,( pero no hay evidencia de cataratas27 y glaucoma en estudios transversales 28-29 eliminar) y no hay evidencia de cataratas subcapsulares posteriores en estudios prospectivos30-32 . Una dificultad en establecer el significado clínico de tales efectos nocivos recae en la disociación del efecto de altas dosis de glucocorticosteroides inhalados con el efecto de cursos de los glucocorticosteroides orales tomados por los pacientes con asma severa. No hay evidencia que el uso de glucocorticosteroides inhalados aumenta el riesgo de infecciones pulmonares incluyendo tuberculosis, y los glucocorticosteroides inhalados no están contraindicados en pacientes con la tuberculosis activa33.

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Modificadores de leucotrienos. Función en la terapia - los modificadores de leucotrienos incluyen los antagonistas del receptor del cisteinil leucotrieno 1 (CysLT1) (montelukast, pranlukast, zafirlukast) y los inhibidores de 5-lipo-oxigenasa (zileuton). Los estudios clínicos han demostrado que los modificadores de leucotrienos tienen un mínimo y variable efecto broncodilatador, reducen síntomas incluyendo la tos34, mejoran la función pulmonar, reducen la inflamación de la vía aérea y las exacerbaciones de asma 35-37. Pueden ser utilizados como tratamiento alternativo para los pacientes adultos con asma38-40 persistente leve y algunos pacientes con asma aspirina-sensible responden bien a los modificadores de leucotrienos. 41 Sin embargo, cuando se utilizan solo como controladores o preventivos, el efecto de los modificadores de leucotrienos generalmente es menor que la de bajas dosis de esteroides inhalados, y, en pacientes que actualmente utilizan glucocorticosteroides inhalados, un modificador de leucotrieno no debe sustituirse a este tratamiento debido al riesgo de la pérdida del control42, 43 del asma. Los modificadores de leucotrienos usados como terapia aditiva pueden reducir la dosis de los glucocorticosteroides inhalados requeridos por los pacientes con asma moderada o severa44, y pueden mejorar el control del asma en los pacientes con asma que no se controlan con dosis bajas o altas de glucocorticosteroides inhalados43,45-47. Con la excepción de un estudio que demostró equivalencia en la prevención de las exarcerbaciones48, muchos estudios han demostrado que los modificadores del leucotrienos son menos efectivos que los ß2-agonistas de acción prolongada como terapia aditiva49-51. Efectos secundarios - los modificadores de leucotrienos son bien tolerados, y son pocos los efectos secundarios encontrados hasta el momento. El zileuton se ha asociado a toxicidad hepática, y la supervisión de las pruebas de función hepática se recomienda durante el tratamiento con este medicamento. La asociación aparente con el síndrome de

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Churg-Strauss se ha demostrado que está asociada a una reducción en la dosis sistémica y/o inhalada de glucocorticosteroides51-53. ß2-agonistas de Acción prolongada inhalados. Función en la terapia - ß 2-agonistas inhalados de acción prolongada,, incluyendo formoterol y salmeterol, no deben ser utilizados como monoterapia en el asma dado que estos medicamentos no parecen influir en la inflamación de la vías aéreas en asma. Son más eficaces cuando están combinadas con los glucocorticosteroides inhalados54, 55 y esta terapia combinada es el tratamiento preferido cuando la dosis de glucocorticosteroides inhalados no puede alcanzar el control del asma. El incluir ß 2-agonistas inhalados de acción prolongada al régimen diario de glucocorticosteroides inhalados mejora los síntomas, disminuye el asma nocturna, mejora la función pulmonar, disminuye el uso de ß 2-agonistas inhalados de acción rápida56-58, reduce el número de las exacerbaciones12, 5659, 60-61

y alcanza el control clínico del asma en más pacientes, más rápidamente y a una

dosis más baja de glucocorticosteroides inhalados que los glucocorticosteroides inhalados dados solamente63.

Esta mayor eficacia ha conducido al desarrollo de los inhaladores combinados fijos que suministran a los glucocorticosteroides inhalados y los ß 2-agonistas de acción prolongada simultáneamente (propionato de fluticasona más salmeterol, budesonide más formoterol). Los estudios controlados han demostrado que administrar los glucocorticosteroides junto con ß 2-agonistas inhalados de acción prolongada en un inhalador combinado es tan eficaz como dar cada medicamento por separado62,65. Los inhaladores fijos combinados son más convenientes para los pacientes, pues aumentan el apego al tratamiento, y se aseguran de que los ß 2-agonistas inhalados de acción prolongada siempre estarán acompañados por un glucocorticosteroide. Aún más, los inhaladores combinados conteniendo formoterol y budesonide pueden ser utilizados como medicamentos de rescate y mantenimiento. Ambos componentes de budesonideformoterol utilizados cuando son necesarios contribuyen ha mejorar la protección de exacerbaciones graves en pacientes recibiendo terapia combinada de mantenimiento 67 y proveen mejoría en el control del asma en dosis relativamente bajas de tratamiento. Los ß 1-94

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2-agonistas

inhalados de acción prolongada se pueden también utilizar para prevenir el

broncoespasmo inducido por el ejercicio y pueden proporcionar una protección más larga que los ß 2-agonistas inhalados de acción rápida 71 . El salmeterol y el formoterol proporcionan una duración similar de broncodilatación y de la protección contra los broncoconstrictores, pero hay diferencias farmacológicas entre ellos. Formoterol tiene un inicio más rápido de acción que el salmeterol72-73 , que pueden hacer el formoterol más conveniente para la mejoría de los síntomas así como la prevención de los mismos68. Efectos secundarios – La terapia con ß 2- agonistas inhalados de acción prolongada causan pocos efectos sistémicos nocivos - tales como estímulo cardiovascular, tremor del músculo esquelético, e hipocalemia al compararla con la terapia oral. La utilización regular de los ß 2-agonistas de acción rápida o larga acción puede provocar un periodo refractario a los ß 2-agonistas. 74 Los datos que indicaban el posible riesgo creciente de muertes relacionadas al asma asociado al uso de salmeterol en un grupo pequeño de individuos75 condujo a que la oficina de Administración de Alimentos y Drogas (FDA)§ de los E.E.U.U. y de Salud de Canadá** a determinar que los ß 2-agonistas inhalados de acción prolongada no son un sustituto para los glucocorticosteroides inhalados u orales y se deben utilizar solamente conjuntamente con una dosis apropiada del glucocorticosteroide inhalado según lo determinado por un médico. Un estudio ha identificado que el asma en sujetos con un genotipo inusual para el receptor de ß
2agonistas

(con sustitución de la arginina por glicina en la posición B-16) puede

deteriorarse con el uso regular de salmeterol, este o no administrado con glucocorticoides inhalados. 76 Teofilina Papel en la terapia – La teofilina es un broncodilatador que cuando se utiliza a dosis bajas tiene una modesta acción antiinflamatoria77, 79, y está disponible en presentaciones de acción prolongada para dosificaciones de una vez o dos veces al día. Los datos muestran sobre la relativa eficacia de la teofilina como controladores en un largo tiempo. Tienen poco efecto como
§ **

http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/LABA/default.htm http://www.hc-sc.gc.ca/ahc-asc/media/advisories-avis/2005/2005_107_e.html

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED controladores o preventivos de primera línea.80 Pueden proporcionar algún beneficio como terapia adicionada en los pacientes no controlados con solo glucocorticosteroides inhalados81-89 . En pacientes, su retiro se ha asociado al deterioro del control 84. Como terapia aditiva, la teofilina es menos eficaz que los ß 2-agonistas inhalados de acción prolongada85-86.

Efectos secundarios - En dosis más altas (10 mg/kg de peso corporal x día o más), la teofilina provoca significativos efectos secundarios, lo cuál reduce su utilización. Los efectos secundarios pueden reducirse o desaparecer con una selección adecuada de la dosis y monitoreo y generalmente disminuyen o desaparecen con el uso continuo. Algunos efectos secundarios incluyen síntomas gastrointestinales, heces líquidas, arritmias, convulsiones e incluso muerte. La náusea y el vomito son los síntomas tempranos más comunes. La supervisión es aconsejada cuando se comienza a una alta dosis o si el paciente desarrolla algún efecto secundario utilizando una dosis usual, cuando las objetivos terapéuticos esperados no se alcanzan, y cuando existen las condiciones conocidas para alterar metabolismo de la teofilina. Por ejemplo, la enfermedad febril, el embarazo y los medicamentos contra la tuberculosis 87 reducen los niveles sanguíneos cuando existen enfermedades del hígado, fallo cardíaco congestivo y el uso de ciertas drogas incluyendo la cimetidina, algunas quinolonas y ciertos macrolidos aumentan el riesgo de la toxicidad. Bajas dosis de teofilina, ha demostrado que proporcionan el efecto antiinflamatorio completo con esta droga83 se asocian a efectos secundarios menos frecuentes, y los niveles plasmáticos de teofilina en pacientes con dosis-bajas no necesitan ser controladas a menos que se sospeche una sobredosis.

Cromonas: cromoglicato sódico y nedocromil sódico Papel en la terapia – El papel del cromoglicato sódico y del nedocromil sódico en el tratamiento a largo plazo del asma en adultos es limitado. La eficacia se ha reportado en pacientes con asma persistente leve y broncoespasmos producidos por el ejercicio. Su efecto antiinflamatorio 1-96

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED es débil y son menos eficaces que una dosis baja de glucocorticosteroide inhalado101. Los efectos secundarios son infrecuentes e incluyen tos al utilizarse por la via inhalada y odinofagia. Algunos pacientes encuentran el gusto del nedocromil sódico desagradable.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED ß 2 -agonistas orales de acción prolongada. Papel en la terapia – Los ß 2-agonistas orales de acción prolongada incluyen formulaciones bajas de salbutamol, terbutalina y bambuterol, una prodroga que se convierte la terbutalina en el cuerpo. Estas son utilizadas solamente en raras ocasiones cuando se requiere una broncodilatación adicional. Efectos secundarios – El perfil de los efectos secundarios es más alto que para los ß 2agonistas inhalados, e incluyen estimulación cardiovascular (taquicardia), ansiedad, y tremor de músculo esquelético. Las reacciones cardiovasculares adversas pueden ocurrir con la combinación de ß 2-agonistas orales y teofilina. La monoterapia en forma regular de los ß 2-agonistas orales puede ser peligrosa y siempre se deben utilizar en combinación con glucocorticosteroides inhalados.

Anti-IgE Papel en la terapia: El Anti-IgE (Omalizumab) es una opción de tratamiento limitado a pacientes con IgE séricos elevados. Su actual indicación es para pacientes con asma alérgica grave89 que no está controlada con glucocorticosteroides inhalados. La dosificación en tratamiento concurrente es variable en los diferentes estudios. La mejoría en el control del asma se refleja con menos síntomas, menor necesidad de medicamentos de rescate y menos exacerbaciones 90-91. Futuras investigaciones probablemente irán a proveer más datos que clarifiquen su papel.

Efectos Secundarios: Basado en varios estudios en pacientes con asma en edades entre los 11 y 50 años que están recibiendo tratamiento con glucocorticosteroides inhalados y/o orales, así como con beta agonistas de acción prolongada 89 el tratamiento con anti IgE parece ser segura y se puede utilizar como terapia aditiva 92-94.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Glucocorticosteroides sistémicos Papel en la terapia – La terapia con glucocorticosteroides orales por periodos prolongados (por períodos mayores de dos semanas) puede ser requerida para asma grave no controlada, pero su uso es limitado debido al riesgo de efectos secundarios significativos. El índice terapéutico (efecto/efecto secundario) de los glucocorticosteroides inhalados utilizados por un periodo prolongado es siempre más favorable que los glucocorticosteroides sistémicos por periodos prolongados en la terapia del asma 95-96. Si los glucocorticosteroides orales tienen que ser administrados por un largo plazo, se debe poner atención para aplicar medidas para minimizar los efectos secundarios sistémicos. Las preparaciones orales se prefieren por encima de los parenterales (intramuscular o intravenoso) en terapias de largo plazo por sus bajos efectos mineralocorticoides, relativa corta media vida, menos efectos en el músculo estriado, y su relativa vida media y menos efectos en el músculo estriado y su gran flexibilidad en la dosificación que permite utilizar la menor dosis aceptable que permita mantener un adecuado control. Efectos Secundarios – Los efectos secundarios sistémicos de los glucocorticosteroides orales o parenterales por periodos prolongados incluyen osteoporosis, hipertensión arterial, diabetes, supresión del eje hipotálamo-pituitario adrenal, obesidad, cataratas, glaucoma, y engrosamiento de la piel dando estrías cutáneas, facilidad de moretones, y debilidad muscular. Los pacientes con asma que utilizan glucocorticosteroides por periodos prolongados en cualquiera de sus formas deben recibir un tratamiento preventivo contra la osteoporosis97-98. (Fig 3-2) A pesar de que es raro, el retiro de los glucocorticosteroides orales puede provocar falla adrenal o enmascarar otra enfermedad, tales como el síndrome de Churg-Strauss94-100. La precaución y la supervisión médica cercana son recomendadas cuando se considera el uso de glucocorticosteroides sistémicos en pacientes con asma que también tienen tuberculosis, infecciones por parásitos, osteoporosis, glaucoma, diabetes, depresión severa, o úlceras pépticas. Infecciones virales fatales por herpes han sido reportadas en pacientes que se han expuesto a estos virus mientras tomaban glucocorticosteroides sistémicos, inclusive en cursos cortos.

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Compuestos antialérgicos orales Su papel en la terapia -Varios otros compuestos antialérgicos orales se han introducido en algunos países para el tratamiento del asma alérgica leve a moderara. Éstos incluyen el tranilast, el repirinast, el tazanolast, el pemirolast, el ozagrel, el celatrodast, el amlexanox, y el ibudilast. En general, su efecto anti-asmático parece ser limitado101 pero estudios acerca de la relativa eficacia de estos compuestos son necesarios antes de que se puedan hacer recomendaciones sobre su papel en el tratamiento del asma a largo plazo. Efectos Secundarios – La sedación es potencialmente un efecto secundario en algunos de estos medicamentos. Otras terapias de control o preventivas Papel en la terapia - Varios regímenes terapéuticos para reducir la dosis de los glucocorticosteroides orales requeridos por los pacientes con asma grave han sido propuestos. Estas medicaciones se deben utilizar solamente en pacientes seleccionados bajo supervisión de un especialista en asma, pues su efecto esteroideo potencial puede no compensar el riesgo de serios efectos secundarios. Dos meta-análisiss que consideraban el efecto esteroide-limitado de bajas-dosis

Cuadro 3-2. GLUCOCORTICOSTEROIDS Y OSTEOPOROSIS Los pacientes asmáticos con dosis de glucocorticosteroides orales o de altas dosis de glucocorticosteroides inhalados se consideran en riesgo de desarrollar osteoporosis y fracturas, pero no es cierto que tal riesgo exista para las dosis bajas recomendadas de glucocorticosteroides inhalados1. Los médicos deben considerar supervisar a los pacientes que están en ese riesgo. Las pautas para el manejo de esteroides que inducen a la osteoporosis están disponibles2,3. Investigación –las radiografías de tórax se deben revisar para ver si hay presencia de fracturas vertebrales. Lesiones en cuña, compresiones, pescado de bacalao de cuerpos vertebrales son sinónimos de fracturas, e indican a los que están en el riesgo más alto para futuras fracturas. En los hombres, esto puede ser un predictor mejor del riesgo de fractura que la densidad mineral del hueso (BMD). 1-100

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED hombres, esto puede ser un predictor mejor del riesgo de fractura que la densidad mineral del hueso (BMD). Las medidas de BMD por radiografía dual de energía de absorción (exploración de DXA) se deben hacer en: • Cualquier paciente con asma que la terapia oral del glucocorticosteroide dure más de 6 meses en una dosis diaria de 7.5 de prednisona/prednisolona o mayor. • Mujeres de Post-menopausicas que toman dosis de más de 5 mg de prednisona/prednisolona por más de 3 meses. • Cualquier paciente con asma y con historia de fracturas vertebrales u otras que se pueden relacionar con osteoporosis. Las medidas de densidad del hueso se deben ofrecer también a: • Mujeres post-menopausicas que toman > 2mg BDP inhalada o su equivalente diario. • Cualquier otro paciente que esté recibiendo frecuentemente cursos cortos de glucocorticosteroides orales de alta dosis La osteoporosis está presente si la densidad del hueso en la espina lumbar dorsal o las del cuello del fémur presentan: • • Calificación T debajo de -2.5 (2.5 desviaciones estándar debajo del valor medio de personas normales jóvenes del mismo sexo en pacientes 19-69 años). Calificación Z- debajo de -1 (1 desviación estándar debajo del valor predicho para la edad y el sexo).

Scanning de seguimiento – Repetir el scanning debe ser hecho: • En 2 años en los que la exploración inicial no era osteoporotica pero en los que tratamiento (como arriba) con los glucocorticosteroides orales continúa. • En 1 año para los que tienen osteoporosis en la primera exploración que comienzan en el tratamiento. . Manejo: • Las medidas generales incluyen que se evite el fumar, ejercicio regular, dosis baja o glucocorticosteroide oral posibles y una buena ingestión dietética del calcio. • Para las mujeres con osteoporosis con 10 años de post-menopausia ofrezca los bifosfonatos o la terapia de la hormona4,5,6 (Evidencia A). • Para los hombres, las mujeres pre-menopausicas, y las mujeres más de 10 años desde la menopausia con osteoporosis considere el tratamiento con un bisphosphonate7 (Evidencia A). 1. Goldstein MF, Fallon JJ, Jr., Harning R. Chronic glucocorticoid therapy-induced osteoporosis in patients with obstructive lung disease. Chest 1999; 116:1733-1749. 2. Eastell R, Reid DM, Compston J, Cooper C, Fogelman I, Francis RM et al. A UK Consensus Group on management of glucocorticoid-induced osteoporosis: an update. J Intern Med 1998; 244:271-292. 3. Sambrook PN, Diamond T, Ferris L, Fiatarone-Singh M, Flicker L, MacLennan A et al. Corticosteroid induced osteoporosis. Guidelines for treatment. Aust Fam Physician 2001; 30:793-796. 4. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML et al. Risks and benefits of estrogen

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002;288:321-33. 5. Cauley JA, Robbins J, Chen Z, Cummings SR, Jackson RD, LaCroix AZ, LeBoff M, Lewis CE, McGowan J, Neuner J, Pettinger M, Stefanick ML, Wactawski-Wende J, Watts NB. "Effects of Estrogen Plus Progestin on Risk of Fracture and Bone Mineral Density." JAMA 2003;290(13):17291738. 6. Brown JP, Josse RG. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada. CMAJ. 2002;167:S1-34. 7. Homik J, Cranney A, Shea B, Tugwell P, Wells G, Adachi R et al. Bisphosphonates for steroid induced osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev 2000;CD001347. de metotrexate demostró un pequeño beneficio, pero una frecuencia relativamente alta de efectos secundarios 102-103. Este pequeño potencial de reducir el impacto de los efectos secundarios del glucocorticosteroides es probablemente insuficiente para compensar los efectos nocivos del metotrexate104,ciclosporina 106 y oro106-107 han mostrado también sus efectos en algunos pacientes. El macrólido troleandomicina tiene un pequeño efecto esteroide-reducido cuando se utiliza con metilprednisolona pero esto puede resultar debido a que los macrolidos disminuyen el metabolismo de los glucocorticosteroides. Sin embargo, otros efectos del uso a largo plazo de macrólidos en asma continúan bajo estudio. El uso de inmunoglobulina intravenosa no se recomienda109-111

Efectos Secundarios - El uso de macrólidos se asocian con náuseas, vomito, y dolor abdominal y en algunas ocasiones toxicidad hepática. El metotrexate puede causar síntomas gastrointestinales y en raras ocasiones enfermedad hepática y pulmonar difusa al igual que efectos hematológicos y teratogénicos.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Inmunoterapia alergeno-específica

Su papel en la terapia – El papel de la inmunoterapia específica en asma de adultos es limitado. La apropiada inmunoterapia requiere de la identificación y el uso de un sólo y bien definido alergeno relevante clínicamente, y administrado en dosis progresivamente cada vez más altas para inducir tolerancia. Una revisión de Cochrane112 que examinó 75 ensayos controlados seleccionados randomizados de la inmunoterapia específica comparados al placebo en asma confirmó la eficacia de esta terapia en asma en reducir el puntaje de síntomas y el requerimiento de medicamentos y mejorando la hiperreactividad alergénico especifica y no específica. A pesar de esta evidencia relativa y modesta eficacia, de la inmunoterapia alergeno específico comparado con otras opciones de tratamiento, en la terapia del asma: estos beneficios deben sobrepasar a otros riesgos de los efectos adversos y las inconveniencias. Debido a esto y a su relativo modesto efecto los posibles beneficios deben ser medidos contra el riesgo de los efectos adversos y el inconveniente del prolongado curso de la terapia inyectada, incluyendo un mínimo de media hora de espera requerida después cada inyección. Dado el estado actual de la información, la inmunoterapia específica se debe considerar solamente después de un estricto control ambiental y la intervención farmacológica, incluyendo glucocorticosteroides inhalados, que no pudieron controlar el asma de un paciente113. No hay estudios que comparen la inmunoterapia específica con la terapia farmacológica del asma. El valor de la inmunoterapia con múltiple alergenos no tiene soporte. Efectos secundarios – Los efectos secundarios locales y sistémicos pueden ocurrir conjuntamente con la administración de inmunoterapia específica. Las reacciones localizadas en el sitio de la inyección pueden extenderse desde una mínima e inmediata induración a una enrojecida y grande hasta dolorosa respuesta alérgica tardía.

1-103

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Los efectos sistémicos pueden incluir las reacciones anafilácticas, que pueden ser una amenaza para la vida, así como exacerbaciones graves del asma. Las muertes por una inmunoterapia específica han ocurrido en pacientes con asma grave. MEDICAMENTOS DE ALIVIO O RESCATE Los medicamentos de alivio actúan rápidamente para aliviar la broncoconstricción y sus síntomas agudos que se presentan conjuntamente.

ß2 agonistas de acción rápida Su papel en la terapia – Los ß 2 -agonistas de acción rápida son los medicamentos de elección para el alivio del broncoespasmo durante las exacerbaciones agudas del asma y para el tratamiento previo del asma inducida por el ejercicio. Se incluyen el salbutamol (albuterol), la terbutalina, el fenoterol, el reproterol, y el pirbuterol. El formoterol, ß2 agonista de acción prolongada está probado para el alivio de los síntomas debido a su rápido inicio de acción, pero no debe ser utilizado para este propósito a menos que los pacientes estén con terapia regular de mantenimiento con glucocorticosteroides inhalados. Los ß 2 -agonistas de acción prolongada se deben utilizar solamente cuando se necesiten en las dosis más bajas y la frecuencia requerida. El uso creciente frecuente especialmente su uso diario - es una advertencia del deterioro del control del asma e indica la necesidad de valorar de nuevo el tratamiento. Regularmente la falta para alcanzar una respuesta rápido y sostenida del tratamiento con los ß 2-agonistas durante una exacerbación demanda atención médica , y puede indicar la necesidad de un tratamiento corto con glucocorticoides orales.

Efectos Secundarios – La terapia con ß 2-agonistas de acción rápida utilizada en dosis estándar se asocian con más efectos sistémicos adversos como tremor y taquicardia comparados con las preparaciones inhaladas.

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Glucocorticosteroides Sistémicos Su papel en la terapia – A pesar de que los glucocorticoides sistémicos no son utilizados como medicamentos de rescate, son importantes en el tratamiento de las exacerbaciones agudas graves debido a que previenen la progresión de una exacerbación de asma, reducen la necesidad de referencia a un departamento de emergencia y hospitalizaciones, previendo la aparición de reagudización luego del tratamiento de emergencia. Los principales efectos de los glucocorticosteroides sistémicos en el asma aguda son solamente evidentes después de 4 a 6 horas. La terapia oral se prefiere y es tan eficaz como la hidrocortisona intravenosa114. Un típico curso corto de los glucocorticosteroides orales para una exacerbación es de 40-50 mg de prednisolona dado diariamente de 5 a 10 días dependiendo de la severidad de la exacerbación. Cuando los síntomas han mejorado la función pulmonar se ha acercado al mejor valor personal, los glucocorticosteroides orales pueden ser suspendidos o ser disminuidos, continuando con el tratamiento de los glucocorticosteroides inhalados. 116 La inyección intramuscular de glucocorticosteroides no tiene ninguna ventaja sobre un curso corto de glucocorticosteroides orales en la prevención de recaída. 114-116

Efectos Secundarios – Los potenciales efectos secundarios de una dosis alta por vía sistémica de la terapia sistemática son infrecuentes e incluyen anormalidades reversibles en el metabolismo de la glucosa, aumento de apetito, retención de líquidos, aumento de peso, redondeo de la cara, alteración del humor, hipertensión, úlcera péptica, y la necrosis aséptica del fémur.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Anticolinergicos. Papel en la terapia – Los broncodilatadores utilizados en el asma incluyen el ipatropium y el oxitropium. El bromuro de ipatropium inhalado es menos efectivo que los ß 2agonistas de acción rápida. Un meta-análisis de ensayos utilizando ipratropium inhalado usado en asociación con un ß 2 -agonistas de acción rápida demostró que el anticolinergicos produjo un cambio estadísticamente significativo, no obstante modesto de mejora en la función pulmonar, y redujo perceptiblemente el riesgo de hospitalización112. Las ventajas del bromuro de ipratropium en el manejo a largo plazo del asma no se han establecido, aunque se reconoce como broncodilatador alternativo para los pacientes que experimentan los efectos nocivos tales como taquicardia, arritmia, y temblor de los ß 2agonistas de acción rápida Efectos secundarios La inhalación del ipratropium o del oxitropium puede causar una sequedad en la boca y un sabor amargo. No hay evidencia de ningún efecto adverso en la secreción del moco118 Teofilina Papel en la terapiaLa teofilina de corta acción se puede considerar para el alivio de los síntomas del asma119. El papel de la teofilina en el tratamiento de las exacerbaciones sigue siendo polémico. La teofilina de acción corta puede proporcionar efectos broncodilatadores no aditivos sobre adecuadas dosis de ß 2 -agonistas de acción rápida, pero puede mejorar la respuesta respiratoria.

Efectos Secundarios – La teofilina tiene el potencial para significativos efectos nocivos, aunque éstos se pueden evitar generalmente con la dosificación y la supervisión apropiadas. La teofilina de

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED acción corta no se debe administrar a los pacientes que ya están en tratamiento a largo plazo con teofilina de liberación sostenido al menos que las concentraciones del suero de teofilina se sepan que van hacer bajas y/o pueden ser supervisadas.

ß 2-agonistas orales de acción corta. ß 2-agonistas de acción corta son apropiados para usar en los pocos pacientes que no pueden utilizar la medicación inhalada. Sin embargo su uso se asocia a una mayor prevalencia de efectos secundarios.

MEDICINA COMPLEMENTARIA Y ALTERNATIVA El papel de la medicina complementaria y alternativa en el tratamiento del asma en adultos es limitado porque hay insuficientes investigaciones y su eficacia está en gran parte no validada. Generalmente, estas terapias no han sido validadas por los estándares convencionales. Aunque el papel de la psicoterapia forma parte del efecto placebo de todos los tratamientos, este aspecto se ve como una parte integral del supuesto uso holístico usado por los practicantes de estos métodos, y atenúa contra la implementación de grandes investigaciones de estudios multicéntricos placebo-controlado requeridos para confirmar la eficacia. Sin embargo, sin éstos, la eficacia relativa de estas medidas alternativas seguirá siendo desconocida130. La medicina complementaria y alternativa incluye la acupuntura, homeopatía, medicina de hierbas, suplementos dietéticos, la medicina de Ayurvedic, ionizantes, osteopatía y manipulación quiropráctica, espeloterapia, entre otros. Una investigación controlada de manipulación espinal del quiropráctica no demostraba ninguna ventaja significativa de esta terapia en el asma121 y una revisión sistemática, de homeopatía se encontraron solamente tres pruebas relevantes de homeopatía en asma y no alcanzaron ninguna conclusión sobre la eficacia de homeopatía114, no ha sido satisfactorio ningún estudio de estas terapias. Por lo tanto, no se puede hacer ninguna 1-107

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED conclusión sobre sus ventajas. Un estudio del método de respiración “butgeko” sugirió efectos menores y un estudio posterior de dos técnicas de respiración muestra similares mejorías y los glucocorticosteroides inhalados usados en ambos grupos sugieren que la mejoría percibida es el resultado de factores no fisiológicos. 122

Efectos Secundarios La acupuntura asociada con hepatitis B, neumotórax bilateral y las quemaduras han sido descritas. Los efectos secundarios de otras medicinas alternativas y complementarias son en gran parte desconocidos. Sin embargo, algunas medicinas herbarias populares podrían ser potencialmente peligrosas, según lo ejemplificado por la presencia de la enfermedad veno-oclusiva hepática asociada al consumo del “comfrey” que es una hierba comercialmente disponible. Los productos del “comfrey” se venden como tés de hierbas y polvos de raíz de hierbas, y su toxicidad es debido a la presencia de los alcaloides del pyrrolizidine TRATAMIENTO DEL ASMA: NIÑOS Vía de Administración La terapia inhalada es la piedra angular del tratamiento del asma para los niños de todas las edades. Casi todos los niños pueden ser educados a utilizar eficientemente la terapia inhalada. Los diferentes grupos de edades requieren diversos inhaladores para una terapia eficaz y la opción del inhalador debe ser individualizada. La información sobre la dosis que se deposita en el pulmón para un medicamento droga poco disponible para los niños, y existen diferencias marcadas entre los varios inhaladores. Esto debe ser considerado siempre que un dispositivo de inhalación se substituya con otro.

1-108

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Además la opción del dispositivo de inhalación debe incluir la eficacia de la droga, de los costos, de la seguridad, de la facilidad de empleo, de la conveniencia y de la documentación de la droga en su uso en diferentes grupos etarios122-123. En general, un inhalador de dosis medida (MDI) con espaciador es preferible a la terapia nebulizada debido a su conveniencia, a una deposición pulmonar más eficaz, a menos efectos secundarios y a un costo más bajo. De acuerdo con estas consideraciones una estrategia general para la escogencia del inhalador en los niños se muestra en el cuadro 3-3.

Cuadro 3-3 Edad del Grupo

Opción del dispositivo del inhalador para los niños * Dispositivo Preferido Dispositivo Alterno Inhalador presurizado con Nebulizador con mascara Menos de 4 años espaciador con máscara facial facial Inhalador presurizado con Nebulizador con pieza bucal 4 – 6 años inhalador con pieza bucal Inhalador presurizado con Nebulizador con pieza bucal dosis medida o inhalador de Mayores de 6 años dosis medida con espaciador y pieza bucal * Basado en eficacia de la disposición de la droga, de la rentabilidad, de la seguridad, de la facilidad de empleo y de la conveniencia. Los espaciadores conservan partículas grandes de la droga que serían normalmente depositadas en la orofaringe, reduciendo la absorción oral, gastrointestinal y la disponibilidad sistémica de la droga inhalada. Esto es muy importante para los glucocorticosteroides inhalados con metabolismo de primer paso tal como BDP, flunisolide, triamcinolona y budesonide pMDI. El uso de un espaciador también reduce efectos secundarios orofaríngeos. Durante ataques agudos del asma, un MDI se debe utilizar siempre con un espaciador ya que en esta situación un niño puede no poder coordinar correctamente la inhalación con la impulsión del MDI. Los espaciadores comercialmente producidos con características de expulsión del medicamento son preferibles. Si no hay disponible un espaciador

1-109

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED comercial, es factible utilizar un espaciador hecho en casa (por ejemplo, uno hecho de una botella plástica de bebida de 500 ml) puede ser utilizado. 126 Los nebulizadores tienen dosificación algo imprecisa, son costosos, consumen tiempo en utilizarlos y cuidado, y requieren mantenimiento. Son principalmente reservados para los niños que no pueden utilizar otros dispositivos de inhalación. En exacerbaciones agudas severas del asma un nebulizador se utiliza a menudo aunque un inhalador de dosis medida con un espaciador es igualmente eficaz127.

MEDICACIONES DE CONTROL O PREVENTIVOS En los medicamentos de control para niños se incluyen los glucocorticosteroides inhalados y sistémicos, modificadores de leucotrienos, ß2-agonista de acción prolongadas, teofilina, cromoglicato sódico, nedocromil, y ß2-agonistas de acción prolongada. Glucocorticosteroides Inhalados Papel en la terapia – Los glucocorticosteroides inhalados son la terapia de control más eficaz, y son por lo tanto el tratamiento recomendado para el asma en los niños de todas las edades. El cuadro 3-4 enumera las dosis equivalentes de los diversos glucocorticosteroides inhalados administrados con diversos dispositivos de inhalación.

Niños de 5 años y mayores. los estudios de la dosis-respuesta y otros tipo de estudios en niños120, 121 demuestran marcadas y rápidas mejoras clínicas en síntomas y la función pulmonar con dosis bajas de glucocorticosteroides inhalados (e.g., 100 - 200 mg budesonide diarios)130-134 y la enfermedad leve es bien controlada en tales dosis en la mayoría de los pacientes132. Algunos pacientes requieren dosis más altas (400 mg/day) para alcanzar el control óptimo del asma y la protección eficaz contra el asma inducida por el ejercicio. Solamente una minoría de pacientes requieren el tratamiento con altas dosis glucocorticosteroides inhalado133-134. 1-110

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En niños mayores de 5 años el tratamiento de mantenimiento con glucocorticosteroides inhalados controla los síntomas del asma, reduce la frecuencia de las exacerbaciones agudas y el número de las admisiones en el hospital, mejora la calidad de vida, de la función pulmonar, de la hiperreactividad bronquial, y reduce la broncoconstricción inducida por el ejercicio132-135. FIGURA 3.4. Dosis equivalentes de Glucocorticoesteroides inhalados en niños. †
Medicamento Dosis (_g) de baja diaria Dosis Media diaria (_g) > 200 – 400 > 200 – 400 >500 – 1000 Dosis Alta diaria (_g) > 400 > 400 >1000

Dipropionato Beclometasona Budesonide Budesonide Neb inhalacion suspensión Ciclesonide Flunisolide Fluticasona Furoato Mometasona

100 – 200 100 – 200 250 – 500

80 – 160 500 – 750 100 – 200 de 100 – 200

>160 – 320 >750 – 1250 >200 – 500 >200 – 400 > 800 – 1200

> 320 > 1250 > 500 > 400 > 1200

Acetonide d e 400 – 800 Triamcinolona † Comparación basada en datos de eficacia.

‡ Los pacientes que requieran dosis altas diarias deben de ser referidos donde el especialista, excepto si lo requieren por tiempo corto. En este caso el especialista debe de recomendar según las guías la combinación de algún otro controlador. * Aprobado solo para una única dosis diaria en pacientes con asma moderada. Notas adicionales:
ß El determinante mas importante de la dosis apropiada para un determinado paciente lo define el medico, ya que usualmente es el que mide la respuesta al tratamiento. El clínico debe de monitorizar la respuesta de cada paciente en términos de controlado o simplemente ajustar la dosis a una mas acorde al paciente. Una vez que se logro el control de asma, la dosis debe de ir paulatinamente disminuyendo hasta lograr llegar a un mínimo de dosis requerida para mantener control, y así disminuir el riesgo de efectos adversos. Las casas productores de los medicamentos determinan las dosis bajas, moderadas o altas. Una demostración de la dosis respuesta es proveída o disponible. El principio del tratamiento es establecer la mínima dosis requerida para poder mantener controlado al paciente. El dar dosis elevadas no implica que el tratamiento sea más eficiente, más bien podría traer más efectos secundarios. Las preparaciones ACF son tomadas del mercado, los medicamentos con HFA deben ser cuidadosamente revisadas por el clínico y encontrar la dosis equivalente correcta.

ß

ß

1-111

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El control de los síntomas y la mejoría en la función pulmonar ocurren rápidamente (después de 1 a 2 semanas), aunque un tratamiento más largo (meses) y a veces dosis más altas se puede requerir para alcanzar la máxima mejoría en la hiperreactividad de la vía aérea135. Cuando el tratamiento con glucocorticosteroides es descontinuado, el control del asma se deteriora en semanas a meses135.

Niños de 5 años y menores. El tratamiento con los glucocorticosteroides inhalados en niños preescolares con asma ha demostrado generalmente efectos clínicos similares a los niños mayores, pero esas relaciones a la respuesta de la dosis han sido menos estudiadas. La respuesta clínica puede diferir de un inhalador a otro y puede relacionarse con la capacidad del niño de utilizar el inhalador correctamente. Con el uso de un dispositivo para inhalar, dosis diarias< 400 mg de budesonide resultan en efectos muy parecidos. El uso de glucocorticoides inhalados no induce remisión del asma y esta puede retornar cuando el tratamiento es parado en la mayoría de pacientes136-137 Las ventajas clínicas de los glucocorticosteroides sistémicos o inhalados para los niños con sibilancias intermitentes, inducidas por virus siguen siendo polémicas. Sin embargo, no hay evidencia para apoyar el uso de los glucocorticosteroides inhalados en bajas dosis de mantenimiento para prevenir las sibilancias transitorias tempranas de esta condición. 138-139 Algunos estudios en niños mayores encontraron pocos beneficios, un estudio en niños menores no encontró ningún efecto en las sibilancias. 139 No hay evidencia para soportar el uso de terapia de mantenimiento con dosis bajas de esteroides inhalados para prevenir las sibilancias transitorias tempranas 138-139

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Efectos Secundarios – La mayoría de estudios que evaluaban los efectos sistémicos de glucocorticosteroides inhalados han sido hechos en niños mayores de 5 años. Crecimiento. Al determinar los efectos de glucocorticosteroides inhalados en el crecimiento en niños con asma, es importante considerar factores potenciales de confusión. Por ejemplo, muchos niños con asma recibiendo glucocorticoides inhalados experimentan una reducción en la velocidad del crecimiento hacia el final de la primera década de la vida140. Esta reducción en la velocidad de crecimiento continúa en los mediados de-adolescencias y es asociada al retraso en el inicio de la pubertad. La desaceleración pre-puberal de la velocidad del crecimiento se asemeja al retraso del crecimiento. Sin embargo, el retraso en el crecimiento puberal también se asocia al retraso en la maduración esquelética de modo que la edad ósea del niño corresponde a su altura140-141,
132

. En última instancia, la altura del adulto no se disminuye, aunque se alcanza más tarde

de la edad normal. El uso de 400mg de budesonide inhalado o equivalente diario para controlar el asma tiene menor impacto en el crecimiento que aquella dada por estado socioeconómico. 141 Un resumen de los resultados de estudios de los glucocorticosteroides inhalados y en el crecimiento se resume en el cuadro 3-5. Huesos. Los potenciales efectos clínicos de adversos relevantes de glucocorticosteroides inhalados en los huesos de los niños son osteoporosis y fractura. Varios estudios epidemiológicos longitudinales y de control cruzado han determinado los efectos del tratamiento con glucocorticosteroides inhalado a largo plazo en estos resultados.
132,135,143,149

. Las conclusiones se resumen en el cuadro 3-6. Cuadro-5. Resumen: Glucocorticosteroides y Crecimiento en niños 140,142

El asma no controlada o grave afecta al crecimiento y altura final del adulto Ninguno estudio controlado a largo plazo han reportado ningún efecto adverso clínicamente o estadísticamente significativo sobre el crecimiento utilizando 100a 200 µg por día del glucocorticosteroide inhalado 1-113
• •

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED clínicamente o estadísticamente significativo sobre el crecimiento utilizando 100a 200 µg por día del glucocorticosteroide inhalado • El retraso del crecimiento se puede ver en todos los glucocorticosteroides inhalados cuando se administra una dosis alta • El retraso del crecimiento en estudios a corto y mediano plazo es dosis dependiente • Diferencias importantes parecen existir entre los efectos de retardado crecimiento de varios glucocorticosteroides inhalados y los inhaladores • Diversos grupos de edad parecen diferir en su susceptibilidad a los efectos de retardado crecimiento de los glucocorticosteroides inhalados; los niños de edad 4 a 10 son más susceptibles que los adolescentes. El cambio en la velocidad del crecimiento inducido por glucocorticosteroides durante el primer año de tratamiento parece ser temporal. • Los niños con asma tratados con los glucocorticosteroides inhalados logran una altura normal de adultos (predicha para los miembros de familia) pero a edades tardías • El Glucocorticosteroide indujo cambios en medidas de crecimiento durante el primer año del tratamiento parece ser temporal y no predice la altura de adulto.

Cuadro3-6. Resumen: Huesos y Glucocorticosteroids en Niños Ningún estudio ha reportado un aumento estadísticamente significativo del riesgo de fracturas en niños usando glucocorticosteroides inhalados • El uso oral o sistémico del glucocorticosteroide aumenta el riesgo de fractura. El riesgo de fractura aumenta con el número de tratamientos con un aumento del 32% en cuatro cursos sistémicos, pero los glucocorticosteroides inhalados reducen la necesidad de tales métodos. • Estudios longitudinales controlados de 2 - 5 años de duración y varios estudios transversales no encontraron ningún efecto nocivo en el tratamiento inhalado con glucocorticosteroide en la densidad del mineral del hueso. • Ningún estudio prospectivo ha seguido a niños en el tratamiento inhalado con glucocorticosteroide hasta que se ha alcanzado el pico de la densidad mineral del hueso máximo (peak bone mineral density)

Eje Hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA). Aunque existen diferencias entre varios glucocorticosteroides inhalados y dispositivos para inhalar, el tratamiento con dosis de glucocorticosteroides de menos de 200 mg de budesonide o dosis equivalente diaria no se asocia normalmente a ninguna supresión significativa del eje de HPA en niños135.

1-114

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED En dosis más altas, cambios pequeños en la función del eje de HPA se pueden detectar con métodos sensibles148. La importancia clínica de estos resultados es desconocida puesto que no ha habido informes de la crisis suprarrenal en ensayos clínicos de glucocorticosteroides inhalados en niños. Sin embargo, la crisis suprarrenal se ha reportado en los niños tratados con dosis altas excesivas de glucocorticosteroides inhalados. 150 Cataratas. Los glucocorticosteroides inhalados no se han asociado a un aumento en el desarrollo de las cataratas en niños.30, 127 Efectos del Sistema Nervioso Central. Aunque los casos aislados han sugerido que el comportamiento hiperactivo, agresividad, insomnio, inhibido comportamiento, y trastornos en la concentración se puede ver con el tratamiento de glucocorticosteroides inhalado, no se ha encontrado ningún aumento en tales efectos en dos grandes ensayos de 10.000 años de tratamiento con el uso de budesonide inhalado 132-135. Candidiasis oral, ronquera, y contusión La presencia de aftas es un efecto secundario que parece estar relacionado con el uso concomitante de glucocorticosteroides inhalados o sistémicos. Los efectos secundarioas parecen depender de del uso concomitante de antibioticos, dosis diarias elevadas, frecuencia de la dosis, y dispositivo del inhalador. Los espaciadores reducen la incidencia de la candidiasis oral151. El enjuague bocal es beneficioso152. La presencia de disfonía, u otros cambios sensibles de la voz durante el tratamiento con budesonide es similares al placebo30. El tratamiento con una dosis promedio diaria budesonide 500 mg por un peíodo de 3 a 6 años no se asocia a una tendencia creciente a contusiones. 30 Efectos Secundarios Dentales. El tratamiento inhalado con glucocorticosteroides no se asocia a la incidencia creciente de la caries. Sin embargo, el nivel creciente de la erosión dental reportado en niños con asma153 se puede asociar a una reducción en el pH oral que puede resultar de la inhalación de ß2-agonistas. 154

1-115

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Otros Efectos Secundarios Locales . El uso crónico de glucocorticosteroides inhalados no se asocia a una incidencia creciente de infecciones en el tracto de la zona respiratoria baja, incluyendo tuberculosis. Modificadores de Leucotrienos Papel en laTerapia – Las ventajas clínicas de la monoterapia con modificadores de leucotrienos se ha demostrado en niños mayores de dos años con asma leve o moderada pero la magnitud de mejora clínica es generalmente menor que la obtenida con el glucocorticosteroide inhalado en una dosis baja145-148. También se han demostrado que proporcionan ventaja como tratamiento adicionado en niños de 5 años y mayores en que su asma es escasamente controlada por dosis bajas de glucocorticosteroides inhalados. Niños de 5 años y mayores Los modificadores de leucotrienos proporcionan beneficios clínicos en niños cinco años y mayores en todos los niveles de severidad155-159, pero éste es generalmente menor que lo proporcionada por dosis bajas de glucocorticosteroides inhalado 160.Los modificadores de leucotrienos proporcionan la protección parcial contra la broncoconstricción inducida por el ejercicio en horas posteriores de la administración. Como tratamiento aditivo en niños cuya asma es escasamente controlada con dosis bajas de glucocorticosteroides inhalados, los modificadores de leucotrienos proporcionan moderadas mejorías clínicas, incluyendo una reducción significativa en las exacerbaciones161, 162. Niños de 5 años y menores Adicional a la eficacia descrita anteriormente163, 164 el tratamiento con modificadores de leucotrienos reducen exacerbaciones de asma inducidas por virus en edades entre los 2 y 5 años de edad con un historial de asma intermitente164. Efectos Secundarios –Ninguna preocupación en cuanto a la seguridad ha sido demostrado con el uso de los modificadores de leucotrienos en niños.

b2-agonistas de acción prolongada
Papel en la terapia –Los b2-agonistas de acción prolongada se utilizan sobre todo como

1-116

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED terapia adicional en niños mayores de 5 años que su asma es insuficientemente controlada por las dosis moderadas de glucocorticosteroides inhalados o con terapia única antes del ejercicio vigoroso. La monoterapia con b2-agonistas de acción prolongada debe ser evitada. 75 Niños mayores de 5 años. Los b2-agonistas de acción prolongada se han estudiado principalmente en niños mayores de 5 años como terapia adicional a los pacientes en que el asma no está controlada con dosis bajas a altas de glucocorticosteroides inhalados. Mejoras significativas en el pico flujo y la función del pulmonar se han encontrado en la mayoría de los estudios55,165,169. Sin embargo, el efecto sobre otros resultados tales como síntomas y la necesidad de la medicación de rescate han sido menos consistentes y se han observado solamente alrededor de la mitad de los ensayos conducidos. El tratamiento aditivo con b2-agonistas de acción prolongada no ha demostrado que reduce la frecuencia de las exacerbaciones170. La inhalación de una sola dosis delb2-agonistas de acción prolongada bloquea con eficacia por varias horas el asma inducida por ejercicio171. Con terapia diaria la duración de la protección se reduce algo171, pero sigue siendo más larga que la proporcionada por b2-agonistas de acción corta. Los productos combinados que contienen un glucocorticosteroides inhalados y un b2agonistas de acción prolongada son preferidos a los b2-agonistas de acción a los glucocorticosteroides inhalados administrados en inhaladores separados. Con inhaladores fijos combinados se aseguran de que el b2-agonistas de acción prolongada sea acompañado siempre por un glucocorticosteroide. Niñosde 5 años o menores: El efecto de los b2-agonistas de acción prolongada o de la combinación de productos todavía no se ha estudiado adecuadamente.

Efectos Secundarios -- b2-agonistas de acción prolongada son generalmente bien tolerados por los niños, incluso después de uso a largo plazo debido a reportes

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED inconsistentes de los efectos en las exacerbaciones de asma, no son la opción recomendada cuando más de un controlador es requerido. 170 Por lo tanto, los b2-agonistas de acción prolongada se deben utilizar solamente conjuntamente con una dosis apropiada del glucocorticosteroides inhalados según lo determinado por un médico y administrados preferiblemente con un inhalador fijo de la combinación.

Teofilina Papel en la terapia – La teofilina ha demostrado ser eficaz como monoterapia y como tratamiento adicionado a los glucocorticosteroides inhalados u orales en niños 5 años y mayores. Es considerablemente más eficaz que el placebo para controlar los síntomas de día y de noche y mejorar la función de pulmón. 172-174 El tratamiento de mantenimiento ofrece un efecto protector marginal contra el asma inducida por el ejercicio175. Adicionar al tratamiento con teofilina se ha encontrado que mejora el control del asma y reduce la dosis del glucocorticosteroide de mantenimiento en niños con asma grave tratados con glucocorticosteroides inhalados u orales176-177. Algunos estudios en niños menores de 5 años y menores también sugieren una ventaja clínica. Sin embargo la eficacia de la teofilina es menos que la proporcionada por una dosis baja de glucocorticosteroides inhalados. La mayoría de la evidencia clínica con teofilina en niños se ha obtenido de los estudios en los cuales los niveles de teofilina en plasma fueron mantenidos dentro del rango terapéutico de 55 - 110 µmol/L.(5-10ml). Otros estudios sugieren que sus funciones como controlador puedan ocurrir en niveles más bajos del plasma (tratamiento de la dosis alrededor de 10 mg/kg/día). Las teofilinas de acción prolongada son preferibles para la terapia de mantenimiento, puesto que permiten la dosificación dos veces al día.

1-118

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Las teofilinas de acción prolongada con perfiles confiables de absorción y la biodisponibilidad completa con y sin la toma de comida concomitante son preferidas. La eliminación de la teofilina puede ser hasta de diez veces entre los diferentes individuos. La cuantificación de los niveles de teofilina plasmática no es necesaria en niños sanos cuando se utilizan dosis menores de 10 mg/kg/día; sin embargo cuando se utilizan dosis más altas o cuando se utilicen drogas que pueden aumentar los niveles de teofilina estos niveles deben monitorearse dos horas antes de la administración de la dosis siguiente cuando se ha alcanzado el estado basal (después de 3 días). Efectos secundarios -- Los efectos secundarios mas comunes de la teofilina son anorexia, náusea, el vomito, y dolor de cabeza168. El estímulo nervioso central suave, las palpitaciones, la taquicardia, las arritmias, el dolor abdominal, la diarrea, y el sangrado gástrico pueden también ocurrir raramente. Estos efectos secundarios se consideran principalmente en las dosis mayores a 10 mg/kg/día. El riesgo de efectos nocivos se reduce si el tratamiento se inicia con las dosis diarias alrededor de 5 mg/kg y después se aumenta gradualmente a 10 mg/kg/día. La sobre-dosificación con teofilina puede ser fatal.

Cromonas: cromoglicato sódico y nedocromil sódico. Papel en la terapia -- El cromoglicato sódico y el nedocromil sódico tienen un papel limitado en el tratamiento a largo plazo del asma en niños. Un meta-análisis ha concluido que el tratamiento a largo plazo con el cromoglicato sódico de sodio no es perceptiblemente mejor que el placebo para el control del asma en los niños179. Otro ha confirmado superioridad con dosis bajas de glucocorticosteroides inhalados sobre el cromoglicato sódico en asma persistente pero no hubo dosis placebo con estos estudios, la eficacia del cromoglicato sódico puede no confirmarse de los estudios revisados, no se observaron diferencias en seguridad. El nedocromil sódico ha demostrado reducir exacerbaciones pero en otros resultados del asma no eran superiores al placebo 136. Una 1-119

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED sola dosis del cromoglicato sódico de sodio o de nedocromil sódico atenúa el broncoespasmo inducido por el ejercicio o el aire frío181. Los estudios del uso de estos medicamentos en niños de cinco años o menores son escasos y los resultados han sido conflictivos. Efectos secundarios – Tos, irritación de la garganta y la broncoconstricción ocurren en una pequeña proporción de los pacientes tratados con cromogliato sódico. Mal sabor, dolor de cabeza y náusea son los efectos secundarios más frecuentes del nedocromil. 182

b2-agonistas de acción prolongada
El tratamiento con b2-agonistas orales de acción prolongada tales como formulaciones de liberación lenta de salbutamol, terbutalina y bambuterol reducen los síntomas nocturnos del asma172, 173. Debido a los potenciales efectos secundarios de estimulación cardiovascular, ansiedad y tremor del músculo esquelético, su uso no se recomienda. Si se utilizan, las dosis deben ser individualizadas, y la respuesta terapéutica debe ser monitoreada para limitar los efectos secundarios174. La terapia deb2-agonistas de acción prolongada ofrece poca o ninguna protección contra el asma inducida por el ejercicio. Glucocorticosteroides Sistémicos Debido a que los efectos secundarios del uso prolongado, los glucocorticosteroides en el tratamiento de los niños con asma se debe restringir en exacerbaciones agudas graves, cuando son inducidas por virus.

Medicamentos de Alivio o Rescate ß2-agonistas inhalados de acción rápida y ß2-agonistas orales de corta acción Función en la terapia – Los ß2-agonistas inhalados de acción rápida son los más efectivos broncodilatadores disponibles y por eso constituyen el tratamiento recomendado para el asma aguda en niños de todas las edades. La ruta inhalada resulta en una broncodilatación más rápida a dosis menores, con menos efectos secundarios que los administrados de 1-120

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED forma oral o intravenosa186. Mas aún, la terapia inhalada ofrece una protección significativa contra el asma inducida por el ejercicio por 0.5 a 2 horas (los _2-agonistas de acción prolongada ofrecen mayor y larga protección).Esto no se observa luego de la administración sistémica.188. La terapia oral es raramente requerida y está reservada principalmente para niños jóvenes que no pueden utilizar la terapia inhalada. Efectos secundarios – El tremor del músculo esquelético, cefalea, palpitaciones, y algo de agitación son las quejas más comunes en niños asociadas a altas dosis de ß2-agonistas en niños. Estas quejas son más comunes después de la administración sistémica y desaparecen con el tratamiento contínuo189. Agentes Anticolinergicos. Función en la terapia – Los anticolinergicos inhalados no son recomendados en el manejo crónico del asma en los niños190.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Capítulo4. MANEJO Y PREVENCION DEL ASMA INTRODUCCION El asma tiene un impacto significativo en los individuos, sus familias y la sociedad. Aunque no hay una cura para el asma, un manejo adecuado que incluye una sociedad entre el médico y el paciente/la familia conduce muy a menudo al control. Las metas para el manejo exitoso del asma son: • Alcanzar y mantener el control de los síntomas. • Mantener niveles de actividad normales, incluyendo ejercicio, • Mantener la función pulmonar tan cerca de los niveles normales como sea posible • Prevenir las exacerbaciones del asma • Evitar los efectos nocivos de los medicamentos utilizados en el asma • Prevenir la mortalidad del asma. Estas metas para la terapia reflejan una comprensión del asma como un trastorno crónico que se caracterizan por la inflamación crónica de las vías aérea que es caracterizado por episodios recurrentes de sibilancias, dificultad respiratoria, pecho congestionado y tos. Los estudios clínicos han demostrado que el asma puede ser controlada con eficacia interviniendo para suprimir y para revertir la inflamación así como tratar el bronchoconstriction y los síntomas relacionados. Además, la intervención temprana para suprimir la exposición a los factores de riesgo que sensibilizaron la vía aérea debe dar lugar al control óptimo de la enfermedad y reducir los medicamentos necesarios. La experiencia en asma ocupacional indica que la exposición por muchos años a los agentes sensibilizantes puede conducir a una limitación irreversible al flujo aéreo. El manejo del asma puede enfocarse de diversas maneras, dependiendo de la disponibilidad de las diferentes formas de tratamiento y considerando las preferencias culturales y los diferentes sistemas de la salud. Las recomendaciones en este capítulo reflejan el actual conocimiento científico del asma. Se basan en lo posible en estudios clínicos controlados, y el texto de referencia se refiere a muchos de estos estudios. Para esos aspectos del manejo clínico del asma que no han

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED sido el tema de estudios clínicos específicos, las recomendaciones se basan en la revisión de la literatura, la experiencia clínica, y el juicio de expertos de los miembros del proyecto. Las recomendaciones para el manejo del asma se incluyen en cinco componentes interelacionados: 1. Desarrollar una asociación paciente/Doctor 2. Identificar y reducir la exposición a factores de riesgo 3. Determinar, tratar y supervisar el asma para alcanzar el control 4. Manejar las exacerbaciones del asma 5. Consideraciones especiales

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED CAPITULO 4. MANEJO DEL ASMA Y PROGRAMA PREVENTIVO

COMPONENTE 1: DESARROLLAR LA RELACION MEDICO-PACIENTE PUNTOS PRINCIPALES: • El manejo eficaz del asma requiere el desarrollo de una Relación entre la persona con asma y los profesionales del cuidado médico (y los padres, en el caso de niños con asma). • La finalidad de esta relación es establecer un sistema de auto-manejo dirigido, es decir, proporcionar a los pacientes con asma la capacidad de controlar su enfermedad con la ayuda de profesionales encargados del cuidado de la salud. • La relación se establece y se refuerza a medida de que el paciente y su medico tratante discuten y convienen las metas del tratamiento, un plan de auto-manejo escrito que incluya el auto-monitoreo, y revisen periódicamente el tratamiento y el grado de control del asma • La educación debe ser una parte integral de todas las interacciones entre los profesionales del cuidado médico y los pacientes, y es relevante para todos los pacientes con asma de todas las edades. • Los planes personales de manejo del asma ayudan a las personas a realizar cambios a su tratamiento en respuesta a cambios en su nivel del control del asma incluyendo síntomas y/o pico flujo espiratorio, de acuerdo con pautas escritas en forma anticipada. El manejo eficaz del asma requiere del desarrollo de una relación entre la persona con asma y los profesionales del cuidado médico (y los padres, en el caso de niños con asma). El fin de esta relación es permitir a pacientes con asma encontrar el conocimiento, la confianza, y las habilidades para asumir un papel importante en el manejo de su asma. Se establece la relación y se consolida entre el paciente y sus profesionales del cuidado médico, discuten y acuerdan las metas del tratamiento, desarrollan un plan de acción escrito personalizado de auto-manejo incluyendo auto-evaluación, y revisan periódicamente el tratamiento y el nivel del control del asma de cada paciente. (Cuadro 4.1-1.) Este plan se llama auto-manejo dirigido y se ha demostrado que reduce la morbilidad del asma en adultos (evidencia A) y niños (evidencia A). Varios sistemas específicos de auto-manejo dirigido se han desarrollado1-10 para su aplicación en diversas areas, incluyendo consulta externa1, 4, 6, --- hospitales2, 3, 7, 10 y -- los departamentos de

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED emergencia8, y entre diversos grupos tales como mujeres embarazadas con asma11, niños y adolescentes12, 13 y en áreas multi-raciales14. El automanejo dirigido puede abarcarl varios grados de independencia, variando ampliamente desde el auto-manejo dirigido por el paciente, en el cual los pacientes hacen los cambios sin la intervención de su medico tratante, pero de acuerdo a un plan de acción pre-establecido por escrito, hasta el auto-manejo dirigido por el medico tratante en las consultas ya sean planeadas o imprevistas. Una serie de revisiones13, 15-18 sistemáticas de Cochrane han examinado el papel de la educación del asma y las estrategias del autocontrol en el cuidado de pacientes con asma.

Cuadro 4.1-1 Las características esenciales de la relación Medico-Paciente para alcanzar un autocontrol dirigido en el asma. Educación Establecer juntos los objetivos o metas Auto-monitoreo: La persona con asma es instruida a combinar la evaluación del control del asma con la interpretación apropiada de los síntomas principales. • Revisión periódica del control del asma, del tratamiento y de las habilidades por un profesional de la salud. • Plan de acción escrito: la persona con asma es instruida a qué medicamentos utilizar regularmente y qué medicamentos utilizar por razón necesaria, y cómo ajustar el tratamiento cuando el asma no está controlada. • La autoevaluación y el autocontrol están integradas por guías escritas para el tratamiento a largo plazo,--- y el tratamiento de las exacerbaciones del asma
• • •

EDUCACION DEL ASMA La educación debe ser una parte integral de la interrelación entre los profesionales de salud y los pacientes, y es relevante para los pacientes con asma de todas las edades. Aunque el enfoque de la educación para los niños pequeños estará en los padres, a los niños pequeños de 3 años de la edad se les puede enseñar habilidades simples del manejo del asma. Los adolescentes pueden tener algunas dificultades especiales con respecto a la adherencia al tratamiento, que pueden ser superadas por medio de la educación a grupos 1-138

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED de apoyo de su misma edad , además de la educación proporcionada por el profesional en salud12. El Cuadro 4.1-2 resume las características principales y los componentes de un programa de educación para asma. La información y el entrenamiento de las habilidades requeridas por cada persona pueden variar, y su capacidad o disponibilidad para tomar la responsabilidad también difieren. Así todos los individuos requieren la base de cierta información y destrezas, pero la mayoría de la educación debe ser personalizada y dada al paciente en pasos numerados. La ayuda social y psicológica se puede requerir para mantener los cambios conductuales positivos Cuadro 4.1-2. Educación y relación Medico-Paciente Meta: Proveer a la persona con asma, su familia y otros proveedores de cuidados, con la información y el entrenamiento apropiados de manera que puedan seguir y ajustar el tratamiento de acuerdo al plan de medicación desarrollado con el profesional en salud. Componentes Principales:
q q q q q

Enfocarse en el desarrollo de una relacion Aceptación de que es un proceso continuo Compartir información Completa discusión de las expectativas Expresar los miedos y preocupaciones

Proveer información específica y entrenamiento y consejo acerca de:
q q q q q q q

Diagnostico Diferencia entre “aliviadores” (rescate) y “controladores” (preventivos) Entrenamiento en el uso de los dispositivos para inhalar. Consejos con respecto a la prevención. Los signos que sugieren que el asma está empeorando y las acciones a seguir. Entrenamiento en la supervisión del control del asma Cómo y cuándo buscar atención médica

La persona entonces requiere:

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q q

Un plan dirigido automanejo Supervisión, revisión, recompensa, y refuerzo periódicos

La buena comunicación es esencial como la base para una subsecuente buena adherencia
19-22

(evidencia B). Los principales factores que facilitan la buena comunicación son23: • • • • • • • Un comunicador agradable (amistoso, de buen humor, y atento) Establecer un diálogo interactivo Alentar y elogiar. Empatía, confianza, y un abordaje rápido y certero en sus preocupaciones El dar información apropiada (personalizada) Obtener metas compartidas Retroalimentación y revisión

Educar a profesionales de la salud a mejorar su habilidad en comunicarse conduce a resultados mejores - incluyendo un aumento en la satisfacción del paciente, una salud mejor, y reducción del uso de los servicios médicos - y estos beneficios se pueden obtener sin aumentar el tiempo ni la frecuencia de las consultas. 24 Los estudios también han demostrado que los pacientes pueden ser entrenados para beneficiarse más en las consultas. Los pacientes son entrenados a cómo dar la información a los doctores de una manera más clara, con técnicas de información dirigidas, y los métodos de comprobación del la comprensión de la información dada por su medico obtuvieron mejoría significativa en el cumplimiento y en su salud general. 25

En la Consulta Inicial

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Al inicio de la consulta la persona con asma necesita la información sobre el diagnóstico y la información básica sobre los tipos de tratamiento disponibles, el análisis razonado para las intervenciones terapéuticas específicas que son recomendadas y las estrategias secundarias para evitar los factores que causan los síntomas del asma. Diversos dispositivos de inhalación pueden ser demostrados, y la persona con asma debe ser animada a participar en la decisión en cuanto a cuál es el más conveniente para él. Algunas de estos dispositivos y técnicas para su uso se ilustran en la página electrónica de GINA, (http://www.ginasthma.org). El criterio para la selección inicial del dispositivo para inhalar implican la evaluación de la disponibilidad y costo del dispositivo, las habilidades de la persona con asma, y las preferencias del profesional de salud y del paciente26-28. A los pacientes se les debe dar la oportunidad de expresar sus expectativas de su asma y de su tratamiento. Una valoración franca debe ser hecha de hasta dónde sus expectativas pueden o no pueden ser resueltas, y se debe establecer un común acuerdo sobre las metas específicas de la terapéutica. En la consulta inicial, la información verbal se debe complementar con información escrita o ilustrada29, 30a, sobre asma y su tratamiento. La página electrónica de GINA (http://www.ginasthma.org) contiene los materiales educativos para pacientes, así como accesos a varias páginas electrónicas del asma. La persona y su familia deben ser animadas a que anoten cualquier pregunta que se presente al leer esta información o como resultado de la consulta, y deben ser expresadas durante la consulta siguiente.

Planes Personales de Acción para el Asma

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Los planes personales de acción para tratar el asma ayudan a los pacientes a realizar cambios a su tratamiento en respuesta a cambios en su nivel de control del asma incluyendo síntomas y/o cambios en el flujo espiratorio máximo (flujo pico), de acuerdo con pautas predeterminadas escritas. 23, 31, 32 Los efectos fueron mayores donde la intervención implicó cada uno de los siguientes elementos: educación, auto-evaluación, revisión periódica, y auto-manejo dirigido utilizando un plan de acción de auto-manejo escrito (Evidencia A). Los pacientes experimentan de un tercio a dos tercios de reducción en las hospitalizaciones, visitas a emergencias, visitas no programadas al doctor para el asma, faltas al trabajo, e interrupción del sueño nocturno. Se ha estimado que la puesta en práctica de un programa automanejo en 20 pacientes previene 1 hospitalización, y una exitosa finalización del programa en 8 pacientes previene 1 visita al departamento emergencias. 16-18, 23 Las intervenciones menos intensivas que implican auto-manejo educacional pero no un plan escrito son menos eficaces15. La eficacia es similar sin importar si los pacientes se auto- ajustan sus medicamentos según un plan individual escrito, o cuando los ajustes del medicamento son hechos por un doctor15 (evidencia B). Así, los pacientes que no pueden emprender un auto-manejo dirigido pueden aún alcanzar la ventaja de un programa estructurado de la revisión médica periódica Ejemplos de planes de automanejo que se han recomendado se pueden encontrar en varias páginas electrónicas (UK National Asthma Campaign Plan, http://www.asthma.org.uk; International Asthma Management Plan “Zone System,” http://www.nhlbisupport.com/asthma/index.html; New Zealand “Credit Card” System, http://www.asthmanz.co.nz Un plan de asma para pacientes con asma controlada es mostrado en el Cuadro 4.1-3.

Seguimiento y Revisión

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Las consultas de seguimiento deben efectuarse en intervalos periodicos. En estas visitas, se discuten las preguntas del paciente, y se revisa cualquier problema con el asma y su tratamiento inicial. La técnica del dispositivo del inhalador debe ser revisada frecuentemente, y corregirse si es inadecuada. 33 Las consultas siguientes deben también incluir la comprobación de la adherencia del paciente al plan de medicamento y a las recomendaciones para reducir a la exposición a los factores de riesgo. Los síntomas (y cuando sea apropiado, determinaciones del flujo pico en el hogar) anotados en el diario también se repasan regularmente. Después de un período de entrenamiento inicial, la frecuencia del flujo pico en casa y la supervisión de los síntomas depende en parte de la severidad del asma del paciente. El plan escrito de auto-manejo y su comprensión también deben ser revisados. Los mensajes educativos se deben repasar y repetir o agregar en caso necesario.

Mejorando la adherencia (cumplimiento) Los estudios en adultos y en niños34 han demostrado que aproximadamente un 50% de ellos que están en un régimen terapéutico de largo plazo, fallan en tomar los medicamentos indicados en al menos parte del tratamiento. La No-adherencia se puede definir de una manera como la no utilización del tratamiento según lo convenido por el paciente y el profesional en salud. La No-adherencia se puede identificar por medio de un monitoreo de la prescripción, recuento del medicamento, o análisis de la droga, pero el nivel clínico es la mejor detección preguntando por la terapia de una manera que reconozca la probabilidad de una adherencia incompleta (e.g., “nosotros planeamos un plan de tratamiento, te importaría decirme que tan seguido realmente utiliza los medicamentos) Factores específicos de medicamentos y factores NO relacionados con medicamentos involucrados con la no-adherencia al tratamiento Cuadro 4.1.4 Cuadro 4.1-3 PLAN DE ACCIÓN ESCRITO PARA MANTENER EL CONTROL DE SU SU ASMA

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO Cada día toma ___________________________ Antes del ejercicio, toma _____________________

CUANDO AUMENTAR EL TRATAMIENTO Evalúe su Nivel de Control del Asma En la última semana ha tenido: Síntomas de asma durante el día más de 2 veces ? Si Actividades o ejercicio limitado por el asma? Se ha despertado de noche por el asma? La necesidad de usar su medicamento de rescate más de 2 veces? Si Si se está monitoreando flujo pico, flujo pico menos de________? Si Si contestó que SI a ¿ALGUNA? 3 o mas de estas preguntas, su asma esta SIN CONTROL y necesita pasar al siguiente paso del tratamiento No No No No Si Si No

COMO AUMENTAR EL TRATAMIENTO Aumentar su tratamiento de la siguiente manera: __________________________________________________________ [Escriba en el próximo tratamiento el paso aquí] Mantenga este tratamiento por ______________ días CUANDO LLAMAR EL DOCTOR. Llame a su doctor : Si usted no responde en …….días (especifique el número telefónico) ______________________________ [Línea opcional para instrucciones adicionales]

EMERGENCIA/ PERDIDA DE CONTROL SEVERA

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED ¸Si ud tiene cuadros graves de dificultad respiratoria, y puede hablar solo en frases entrecortadas, ¸Si ud tiene un ataque severo de asma y está asustado, ¸Si ud necesita su medicamento de rescate más de cada 4 horas y está aumentando. 1. Tome [Medicamento de Rescate] 2to 4 puffs 2. Tome ____mg de glucocorticosteroides oral 3. Busque ayuda médica 4. Continué usando su _________[medicamento de rescate] hasta que tenga ayuda médica.

Cuadro 4.1-4. Specific drug and non-drug factors involved in non-adherence are listed in Figure 4.1-4.

Figure 4.1-4. Factores que intervienen en la no adherencia Factores en los medicamentos Dificultades con los dispositivos para inhalar Regimenes dificiles (e.g., cuatro veces al día o drogas múltiples) Efectos secundarios Costo del medicamento No le gusta el medicamento Farmacias distantes Factores no relacionados con los medicamentos Desconocimiento o falta de instrucciones Miedo a las efectos secundarios

Insatisfacción con los profesionales del cuidado de la Miedos y preocupaciones sin expresar/sin discutir Expectativas inapropiadas Pobre supervisión, entrenamiento o seguimiento Enojo por la enfermedad o su tratamiento Subestimación sobre la severidad Factores Culturales Estigmatización Indiferencia o complacencia Actitudes negativas Factores Religiosos

Automanejo en Niños 1-145

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Los niños con asma (con la ayuda de sus padres) también necesitan saber manejar su enfermedad. Las intervenciones educativas simples (diseñadas para enseñar habilidades de auto-manejo) entre los niños admitidos en el hospital con asma han demostrado reducir perceptiblemente el número de re-admisiones y la morbilidad 13 Una revisión sistemática encontró que los programas educativos para el auto-manejo del asma en niños y los adolescentes condujeron a la mejoría en la función pulmonar y la sensación de autodominio, se redujo el ausentismo escolar, el número de días con actividad restringida, y el número de visitas al departamento de emergencia13. LA EDUCACION DE OTROS La educación del público en general sobre asma es provechosa ya que les permite reconocer los síntomas del asma y sus consecuencias, y anima a aquellos con asma a que busquen atención médica y sigan su programa de auto-manejo del asma. El mayor conocimiento sobre la enfermedad también es probable que reduzca las sensaciones de la estigmatización y ayude a disipar ideas falsas, especialmente con respecto al estigma psicológico, que puede existir sobre esta condición. El consejo específico sobre el asma y su manejo se deben ofrecer a profesores de escuela y a instructores de educación física, varias organizaciones producen los materiales para este propósito. Es también provechoso que los empleados tengan acceso a un consejo claro sobre el asma. La mayoría de los trabajos son adecuados para los que tienen asma como para los que no, pero puede haber algunas circunstancias donde sea necesaria la precaución.

Capitulo 4. Manejo del Asma y Programa Preventivo COMPONENTE 2: IDENTIFICAR Y REDUCIR LA EXPOSICIÓN A LOS

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED FACTORES DE RIESGO Puntos Relevantes: • La intervención farmacológica para tratar el asma es altamente efectiva controlar los síntomas y mejorando la calidad de vida. Sin embargo, las medidas para prevenir su evolución, síntomas y exacerbaciones con la eliminación o disminución a la exposición de los factores de riesgo deberían ser implementados donde sea posible. Hasta este momento, pocas medidas pueden ser recomendadas para la prevención del asma debido a que el desarrollo de la enfermedad es complejo y no totalmente entendido Las exacerbaciones del asma pueden ser causadas por una variedad de factores de riesgo, a veces denominados “disparadores”, como las alergias, infecciones virales, medicinas y contaminantes ambientales. Reduciendo la exposición del paciente a los factores de riesgo, puede ayudar a mejorar el control del asma así como reducir la necesidad de medicamentos. La identificación temprana de sensibilizantes ocupacionales y alejar a los pacientes sensibilizados de cualquier futura exposición son aspectos importantes del manejo del asma ocupacional.

• •

INTRODUCCION Aunque la intervención farmacológica para tratar el asma establecida es altamente eficaz en el control de los síntomas y mejorando la calidad de la vida, las medidas de prevenir el desarrollo del asma, sus síntomas del asma, y las exacerbaciones evitando o reduciendo la exposición a los factores de riesgo se deben de efectuar donde siempre sea posible1. Hasta este momento, pocas medidas pueden ser recomendadas para la prevención del asma porque el desarrollo de la enfermedad es complejo y relativamente poco entendida. Esta área es un tema de intensa investigación, pero hasta que se desarrollan tales medidas los esfuerzos de la prevención deben centrarse sobre todo en la prevención de los síntomas y de los ataques del asma. PREVENCIÓN DEL ASMA

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Las medidas para prevenir el asma deben dirigirse a la prevención de la sensibilización alérgica (es decir, el desarrollo de atopía, que es probable que sean las más relevantes prenatalmente y perinatalmente), y la prevención del desarrollo del asma en la gente sensibilizada. Con excepción de evitar la exposición del tabaco en el útero y después del nacimiento, no hay intervenciones probadas y completamente aceptadas, de que previenen o disminuyen la carga del asma. La sensibilización alérgica puede ocurrir prenatalmente2, 3. En la actualidad no hay suficiente información con relación a la dosis antigénica ni al tiempo de exposición al antígeno que nos permita justificar una intervención en este periodo, y ninguna estrategia se puede recomendar para prevenir la sensibilización alérgica prenatalmente. La indicación de una dieta de eliminación antigénica en una mujer de alto riesgo durante el embarazo es poco probable que reduzca substancialmente su riesgo de dar a luz a un niño atópico4. Por otra parte, tal dieta puede tener un efecto nocivo en la nutrición materna y/o fetal. El papel de la dieta, particularmente el seno materno, en lo referente al desarrollo del asma se ha estudiado extensamente y, revela que generalmente los lactantes que se alimentaron con fórmulas de leche de la vaca intacta o proteína de soya comparada con leche materna, tienen una incidencia más alta de sibilancias en la niñez temprana5. El amamantamiento exclusivo durante los primeros meses después del nacimiento se asocia a incidencias más bajas del asma durante la niñez6.

La “hipótesis de la higiene” del asma, aunque polémica, ha llevado a sugerir que las estrategias para prevenir la sensibilización alérgica deben centrarse o re-dirigir la respuesta inmune de lactantes hacia un tipo no alérgica o Th1, o en la modulación de las células T reguladoras7, pero tales estrategias continúan en el contexto de la hipótesis y requieren una investigación más profunda. El papel de los probióticos en la prevención de la alergia y del asma son también confusos8.

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La exposición al humo del tabaco se asocia prenatalmente y postnatalmente a efectos con daños comprobables, incluyendo efectos sobre el desarrollo9 del pulmón y un mayor riesgo de desarrollar enfermedades sibilantes en la niñez10. Aunque hay poca evidencia que el tabaquismo activo parte del madre durante el embarazo tiene un efecto sensibilizante alergenico11., el tabaquismo pasivo aumenta el riesgo de la sensibilización alérgica en los niños11,12. El tabaquismo en la madre, prenatal y postnatal son problemáticos13. Por lo tanto, las mujeres embarazadas y los padres de niños jóvenes deben ser aconsejados no fumar (evidencia B).

Una vez que haya ocurrido la sensibilización alérgica, teóricamente todavía hay oportunidades de prevenir el desarrollo del asma. Si los antihistamínicos H1 14,15 o inmunoterapia alergénico-específica16,17 pueden o no prevenir el desarrollo del asma en los niños que tienen otras enfermedades atópicas, se mantiene todavía en investigación, por lo que su amplia recomendación en la práctica clínica es limitada. PREVENCIÓN DE LOS SÍNTOMAS Y ATAQUES DEL ASMA Las exacerbaciones del asma se pueden causar por una variedad de factores de riesgo, denominados a veces como “disparadores,” incluyendo los alergenos, las infecciones virales, los agentes contaminantes ambientales, los alimentos, y las drogas. Reduciendo la exposición de un paciente a algunos de estos factores de riesgo (ej.: dejar de fumar, reducir el tabaquismo pasivo o indirecto, reduciendo o eliminando la exposición a los agentes ocupacionales conocidos como causantes de síntomas, y evitando los alimentos/aditivos/las drogas conocidas por causar síntomas), mejoran el control del asma y reducen la necesidad de medicamentos. Para otros factores de riesgo (e.g., los alergenos, infecciones virales y los agentes contaminantes), las medidas razonables para evitar estos factores deben ser recomendadas. Debido a que muchos pacientes asmáticos reaccionan a múltiples factores que son ubicuos en el ambiente, su eliminación es totalmente impráctica y muy limitante para el

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED paciente. Así, los medicamentos para mantener control del asma tienen un papel importante porque los pacientes son a menudo menos sensibles a estos factores de riesgo cuando su asma está bajo buen control.

Alergenos Intra-domiciliarios Entre la amplia variedad de fuentes de alergenos en viviendas humanas están los ácaros domésticos, animales con pelo, cucarachas, y hongos. Sin embargo, hay una evidencia conflictiva con relacion a que medidas para crear un ambiente hipo-alergénico en los hogares de los pacientes y de reducir la exposición a los alergenos intra-domiciliarios son eficaces para la reducción de los síntomas18, 19 del asma. La mayoría de las intervenciones aisladas han fallado en obtener una suficiente reducción de la carga alergénica que conduzca a una mejora clínica18, 19. Es probable que ninguna intervención obtenga suficientes ventajas para conveniente desde el punto de vista de costo-beneficio. Sin embargo, entre niños de áreas urbanas con asma atópica, una intervención individualizada y enfocada en el hogar, redujo la exposición a los alergenos intra-domiciliarios y la morbilidad asociada al asma18, 19. Son necesarios los estudios con mayor impacto y mejor diseñados de las estrategias combinadas de la reducción alergénica en grandes grupos de pacientes.

Ácaros domésticos. La alergia doméstica del ácaro es un problema de salud universal23. Debido a que los ácaros viven y se desarrollan en muchos sitios a través de la casa, son difíciles de reducir e imposible erradicar. No hay una medida segura para reducir la exposición al antígeno del ácaro, y los métodos químicos y físicos dirigidos a reducir la exposición a los alergenos del ácaro del polvo de la casa no son eficaces en la reducción de síntomas del asma en los adultos19, 24-26 (Evidencia A). Un estudio demostró una cierta eficacia en el forrado del colchón al reducir la hiperreactividad de la vía aérea en los niños27 (Evidencia B). Un abordaje integral incluyendo métodos de barrera, eliminación del polvo, y la reducción de los microambiente favorables para los ácaros puede ser propuesto, aunque su eficacia en la reducción de síntomas se confirmado

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED solo en poblaciones de bajo nivel socio-económico con una exposición ambiental definida (Evidencia B), no se puede hacer una recomendación para su uso generalizado (Figura 4.2-1).

Figura 4.2-1: Efectividad de las medidas que evitan los Alérgenos Intra-domiciliarios* Evidencia en el Evidencia de beneficio efecto de los clínico Medida niveles alergénicos r los alergenos del ácaro del polvo Forrado del colchón con cubiertas impermeables Lavado de ropa de cama en ciclos calientes (55-60oC) Reemplazo de alfombras por piso duro Acaricidas y/o ácido tánico Minimizar los objetos que acumulan polvo Aspiradoras con filtros HEPA y bolsas de doble grosor Remover, lavar con agua calientes congelar los juguetes suaves. r los alergenos de las mascotas Remover el gato/perro de la casa Mantener las mascotas fuera de las habitaciones Purificadores de Aire con filtros HEPA Lavado de mascotas Remplazar alfombras por pisos de linoleo o Madera Aspiradoras con filtros HEPA y bolsas de doble grosor *Adaptado de la referencia24. Débil Débil Poca Débil Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Poca Poca Poca Débil Ninguna Débil Ninguna Ninguna (adultos) Poca(niños) Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna

Animales con pelo. La eliminación completa de los alergenos de mascotas es imposible, pues los alergenos son ubicuos y se pueden encontrar en muchos ambientes fuera del hogar28, incluyendo las escuelas29, el transporte público, y de los edificios libres de

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED gatos30. Aunque el retiro de tales animales del hogar se promueva, aun después de la remoción permanente del animal pueden pasar muchos meses antes de que disminuyan los niveles31 (cuadro 4.2-1) del alergeno y la eficacia clínica sigue sin comprobarse.

Cucarachas. Las medidas de eliminación para las cucarachas incluyen la destrucción de los ambientes propicios (tapando o sellando grietas en paredes o pisos, controlando la humedad y reduciendo el acceso a los restos de alimentos), restringiendo el acceso (fuentes de la entrada por ejemplo alrededor del papel tapiz y puertas), el control químico, y trampas. Sin embargo, estas medidas son parcialmente eficaces en eliminar los alergenos residuales32 (Evidencia C). Hongos. Las exacerbaciones de asma se han asociado a la exposición a hongos y el número de esporas puede reducirse removiendo o limpiando los objetos que los contengan 33. En climas tropicales y subtropicales los hongos pueden crecer en las paredes de las casas debido a la humedad, para evitarlo, las paredes se deben embaldosar y limpiar frecuentemente. Los aires acondicionados (refrigeraciones) y deshumidificadores pueden usarse para reducir la humedad en menos del 50 por ciento, y para eliminar esporas grandes, sin embargo el uso de refrigeraciones y el sellado de ventanas se ha relacionado con un aumento en los los alergenos de los hongos y de ácaros del polvo casero

Alergenos Externos Los alergenos del exterior tales como los pólenes y hongos son imposibles evitar totalmente. La exposición puede ser reducida cerrando ventanas y puertas, manteniéndose adentro cuando los niveles de polen y hongos sean elevados, y usando el aire acondicionado si es posible. Algunos países utilizan la radio, la televisión, y el Internet para proporcionar la información en niveles de alergenos ambientales. El impacto de éstas medidas es difícil de determinar.

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Agentes contaminantes intra-domiciliarios La medida más importante para controlar los contaminantes intra-domiciliarios del aire es evitar el tabaquismo pasivo y activo. El tabaquismo pasivo o indirecto aumenta la frecuencia y la severidad de síntomas en niños con asma. Los padres de niños con asma deben ser aconsejados no fumar y no permitir el fumar en cuartos de su uso de los niños. Además de síntomas de aumento del asma y de causar limitaciones a largo plazo en la función de pulmón, el tabaquismo activo reduce la eficacia los glucocorticosteroides inhalados y sistémicos34, 35 (evidencia B) y la eliminación del tabaquismo debe ser vigorosamente recomendado a todos los pacientes con asma que fumen.

Otros agentes contaminadores de interiores importantes del aire incluyen partículas respirables tales como óxido nítrico, óxidos del nitrógeno, monóxido de carbono, bióxido de carbono, dióxido de sulfuro, formaldehído, y nítricos biológicos (endotoxina)36. Sin embargo, la eficacia de métodos para controlar o prevenir la exposición a estos agentes contaminadores, tales como los hornos al aire libre, y el mantener adecuadamente los sistemas de calentamiento, no se han evaluado y puede ser costosa (Evidencia D).

Agentes contaminantes Extra-domiciliarios Varios estudios han sugerido que los agentes contaminadores extra-domiciliarios agravan los síntomas del asma, posiblemente teniendo un efecto aditivo con la exposición alergénica. Los brotes de exacerbaciones del asma han demostrado el aumento en la relación a los niveles crecientes de la contaminación atmosférica, y éste puede estar relacionado en los niveles del agente contaminador o a los alergénicos específicos los cuales sensibilizan a los individuos39-41. La mayoría de los estudios epidemiológicos demuestran una asociación significativa entre los agentes contaminantes del aire tales como ozono, los óxidos del nitrógeno, los aerosoles ácidos, y partículas de materia-y los síntomas o las exacerbaciones del asma. En ocasiones, el clima y las condiciones atmosféricas favorecen el desarrollo de las exacerbaciones del asma por diferentes mecanismos. Esto puede incluir el polvo y la contaminación, aumento de alergenos

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED respirables y/o variación de la temperatura/humedad. El evitar las condiciones ambientales desfavorables es generalmente innecesario para los pacientes con asma controlada. Para los pacientes con asma difícil de controlar, los pasos prácticos a tomar durante condiciones ambientales desfavorables incluyen evitar actividad física intensa en clima frío, humedad baja, o la alta contaminación atmosférica, evitando fumar y cuartos llenos de humo, y permanecer dentro de un ambiente con aire acondicionado.

Exposiciones Ocupacionales La identificación temprana de sensibilizantes ocupacionales y el retiro de pacientes sensibilizados de cualquier exposición adicional son aspectos importantes del manejo del asma ocupacional (Evidencia B). Una vez que un paciente se haya sensibilizado a un alergénico ocupacional, el nivel de la exposición necesario para inducir síntomas puede ser extremadamente bajo, y las exacerbaciones que resultan llegan a ser cada vez más severas. Las tentativas de reducir la exposición ocupacional han sido acertadas especialmente en ajustes industriales, y algunos sensibilizadores potentes, tales como el frijol de la soya, han sido substituidos por las sustancias menos alergénicas42 (Evidencia B). La prevención de la sensibilización del látex ha sido hecha posible por la producción de los guantes hipoalérgicos, que son libres de talco y tienen un contenido más bajo de alergénicos43, 44 (Evidencia C). Aunque son más costosos que los guantes tradicionales, mejores en relación costo-beneficio.

Comida y sus aditivos La alergia producida por los alimentos como factor de la exacerbación para el asma es infrecuente y ocurre sobre todo en niños pequeños. La eliminación del alimento no debe ser recomendada antes de que la alergia se haya demostrado claramente (generalmente por pruebas de provocación orales). Cuando se demuestra la alergia al alimento, la eliminación del alergeno del alimento puede reducir las exacerbaciones del asma (Evidencia D).

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Los sulfitos (los conservadores comunes del alimento y de las medicinas encontradas en los alimentos tales como las patatas procesadas, camarón, las frutas secas, la cerveza, y el vino) se han relacionado frecuentemente en causar exacerbaciones severas del asma pero la posibilidad de una reacción depende la la naturaleza del alimento, el nivel de sulfito residual, sensibilidad del paciente, la forma del sulfito residual, y el mecanismo de la reacción inducida por los sulfitos ocasionales. Deben ser evitados por los pacientes sensibles. El papel de otras sustancias dietéticas, incluyendo el color amarillo artificial o tartrazina, el benzoato, y el glutamato monosódico en las exacerbaciones de asma es probablemente mínimo

Medicamentos

Algunas medicaciones pueden exacerbar el asma. La aspirina y otros anti-inflamatorios no-esteroideos pueden causar exacerbaciones severas y se deben evitar en pacientes con una historia de reaccionar a estos medicamentos47. Los beta bloqueadores orales o intraoculares pueden exacerbar el broncoespasmo y si son utilizadas por los pacientes con el asma, la supervisión muy cercana del médico es esencial (Evidencia A). Vacunas para la Influenza Los pacientes con asma moderada o severa deben ser aconsejados a aplicarse la vacuna de la gripe cada año49 o por lo menos cuando la vacunación a la población en general se aconseje. Sin embargo, la vacunación rutinaria de la gripe de los niños50 y de los adultos51 con asma no parece protegerlos contra exacerbaciones del asma o mejorar el control de la enfermedad. Las vacunas de la gripe se asocian a pocos efectos secundarios, y son seguras de administrar a los adultos y a los niños asmáticos mayores a la edad de 3 años, incluyendo aquellos con asma de difícil control 52. Hay datos que sugieren que la vacunación intranasal se puede asociar a una incidencia creciente de las exacerbaciones del asma en niños menores de 3 años53.

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Obesidad Los aumentos en el índice de la masa corporal (IMC) se han asociado con un aumento en la incidencia de asma, aunque los mecanismos detrás de esta asociación no son claros54. La pérdida de peso en pacientes obesos con asma ha demostrado que mejora la función pulmonar, síntomas, morbilidad, y el estado de salud55. Stress Emocional La tensión emocional puede llevar a las exacerbaciones del asma, sobre todo porque las expresiones extremas de reír, del llanto, de la cólera, o del miedo pueden conducir a la hiperventilación y a la hipocapnea que pueden causar constricción en la vía aérea56, 57. Los ataques del pánico, que son raros pero no excepcionales en algunos pacientes con asma, tienen un efecto similar58, 59. Sin embargo, es importante observar que el asma no es una enfermedad psicosomática.

OTROS FACTORES QUE PUEDEN EXACERBAR EL ASMA La rinitis, la sinusitis, y la poliposis se asocian con frecuencia al asma, y el tratamiento de cada uno de estas condiciones da lugar a menudo a la mejora del asma. Por ejemplo, hay evidencia indirecta que la sinusitis bacteriana puede tener un papel en exacerbaciones del asma, porque el tratamiento antibiótico de la sinusitis bacteriana ayuda a reducir la severidad del asma. Sin embargo, la sinusitis y el asma pueden coexistir simplemente. Aparte de sinusitis, hay poca evidencia que las infecciones bacterianas pueden exacerbar asma. El reflujo gastroesofagico puede exacerbar asma, especialmente en niños, y el asma mejora a veces cuando el reflujo se corrige61, 62. Muchas mujeres se quejan de que su asma empeora en el momento de la menstruación, y las exacerbaciones premenstruales han sido documentadas63. Igualmente, el asma puede mejorar, empeorarse, o permanecer sin cambiar durante el embarazo64. CAPÍTULO 4. MANEJO DEL ASMA Y PROGRAMA DE PREVENCIÓN 1-156

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COMPONENTE 3: EVALUACIÓN, TRATAMIENTO Y MONITOREO DEL ASMA PUNTOS CLAVES • El objetivo del tratamiento del asma es el alcanzar y mantener un control clínico, que puede lograrse en la mayoría de los pacientes con intervención farmacológica estratégica desarrollada en conjunto entre pacientes/familiares y el doctor. El tratamiento deberá ser iniciado y ajustado en un ciclo continuo dirigido por el estado de control de los pacientes. Si el asma no es controlada con el tratamiento actual, éste tendrá que aumentarse hasta lograr el control deseado. Cuando se logra mantener el control, el tratamiento se podrá disminuir. En pacientes con asma persistente sin tratamiento, éste deberá iniciarse en el nivel 2, o, si es muy sintomático (no controlado), en el nivel 3. Todos los pacientes con asma persistente requieren uno o más medicamentos controladores (niveles del 2 al 5). En cada nivel de tratamiento, los medicamentos de alivio (rescate) se deben administrar para el alivio rápido de los síntomas según sea requerido. El monitoreo continuo es esencial para mantener el control y para reducir el nivel y la dosis del tratamiento, minimizando el costo y maximizando la seguridad.

• •

INTRODUCCIÓN El objetivo del tratamiento para el asma es alcanzar y mantener un control clínico, que puede lograrse en la mayoría de los pacientes con una intervención farmacológica estratégica desarrollada en conjunto entre pacientes/familiares y el doctor. A cada paciente se le asigna a uno de los cinco niveles o pasos de tratamiento dependiendo del nivel actual de control y tratamiento; y a su vez el tratamiento es ajustado en un ciclo continúo guiado por el estado de control de la enfermedad. Esto involucra un ciclo continuo de:

• Evaluación del Control del Asma 1-157

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED • Tratamiento para Lograr el Control • Monitoreo para Mantener el Control En esta sección, el ciclo es descrito para el tratamiento del asma crónica. El tratamiento para las exacerbaciones se detalla en la sección 4. EVALUACIÓN DEL CONTROL DEL ASMA Cada paciente deberá ser evaluado para establecer su régimen actual de tratamiento, su cumplimiento o adherencia al tratamiento actual, y su nivel del control del asma. Un esquema simplificado para reconocer un estado controlado, parcialmente controlado o no controlado del asma en una semana determinada se muestra en la Figura 4.3-1. Varias medidas de control compuestas han sido desarrolladas y están siendo validadas para distintas aplicaciones, incluyendo para el uso de diarios para evaluar el estado del control de sus pacientes de asma. Estos pueden también ser utilizados para la autoevaluación como parte del plan de acción de los pacientes. (Ejemplos incluyen el Examen de Control del Asma2, Cuestionario de Control del Asma3-5 y el Cuestionario de Evaluación de la Terapia del Asma6). Una exacerbación es considerada como una severa pérdida de control y rápidas medidas, descritas en la sección 4, deben ser tomadas para retomar el control. Figura 4.3-1. Niveles de Control del Asma Característica Controlada ( todos los siguientes) Parcialmente Controlada (Cualquier medida presente en una semana) Dos o mas/semana Alguna Alguna Dos o mas/semana No controlada

Síntomas en horas del día Limitación de Actividades Síntomas nocturnos, se despierta Necesidad de rescate / “Tratamiento de Alivio”

Ninguna ( dos o menos por semana) Ninguna Ninguna Ninguna ( dos o menos veces por semana)

Tres o más características de Parcialmente Controlada por semana

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Función Pulmonar (PEF o FEV1) ++ Normal o casi-normal < 80% predicho o el mejor personal (si se conoce) Exacerbaciones Una en una semana + *Ante cualquier exacerbación debe procederse a revisar el plan de manejo para asegurarse que es adecuado. + Por definición una exacerbación en cualquier semana hace que esa semana sea de asma no controlada ++ La función pulmonar no será medida confiable en niños de 5 años y menores. TRATAMIENTO PARA LOGRAR EL CONTROL Ninguna Una o más por año *

El actual nivel de control del asma del paciente y el tratamiento actual determinan la selección del tratamiento farmacológico. Por ejemplo, si el asma no es controlada en el régimen de tratamiento actual, éste deberá aumentarse hasta que se logre el control. Si el control se mantiene por lo menos por tres meses, el tratamiento puede disminuirse, con el afán de establecer el más bajo nivel y dosis del tratamiento que mantiene el control (ver abajo, Monitoreo para Mantener el Control). Si el asma es parcialmente controlada, se debe considerar el incremento en el tratamiento, dependiendo de otras opciones disponibles (aumentando la dosis o tratamiento adicional), considerando también el costo y la seguridad, y el nivel de satisfacción del paciente con el nivel de control logrado. El esquema presentado en la Figura 4.3-2 esta basado en esos principios, pero el rango y secuencia de los medicamentos utilizado en cada escenario clínico varía dependiendo de la disponibilidad local (por el costo u otras razones), aceptabilidad y preferencia. Niveles o Pasos de Tratamiento para Lograr el Control La mayoría de los medicamentos disponibles para los pacientes de asma, cuando se comparan con medicamentos usados en otros padecimientos crónicos, tienen radios terapéuticos extremadamente más favorables. 1-159

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Cada nivel o paso de tratamiento representan opciones de tratamientos que son similares en eficacia. Los niveles o pasos del 1 al 5 proveen opciones de mayor eficacia l, excepto talvez para el nivel 5 donde existen factores de disponibilidad, seguridad y costo influyen en la selección del tratamiento. El nivel 2 es el nivel inicial para los pacientes nuevos con síntomas de asma persistente. Si los síntomas en las consultas iniciales sugieren que el asma esta poco controlada (Figura 4.3-1), el tratamiento inicial puede iniciarse en el nivel o paso 3. En cada nivel o paso de tratamiento, los medicamentos de alivio o rescate (broncodilatadores de acción rápida) deben ser administrados para el alivio de los síntomas del asma en un menor tiempo. Estos pueden ser de acción corta o prolongada. Sin embargo, el uso regular de medicamentos de alivio o rescate sugiere un cuadro de asma no controlada, y además indican que el tratamiento de control debe aumentarse. Por eso, reducir o eliminar la necesidad de tratamiento de rescate es un objetivo importante e indica una medida del éxito del tratamiento.

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Para los niveles o pasos del 2 al 5, existe una variedad de medicamentos de control disponibles.

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Paso 1: Medicamentos de Alivio (rescate) según sea requerido El tratamiento en el paso 1 (nivel 1) con un medicamento de rescate cuando sea requerido se reserva para paciente no tratados con síntomas diurnos ocasionales: tos, sibilancias, disnea que ocurre 2 o menos veces por semana o con menor frecuencia, si los síntomas ocurren en la noche son de corta duración (de pocas horas) comparable con el asma controlada. (fig 4.3-1) Entre los episodios, el paciente está asintomático con una función pulmonar normal y no se despierta de noche. Cuando los síntomas son más frecuentes y/o empeoran en forma periódica , los pacientes requieren un controlador en forma regular (ver Paso 2 o mayor en adición a la terapia con un medicamento de rescate cuando sea necesario 111-113 ( Evidencia B). Para la mayoría de los pacientes en el paso 1, el uso de inhaladores de acción rápida _2-agonista para el alivio de síntomas es el preferido114 (Evidencia A). Un anticolinérgico inhalado, _2agonistas orales de corta acción, o teofilina de corta acción pueden ser considerados como alternativas a pesar de que tienen un lento inicio de acción y un alto riesgo de efectos secundarios (Evidencia A). Broncoconstricción inducida por el ejercicio. La actividad física es una causa importante de síntomas asmáticos para la mayoría de los pacientes con asma, y para algunos de ellos es la única causa. Sin embargo, la broncoconstricción inducida por el ejercicio a menudo indica que el asma del paciente no se encuentra bien controlada, y el aumento de la dosis del controlador generalmente resulta en la reducción de los síntomas relacionados al ejercicio. Para aquellos pacientes que todavía continúan presentando broncoconstricción inducida por el ejercicio aunque mantengan un buen control del asma, y para aquellos en los que la broncoconstricción inducida por el ejercicio es la única causa de la manifestación del asma, los inhaladores _2-agonistas de acción rápida (corta o larga duración) utilizados antes del ejercicio o para aliviar los síntomas que se generen después del ejercicio, es el tratamiento preferido115. Un modificador de leucotrienos116 o cromonas117 son una

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED alternativa a escoger (Evidencia A). El entrenamiento y suficiente calentamiento también reducen la incidencia y la severidad de la broncoconstricción inducida por el ejercicio118119

(Evidencia B).

Nivel 2 ( Paso 2): Medicamentos de alivio o rescate más un único controlador En el nivel o paso 2 al 5 combinar un medicamento de rescate cuando sea necesario con un medicamento controlador utilizado de manera regular. En el nivel o paso 2, los glucocorticosteroides inhalados en bajas dosis, son el tratamiento controlador preferido inicial para el asma en pacientes de todas las edades119-120 (Evidencia A). Las dosis equivalentes de glucocorticosteroides inhalados, algunas de las cuales se administran una vez por día, se muestran en la Figura 3.1 para adultos y en la Figura 3.4 para niños de a 5 años y menores. Los medicamentos controladores alternativos incluyen los modificadores de leucotrienos
121-123

(Evidencia A) particularmente para pacientes incapaces de utilizar

glucocorticosteroides inhalados, o quienes experimentan efectos secundarios como disfonía debido a la utilización de glucocorticosteroides inhalados y aquellos con rinitis alérgica concomitante. 124-125(Evidencia C). Otras opciones están disponibles pero no son recomendadas para uso rutinario como controladores de primera línea en el nivel 2. Las teofilinas de acción prolongada tienen únicamente una eficacia débil anti-inflamatoria y de control 126-130 (Evidencia B) y es comúnmente asociada a una amplia variedad de efectos secundarios desde triviales hasta intolerables 131-132. Las cromonas (nedocromil sódico y cromoglicato sódico) tienen comparativamente una eficacia baja, pero un perfil favorable debido a su seguridad 133-136 (Evidencia A). Nivel o Paso3: Medicamentos de alivio (rescate) uno o dos controladores

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED En el nivel o paso 3, una opción recomendada para los adolescentes y los adultos es combinar una dosis baja de glucocorticosteroides inhalados con un _2-agonista de acción prolongada, ya sea como mono componentes o en una combinación de un dispositivo para inhalar137-144 (Evidencia A). Debido a que existe un efecto aditivo en la combinación, una dosis más baja de glucocorticosteroides es usualmente suficiente, y requieren solo ser incrementados si el control no se alcanza dentro de 3 o 4 meses (Evidencia A). El _2-agonista de acción prolongada formoterol quien tiene un rápido inicio de acción cuando se utiliza solo145-148 o en combinación inhalada con budesonide149-150 ha mostrado ser tan efectivo como la utilización de un _2-agonista de acción corta en una exacerbación de asma aguda. Sin embargo, su uso como monoterapia para ser utilizado como medicamento de rescate no se recomienda dado que siempre debe usar en asociación con un glucocorticosteroide inhalado. Para todos los niños pero particularmente aquellos de 5 años o menores, la terapia combinada ha sido menos estudiada y la adición de un _2-agonista de acción prolongada puede no ser tan efectiva como incrementar la dosis de glucocorticosteroides inhalados en reducir las exacerbaciones. 151,152,153. Sin embargo, la interpretación de algunos estudios es problemática y no todos los niños recibieron conjuntamente los glucocorticosteroides inhalados152-153 Si la combinación de inhaladores que contienen formoterol y budesonide es seleccionada, esta puede ser usada tanto para el rescate y para el mantenimiento. Esta propuesta ha demostrado reducciones substanciales en las exacerbaciones y mejora en el control del asma en adultos y adolescentes en tratamientos de bajas dosis de tratamiento 154-157 (Evidencia A). El hecho de utilizar esta propuesta con otras combinaciones de controladores y aliviadores requiere un estudio más profundo. Otra opción para adultos y niños es la de incrementar una dosis baja a una dosis moderada de glucocorticosteroides inhalados104,159-161 (Evidencia A). Esta es la opción preferida en niños158.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Para los pacientes de todas las edades con dosis medias o altas de glucocorticosteroides inhalados con dispositivo presurizados de dosis medida, el uso de un espaciador para administrar el medicamento inhalado es recomendado para mejorar la entrada en las vías aéreas, y reducir los efectos secundarios orofaringeos y disminuir la absorción sistémica162-164 (Evidencia A). Las otras opciones que podrían ser consideradas en el Nivel o paso 3 son las de combinar glucocorticosteroides inhalados en bajas dosis con modificadores de leucotrienos166-173 (Evidencia A) o con teofilina de liberación lenta a dosis bajas.129 (Evidencia B). Estas opciones no han sido bien estudiadas en niños de 5 años y menores Nivel 4: Medicamentos de alivio (rescate) más dos o más controladores La selección del tratamiento en el Nivel o paso 4 depende de lo escogido en los niveles 2 y 3. Sin embargo, el orden en el cual los medicamentos adicionales deben ser agregados es basado, tanto como sea posible, sobre evidencia de su eficacia relativa en ensayos clínicos. En la medida de lo posible, los pacientes que no son controlados con tratamientos del Nivel o Paso 3, deben ser referidos a un profesional médico con experiencia en el manejo del asma para una investigación de diagnósticos alternativos y/o causas de asma refractaria de tratamiento. El tratamiento preferido en el Nivel o Paso 4 es el combinar una dosis de moderada a alta de glucocorticosteroides inhalados con un _2-agonista inhalado de acción prolongada. En la mayoría de los pacientes, el incremento de dosis de moderada a alta de los glucocorticosteroides inhalados provee relativamente poco beneficio adicional104,159-161,174 (Evidencia A), y las dosis altas es recomendada inicialmente únicamente en períodos de prueba de 3 a 6 meses cuando el control no puede ser alcanzado con dosis moderadas combinadas con _2-agonistas de acción prolongada, y un tercer controlador (por ejemplo, un modificador de leucotrienos o teofilina de acción prolongada)130,175 (Evidencia B). El uso prolongado de altas dosis de glucocorticosteroides inhalados son también asociados con el incremento de potenciales efectos adversos. En medianas y altas dosis, dos tomas por día son necesarias para la mayoría pero no todos los glucocorticosteroides176

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED inhalados (Evidencia A). Con la budesonide la mejoría puede lograrse con dosis más frecuentes (cuatro veces al día) 177 ( Evidencia B) (Refierase a la Figura 3-1 para adultos y la Figura 3-4 para niños menores a 5 años para las recomendaciones de dosis y frecuencia de dosis con diferentes glucocorticosteroides inhalados.) Los modificadores de leucotrienos como complemento al tratamiento de moderadas a altas dosis de glucocorticosteroides inhalados han demostrado que proveen beneficio (Evidencia A), pero menos que el conseguido con el _2-agonistas de acción prolongada165-169,175,178 (Evidencia A). El agregar teofilina de liberación lenta a una baja dosis puede también proveer beneficio al utilizarla con dosis de moderadas a altas de glucocorticosteroides inhalados y _2-agonistas de acción prolongada (Evidencia B). Nivel 5: Medicamentos de alivio más controladores adicionales. El agregar glucocorticosteroides orales a otros medicamentos de control está asociado a efectos secundarios graves (Evidencia A) pero puede ser efectivo (Evidencia D) y deben ser considerados únicamente si el asma del paciente se mantiene gravemente no controlada con los medicamentos de Nivel o Paso 4, con la limitación diaria de actividades y exacerbaciones frecuentes. A los pacientes se les debe aconsejar acerca de los potenciales efectos secundarios y todos los otros tratamientos alternativos deben de ser considerados. El agregar tratamiento anti-IgE a otros medicamentos de control ha demostrado mejorar el control del asma alérgica cuando este control no se ha obtenido con combinaciones de otros controladores incluyendo altas dosis de glucocorticosteroides orales o inhalados63-68 (Evidencia A). Tratamiento y mantenimiento del Control Cuando el control del asma se ha conseguido, el monitoreo continuo es esencial para mantener el control y establecer el Nivel y dosis o pasos más bajos del tratamiento necesarios para minimizar el costo y maximizar la seguridad del tratamiento. Por otra parte, el asma es una enfermedad variable, y el tratamiento tiene que ser ajustado

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED periódicamente en respuesta a la pérdida de control indicado por el deterioro de los síntomas o el desarrollo de alguna exacerbación. El control del asma debe ser monitoreado por el médico y preferiblemente también por el paciente en intervalos regulares utilizando ya sea un esquema simplificado como se muestra en la Figura 4.3-1 o con medidas válidas de control. La frecuencia de las visitas y evaluaciones dependen de la severidad clínica inicial del paciente, así como su entrenamiento y confianza en participar como parte del control de su propia asma. Típicamente los pacientes son vistos de uno a tres meses después de su visita inicial, y luego cada tres meses periódicamente. Después de una exacerbación, el seguimiento se debe ofrecer dentro de dos semanas a un mes (Evidencia D). Duración y ajustes al tratamiento. Para la mayoría de clases de medicamentos controladores, a pesar de que la mejora comienza en algunos días, el beneficio completo de cada tratamiento puede llegar a ser evidente después de 3 o 4 meses104,187. En enfermedades graves y crónicas no tratadas, esto puede tomar más tiempo188. La necesidad de reducir medicación una vez que se alcance el control no se entiende completamente, pero puede reflejar la reversibilidad de algunas de las consecuencias de la inflamación prolongada de la vía aérea. Se pueden requerir dosis más altas de los medicamentos antiinflamatorios para conseguir y para mantener un beneficio. En forma alternativa, una reducción en la necesidad de medicación puede simplemente representar una mejoría espontánea como parte de la historia cíclica natural del asma. Raramente, el asma puede entrar en remisión particularmente en niños de 5 años y menores y durante la pubertad. Cualquiera que sea la explicación, en todos los pacientes, se debe buscar la dosis mínima de tratamiento que controla, a través de un seguimiento regular y un proceso de reducción de dosis.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED En otras oportunidades, el tratamiento puede requerir del aumento, ya sea, en respuesta a la pérdida de control o a la amenaza de pérdida de control (retorno de los síntomas) o una exacerbación aguda, la cual es definida como la más aguda y grave pérdida de control que requiere un tratamiento urgente. (Una propuesta para las exacerbaciones se provee en el Componente 4.4) Bajando de Nivel o Pasos en el Tratamiento cuando el asma está controlada. Existen pocos datos experimentales en el tiempo óptimo, secuencia y cantidad de dosis de cada reducción, y la propuesta va a diferir dependiendo de la combinación de los medicamentos y las dosis que se requirieron para conseguir el control. El lapso de tiempo y la selección de estos cambios deberían idealmente ser realizados en acuerdo mutuo entre el paciente y el médico con una discusión total de las potenciales consecuencias, incluyendo la reaparición de síntomas y un riesgo elevado de exacerbaciones. A pesar de que se requiere de futuras investigaciones en cuando a la disminución del tratamiento, algunas recomendaciones pueden darse basadas en la evidencia actual. • Cuando se utilizan dosis moderadas a altas de glucocorticosteroides inhalados, una reducción del 50% de la dosis debe intentarse en intervalos de 3 meses189-191 (Evidencia B). • Cuando el control se consigue con dosis bajas de glucocorticosteroides inhalados solamente, en la mayoría de los pacientes el tratamiento podría cambiarse a una dosis diaria192-193 (Evidencia A). • Cuando el asma es controlada con una combinación de glucocorticosteroides inhalados y _2-agonistas de acción prolongada, el esquema preferido es iniciar la reducción las dosis de glucocorticosteroides en un 50% y continuar con los de acción prolongada150 (Evidencia B). Si el control se mantiene, futuras reducciones de los glucocorticosteroides debe intentarse hasta que la dosis menor sea alcanzada,

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED cuando el _2-agonista de acción prolongada pueda suspenderse.(Evidencia D). Una alternativa es la de cambiar el tratamiento combinado a una dosis diaria194. Una segunda alternativa es la de descontinuar el _2-agonista de acción prolongada en una etapa temprana y sustituir el tratamiento combinado con glucocorticosteroides inhalados en monoterapia con la misma dosis que se utiliza con el inhalador combinado. Sin embargo, para algunos pacientes esta alternativa pueden dar pérdida de control del asma137-150, (Evidencia B).

• Cuando el asma es controlada con la combinación de los glucocorticosteroides inhalados en combinación con controladores diferentes a los _2-agonistas de acción prolongada, la dosis de los glucocorticosteroides inhalados puede reducirse en un 50% hasta que lleguen a la dosis más baja de glucocorticosteroides inhalados, entonces el tratamiento combinado se suspende como se describió anteriormente .(Evidencia D). • El tratamiento de controladores puede detenerse si el asma se mantiene controlada con la dosis más baja del controlador, y si no existe recurrencia de síntomas por un año (Evidencia D).

Incrementando el Nivel o Pasos del Tratamiento en respuesta o Pérdida el Control El tratamiento tiene que ajustarse periódicamente en respuesta a la pérdida de control evidenciada por recurrencias menores o deterioro en los síntomas195. Las opciones de tratamiento son las siguientes:

• Broncodilatadores _2-agonistas de inicio rápido, de acción corta o prolongada.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Las dosis repetitivas de dosis con broncodilatadores en esta clase proveen un alivio temporal hasta que cese la causa del deterioro. La necesidad de dosis repetitivas en más de uno o dos días indican la necesidad de revisar la terapia de controladores y un incremento puede ser necesario. • Glucocorticosteroides Inhalados. Doblar temporalmente la dosis de glucocorticosteroides inhalados no ha demostrado ser efectiva, y no es recomendada194-196 (Evidencia A). Cuadruplicar la dosis o un aumento mayor ha sido demostrado de ser equivalente un curso corto de glucocorticosteroides orales en pacientes adultos con un deterioro agudo196(Evidencia A). La dosis alta debe mantenerse por siete a catorce días, pero es necesaria más investigación en adultos y niños. • Combinación de glucocosticosteroides inhalados y los broncodilatadores _2agonistas de acción rápida o prolongada (ej.: formoterol) para una combinación de alivio (rescate) y control. El uso de un único inhalador que combine _2-agonistas de acción rápida o prolongada y un glucocorticosteroide en un solo inhalador, ambos como controlador y rescate es efectivo para mantener un buen control del asma y reducir las exacerbaciones que requieren glucocosticosteroides inhalados y hospitalización. 111,156,157,197 El beneficio de prevenir las exacerbaciones parece ser la consecuencia de la intervención temprana ante la amenaza de una exacerbación dado que los estudios que indican doblar o cuadriplicar las dosis del medicamento combinado una vez que el deterioro se establecido (por dos o más días) muestra algunos beneficios pero los resultados son inconsistentes195. Dado que no hay estudios utilizando este esquema con la combinación de un controlador y rescatadores, los planes alternativos descritos en esta sección deben utilizarse para pacientes con otras terapias de control. Este plan no ha sido estudiado y no es recomendado para niños de 5 años y menores. Este último puede ser el resultado de proveer glucocorticosteroides inhalados adicionales en una etapa temprana de una exacerbación peligrosa.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED • El tratamiento usual para una exacerbación aguda es una dosis alta de _2- agonista, y glucocorticosteroides sistémicos administrados en forma oral o intravenosa. (Refierase al Componente 4.4) El tratamiento de seguimiento para una exacerbación de asma, la terapia de mantenimiento puede ser resumido en niveles previos, excepto que la exacerbación se asocie con una pérdida gradual de control, sugiriendo un inadecuado tratamiento crónico. En este caso, se debe revisar la técnica inhalatoria, un aumento gradual del tratamiento esta indicado (en dosis o número de controladores).

Dificultades para tratar el Asma A pesar de que la mayoría de los pacientes asmáticos pueden obtener el nivel de control deseado (Figura4.3-1), aun con la mejor terapia104, algunos pacientes no alcanzarán un control adecuado en el paso 4. Los pacientes con asma que no consigan un nivel de control aceptable en el Nivel 4, se pueden considerar como pacientes con asma difícil de tratar 198. Estos pacientes pueden tener un elemento de pobre respuesta a los glucocorticosteroides inhalados, y para estos pacientes, se requiere de dosis más altas de corticoesteroides que aquellas usadas en pacientes en los cuales el asma es fácil de controlar. Sin embargo, no existe evidencia actualmente para respaldar la continuidad de altas dosis más allá de los seis meses con el fin de alcanzar el control. Dado a que son pocos los pacientes completamente resistentes a los glucocorticosteroides, estos medicamentos se mantienen como la base de la terapia, además, otras opciones terapéuticas y de diagnostico, pueden y deberían ser consideradas. • Confirmar el diagnóstico del asma. En particular, la presencia de EPOC (COPD) debe ser excluida. La disfunción de cuerdas vocales debe de ser considerada. • Investigar y confirmar el cumplimiento con el tratamiento. El uso incorrecto o inadecuado de los medicamentos se mantiene como la razón más común de un fallo para alcanzar el control del asma.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED • Considerar el fumado, actual o pasado, y enfatizar la cesación completa. Un historial de fumado de tabaco, es asociado con una probabilidad reducida del control completo del asma, y esto es solo en parte atribuible a la presencia de obstrucción de la vía aérea. Además, el fumado reduce la eficacia clínica de los glucocorticoesteroides inhalados u orales. 199 Consejos y programas de suspensión del fumado deben ofrecerse a todos los pacientes que fuman. • Investigar la presencia de co-morbilidades que pueden agravar el asma. La sinusitis crónica, reflujo gastroesofágico y la obesidad/ apnea obstructiva del sueño han sido reportadas en altos porcentajes en pacientes con asma difícil de tratar. Trastornos sicológicos y psiquiátricos deben también considerarse. Si se encuentra, estas comorbilidades deben ser atendidas y tratadas apropiadamente, a pesar de que la habilidad de mejorar el control del asma al solventar estos padecimientos continúa sin confirmar200. Cuando estas razones de no-respuesta han sido consideradas y tratadas, un compromiso en el nivel de control puede requerir de ser aceptado y discutido con el paciente para evitar un sobre-tratamiento inútil (por la posibilidad de efectos adversos y un costo adicional). El objetivo se convierte en minimizar las exacerbaciones y la necesidad de intervenciones médicas de emergencia mientras se logra un alto nivel de control clínico con el mínimo de interrupciones en las actividades y síntomas diarios a como sea posible. Para estos pacientes difíciles de tratar el uso frecuente de medicamentos de rescate está aceptado como un grado de deterioro en la función pulmonar crónica. Aunque niveles bajos de control sean generalmente asociados con un riesgo aumentado de exacerbaciones, no todos los pacientes con la función pulmonar deteriorada, niveles de actividad reducidos, y síntomas diarios tienen exacerbaciones frecuentes. En estos pacientes el menor nivel o paso de control que muestran los beneficios adquiridos a altas dosis de tratamiento deben ser empleadas. Las reducciones deben ser hechas en forma cautelosa y despacio, con intervalos no más frecuentes que 3 a 6 meses, dados que, los efectos de las dosis altas pueden durar algunos

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED meses y pueden hacer difícil el conocer el impacto en la reducción de la dosis (Evidencia B) La referencia a un médico con especial interés por el asma puede ser de ayuda y los pacientes beneficiarse del fenotipaje en categorías como alérgicas, sensibilidad a la aspirina y/o asma eosinofílica. 201 Los pacientes clasificados como alérgicos, se pueden beneficiar de la terapia anti IgE 183 y los modificadores de leucotrienos que pueden ser de ayuda para pacientes detectados como sensibles a la aspirina. (que generalmente son eosinofilicos).

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED CAPITULO 4. TRATAMIENTO DEL ASMA Y PROGRAMA DE PREVENCION COMPONENTE 4 – TRATANDO LAS EXARCERBACIONES DEL ASMA Puntos Claves • Las exacerbaciones del asma (las crisis de asma o asma agudo) son episodios de un aumento progresivo de la dificultad respiratoria, tos, sibilancias u opresión en el tórax, o una combinación de estos síntomas. • Las exacerbaciones son caracterizadas por disminución en el flujo aéreo espiratorio que se puede cuantificar y monitorizar midiendo la función de pulmonar (PEF o FEV1).

• Los tratamientos primarios para las exacerbaciones incluyen la administración repetida de los broncodilatador inhalados de acción rápida, de dar en forma temprana glucocorticosteroides sistémicos, y de oxígeno suplementario • Las metas en el tratamiento son aliviar la obstrucción al flujo aéreo y la hipoxemia lo más rápidamente posible, y planear la prevención de las recaídas futuras. Las exacerbaciones severas potencialmente ponen en peligro la vida, y su tratamiento requiere una cercana supervisión. La mayoría de los pacientes con exacerbaciones severas del asma deben ser tratados en un lugar con facilidades para el cuidado agudo. Los pacientes en riesgo alto de asma relacionada con muerte también requieren una atención más cercana. • Exacerbaciones más leves, definidas por una reducción en el pico flujo de menos del 20%, despertares nocturnos y el uso creciente de los agonistas de acción corta pueden ser tratados generalmente en un sitio de la comunidad.

INTRODUCCIÓN Las exacerbaciones del asma (las crisis de asma o asma aguda) son episodios de aumento progresivo en la dificultad respiratoria, tos, sibilancias, u opresión torácica, o una combinación de estos síntomas. Es común tener falla respiratoria. Las exacerbaciones son caracterizadas por disminución en el flujo aéreo espiratorio se puede cuantificar midiendo la función pulmonar. (PEF o FEV1) 202. Estas medidas son indicadores más

1-174

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED confiables de la severidad de la limitación al flujo aéreo que el grado de los síntomas. La severidad de los síntomas puede, sin embargo, ser una medida más sensible del inicio de una exacerbación porque el aumento en síntomas precede generalmente el deterioro del flujo pico203. No obstante, una minoría de pacientes percibe muy poco sus síntomas, y puede tener un descenso significativo en la función pulmonar sin cambios significativos en síntomas. Esta situación afecta especialmente a pacientes con asma casi fatal y también parece ser más probable en varones. Por lo tanto, las estrategias para tratar exacerbaciones, en forma general, se adaptan y se implementan lo mejor posible con un nivel local204-205. Las exacerbaciones severas son potencialmente peligrosas para la vida, y su tratamiento requiere una supervisión cercana. Los pacientes con exacerbaciones severas deben ser educados y animados a que vean a su médico pronto o, dependiendo de la organización de los servicios médicos locales, vayan a la clínica o al hospital más cercano que les proporcione cuidados de urgencia para los pacientes de asma aguda. Es esencial la supervisión objetiva estrecha (PEF) de la respuesta al tratamiento. El tratamiento primario para las exacerbaciones incluyen – en el orden en que se deben iniciar, dependiendo de la severidad - la administración repetida de los broncodilatador inhalados de acción rápida, la administración temprana de glucocorticosteroides sistémicos, y oxígeno suplementario202. Las metas del tratamiento son aliviar la obstrucción al flujo aéreo y la hipoxemia lo más rápidamente posible, y planear la prevención de las recaídas futuras. Los pacientes en riesgo elevado de tener asma relacionada con la muerte requieren una atención más cercana y deben ser animados a buscar cuidado urgente lo antes posible cuando tengan exacerbaciones. En estos pacientes incluyen aquellos con:


Una historia de asma casi fatal que ha requerido intubación y la ventilación

mecánica206.

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Que ha tenido una hospitalización o una visita a urgencias por el asma en el Que actualmente está usando o recientemente ha dejado de usar El que no está usando actualmente glucocorticosteroides inhalados207. El que es muy o sobre dependiente de los ß2-agonistas inhalados de acción corta,

último año.

glucocorticosteroides orales.
• •

especialmente los que utilizan mensualmente más de un tubo de salbutamol (o su equivalente). 208

Que tiene una historia de enfermedad psiquiátrica o de problemas psicosociales, Con una historia de no adherencia a un plan de medicamentos para su asma.

incluyendo el uso de sedantes. 209

La respuesta al tratamiento puede tomar tiempo y los pacientes deben ser supervisados de cerca usando medidas tanto clínicas como objetivas. Se debe aumentar el tratamiento creciente debe continuar hasta que las medidas de la función pulmonar (PEF o FEV1) regresen (idealmente) a su anterior mejor valor o queden estables (plateau), para en momento tomar la decisión a admitir o a dar de alta se base en estos valores. Los pacientes que pueden ser dados de alta han respondido en primeras dos horas, en este tiempo se han tomado las decisiones respecto a la disposición del paciente.

EVALUACION DE LA SEVERIDAD DE LAS EXACERBACIONES La severidad de la exacerbación (Figura 4.4.-1) determina el tratamiento por administrar. Los índices de la severidad, particularmente el PEF (en pacientes mayores de 5 años), frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, y oximetría de pulso 182-210 se deben monitorizar durante el tratamiento.

MANEJO DE LAS EXARCERBACIONES – SITIOS EN LA COMUNIDAD

La mayoría de los pacientes con exacerbaciones severas de asma deben ser tratados en un lugar con adecuadas condiciones de tratamiento agudos (como en urgencias de un 1-176

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED hospital) donde se haga la monitorización, incluyendo la medida objetiva de la obstrucción al flujo aéreo, la saturación del oxígeno y de la función cardiaca. Las exacerbaciones más leves, definidas como una reducción en el pico flujo de menos del 20%, despertares nocturnos y aumento en el uso de un _2-agonista de acción corta se pueden tratar generalmente en un sitio de la comunidad. Si el paciente responde al aumento del tratamiento del broncodilatador inhalado después de unas primeras dosis, no es necesario referirlo a un sitio de cuidados agudos, pero el tratamiento posterior bajo la dirección de un médico de atención primaria puede incluir el uso de glucocorticosteroides sistémicos. La educación y la revisión del tratamiento de mantenimiento del paciente deben también ser emprendidas.

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Figura 4.4.4-1 Leve Con falta de aire Caminando Moderada Hablando Lactantes – llanto mas suave Dificultad para comer Prefiere sentarse Severa En reposo El infante deja de comer Paro respiratorio inminente

Habla en Estado de alerta Frecuencia respiratoria

Puede acostarse Oraciones Puede estar agitado Aumentada

Músculos accesorios y retracción supraesternal Sibilancias

Se inclina hacia adelante Frases Palabras Generalmente Generalmente agitado agitado Aumentada Habitualmente > 30/min. Frecuencias normales en un niño despierto: Edad Frecuencia normal < 2 meses < 60/min. 2-12 meses < 50/min. 1-5 años < 40/min. 6-8 años < 30/min. Generalmente Generalmente Generalmente no Moderadas, a menudo solo al final de espiración <100 Fuertes

Mareado o confuso

Movimiento paradójico toracoabdominal

Habitualmente Ausencia de fuertes sibilancias >120 Bradicardia

Frecuencia cardiaca/min.

100-120

Pulso paradójico

Guías de límites normales de frecuencia cardiaca en niños: Lactantes 2-12 meses < 160/min. Preescolares 1-2 años < 120/min. Escolares 2-8 años < 110/min. Ausente Puede estar A menudo < 10 mmHg presente presente 10-25 mmHg > 25 mmHg (adultos) 20-40 mmHg (niños) 1-178

Su ausencia sugiere fatiga muscular

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED (niños) 60-80% < 60% del aproximadamente predicho o del mejor personal (< 100L/min. en adultos o la respuesta dura < 2 horas > 60 mmHg < 60 mmHg Posible cianosis < 45 mmHg > 45 mmHg; posible insuficiencia respiratoria (ver texto) < 90%

PEF Después del broncodilatador inicial % del predicho o % del mejor personal PaO2 (al aire)* y/o

Mayor de 80%

PaCO2

Normal Generalmente no se necesita hacer la prueba < 45 mmHg

SaO2 (al aire) **

> 95%

91-95%

Se desarrolla hipercapnia (hipoventilación) más rápidamente en niños menores que en adultos y adolescentes *Nota: la presencia de varios parámetros, pero no necesariamente todos, indica la clasificación general de la exacerbación **Nota: se usan también kilopascales; la conversión debe hacerse a este respecto

1-179

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Figure 4.4-1. Severity of Asthma Exacerbations*

1-180

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Tratamiento

Broncodilatores. Para las exacerbaciones de leves a moderadas, la administración repetida de ß2-agonista inhalado de acción rápida (2 a 4 inhalaciones cada 20 minutos en la primera hora) es mejor método y además costo-efectivo para alcanzar la reversión rápida de la limitación al flujo de aire. Después de la primera hora, la dosis del ß2-agonista requerido dependerá de la severidad de la exacerbación. Las exacerbaciones leves responden de 2 a 4 inhalaciones cada 3 a 4 horas; las exacerbaciones moderadas requerirán 6 a 10 inhalaciones cada 1 o 2 horas. La dosis del medicamento debe ser titulada dependiendo de la respuesta individual del paciente, pero si hay una falta de respuesta u otra preocupación de cómo está respondiendo el paciente, debe referirse a un sitio que le brinde adecuados cuidados de emergencias. Muchos pacientes serán capaces de monitorizar PEF después de haber iniciado el aumento del tratamiento broncodilatador. La terapia con broncodilatador a través de un inhalador dosis medida (MDI), idealmente con un espaciador, produce por lo menos una mejoría equivalente en la función pulmonar como la misma dosis usada a través de un nebulizador. 164-211 A nivel clínico, esta ruta a administración es la costo efectiva212, si se prueba que el paciente puede utilizar un MDI. No se necesitan medicamentos adicionales si el ß2-agonista inhalado de acción rápida produce una respuesta completa (el PEF vuelve ser mayor del 80% del predicho o mejor personal) y la respuesta dura hasta 3 a 4 horas. Glucocorticosteroides. Los glucocorticosteroides orales (0.5 a 1 mg de prednisona/kg o su equivalente durante un periodo de 24- horas) debe ser utilizado para tratar las exacerbaciones, especialmente si se desarrollan después de haber dado las otras opciones de tratamiento de tratamiento corto recomendadas por la pérdida de control (ver “Pasos hacia arriba de tratamiento en respuesta o pérdida de control” en componente 3). Si los pacientes fallan en la respuesta al tratamiento broncodilatador, como indicador de una

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED obstrucción persistente al flujo aéreo, se debe referir rápido a un centro de atención de cuidados de urgencia, especialmente si están en un grupo de alto riesgo.

TRATAMIENTO DE LAS EXARCERBACIONES – EN UN CENTRO DE CUIDADOS AGUDOS Las exacerbaciones severas del asma son una emergencia médica que pone en peligro la vida, su tratamiento es más seguro hacerlo en una sala de urgencias. El cuadro 4.4-2 ilustra el plan a utilizarse en el tratamiento de las exacerbaciones. Evaluación Se debe hacer una breve historia y un examen físico pertinente a la exacerbación al mismo tiempo de iniciar rápidamente el inicio del tratamiento. La historia debe incluir: severidad y duración de síntomas, incluyendo la limitación al ejercicio y los trastornos en el dormir; todos los medicamentos actuales, incluyendo la dosis recetada (y el dispositivo), dosis actualmente usada, dosis usada en respuesta al deterioro, y a la respuesta del paciente (o la no respuesta) a esta tratamiento; tiempo de inicio y causa de la exacerbación actual; y los factores de riesgo de muerte relacionada al asma. La exploración física debe evaluar la severidad de la exacerbación mediante la evaluación la capacidad del paciente de terminar una oración, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, uso de músculos accesorios, y otros signos detallados en el cuadro 4.4-2. Se debe de identificar cualquier factor de complicación (Ej.: neumonía, atelectasias, neumotórax, o neumodiastino). Las evaluaciones funcionales como el PEF o FEV1 y las medidas arteriales de la saturación del oxígeno son altamente recomendadas, dado que la exploración física sola puede no indicar claramente el grado de severidad de la exacerbación, particularmente el grado de hipoxema213-214. Sin retrasar el tratamiento, se debe medir un PEF o FEV1 de

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED inicio o basal antes de iniciar el tratamiento. Las mediciones subsecuentes se deben hacer a intervalos hasta que exista una respuesta clara al tratamiento. La saturación de oxígeno se debe monitorizar estrechamente, preferentemente con oximetría de pulso. Esto es especialmente útil en niños en quienes las medidas objetivas de la función pulmonar pueden ser difíciles. La saturación del oxígeno en niños debe ser normalmente mayor del 95%, una saturación del oxígeno menor del 92% es un buen predictor de la necesidad de hospitalization210 (evidencia C). Figura 4.4-2: Tratamiento de las Exacerbaciones de Asma en un sitio de Cuidados Agudos Interrogatorio, exploración física (auscultación, uso de músculos accesorios, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, PEF o FEV1, saturación de oxígeno, gasometría arterial si el paciente está muy mal) Tratamiento inicial • • • • Oxígeno para alcanzar una saturación de O2 > 90% (95% en niños) Inhalación de un b2 agonista de acción rápida continua por una hora Glucocorticoides sistémicos si no hay respuesta inmediata, o si el paciente tomó recientemente glucocorticoides orales, o si el evento es severo Esta contraindicada la sedación en el tratamiento de una exacerbación Nueva evaluación en una hora Exploración física, PEF, saturación de O2 y otras pruebas que se necesiten Criterio para Episodios Moderados: • • PEF entre 60-80% del predicho/mejor personal Exploración física: síntomas moderados, uso de músculos accesorios 1-183 • Criterio para Episodios Severos: • Historia de factores de riesgo o asma casi fatal PEF < 60% del predicho/ mejor personal

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED accesorios Tratamiento: • • Oxígeno b2 agonista inhalado y anticolinérgico inhalado cada 60 min. • • Glucocorticoides orales Continuar tratamiento por 1-3 horas, probando que hay mejoría • • • Exploración física: síntomas severos en reposo, retracción torácica Tratamiento: • • Oxígeno b2 agonista inhalado y anticolinérgico Glucocorticoides sistémicos Magnesio intravenoso

Volver a evaluar en 1-2 horas Buena respuesta en 1-2 horas: • Respuesta sostenida después de 60 min de haber iniciado tratamiento • Exploración física normal: sin insuficiencia • • PEF > 70% Saturación de O2 > 90% (95% en niños) • • • Respuesta incompleta en 1-2 horas: • Factores de riesgo para asma casi fatal Exploración física: signos leves a moderados PEF < 60% Saturación de O2 no mejora Admitir en urgencias • • • • • Oxígeno b2 agonista inhalado + anticolinérgico Glucocorticoide sistémico Magnesio intravenoso Monitorizar PEF, saturación, frecuencia cardiaca 1-184 • • • • • • Pobre respuesta en 1-2 horas: • Factores de riesgo para asma casi fatal Exploración física: síntomas severos, mareo, confusión PEF < 30% PCO2 > 45 mmHg PO2 < 60 mmHg

Admitir en cuidados intensivos • • Oxígeno b2 agonista inhalado + anticolinérgico Glucocorticoide intravenoso Considerar b2 agonista intravenoso

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED saturación, frecuencia cardiaca • Posible intubación y ventilación mecánica Volver a evaluar en intervalos

Mejoría: Criterios de egreso a casa • • • • • • PEF > 60% del predicho/mejor personal Se sostiene con medicamentos orales/inhalados Continuar el b2 agonista inhalado Considerar, en la mayoría de los casos, glucocorticoides orales Considerar agregar una combinación de inhaladores Educación al paciente: tomar la medicina correctamente revisar en plan de acción seguimiento médico estrecho

Pobre respuesta (ver arriba): • Admitir a UTI Respuesta incompleta en 6-12 horas (ver arriba) • Considerar admisión a UTI si no hay mejoría en 6-12 horas Mejoría (ver al otro lado)

Tratamiento en casa:

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED En adultos no se requiere rutinariamente una radiografía de tórax, pero debe solicitarse si se sospecha de una complicación cardiopulmonar, en los pacientes que requieren hospitalización, y en aquellos que no responden al tratamiento en donde un neumotórax puede ser difícil de diagnosticar clínicamente2154. De manera similar, en niños no se recomienda la radiografía de tórax rutinariamente a menos que haya signos sugestivos de enfermedad parenquimatosa 216. Aunque medir los gases sanguíneos arteriales no es una recomendación rutinaria216, deben hacerse en pacientes con un PEF de 30 a 50% del predichos, en los que no responden al tratamiento inicial, o si hay una preocupación de que se puedan deteriorar. El paciente debe continuar con oxígeno suplementario hasta que se realicen las mediciones. Una PaO2 < de 60 mmHg (8 kPa) y una PaCO2 normal o > (especialmente mayor 45 mmHg, 6 kPa) indica la presencia de insuficiencia respiratoria.

Tratamiento Los siguientes tratamientos se administran al mismo tiempo para alcanzar la resolución más rápida de la exacerbación217.

Oxígeno. Para alcanzar la saturación arterial del oxígeno > 90% (95% en niños), el oxígeno se debe administrar por cánulas nasales, por mascarilla, o raramente en cajas faciales en algunos lactantes. PaCO2 puede empeorarse en algunos pacientes en 100 por ciento de oxígeno, especialmente aquellos con una obstrucción más grave al flujo de aire.
218

La terapia con oxígeno debe titularse contra la oximetría de pulso para mantener una saturación satisfactoria del oxígeno
219

.

ß2-agonistas inhaladores de acción rápida. Los b2 agonistas de acción rápida deben ser administrados en intervalos regulares220-222 (Evidencia A). Aunque la mayoría de los

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED b2 agonistas de acción rápida tienen una duración corta en su efecto, el broncodilatador de acción larga formoterol, que tiene tanto un efecto de rápido inicio y u efecto duradero, ha demostrado ser igualmente efectivo sin aumentar los efectos colaterales, aunque es considerablemente mas caro148. La importancia de este hallazgo del formoterol es que proporciona soporte y garantía en el uso de la combinación del formoterol y budesonide de manea temprana en las exacerbaciones de asma. Un efecto modesto de mayor broncodilitación se ha observado con el levabuterol comparado con el albuterol racémico tanto en adultos como en niños en exacerbaciones de asma223-226. En un estudio grande de asma agudo en niños227, y en adultos que no habían sido tratados previamente con glucocorticosteroides226, el tratamiento con levabuterol, reportó menores tasas de hospitalización comparado con al albuterol racémico, pero e niños los días de estancia hospitalaria no fueron diferentes227. Estudios de nebulización intermitente o continua de un b2 agonista de acción corta en asma aguda da resultados conflictivos. En una revisión sistémica de seis estudios228, no había diferencias significativas en el efecto broncodilatador o admisiones hospitalarias entre los dos tratamientos. En los pacientes que necesitaron ser hospitalizados, un estudio229 que el tratamiento intermitente a demanda dio menos días de estancia hospitalaria, menos nebulizaciones y menos palpitaciones cuando se comparó con tratamiento intermitente dado cada 4 horas. Un abordaje razonable al tratamiento inhalado en exacerbaciones, por lo tanto, debe ser el uso continuo de tratamiento, seguido por tratamiento intermitente o a demanda en pacientes hospitalizados. No hay evidencia que apoye el uso rutinario de b2 agonistas en pacientes con exacerbaciones severas de asma230. Epinefrina. Puede estar indicada una inyección subcutánea o intramuscular de epinefrina (adrenalina) para el tratamiento agudo de anafilaxis y angioedema, pero no se indica rutinariamente durante las exacerbaciones del asma.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Broncodilatadores Adicionales. Bromuro de Ipratropium. Una combinación de ß2-agonista con un anticolinérgico (bromuro de ipratropium) puede producir una mejor broncodilatación que cualquier de estos medicamentos solo231 (Evidencia B) y debe ser administrada antes de que se considerar las metilxatinas. El tratamiento con la combinación de b2 agonista/anticolinérgico está asociado con menos tasas de hospitalizaciónes212,232,233 (Evidencia A) y una mayor mejoría en PEF y FEV1234 (Evidencia B). Se han reportado datos similares en la literatura pediátrica212 (Evidencia A). Sin embargo, una vez que el niño con asma sea hospitalizado después de un tratamiento intensivo en el Servicio de Urgencias, el agregar el bromuro de ipratropium nebulizado a un ß2-agonista y glucocorticosteroides sistémicos parece dar ninguna ventaja adicional a los niños con asma 234 Teofilina. Debido a la eficacia y a la seguridad relativa de los ß2-agonistas de acción rápida, las metilxantinas tienen un papel mínimo en el tratamiento del asma aguda. 235. Su uso se asocia a efectos secundarios graves y potencialmente fatales, particularmente en aquellos pacientes con tratamiento a largo plazo con de teofilina de acción prolongada, y además su efecto al broncodilatador es menor que el de ß2-agonistas. La ventaja para agregarla al tratamiento en adultos con exacerbaciones graves del asma no se ha demostrado. Sin embargo, en un estudio de niños con asma casi fatal , las metilxantinas intravenosas dieron ventajas adicionales a los pacientes que también recibían un régimen agresivo de ß2-agonistas inhalado e intravenoso, de bromuro inhalado del ipratropium, y de glucocorticosteroides endovenosos sistémicos236. Glucocorticosteroides Sistémicos. Los glucocorticosteroides sistémicos aceleran la resolución de las exacerbaciones y se deben utilizar en el todas, menos en las mas leves232-238 (evidencia A) especialmente si: La dosis inicial inhalada del tratamiento con ß2-agonistas de acción rápida falla

para alcanzar una mejoría duradera

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La exacerbación se realiza o desarrolla aún cuando el paciente tomaba ya Las exacerbaciones anteriores requirieron glucocorticosteroides orales

glucocorticosteroides orales

Los glucocorticosteroides orales son generalmente tan eficaces como aquellos administrados endovenosos y se prefieren porque esta ruta es menos invasiva y menos costosa239-240. Si se presenta vómito poco después de la administración del glucocorticosteroide oral, entonces se debe de administrar nuevamente la dosis equivalente por vía endovenosa. En los pacientes dados de alta del departamento de urgencias, la administración intramuscular puede ser provechosa241, especialmente si hay preocupación por la posible adherencia al glucocorticoide oral. Los glucocorticosteroides orales requieren por lo menos 4 horas para producir la mejora clínica. La dosis diaria de glucocorticosteroides sistémicos es equivalente a 60 a 80 mg de metilprednisolona como dosis única, o hidrocortisona 300 a 400 mg en dosis divididas, son adecuadas para los pacientes hospitalizados, y 40 mg de metilprednisolona o 200 mg de hidrocortisona es probablemente adecuado para la mayoría de los casos238-242 (evidencia B). Una dosis oral de glucocorticosteroide de 1 mg/kg diario es el tratamiento adecuado para los niños con exacerbaciones con asma persistente leve 243. Un curso de 7 días en adultos se ha encontrado que es tan efectivo como un curso de 14 días244, y un curso de 3 - 5 días en niños generalmente se considera apropiado (evidencia B). La evidencia actual sugiere que no hay ventaja en reducir la dosis de glucocorticosteroides orales en ya sea en un periodo corto de tiempo245 o en varias semanas246 (evidencia B). Glucocorticosteroides Inhalados. Los glucocorticosteroides inhalados son eficaces como parte del tratamiento de las exacerbaciones de asma. En un estudio, la combinación de dosis altas de glucocorticosteroides inhalados y el salbutamol en asma aguda proporcionó mayor broncodilatación que solamente el salbutamol solo 247 (evidencia B), y demostró mayor ventaja que agregar glucocorticosteroides sistémicos en todos los parámetros, incluyendo hospitalizaciones, especialmente en los pacientes con crisis más severas248.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Los glucocorticosteroides inhalados pueden ser tan eficaces como los glucocorticosteroides orales en la prevención de recaídas249-250. Los pacientes egresados de urgencias con prednisona y budesonide inhalada tienen un índice más bajo de recaída que aquellos con prednisona solamente 237 (evidencia B). Una dosis alta de glucocorticosteroide inhalado (2.4 mg al día de budesonide dividida en cuatro dosis) alcanza una cifra similar a 40 mg orales de prednisona diaria 251 . (Evidencia A). El costo es un factor significativo en el uso de altas dosis de glucocorticosteroides inhalados y se requieren mas estudios para documentar sus beneficios potenciales, especialmente costoefectivos, en asma aguda252. Magnesio. El sulfato de magnesio intravenoso (habitualmente en una sola infusión de 2 g en 20 minutos) no se recomienda para el uso rutinario en exacerbaciones de asma, pero puede ayudar a reducir las tasas de admisiones hospitalarias en ciertos pacientes, incluyendo adultos con FEV1 25 a 30% del predicho al momento de presentarse, los adultos y los niños que no responden al tratamiento inicial, y los niños cuyo FEV1 falla en mejorar por arriba del 60% del predicho después de 1 hora de tratamiento253-254, (Evidencia A). El salbutamol nebulizado administrado con sulfato de magnesio isotónico provee mayores beneficios que si es aplicado en solución salina normal 255-256. (Evidencia A). El sulfato de magnesio endovenoso no ha sido estudiado en niños jóvenes. Terapia con Helio oxígeno. Una encuesta sistemática de estudios que han evaluado el efecto de una combinación de helio y oxígeno, comparado con helio solo, sugiere que no hay una indicación rutinaria para hacerlo. Puede ser que sea considerada para los pacientes no responden a la terapia de rutina257 . Modificadores de Leucotrienos. Hay pocos datos para sugerir un papel de los modificadores de leucotrienos en asma aguda 258. Sedación. La sedación debe ser estrictamente prohibida durante las exacerbaciones de asma por el efecto depresor respiratorio de los ansiolíticos y de medicamentos hipnóticos.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Se ha demostrado una asociación entre el uso de estos medicamentos y las muertes209-259 evitables por asma. Criterios para egresar del Urgencias del Hospital vs Hospitalización Los criterios para determinar si un paciente debe egresar de urgencias o ser admitido al hospital se han repasado y estratificado basados en un consenso260. Los pacientes con un FEV1 o PEF pre tratamiento < 25% del predicho o mejor personal, o aquellos con un FEV1 o un PEF post tratamiento < 40% del predicho o mejor personal, generalmente requieren hospitalización. Los pacientes con la función pulmonar FEV1 o PEF posttratamiento de 40 a 60 por ciento predichos pueden ser egresados, asegurándose que exista seguimiento adecuado en su comunidad y asegure su adherencia al tratamiento. Los pacientes con función de pulmonar de > 60% del predicho post tratamiento pueden egresar. El manejo del asma aguda en la unidad de cuidado intensivo está más allá del alcance de este documento y los lectores son referidos a revisiones comprensivas recientes261 . Para pacientes egresados del Departamento de Urgencia

Recetarles un mínimo de 7 días de glucocorticosteroide oral para adultos y un

curso más corto (3 a 5 días) para los niños, junto con continuar el tratamiento broncodilatador.

El broncodilatador se usar solo en base a cuando sea necesario, en base en la

mejoría tanto clínica como objetiva, hasta que el paciente regrese a usar su inhalador ß2-agonistas de acción rápida como antes de su exacerbación.

El bromuro de Ipratropium es poco probable que proporcione una ventaja Los pacientes deben iniciar o continuar el glucocorticosteroide inhalado. Se deben de repasar la técnica de inhalación del paciente para utilizar el inhalador

adicional después de la fase aguda y puede ser descontinuado rápidamente
• •

y el uso del flujómetro para monitorizar el tratamiento en casa. Los pacientes egresados de urgencias con un flujómetro y un plan de acción tienen una mejor respuesta que los pacientes dados de alta sin estos recursos8.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED

Se deben identificar los factores que precipitaron la exacerbación e implementar La respuesta del paciente a la exacerbación debe ser evaluada. El plan de acción El uso del tratamiento con el controlador durante la exacerbación debe ser

estrategias para que a futuro sean evitados.

debe ser repasado y se debe proporcionar una guía escrita.

revisado: que si el tratamiento fue aumentado puntualmente, en cuánto, y, si es el caso, porqué los glucocorticosteroides orales no fueron agregados. Hay que considerar el proporcionar un curso corto de glucocorticosteroides orales para estar a la mano en caso de exacerbaciones subsecuentes.

El paciente o la familia deben ser instruidos para contactar con el médico de

primer contacto o con el especialista de asma en el plazo de 24 horas luego del egreso. Se debe tramitar una cita de seguimiento con su médico habitual o el especialista en asma a unos pocos días después del egreso para asegurar que el tratamiento sea continuado hasta que los parámetros de control incluyendo la mejoría de la función pulmonar, se alcancen. Datos prospectivos indican que los pacientes dados de alta de urgencias para su seguimiento con el especialista evolucionan mejor que aquellos pacientes que volvieron al cuidador rutinario262. Una exacerbación lo suficientemente severa para requerir hospitalización puede reflejar una falla del plan de auto manejo del paciente. Los pacientes hospitalizados pueden ser particularmente receptivos a la información y al consejo sobre su enfermedad Los proveedores del cuidado médico aprovechar la oportunidad de repasar el entendimiento del paciente de las causas de las exacerbaciones del asma, evitar los factores que pueden causar una exacerbación incluyendo, (cuando sea importante, el dejar de fumar), los propósitos y uso correcto de los tratamientos, y las acciones que se tomarán para responder al empeoramiento de los síntomas o valores del flujómetro 263 (Evidencia A). La referencia a un especialista del asma debe tomarse en cuenta para los pacientes hospitalizados. El seguimiento del egreso para supervisión continua, el paciente debe ser revisado por el profesionista de la salud o el especialista en asma regularmente en las

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED semanas subsecuentes hasta que se alcance su mejor función del pulmón personal. El uso de incentivos aumenta el seguimiento de los cuidados primarios pero no han mostrado efecto a largo plazo264. Los pacientes que van a urgencias con una exacerbación aguda son el blanco para ser referidos a un programa de educación en asma, si hay alguno disponible.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED COMPONENTE 5: CONSIDERACIONES ESPECIALES Son necesarias consideraciones especiales en el manejo del asma en lo referente al embarazo; cirugía; rinitis, sinusitis, y pólipos nasales; asma ocupacional; infecciones respiratorias; reflujo gastroesofágico; y asma inducida por aspirina y anafilaxis. Embarazo Durante embarazo la severidad del asma cambia a menudo y los pacientes deben requerir un seguimiento cercano y un ajuste de medicamentos. En aproximadamente un tercio de las mujeres, el asma llega a ser menos severa; en otro tercio el asma empeora y en el otro el asma permanece sin cambiar durante embarazo265-262. Aunque existe preocupación con el uso de medicamentos en el embarazo, el asma mal controlada puede tener un efecto nocivo en el feto, dando como resultado mortalidad perinatal creciente, un aumento en la prematuridad y el bajo peso al nacer.266-262. El pronóstico perinatal total para los niños nacidos de mujeres con asma bien-manejada durante el embarazo es comparable a los niños nacidos de las mujeres sin asma268 . Por esta razón, usar medicamentos para obtener el control óptimo del asma se justifica aun cuando su seguridad en el embarazo no se ha probado. Para la mayoría de las drogas usadas en el tratamiento del asma hay poca evidencia que sugiera un riesgo creciente para el feto. Un monitoreo apropiado del uso de la teofilina, los corticoesteroides inhalados como budesonida ha sido muy estudiada, los ß2-agonistas, y los antagonistas del receptor de leucotrienos,(específicamente montelukast), no están asociados con una mayor una incidencia de anormalidades fetales. Los glucocorticosteroides inhalados han demostrado prevenir las exacerbaciones del asma en el embarazo269-270 (evidencia B). Como en otras ocasiones, el enfoque del tratamiento del asma debe ser mantener el control de los síntomas y mantener una función pulmonar normal271. Las exacerbaciones agudas se deben tratar agresivamente para evitar la hipoxia fetal. El tratamiento debe incluir ß2-agonistas nebulizados de acción rápida y el oxígeno; los glucocorticosteroides sistémicos deben ser instituidos cuando son necesarios.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Mientras que todos los pacientes deben tener la oportunidad de discutir la seguridad de sus medicamentos, las pacientes asmáticas embarazadas deben ser aconsejadas, además sobre el mayor riesgo que tiene su bebé con un asma mal controlada, y debe ser comprendida por éstas, la seguridad de la mayoría de los tratamientos modernos para el asma. Incluso con una buena relación paciente/médico, algún material impreso puede beneficioso (tal como una declaración de la Educación Nacional del Asma de los E.E.U.U. y el Programa de la Prevención sobre el tratamiento del asma durante el embarazo). 266-273 Cirugía La hiperreactividad bronquial, la limitación al flujo de aire, y la hipersecreción de moco predisponen a los pacientes con asma a complicaciones respiratorias intra y postoperatorias. La probabilidad de estas complicaciones depende de la severidad del asma a la hora de la cirugía, del tipo de cirugía (siendo mayor el riesgo en la torácica y abdominal superior), y del tipo de anestesia (la anestesia general con intubación endotraqueal tiene un mayor riesgo). Estas variables necesitan ser detectadas antes de la cirugía, y la función pulmonar debe ser determinada. Si es posible, esta evaluación se debe realizar varios días antes de la cirugía para dar plazo a un tratamiento adicional. Particularmente, si los valores de FEV1 son menos del 80 por ciento del mejor personal del paciente, un breve curso de corticoesteroides se debe considerar para reducir la limitación al flujo aéreo (evidencia C). Más aún en aquellos pacientes que hayan recibido glucocorticosteroides sistémicos en los últimos 6 meses, deben recibir medicamentos sistémicos durante la cirugía ( 100mg de hidrocortisona cada 8 horas). Estos deben reducirse en las 24 horas después de la cirugía dado que la terapia con glucocorticosteroides sistémicos pueden inhibir la cicatrización de las heridas. 276. (Evidencia C)

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Rinitis, Sinusitis y Pólipos Nasales Las enfermedades de la vía aérea superior pueden influir en la función de la vía aérea inferior en algunos pacientes con asma. Aunque los mecanismos asociados a esta relación no están bien establecidos, la inflamación juega un papel crítico en la patogénesis de la rinitis, de la sinusitis, y de los pólipos nasales, al igual que en el asma. La mayoría de los pacientes con asma tienen historia o evidencia de rinitis y más del 30% de los pacientes con rinitis persistente tienen o desarrollarán asma. 277-278 Rinitis. La rinitis precede con frecuencia el desarrollo de asma y es un factor de riesgo para el desarrollarla279 y se asocia con un aumento en la severidad y la utilización de recursos en asma 280 . La rinitis y el asma comparten varios factores de riesgo: alergenos intra y extra domiciliarios como los ácaros del polvo casero, la piel de animales y menos común, el polen, afectando tanto a la nariz y como a los bronquios281-282 , también sensibilizantes ocupacionales y factores no específicos como la aspirina. Por estas razones la iniciativa, La rinitis alérgica y su impacto en el asma (ARIA) recomienda que, la presencia de asma debe ser considerada en todos los pacientes con rinitis y que el plan de tratamiento, debe ser estimado en conjunto 284 El asma y la rinitis se consideran desórdenes inflamatorios de la vía aérea, pero hay algunas diferencias entre las dos condiciones en términos de mecanismos, características clínicas, y plan de tratamiento. Aunque la inflamación de la mucosa nasal y bronquial puede ser similar, la obstrucción nasal es en gran parte es debida a la hiperemia en rinitis, mientras que en el asma, la contracción del músculo liso en la vía aérea desempeña un papel dominante. 285 El tratamiento de la rinitis puede mejorar los síntomas del asma286-287(evidencia A). Los agentes antiinflamatorios incluyendo corticoesteroides, cromonas, modificadores de leucotrienos y anticolinérgicos pueden ser eficaces en ambas condiciones. Sin embargo, algunos medicamentos son selectivamente eficaces contra la rinitis (e.g., H1antagonistas) y otras para el asma (e.g. _2-agonists). (Evidenciar A). 20

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Información adicional sobre La rinitis alérgica y su impacto en el asma (ARIA) puede ser encontrada en http://www.whiar.com. En algunos pero no en todos los estudios se ha encontrado que los corticoesteroides intranasales para la rinitis asociada tienen un beneficio limitado para mejorar el asma y reducir la morbilidad. Los modificadores de leucotrienos 125-292, la inmunoterapia alergeno específica294-295 son efectivas en ambos condiciones ( Evidencia A) Sinusitis. La sinusitis es una complicación de infecciones respiratorias superiores, de la rinitis alérgica, de pólipos nasales, y de otras formas de obstrucción nasal. La sinusitis aguda y crónica pueden empeorar el asma. El diagnóstico de la sinusitis requiere de una precisión diagnóstica296 y la confirmación con la tomografía computadorizada es recomendable si está disponible. En niños en los que se sospecha rinosinusitis la terapia con antibióticos por 10 días esta recomendada297 (Evidencia B) El tratamiento debe incluir medicamentos para reducir la congestión nasal, como descongestionantes nasales tópicos o glucocorticosteroides nasales tópicos o incluso sistémicos. Estos medicamentos son secundarios a la terapia primaria del asma. 279-288. La terapia antibiótica de la sinusitis se ha asociado de un corto a mediano plazo con la mejoría en los síntomas. Pólipos nasales. Los pólipos nasales, asociados con el asma, la rinitis, y en algunas ocasiones con hipersensibilidad a la aspirina, se ven sobre todo en pacientes de más de 40 años. Entre 36 y 96 por ciento de los pacientes intolerantes a la aspirina tienen pólipos y del 29 a 70 por ciento de pacientes con pólipos nasales pueden tener asma296-299. Los niños con los pólipos nasales deben ser estudiados por Fibrosis Quística y Síndrome de Cilia Inmovil. Los pólipos nasales responden bastante bien a los corticoesteroides tópicos, 288. Un número limitado de pacientes con pólipos refractarios a los corticoesteroides pueden ser beneficiados con cirugía.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Asma ocupacional Una vez que se ha establecido el diagnóstico de asma ocupacional, lo ideal es evitar el factor de exposición completamente, siendo esto un componente importante para el manejo300-302. El asma ocupacional puede persistir incluso varios años después del retiro de la exposición al agente causante, especialmente cuando el paciente ha tenido síntomas durante mucho tiempo antes de la suspensión de la exposición. La continua exposición puede conducir a exacerbaciones cada vez más graves y potencialmente fatales de asma30, una menor probabilidad de remisión subsiguiente, y, en última instancia, trastornos permanentes de la función pulmonar. 306 La terapia Farmacológica para el asma ocupacional es idéntica a la terapia para otras formas de asma, pero no es un sustituto para evitar el factor desencadenante. La consulta con un especialista en el manejo del asma o de medicina ocupacional es recomendable. Las pautas de la British Occupational Health Research Foundation para la prevención, la identificación, y el manejo del asma ocupacional están disponibles en http://www.bohrf.org.uk/downloads/asthevre.pdf Infecciones Respiratorias Las infecciones respiratorias tienen una relación importante con asma, ya que, provocan sibilancias y aumentan los síntomas en muchos pacientes307. Los estudios epidemiológicos han encontrado que los microorganismos infecciosos asociados con un aumento en los síntomas de asma generalmente son los virus respiratorios306, y raramente las bacterias309 . El virus respiratorio sincitial es la causa más frecuente de sibilancias en infancia, mientras que los rinovirus, (causantes del resfrío común), son los gatillos principales de sibilancias y del empeoramiento del asma en niños mayores y adultos350. Otros virus respiratorios, tales como parainfluenza, influenza, adenovirus, y coronavirus, también se asocian a síntomas crecientes de sibilancias y de asma. 311 Un número de mecanismos se han identificado para explicar el porque las infecciones respiratorias disparan sibilancias y aumentan la hiperreactividad bronquial, incluyendo el

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED daño epitelial de la vía aérea, el estímulo de la salida del mediador del anticuerpo IgE virus-específico, y la aparición de una respuesta tardía asmática al antígeno inhalado312. Así hay evidencia de que las infecciones virales son un “factor desencadenante” de la respuesta inflamatoria y que promueven el desarrollo de lesión en la vía aérea aumentando la inflamación en esta313. El tratamiento de una exacerbación infecciosa sigue los mismos principios que en otras exacerbaciones del asma; es decir, ß2-agonistas inhalados de acción rápida y la introducción temprana de corticoesteroides orales o el aumento en corticoesteroides inhalados por lo menos 4 veces se recomiendan. Debido a que el aumento síntomas del asma persiste por semanas después de que la infección ha cesado, el tratamiento antiinflamatorio debe continuarse durante este tiempo hasta asegurarse de un adecuado control El papel de la infección crónica con Chlamydia pneumoniae y Mycoplasma pneumoniae en la patogénesis del empeoramiento del asma es incierto actualmente 314. La ventaja de los antibióticos macrólidos es aún confuso.
355-317

Reflujo de Gastroesofágico La relación del aumento de los síntomas de asma particularmente en la noche, con el reflujo gastroesofágico sigue siendo incierta, aunque esta condición es casi tres veces más prevalerte en los pacientes con asma con respecto a la población en general.316-319 Algunos de estos pacientes también tienen una hernia hiatal; además, la teofilina y los _2-agonistas orales pueden aumentar la probabilidad de síntomas al relajar el esfínter esofágico inferior. Establecer el diagnóstico de reflujo gastroesofagico en pacientes con asma puede ser mejor hecho monitoreando simultáneamente el pH esofágico y la función pulmonar. El manejo médico debe ser dado para el alivio del los síntomas de reflujo y a menudo es efectivo. Los pacientes deben se advertidos de hacer comidas de menor cantidad y más frecuentes; evitando alimentos o la bebida entre las comidas y especialmente a la hora de dormir, evitar comidas grasosas, el alcohol, la teofilina, y ß2-agonistas orales; usar los

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED inhibidores de la bomba de protones o los antagonistas H2; además elevar la cabecera de la cama. El papel del tratamiento antirreflujo en el control del asma es confuso pues no mejora en forma consistente la función pulmonar, los síntomas del asma, el asma nocturna, o el uso de los medicamentos contra el asma, pero si los síntomas respiratorios asociados al reflujo. Hay subgrupos de pacientes que pueden beneficiarse, pero es difícil predecir qué pacientes responderán a esta terapia.320 La cirugía para el reflujo gástrico se reservara para los pacientes muy sintomáticos con una buena documentación de esofagitis y un manejo médico fallido. Debe ser demostrado que el reflujo es causa de los síntomas asmáticos antes de que la cirugía se aconseje para estos pacientes asmáticos. 321-327.

Asma Inducida por aspirina (AIA) Hasta un 28 por ciento de los adultos asmáticos, tendrán exacerbaciones del asma en respuesta a la aspirina y a otras drogas antiinflamatorias no esteroideas (AINE) pero es raro en niños asmáticos. La mayoría de los pacientes experimentan los primeros síntomas durante la tercera a cuarta década de la vida, que puede incluir rinitis vasomotora y rinorrea profusa. Se desarrolla congestión nasal crónica, y el examen físico a menudo revela pólipos nasales. Posteriormente el asma y la hipersensibilidad a la aspirina se desarrollan a menudo. La hipersensibilidad a la aspirina se presenta como un cuadro que puede ir desde minutos a una o dos horas después de la ingestión de la aspirina, se desarrolla una exacerbación de asma que generalmente es aguda y grave, que se puede acompañar por rinorrea, obstrucción nasal, irritación conjuntival y enrojecimiento en la cabeza y el cuello. De hecho, una sola aspirina u otro inhibidor de la ciclo-oxigenasa pueden provocar un broncoespasmo violento, shock, la pérdida de conciencia, y un fallo respiratorio325-326 En los pacientes con AIA se encuentran inflamación eosinófilica marcada persistente, interrupción epitelial, producción de citoquinas y sobreregulación de las moléculas de la adhesión en sus vías aéreas. 327-328

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED La expresión en la vía aérea de la interleucina -5 (IL-5), que está implicada en el reclutamiento, y la supervivencia de eosinofilos, esta aumentada en AIA52. El AIA se caracteriza por una creciente activación de cisteinos leucotrienos que se pueden explicar en parte por un polimorfismo genético del gene de la LTC4 sintetasa encontrado en el 70 % de los pacientes329. Sin embargo, el mecanismo exacto por el cual la aspirina acciona la broncoconstricción es desconocido. 330 La habilidad de los inhibidores de la ciclooxigenasa de actuar en las reacciones va a depender de la potencia de la droga inhibidora sobre la ciclooxigenasa y así como de la sensibilidad individual del paciente329. Una historia característica de reacción es considerada adecuada para iniciar el abordaje estratégico. Sin embargo, el diagnóstico solo se puede confirmar con una prueba de reto a la aspirina, ya que, no hay una prueba in vitro para el diagnóstico. La prueba de reto a la aspirina no es una práctica de rutina recomendada y se asocia con un riesgo potencialmente alto de consecuencias fatales y solo debe ser realizada en lugares que tengan capacidad de resucitación cardiopulmonar. Los pacientes deben ser desafiados solamente cuando su asma está en la remisión y su FEV1 es mayor del 70 por ciento del predicho o del mejor personal. La prueba de provocación bronquial (inhalada) y la nasal con lisina aspirina son más seguros que la provocación oral y pueden ser realizadas en centros especializados. 335-333 Una vez que la intolerancia a la aspirina o de AINE se desarrolle, está presente para toda la vida. Los pacientes con AIA deben evitar la aspirina y los productos que la contienen, así como otros analgésicos que inhiban el COX-1 y con frecuencia la hidrocortisona. 334 El evitar este producto no previene la progresión de la enfermedad inflamatoria. Donde un AINE se indica, un inhibidor de la cicloxigenasa (COX-2) se puede considerar con la supervisión y la observación apropiadas del médico por lo menos una hora luego de la dosis332-336 (Evidencia B) . Los glucocorticosteroides continúan siendo el apoyo principal de la terapia, mientras que los modificantes del leucotrienos pueden ser útiles para el control adicional de la enfermedad subyacente54, 60 (Evidencia B).

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Para los pacientes AINE-sensibles con asma que requieran AINE para otras condiciones médicas, la desensibilización se puede conducir en el hospital bajo cuidado de un especialista. 337 La desensibilización a la aspirina se ha utilizado como tratamiento de AIA pero las mejoras a largo plazo parecen ser mas frecuentes con síntomas de los senos que en enfermedad de la vía aérea baja. Después de la desensibilización de la aspirina, la ingestión diaria de altas dosis de la aspirina ( 600-1200 mg diarios) puede reducir los síntomas inflamatorios de la enfermedad en las mucosas, especialmente en la nariz, en la mayoría de los pacientes con AIA332. Generalmente, pacientes asmáticos, especialmente asmáticos de inicio en edad adulta y que asocian enfermedad de la vía aérea superior (pólipos nasales), deben ser aconsejados que eviten las drogas antiinflamatorias no-esteroidales, tomando así acetominofen/paracetamol.

Anafilaxis y Asma La anafilaxis es una condición potencialmente peligrosa para la vida que puede confundirse y complicar un asma grave. El tratamiento eficaz de anafilaxia exige el reconocimiento temprano del evento. La posibilidad de anafilaxia se debe considerar en cualquier momento donde se ha dado medicación o las sustancias biológicas, especialmente por inyección. Los ejemplos de causas documentadas de anafilaxis incluyen la administración de extractos alergénicos en inmunoterapia, intolerancia del alimento (semillas, pescado, crustáceos, huevos, leche), las vacunas (de base aviar), las picaduras de insectos, hipersensibilidad del látex, las drogas (antibióticos del _-lactamias, aspirina y AINES, e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), y ejercicio. Los síntomas de anfilaxis enrojecimiento, pruritos, urticaria, y angioedema; compromiso de la vía aérea e inferior tal como estridor, sibilancias o apnea; vértigos o síncope con o sin la hipotensión; y síntomas gastrointestinales tales como náusea, vomito, calambres, y diarrea.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Los ejercicios que inducen anafilaxia, son asociados a menudo con alergia a medicamentos o con alimentos, son una alergia física única y se deben distinguir de asma inducida por el ejercicio. La anafilaxis en la vía aérea podría explicar el inicio repentino de los ataques del asma y la resistencia relativa de ataques a las dosis agudas de _2-agonists en asma severa. Si hay una posibilidad que la anafilaxis este implicada en un ataque del asma, la epinefrina debe ser el broncodilatador de indicado. El tratamiento inmediato de la anafilaxis es crucial e incluye el oxígeno, la epinefrina intramuscular, un antihistamínico inyectable, hidrocortisona intravenosa, la vía aérea orofaríngea y líquido intravenoso. La prevención de una recurrencia de anafilaxia depende de identificar la causa e instruir al paciente en medidas de prevención y el tratamiento de emergencia auto administrado con las jeringas cargadas con epinefrina.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED CAPITULO 5 – IMPLEMENTACIÓN DE LAS GUIAS DE ASMA EN LOS SISTEMAS DE SALUD Puntos claves: • • Con la finalidad de lograr cambios en el manejo médico y así en la evolución de los pacientes asmáticos, es necesario implementar y diseminar guías de manejo basadas en la evidencia. La implementación de estas guías debe de involucrar a un grupo de profesionales del área de la salud y no solamente a los médicos. Además, para lograr un adecuado apego a las guías, estas deben de tomar en cuenta factores económicos y socioculturales. Una parte fundamental en el proceso de implementar estas guías es lograr establecer un mecanismo de evaluación de la efectividad y calidad del control. Aquellos profesionales involucrados en adaptar e implementar estas guías deben de conocer sobre los costos y la relación costo / beneficio de diferentes recomendaciones de manejo. GINA ha desarrollado diferentes recursos y programas para lograr una adecuada diseminación de las guías.

• • •

INTRODUCCIÓN: Esta bien demostrado que el manejo del paciente asmático utilizando guías basadas en la evidencia conllevan a un mejor control. Estas guías fueron diseñadas para asegurarse que todos los integrantes del equipo de salud encargado del control conozcan cuales son los objetivos a cumplir y las diferentes vías para lograrlo. Además, ayudan a estandarizar las diferentes medidas de control. Estas guías ayudan a establecer lineamientos del cuidado clínico y pueden servir como base para auditorajes y pagos, y actuar como un punto de inicio para los profesionales de educación en salud y pacientes. Sin embargo, para poder lograr algún cambio en el manejo médico de lo pacientes y así lograr un mejor control, deben de implementarse y diseminarse en los diferentes servicios de salud guías basadas en la evidencia. Es importante para lograr dar a conocer estas guías la educación continua de médicos y personal de salud sobre las recomendaciones de esta guía. Como parte de la implementación de las guías, es importante lograr traducir estas guías a situación reales de la práctica diaria con el fin de lograr un mejor control. Aún existen diferentes problemas para lograr una adecuada implementación de las guías a

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED nivel mundial. Algunas de las barreras existentes van desde una pobre infraestructura en algunos países que hace dificultoso una adecuada distribución de los medicamentos a zona rurales, hasta factores culturales que hacen al paciente renuente de utilizar algunas medicaciones (inhaladores). Uno de los principales problemas en la práctica clínica que dificultan la aplicación y cumplimiento de estas guías es cuando no se cuenta con determinados medicamentos ya que el costo del los mismos es muy alto, especialmente en países con bajo ingreso económico.

ESTRATEGIAS DE IMPLEMENTACION DE LAS GUIAS La implementación en la guías del asma deberían de iniciarse con establecimiento de las estrategias y las metas para el cuidado del paciente entre los diferentes grupos de profesiones, incluyendo tanto al médico de atención primaria como al de atención secundaria, personal de salud pública, pacientes, grupos de apoyo y público en general. Las estrategias y las metas van a variar de país a país y dentro de los países por razones económicas, culturales y ambientales. Sin embargo, los recomendaciones en general están mostradas en la figura 5 – 1. El siguiente paso es adaptar las guías del manejo del asma para uso local por los equipos de atención primaria en salud y de atención secundaria. Muchos países con bajos o medianos ingresos económicos no consideran el asma como una enfermedad prioritaria, ya que tiene que lidiar con enfermedades respiratorias más comunes como lo podrían ser las neumonías y la tuberculosis, las cuales tienen mayor repercusión en la salud pública1. Así mismo, los algoritmos a utilizar en países con ingresos económicos bajos deben de ser muy sencillos y claramente distinguir entre una patología respiratoria infecciosa o no infecciosa; utilizar medias diagnósticas objetivas como por ejemplo la variabilidad en el pico flujo espiratorio 2 ; disponible y utilizable. Se deberían de recomendar medicamentos con bajos riesgos o efectos secundarios, un régimen simple de

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED reconocimiento de asma severa y un simple método de diagnóstico y tratamiento acorde con las capacidades y los recursos disponibles. El siguiente paso sería lograr una adecuada distribución de las nuevas guías ya adaptadas para determinado lugar o país. Esto se podría lograr utilizando diferentes mecanismos de publicidad como lo serían la publicación en revistas profesionales de gran interés, charlas o congresos impartidos por médicos locales o profesiones extranjeros. El objetivo final sería lograr transmitir los mensajes claves sobre las guías y su control 3. Las intervenciones más eficientes y eficaces para mejorar la práctica profesional son multifacéticos e interactivas 4,5 . Sin embargo, poco se conoce sobre la relación costo / beneficio de estas intervenciones 6 . En algunos países, la implementación de las guías del asma se han realizado con ayuda de la Gobierno. Finlandia es un país pivote en la distribución de las guías ya que desarrollo un programa para el control del asma, multifacético, comprensible y con objetivos claros para el control del asma 7, 8. Figura 5 -1. Algunas situaciones para la implementación de las guías a nivel nacional o local. ß ¿Cuál es la dimensión de la problemática en salud del asma en este país o distrito? ß ¿Qué cambios habría que hacer para logran un cuido en conjunto entre los diferentes profesionales en salud (doctores, enfermeras y otro personal de salud hospitalario y de atención primaria)? ß ¿Cómo el cuidado médico se va a ligar a las facilidades en salud de una determinada comunidad y cuales van ha ser las iniciativas educacionales? ß ¿Cuáles serían los principales factores prevenibles en este país o distrito que podrían ayudar a la prevención del desarrollo del asma o que podrían disminuir las exacerbaciones en aquellos que ya tienen asma? ß ¿Cuáles determinantes acerca del asma y su tratamiento y cuales factores culturales van a necesita especial atención ¿ ß ¿Cuáles tratamientos están siendo utilizados? ß ¿Qué tan disponibles y accesibles son los medicamentos y los servicios en salud? ß ¿Qué otros tratamientos están disponibles, que idealmente sean baratos y estables en las condiciones climatológicas locales? ß ¿Podrían los inhaladores y otros medicamentos estandarizarse para lograr un mejor costo, disponibilidad y distribución. 1-229

CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED ß ß ß ¿Qué provee los cuidados de emergencia? ¿Cuáles grupos de población están en especial riesgo ( Ej. Población rural, urbana, adolescentes, pobres, minoritarios, etc.)? ¿A quién o quiénes podríamos solicitar ayuda para educación (trabajadores de salud, facilitadotes que promuevan la salud, educadores entrenados que trabajen en algún programa determinado o la organización de diferentes grupos de apoyo)? ¿Quién va ha ser el encargado de la educación o los diferentes profesionales en salud? ¿Quién va ha ser el encargado de la educación a los pacientes con asma y a sus familias o cuidadores? ¿Cómo se podría incluir la educación y el tratamiento del asma dentro de otros programas ya instaurados de promoción de salud (Ej. Control de Salud del niño)?

ß ß ß

Tanto en Australia como en Estados Unidos, con la finalidad de crear estrategias de salud pública, se ha implementado una coalición de diferentes entidades que tienen que ver con el control del asma, las cuales incluyen sociedades médicas, profesiones en salud pública, grupos de apoyo a pacientes, gobierno y el sector privado ( Campaña Nacional Australiana del Asma, “Australian Nacional Asthma Campaign”, http://www.nationalasthma.org.au); Programa Nacional de Educación y Prevención del Asma, “Nacional Asthma Education and Prevention Program, http://www.nhlbi.nih.gov). Una parte importante en el proceso de lograr implementar las guías es lograr establecer un sistema de evaluación de la efectividad y calidad del cuidado. La evaluación debe de involucrar una adecuada vigilancia de los parámetros epidemiológicos tales como, mortalidad y morbilidad, así como crear mecanismos de auditoria de ambos procesos y su consecuencia sobre los sistemas de salud. Cada país debe de determinar el mínimo de información a evaluar. Existen varias herramientas ya creadas para evaluar de manera objetiva el control del asma (Ej. Examen de Control del Asma – “Asthma Control Test” 9, Cuestionario de Control del Asma – “Asthma Control Questionnaire”10 – 12 , Cuestionario de abordaje de Tratamiento Asma – “Asthma Therapy Assessment Questionnaire” 13). Los resultados obtenidos deben de ser archivados en cada visita, creando así un archivo de la respuesta clínica al tratamiento y medida a lo largo del tiempo. La directa retroalimentación provee muchos beneficios, es una manera para que la relación del paciente/proveedor de salud sea familiar, se sensibilice y sea satisfactoria versus el pobre

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED control del asma; un punto de referencia del cual se puede evaluar el deterioro del asma; y ser un indicador de los cambios en el control del asma en respuesta a los cambios en el tratamiento. La estrategia de la retroalimentación cultural apropiada de los resultados en los médicos acerca del cuidado especifico en la salud y su consecuencia en los pacientes puede ser importante para los médicos generales que tratan muchas enfermedades además del asma y no se espera que conozcan las guías en detalle y manejen a los pacientes de acuerdo a ellas.

COSTO DE LAS INTERVENCIONES E IMPLEMENTACIÓN DE LAS GUIAS DEL ASMA El costo ha sido reconocido como una de las principales barreras para lograr una adecuada medicina basada en la evidencia en prácticamente todos los países, sin embargo, el impacto que tiene con el acceso de los pacientes a los diferentes tratamientos varía entre los diferentes países. En un determinado país o ciudad, las autoridades en salud deben buscar recursos y tomar decisiones que afectan las poblaciones de pacientes con asma, considerando un balance entre los costos y la mejoría clínica (beneficios y perjuicios), a menudo en relación a las competencias de salud públicas y las necesidades médicas.

Los costos del tratamiento deben ser considerados en cada consulta, entre el proveedor de salud y el paciente, para asegurarse que los costos no sean una barrera para encontrar el control del asma entonces aquellos que tienen que ver con la adaptación y la implementación de las guías de asma requieren de un conocimiento de los costos y de los costos-beneficio de las varias recomendaciones para el cuidado del asma. Para esto una discusión de la evaluación del costo beneficio para el cuidado del asma debe hacerse. En algunas circunstancias datos automatizados de los expedientes clínicos o cuentas pueden ser substituidos por un autoreporte y ser más seguro y valido 13-15

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Utilización y Costos de los Recursos en Salud Entre un 35 – 50% de los gastos médicos en asma son como consecuencia de las exacerbaciones 14. Estas exacerbaciones comúnmente se conocen como aquella falla terapéutica. Entre los costos de estas exacerbaciones se encuentran las hospitalizaciones, las visitas a los diferentes servicios de emergencia, consultas médicas no planeadas y el uso de medicamentos de rescate. En estudios clínicos sobre diferentes terapias para el manejo del asma, las exacerbaciones se definen como una utilización más de los servicios de salud. Esta puede ser sola o acompañada por síntomas y datos de función pulmonar, especialmente cuando el objetivo principal de la investigación sea la frecuencia de las exacerbaciones o el tiempo de la misma. Debe de existir un adecuado sistema para la recolección de todos los servicio en salud utilizados.

Para definir el control del asma pueden incluír uno o más medidas de utilización del sistema de salud. 16, 17. .Estos datos describen la presencia de una exacerbación o una exacerbación relacionada al tratamiento en términos válidos y precisos. Muchas de las medidas para el control del asma publicadas han inluído la necesidad de acudir a un servicio de emergencia, hospitalización, visitas no programadas o el uso de beta 2 nebulizados y/o el uso de glucocorticoides orales17. A pesar de esto la utilización de los servicios de salud son esenciales para cualquier definición pragmática del control del asma, que hasta el momento no han sido contestadas en la literatura, como el número de posibles opciones del cuidado de salud (datos sencillos o combinación de ellos) pueden contribuir a una definición aceptable de control, y el valor de cada uno puede ser visto como un control aceptable. Para estudios que evalúan el impacto del costo de la implementación de las guías o de intervenciones especificas para el asma, son necesarios datos sobre el costo de la implementación (Ej. costos relacionados con la diseminación y publicación de las guías, costos del profesional educador en salud), farmacoterapia preventiva, diagnóstico y seguimiento de la espirometría, uso de dispositivos (espaciadores, medidores de pico

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED flujo) y visitas oficiales de rutina. Todas estas son requeridas para completar los datos de los tratamientos relacionados a una exacerbación. En forma conjunta, estos datos proveen un perfil comprensivo del consumo de los recursos para el cuidado de la salud. Estos datos pueden ser adquiridos de manera similar utilizando tarjetas personalizadas de control o bases de datos automatizadas. Una vez que los datos sobre el uso de recursos en salud han sido recolectados, los costos se pueden determinar utilizando los precios vigentes en el mercado, que van a repercutir en el consumo de los recursos en salud. Los precios vigentes en el mercado son normalmente establecidos por los reportes gubernamentales, precios auditados por los consumidores, los registros de las cuentas, las bases de datos de los reclamos y las encuestas a los pacientes. Determinaciones de los costos en el viaje del paciente o del proveedor del servicio de salud, y los tiempos de espera en las visitas médicas, así como las ausencias en los niveles de productividad tanto en la escuela como en el trabajo, comprenden medidas adicionales e importantes en el costo del asma. Estos costos indirectos del asma son importantes, y se estiman en cerca del 50% de la verdadera realidad del total de la enfermedad 14. Sin embargo, estos no están estandarizados o validados como instrumentos culturalmente adaptados para evaluar estas medidas en una variedad de poblaciones. DETERMINANDO LOS COSTOS DE LAS INTERVENCIONES EN EL ASMA Las evaluaciones de los costos requieren la selección de tres importantes parámetros: estimados de los beneficios de la salud relacionados al tratamiento, riesgos relacionados al tratamiento y costos relacionados al tratamiento. Estos parámetros pueden ser determinados directamente a partir de estudios clínicos o a través de la aplicación de modelos de estudio.

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Las evidencias locales para la determinación de costos de las evaluaciones van ha determinar las medidas beneficiosas en salud. Cuando la decisión a considerar es a un nivel macro, por ejemplo la inclusión de un nuevo tratamiento en un programa de cuidado de salud patrocinado por el gobierno, el paquete de servicios de los insumos en salud o las evaluaciones de costos, requieren del uso de una medida común, tal y como es la ganancia en años vida, mejoría en la calidad genérica de la vida o en la calidad adquirida en años vida (QALY)18. Estos resultados apoyan la comparación de los diferentes relaciones costo / efectividad de los estados de salud y sus poblaciones. Sin embargo, el QALY en el asma es difícil de cuantificar, particularmente en niños cuando las medidas de validación no están disponibles. Algunos se avocado al uso de medidas clínicas, como los días libres de síntomas o el control del asma como el denominador de las evoluciones económicas 19. Una definición unificada del control de asma va a mejorar sustancialmente la aceptación de las evaluaciones económicas no QALY en aquellos interesados en su diseño y aplicación. DISEMINACION DE GINA E IMPLEMENTACION DE LOS RECURSOS Los materiales educativos basados en esta Estrategia Global para el Manejo y Prevención del Asma estan disponibles de muchas maneras, incluyendo una guía de bolsillo para los profesiones encargados del cuido de la salud y uno para pacientes y familias. Estos están disponibles en el sitio de Internet de GINA (http://ginaasthma.org). Cada año, el comité científico de GINA revisa toda la literatura publicada relacionada al asma, su manejo y sus actualizaciones. Un documento del grupo que trabaja con GINA provee un impreso de las estrategias para la implementación. Otras actividades para implementar las recomendaciones sobre el manejo del asma a través del programa de GINA incluyen:

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Sitio de Internet de GINA: http://ginaasthma.org: El Internet proporciona una vía para el acceso, ofrecer e intercambiar información y permitir la distribución global de la información médica. A pesar de todo, no esta disponible en forma amplia, especialmente en aquellos países de bajo ingreso. La tendencia global es aumentar el uso de Internet para la educación médica a traves de los pacientes con asma y los proveedores de los cuidados de salud. Entonces, para facilitar la comunicación con los profesionales en salud, expertos en las políticas en salud, pacientes y sus familias internacionalemente, GINA ha mantenido un sitio a traves de Internet desde 1995 hasta la fecha, para proveer acceso a los documentos de GINA y a los diferentes materiales educativos para pacientes y público en general. También actualiza dichas actividades y la información acerca de grupos colaborativos y contactos a traves del mundo. Día Mundial del Asma: Se inició en 1998 y se lleva acabo el primer martes de mayo. Es día esta organizado por GINA, en colaboración con grupos encargados del cuidado de la salud y educadores en el asma a traves del mundo. Las actividades del día mundial del asma se focalizan en la diseminación de la información acerca del asma a traves de la población en general, profesionales en el cuidado de salud y oficiales gubernamentales. Para pacientes con asma y sus familias, estas actividades adoptan una posición en la apreción de la importancia del asma a nivel local, regional, nacional e inclusive internacional. Las actividades incluyen eventos deportivos; reuniones de pacientes y familiares con profesiones en salud; reuniones con oficiales de salud locales para discutir la progresión del control del asma. También se incluyen la adecuada distribución en afiches, televisión y radio. La información sobre el día mundial del asma puede ser encontrada en la página oficial de GINA. Iniciativas Regionales: Para examinar la formación de redes que faciliten el proceso guiado de la implementación, dos iniciativas piloto han sido implementadas en las Regiones Meso- americana y Mediterránea. Líderes de GINA han sido identificados en cada país y en cada región que van a supervisar la colaboración entre GINA y grupos locales, brindando las guías de GINA de manera que puedan ser utilizadas por los profesionales en los cuidados de la salud y pacientes en cada región.

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Asamblea de GINA: Para maximizar la interacción entre los profesionales en el cuidado del asma, se instauró la asamblea de GINA en enero 2005. La asamblea provee un foro para el diálogo con estos profesionales en el cuidado de la salud y facilitan el compartir la información actualizada con los avances científicos, así como de la implementación de la educación en salud y los programas de manejo y prevención del asma. Global Alliance Against Chronic Repiratory Disease: GINA es participante de GARD, una iniciativa de la Organización Mundial de la Salud (http://www.who.int/respiratory/gard/en/) . El objetivo de GARD es facilitar la colaboración entre programas existentes gubernamentales y no – gubernamentales interesados en las enfermedades respiratorias crónicas, para asegurarse una mayor eficiencia en la utilización de los recursos y evitar la duplicación de los esfuerzos. Las organizaciones participantes van a desarrollar una guía global comprensiva para la prevención y el control de las enfermedades respiratorias crónicas con un énfasis especial en los países en desarrollo. Estrategias para procurar medicamentos a traves de Asthma Drug Facility (http://www.Globaladf.org) son algunos de los objetivos de GARD y es una de las actividades de la Internacional Union Against Tuberculosis and Lung Diseases (IUATLD).

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED Referencias 1. Stewart AW, Mitchell EA, Pearce N, Strachan DP, Weilandon SK. The relationship of per capita gross national product to the prevalence of symptoms of asthma and other atopic diseases in children (ISAAC). Int J Epidemiol 2001;30(1):173-9. 2. Higgins BG, Britton JR, Chinn S, Cooper S, Burney PG, Tattersfield AE. Comparison of bronchial reactivity and peak expiratory flow variability measurements for epidemiologic studies. Am Rev Respir Dis 1992;145(3):588-93. 3. Partridge MR, Harrison BD, Rudolph M, Bellamy D, Silverman M. The British Asthma Guidelines--their production, dissemination and implementation. British Asthma Guidelines Co-ordinating Committee. Respir Med 1998;92(8):1046-52. 4. Davis DA, Thomson MA, Oxman AD, Haynes RB. Changing physician performance. A systematic review of the effect of continuing medical education strategies. JAMA 1995;274(9):700-5. 5. Bero LA, Grilli R, Grimshaw JM, Harvey E, Oxman AD, Thomson MA. Closing the gap between research and practice: an overview of systematic reviews of interventions to promote the implementation of research findings. The Cochrane Effective Practice and Organization of Care Review Group. BMJ 1998;317(7156):465-8. 6. Sullivan SD, Lee TA, Blough DK, Finkelstein JA, Lozano P, Inui TS, et al. A multisite randomized trial of the effects of physician education and organizational change in chronic asthma care: cost-effectiveness analysis of the Pediatric Asthma Care Patient Outcomes Research Team II (PAC-PORT II). Arch Pediatr Adolesc Med 2005;159(5):428-34. 7. Haahtela T, Klaukka T, Koskela K, Erhola M, Laitinen LA. Asthma programme in Finland: a community problem needs community solutions. Thorax 2001;56(10):806-14. 8. Haahtela T, Tuomisto LE, Pietinalho A, Klaukka T, Erhola M, Kaila M, et al. A 10 year asthma programme in Finland: major change for the better. Thorax 2006;61(8):66370. 9. Nathan RA, Sorkness CA, Kosinski M, Schatz M, Li JT, Marcus P, et al. Development of the asthma control test: a survey for assessing asthma control. J Allergy Clin Immunol 2004;113(1):59-65. 10. Juniper EF, Buist AS, Cox FM, Ferrie PJ, King DR. Validation of a standardized version of the Asthma Quality of Life Questionnaire. Chest 1999;115(5):1265-70. 11. Juniper EF, Bousquet J, Abetz L, Bateman ED. Identifying 'well-controlled' and 'not well-controlled' asthma using the Asthma Control Questionnaire. Respir Med 2005. 12. Juniper EF, Svensson K, Mork AC, Stahl E. Measurement properties and interpretation of three shortened versions of the asthma control questionnaire. Respir Med 2005;99(5):553-8. 13. Vollmer WM, Markson LE, O'Connor E, Sanocki LL, Fitterman L, Berger M, et al. Association of asthma control with health care utilization and quality of life. Am J Respir Crit Care Med 1999;160(5 Pt 1):1647-52. 14. Weiss KB, Sullivan SD. The health economics of asthma and rhinitis. I. Assessing the economic impact. J Allergy Clin Immunol 2001;107(1):3-8. 15. Vollmer WM, Markson LE, O'Connor E, Frazier EA, Berger M, Buist AS. Association of asthma control with health care utilization: a prospective evaluation. Am J Respir Crit Care Med 2002;165(2):195-9.

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CONFIDENTIAL DRAFT – NOT TO BE COPIED OR DISTRIBUTED 16. Global strategy for asthma management and prevention (updated 2005): Global Initiative for Asthma (GINA). URL: http://www.ginasthma.org; 2005. 17. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, Busse WW, Clark TJ, Pauwels RA, et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med 2004;170(8):836-44. 18. Price MJ, Briggs AH. Development of an economic model to assess the cost effectiveness of asthma management strategies. Pharmacoeconomics 2002;20(3):183-94. 19. Sullivan S, Elixhauser A, Buist AS, Luce BR, Eisenberg J, Weiss KB. National Asthma Education and Prevention Program working group report on the cost effectiveness of asthma care. Am J Respir Crit Care Med 1996;154(3 Pt 2):S84-95. 20. Global Initiative for asthma: Dissemination and Implementation of asthma guidelines Report. Available from http://wwwginasthmaorg 2002.

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