FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS

TABLETAS

PARTE IV

QFB. Oscar Arturo Manzano Yescas QFB. Marco Tulio Morales Delgado Grupo Gylsa, S.A. de C.V. Tel 56114565

INTRODUCCIN Las tabletas son formas farmacuticas slidas de dosificacin unitaria, obtenidas por compresin mecnica de granulados o de mezclas de polvos con uno o varios principios activos, con la adicin, en la mayora de los casos, de diversos excipientes. Las tabletas constituyen en la actualidad la forma farmacutica slida ms administrada por va oral. Contienen uno o ms principios activos y diversos excipientes, llamados en ocasiones coadyuvantes, y se obtienen por compresin de la mezcla resultante de unos y otros. La forma, el tamao y el peso de los comprimidos pueden variar sensiblemente de unos a otros. Por lo general, el tamao se sita entre 5 y 17 mm; el peso, entre 0.1 y 1.5 g, y la forma puede ser redonda, oblonga, biconvexa, ovoide, etc. (Fig.1) Sobre la superficie pueden llevar una inscripcin y una ranura para fraccionarlos y facilitar as el ajuste posolgico a las necesidades individuales.

Figura 1. Diversas Formas y Tamaos de Tabletas CLASIFICACIN

Podemos clasificar a las tabletas de administracin oral en tres grupos: 1. Tabletas no recubiertas. 2. Tabletas recubiertas a) Con recubrimiento de azcar. b) Con recubrimiento de pelcula fina. 3. Tabletas especiales a) Efervescentes b) De disolucin en la cavidad bucal: tabletas bucales y sublinguales c) Con recubrimiento gastrorresistente o entrico d) De capas mltiples e) De liberacin controlada o modificada, que puede ser sostenida, retardada o prolongada , lenta, rpida o acelerada, o pulstil f) Masticables.

CARACTERSTICAS DE LAS TABLETAS En la tabla 1, se enlistan algunas de las ventajas y desventajas de esta forma farmacutica Tabla 1. Ventajas y Desventajas de las Tabletas

Ventajas Dosificacin Exacta Fcil de Administrar

Desventajas Pueden ser confundidas con dulces. Formulacin limitada en algunas ocasiones: Grandes dosis no pueden ser formuladas en tabletas.

Aceptado por los pacientes (Conformidad) No pueden ser administradas en pacientes que presenten vomito o que se encuentren inconscientes. Pueden controlar la actividad del activo. Algunos pacientes pueden tener dificultad de deglucin. Problemas en la uniformidad de contenido (exactitud y precisin en la uniformidad de contenido) para dosis bajas del frmaco. Biodisponibilidad comprometida (baja solubilidad del frmaco; mal formulacin).

Estabilidad

Manufactura econmica

OBJETIVOS DE LA FORMULACIN DE TABLETAS

Preformulacin El objetivo de los estudios de preformulacin es desarrollar un portafolio de informacin detallada sobre el frmaco que sirva como un sistema de parmetros contra los cuales la formulacin pueda ser realizada. En las investigaciones de la preformulacin se disean e identifican las propiedades fisicoqumicas del principio activo y excipientes y como estos, pueden influir en el diseo de la formulacin, mtodo de manufactura, y propiedades farmacocinticas y biofarmacuticas. Identidad y Pureza El estudio de cualquier activo debe comenzar con la determinacin de identidad y pureza. Tales pruebas son necesarias para identificar degradantes, contaminantes y pueden incluirse pruebas organolpticas como color, olor y sabor. Otras pruebas aparte de la valoracin que pueden ayudar a determinar la pureza de los compuestos, son: Punto de fusin, rotacin especifica, pH, metales pesados, residuo de ignicin, etc. Las impurezas pueden ocasionalmente afectar la estabilidad

Propiedades del Cristal y Polimorfismo Muchas sustancias activas aparecen en ms de un forma polimorfa. La forma es determinada por ciertas condiciones durante el paso de cristalizacin (Fig. 2). Ocasionalmente los principios activos son precipitados de una manera tal que las molculas no se organizan en ningn patrn de sistema, dando por resultado un polvo amorfo. Es tambin posible que los slidos encierren solventes estequiometricamente para formar solvatos. Aunque son qumicamente idnticos, las diferentes formas polimorficas de los compuestos estn asociadas con diferentes energas libres y por lo tanto poseen diferentes propiedades fsicas que pueden impactar significativamente en el funcionamiento del producto. Estas incluyen diferencias en la solubilidad y la velocidad de disolucin (afectando la biodisponibilidad), estabilidad del estado slido (afectando la potencia), caractersticas de deformacin (afectando la compactibilidad), y el tamao de partcula y forma (afectando la densidad del polvo y las propiedades de flujo). La forma con la energa ms baja es la ms estable. La transformacin polimrfica puede ocurrir durante el proceso farmacutico, por ejemplo en la reduccin del tamao de partcula, en la granulacin hmeda, en el secado e igualmente durante el proceso de compactacin. Diferentes pruebas son empleadas para determinar las propiedades del cristal incluyendo el anlisis trmico diferencial, calorimetra diferencial de barrido, y difraccin de rayos X.

Figura 2. Cristal de Carbamazepina Obtenida de una Solucin Supersaturada. Obtencin de polimorfos La obtencin de los polimorfos es afectada por los siguientes parmetros. 1. Manipulando adecuadamente los ndices de cristalizacin 2. Naturaleza del disolvente 4

3. Temperatura 4. Velocidad de enfriamiento 5. Agitacin 6. Cantidad de disolvente usado 7. Pureza del disolvente Desde el punto de vista biofarmacutico la importancia del polimorfismo reside en que las distintas formas van a diferir entre si con relacin a la solubilidad, forma cristalina, compactacin de los polvos, propiedades de flujo, estabilidad, hay que conocer el polimorfismo porque puede ser necesario recurrir a las diferentes formas polimrficas en relacin a la estabilidad y biodisponibilidad del medicamento (Fig. 3)

Figura 3. Diferentes Formas Polimrficas de la Carbamazepina. Las formas polimrficas metaestables que son ms solubles, son ms biodisponibles. Al trabajar con una forma polimrfica metaestable hay que tener en cuenta su falta de estabilidad, hay que aadir sustancias a la formulacin que aseguren la estabilidad, conocer el origen de la inestabilidad, origen del polimorfo en su forma metaestable para 5

que no se produzcan variaciones durante la formulacin, sustancias como la Polivinilpirrolidona (PVP), el cido algnico o la Carboximetil celulosa (CMC) confieren estabilidad. Si el origen de la inestabilidad es la oxidacin habr que aadir un antioxidante, si es el crecimiento bacteriano un bacteriosttico. En los medicamentos distinguiremos entre la apariencia externa y la estructura interna. Segn la estructura interna la sustancia puede ser amorfa o cristalina. El aducto molecular se forma en el proceso de cristalizacin de un medicamento a partir de una disolucin. Qumicamente son iguales (clatratos, capas y estras), en los aductos no hay unin estequiomtrica con el disolvente, en los aductos se producen variaciones en las propiedades fsico qumicas. Los polimorfos aparecen con frecuencia en esteroides y barbitricos. La presencia de aductos influye en la biodisponibilidad y en la estabilidad con comportamientos farmacolgicos diferentes. Hbito cristalino; indica la apariencia externa de los cristales que depende de la nucleacin del cristal y de el crecimiento cristalino. La cristalizacin puede ser lenta o rpida; si es rpida y a partir de un gran nmero de ncleos los cristales que se forman no tienen apariencia externa reconocible; pocos ncleos y crecimiento lento producen cristales perfectamente reconocibles y formas bastante regulares. En la formacin de los hbitos intervienen: sobresaturacin, condiciones de cristalizacin (grado de enfriamiento, agitacin, presencia de cosolutos o codisolventes), variaciones en las condiciones de cristalizacin. Las formas cristalinas irregulares tambin se llaman alotriomorficas. Normalmente los hbitos cristalinos se reconocen visualmente o por microscopa ptica segn el tamao del cristal, hay cristales tubulares, planos, aciculares, en forma de aguja, prismticos. El no reconocer el hbito cristalino puede llevar a que aparezcan cambios en la biodisponibilidad, solubilidad y velocidad de disolucin sin una explicacin. Tcnicas para la identificacin de formas cristalinas. 1.- Microscopa, para manejar esta tcnica es necesario tener conocimientos de cristalografa, los polimorfos tienen estructura interna diferente, lo cual influye en las propiedades pticas. Los cristales tienen formas isotrpicas y anisotrpicas. La termomicroscopa consiste en usar un microscopio polarizante dotado de una platina caliente o fra que permita visualizar la solubilidad de polimorfos, solvatos o clatratos, ya que trabajamos con puntos de fusin diferentes. Tambin pueden identificarse por las diferencias de color frente a los ncleos cruzados. 2.- Infrarojos; proporcionan informacin sobre la estructura y en particular de las uniones intermoleculares por puentes de hidrgeno. 3.- Rayos X; los difractogramas de rayos X son propios de cada especie cristalina, es uno de los mejores mtodos para identificar estructuras cristalinas, se emplea tambin para ver la cristabilidad; no se obtiene informacin referente a la estructura qumica. hay que tener en cuenta que es necesario llevar a cabo un pulverizado previo, y esto puede dar lugar a cambios polimrficos. 6

4.- Mtodos trmicos; anlisis trmico diferencial, calorimetra diferencial de barrido, anlisis gravimtrico trmico. Anlisis trmico diferencial. Compara entre la temperatura de la muestra y la del material de referencia, cuando ambas se calientan en un mismo horno comn a una velocidad de calentamiento controlada. Los cambios de temperatura se deben a transiciones de entalpa y pueden ser endotrmicos o exotrmicos y suceden durante los cambios fsicos o qumicos de la sustancia que son detectadas por un mtodo diferencial, desfase entre la muestra y la sustancia de referencia plasmado en un termograma. El mtodo se aplica en fenmenos de solvatacin, transiciones polimorficas, observacin de mezclas eutecticas, anlisis de pureza de sustancias medicamentosas y para conocer estudios de estabilidad del medicamento. Calorimetra diferencial de barrido . Mide la energa necesaria para que la sustancia estudiada y la de referencia se mantengan a la misma temperatura, determinando as la entalpa de fusin. Se detectan polimorfos, pureza de la sustancia y de los posibles polimorfos. Anlisis gravimtrico trmico. Determina la perdida de peso en funcin de la temperatura a velocidad de calentamiento controlado, bsicamente cuantitativo. Tamao de Partcula, Forma y rea superficial.

No hay caracterstica quiz ms importante en un frmaco que el tamao de partcula en la determinacin funcional de una formulacin. Esto es particularmente cierto en los casos donde el frmaco es pobremente soluble. La reduccin del tamao de partcula (micronizacin) es a menudo utilizada para incrementar la velocidad de disolucin. Las partculas pequeas presentan una gran rea superficial por unidad de peso a la disolucin media y por lo tanto se disuelve ms rpido que las partculas grandes. El tamao de partcula y el rea superficial, son dos de las ms importantes propiedades determinantes en la velocidad de solubilidad del frmaco as como la potencia y la biodisponibilidad. Son numerosos los ejemplos de problemas de biodisponibilidad y bioequivalencia debido a un inapropiado tamao de partcula del frmaco. El tamao de partcula y la forma del cristal juegan un papel importante en la homogeneidad en la mezcla de polvos y la fuerza del mezclado. La segregacin durante el proceso de compactacin tiene un efecto significativo en el contenido de uniformidad en el producto final. El tamao de partcula puede tambin afectar la estabilidad del principio activo. El rea superficial es crtica para la interaccin de los excipientes en las tabletas y pueden afectar grandemente la estabilidad. Los mtodos para determinar el tamao de partcula y la forma incluyen la microscopia ptica, la microscopia electrnica de barrido, anlisis de malla, y varios equipos electrnicos de contadores de partculas. Otros mtodos estn disponibles para medir el rea superficial incluyendo permeabilidad del aire y varias tcnicas de adsorcin de gases.

Caractersticas Reologicas del Polvo Las caractersticas reologicas del polvo son extremadamente importantes en los procesos farmacuticos El conocimiento real de la densidad del polvo del principio activo as como de los excipientes es extremadamente til: Proveen perspectivas en cuanto al tamao final de la tableta y el tamao y tipo de equipo necesario para el proceso. Anticipan problemas en la mezcla fsica del polvo y de la homogenidad del granel y producto final por que las diferencias significativas en la densidad real pueden resultar en segregacin.

Anticipan problemas en las propiedades de flujo, como las propiedades que son afectadas por la densidad. Identifican diferencias en lotes y materias primas de diferentes proveedores por las diferentes formas polimorficas al exhibir diferentes densidades reales.

Una comparacin de la densidad real y densidad aparente y pueden dar informacin de la porosidad total, porosidad interparticular e intraparticular. El contenido de humedad y la higroscopicidad de los excipientes es particularmente importante, durante el proceso del producto as como del producto final, la estabilidad puede ser afectada. La higroscopicidad, los isotermas de humedad, el contenido de humedad en equilibrio pueden ser determinados por anlisis termogravimetricos y mtodos de titulacin por Kart-Fischer Para la evaluacin de las propiedades de flujo son utilizados los siguientes mtodos.

Angulo de Reposo. Densidad Aparente y Relativa. ndice de Carr. Velocidad de flujo. Observacin directa de variacin de peso durante la corrida de tableteado.

La ltima meta del anlisis de flujo es identificar el polvo y la mezcla de polvos para proveer la menor variacin de peso en el producto final Solubilidad y Permeabilidad En algunos casos, la velocidad de disolucin en el fluido gastrointestinal es el paso lmite en la absorcin. Los requerimientos de bioequivalencia establecidos por la FDA 8

define la baja solubilidad como <5mg/mL en agua, y la lenta velocidad de disolucin debe ser <50% en 30 minutos. Sin embargo la solubilidad del frmaco debe ser considerada junto con la dosis; es decir, incluso un frmaco poco soluble que tiene una dosis teraputica suficientemente pequea puede disolverse totalmente bajo condiciones fisiolgicas El Sistema de Clasificacin Biofarmacutica (SCB) es un marco cientfico para clasificar los principios activos en base a su solubilidad acuosa y su permeabilidad intestinal. Cuando se combina con la disolucin del producto, el SCB toma en cuenta tres factores principales que gobiernan la velocidad y el alcance de la absorcin del frmaco a partir de formas posolgicas orales slidas de Liberacin Inmediata (LI): disolucin, solubilidad y permeabilidad intestinal. Segn el SCB, los principios activos se clasifican de la siguiente manera: Clase 1: Alta solubilidad - Alta permeabilidad Clase 2: Baja solubilidad - Alta permeabilidad Clase 3: Alta solubilidad - Baja permeabilidad Clase 4: Baja solubilidad - Baja permeabilidad Adems, se clasifican las formas posolgicas orales slidas de LI por su disolucin rpida o lenta. Dentro de este marco, cuando se cumplen ciertos criterios, se puede usar el SCB como herramienta de desarrollo del frmaco. Es posible que las diferencias observadas in vivo entre la velocidad y el alcance de la absorcin de un frmaco en dos productos orales slidos farmacuticamente equivalentes se deban a diferencias en la disolucin del frmaco in vivo. Sin embargo, cuando la disolucin in vivo de una forma posolgica oral slida de LI es rpida en relacin con el vaciamiento gstrico y el frmaco tiene alta permeabilidad, es poco probable que la velocidad y el alcance de la absorcin del frmaco dependan de la disolucin y/o el tiempo de trnsito gastrointestinal del frmaco. Estudios de Compatibilidad Frmaco- Excipiente El conocimiento de la interaccin del frmaco con los excipientes es esencial para la formulacin inicial del producto. Puede tambin ser necesario ms adelante durante el proceso de escalamiento, cuando se presentan los problemas, para determinar las incompatibilidades existentes cuales afectan la fabricacin o la estabilidad. Las interacciones frmaco-.excipiente son a menudo directamente relacionadas con la humedad presente en uno u otro de los componentes o de la humedad a la cual la formulacin esta expuesta durante el proceso de almacenamiento. Estos estudios son siempre realizados a condiciones aceleradas de humedad y temperatura. La evaluacin incluye. 1. Inspeccin visual de los cambios en color y textura

2. Cromatografa de Lquidos de Alta Resolucin (CLAR) y Cromatografa en Capa Fina (CCF) son comnmente utilizados con muestras de control inicial 3. Anlisis trmico diferencial Los estudios de compatibilidad son esenciales para la caracterizacin de las materias primas y la formulacin final.

PARTES Y PROPIEDADES DE LAS TABLETAS

La parte central de una tableta es el ncleo. Las tabletas sin recubrimiento constan nicamente de ncleo. El principio de fabricacin de los ncleos es simple, pero su aplicacin plantea bastantes problemas habitualmente. No basta con colocar la cantidad necesaria de polvo o granulado en la matriz de una tableteadora y compactarlo entre dos punzones. Es preciso que ese polvo o granulado rena una serie de condiciones: por un lado, las partculas han de aglutinarse suficientemente para resistir a golpes y manipulaciones tras la compresin, y, a la vez, deben deslizarse sin resistencia por la mquina y no adherirse a los punzones ni a otras partes; por otro lado, los comprimidos tienen que disgregarse dentro del organismo para liberar el principio activo y disolverse en los lquidos biolgicos para su absorcin. Adems, es muy importante que las tabletas permanezcan estables fsica y qumicamente durante un determinado periodo de exposicin al aire y a la luz, as como a ciertas temperaturas y grados de humedad. Por ltimo, la aceptabilidad de las tabletas por el consumidor tiene igualmente una relevancia nada desdeable. Esta es, de hecho, una razn fundamental para el recubrimiento del ncleo con sustancias que, por ejemplo, oculten al paladar su sabor amargo. Por todos estos motivos, los principios activos requieren prcticamente siempre el acompaamiento de excipientes y un tratamiento especial, la granulacin, para su transformacin en tabletas mediante la compresin.

Excipientes Diluentes Los diluentes son sustancias con funcin de relleno, sin actividad farmacolgica, utilizadas para alcanzar el tamao deseado de las tabletas. Se seleccionan en funcin de las propiedades de compresin, la solubilidad, la capacidad absorbente, la alcalinidad o 10

acidez, etc. Uno de los diluentes ms utilizados es la lactosa, por su rapidez de disolucin en agua y agradable sabor, pero sus propiedades de deslizamiento o flujo son desfavorables. Otros excipientes de uso frecuente como diluentes son el almidn y la celulosa microcristalina.

Tabla 2. Diluentes

Diluente Carbonato de Calcio

Comentarios Insoluble en agua (Cal-Carb, Millicarb, PharmaCarb,Sturcal) Insoluble en agua, buenas propiedades de flujo, disponible en forma anhidra (Cyfos, Calstar, Calipharm, Emcompress) Insoluble en agua (Tricafos, Tri-Cal, Tri-Tab) Insoluble en agua (Cal-tab, Compactrol) Buenas propiedades de compresin, puede no necesitar lubricantes, puede actuar como desintegrante (Flocel, Microcel, Avicel, Emcocel, Compactrol) Combinacin de celulosa macrocristalina y dixido de silicio. (Prosolv) (Elcema, Solka-Floc) (Emdex)

Fosfato de Calcio Dibsico

Fosfato de Calcio Tribsico Sulfato de Calcio Celulosa Microcristalina

Celulosa Microcristalina Silificada

Celulosa Micronizada Dextratos

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Dextrosa Fructosa Lactitol Lactosa Monohidratada

Azcar reductor, Higroscopico (Tebfine) (Fluctofin) (Finlac) Diluente comnmente usado, Econmico, participa en la reaccin de Millard (Fast-Flo, Lactochem, Microtose, Pharmatose, Tablettose, Zeparox.)

Carbonato de magnesio Maltitol Maltodextrina Maltosa Manitol (Maltisorb, Maltit) (Glycidex, Lycatab,Maltrin) (Advantose) Fcilmente soluble en agua, sabor fresco, uso en tabletas masticables, (Pearlitol) Fcilmente soluble en agua (Parteck SI 400, Parteck SI 450) Utilizado tambin como agente desintegrante. Utilizado tambin como agente desintegrante. (Lycatab, Pharma-Gel, Pre-Jel, Sepistab, Starch 1500, Stara 1500) Fcilmente soluble en agua, sabor dulce, higroscpico, usado en conjuncin con lactosa (DINAC, Nutab)

Cloruro de Sodio Sorbitol Almidn Almidn Pregelatinizado

Azcar

Azcar Compresible Talco Xilitol

Sabor Fresco (Xylifin, Xylitab)

Aglutinantes Estas sustancias unen las partculas entre s cuando la sola presin no basta para mantenerlas agrupadas en grnulos. Adems aumentan la resistencia a la ruptura de las 12

tabletas, pero reducen su velocidad de disolucin. Aunque pueden utilizarse en seco, en general se agregan a la formulacin en solucin o dispersin para garantizar una distribucin ms homognea. De entre los aglutinantes ms utilizados cabe destacar la goma arbiga (acacia) y la gelatina como aglutinantes naturales, y de los sintticos, la polivinilpirrolidona y ciertos derivados de la celulosa (metilcelulosa y carboximetilcelulosa sdica y hidroxipropilmetilcelulosa).

Tabla 3. Aglutinantes Aglutinantes Concentracin en el fluido de granulacin (%p/v) Hasta 20 1-5 5-10 5-15 5-15 (Carbopol) (Nymcel) (Nymcel) (Gelycel) ( F l o c e l , M i c r o c e l , Av i c e l , Emcocel, Vivacel) (Elcema, Solka Floc) 1-3 5-20 (Aquacoat) Forma geles con agua fra, por lo tanto se usa en solucin tibia, fuerte adhesivo. Comentarios

Goma Arbiga Acido alginico Carbomero Carboximetilcelulosa Ca Carboximetilcelulosa Na Celulosa Microcristalina

Produce grnulos muy duros.

Celulosa Micronizada Etil Celulosa Gelatina

Glucosa Liquida Goma Guar Hidroxietil celulosa Hidroxipropil celulosa Hidroxipropil celulosa-baja sustitucin

Hasta 50 1-10 2-6 2-6 5-25 (Cellosize) (Klucel, Methocel)

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Hidroxipropilmetil celulosa Silicato de Aluminio y Magnesio Maltodextrina Metilcelulosa Polidextrosa Oxido de Polietileno Povidona

2-5 2-10

(Methocel, Pharmacoat) (Pharmasorb, Veegum)

2-10 1-5

(Glucidex, Lycatab, Maltrin) (Celacol, Methocel) (Litesse)

5 0.5-5

(Polyox) Tambin conocida como PVP o polivinilpirrolidona. Soluble en agua y algunos solventes orgnicos como el alcohol, puede ser usado en granulaciones no acuosas, muy comnmente usado, material sinttico ( Povidona K29/32 USP 26, FEUM 8a , Kollidon, Plasdone) (Manucol) Muy comnmente usado (Lycatab C, Pharma- Gel, Pre-Jel, Sepistab, Starch 1500, Starx 1500) Higroscopico, las tabletas pueden endurecer durante el almacenamiento. Apto para slidos que son fcilmente solubles en agua.

Alginato de Sodio Pasta de Almidn Almidn Pregelatinizado

1-3 5-25 5-10

Azcar

Agua

Lubricantes y deslizantes A veces se les denomina, de manera global, agentes antifriccin, pues una de sus funciones principales consiste en reducir o eliminar la friccin entre la mezcla para comprimir. Tambin actan como reguladores de flujo de la mezcla en la cmara de compresin, lo que constituye propiamente su efecto deslizante. La accin lubricante radica en la disminucin de la friccin entre las partculas durante la compresin,

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mejorando as la transmisin de la fuerza de compresin en la masa de polvo o granulado. El lubricante ms usado es el estearato de magnesio. Tabla 4. Deslizantes Deslizantes Concentracin en la Tableta (%p) 0.5-2 1-2 1-3 1-3 0.5-2 0.005-0.5 Excelente deslizante (HDKN20, Aerosil, Cab-o-sil) (Elcema, Solka Floc) Comentarios

Silicato de Calcio Celulosa Micronizada Carbonato de Magnesio Oxido de Magnesio Silicato de Magnesio Dixido de Silicio Coloidal

Almidn Talco

2-10 1-10 Insoluble en agua pero no hidrofobico.

Tabla 5. Lubricantes

Lubricantes

Concentracin en la Tableta (%p) 0.5 2.0 5.0 0.5 4.0 0.5 5.0

Comentarios

Estearato de Calcio Acido Fumarico Behenato de Glicerol Palmitoestearato de Glicerol

Insoluble en agua Soluble en agua Insoluble en agua Insoluble en agua (Precirol)

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Aceite Vegetal Hidrogenado

1.0-6.0

Insoluble en agua, puede ser usado en conjuncin con talco (Lubritab, Sterotex) Soluble en agua tibia Insoluble en agua, excelente lubricante, reduce la fuerza de la tableta, prolonga los tiempos de desintegracin y disolucin. Soluble en agua, moderadamente efectivo, tambin conocido como macrogol (Carbowax) Soluble en agua, lubricante moderado, a menudo empleado en conjuncin con estearatos (Empicol, Stearowet) Poco soluble en agua fra, soluble en agua caliente (Pruv) Lubricante moderado Insoluble en agua Insoluble en agua pero no hidrofobico. Lubricante moderado. Insoluble en agua .

Luaril Sulfato de Magnesio Estearato de Magnesio

1.0 2.0 0.25 5.0

Polietilenglicol 4000 o 6000

2.0 5.0

Lauril Sulfato de Sodio

1.0 2.0

Estearil Fumarato de Sodio

0.5 2.0

Almidn Acido esterico Talco

2.0 10.0 1.0 3.0 1.0 10.0

Estearato de Zinc

0.5 2.0

Desintegrantes Los desintegrantes se utilizan para acelerar la disgregacin del principio activo en el agua y en los jugos gstricos, facilitando as su disolucin y absorcin. Esta funcin la pueden ejercer en virtud de su solubilidad, mayor que la del principio activo; por ejemplo, cuando este es un poco hidrosoluble. Tambin actan por su capacidad de hinchamiento, favoreciendo la penetracin de los lquidos en el comprimido y la separacin de los grnulos. Por ltimo, cuando los comprimidos son efervescentes, el mecanismo de accin consiste en fomentar la liberacin de los gases previamente incorporados- al contacto del comprimido con el agua, lo que conduce a su

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disgregacin. Desintegrantes de uso frecuente son el almidn de maz o de papa, la croscarmelosa, la crospovidona y el glicolato sdico de almidn.

Tabla 6. Desintegrantes. Agente Desintegrante Concentracin en la Tableta (%p) 2-10 Creado in situ en las tabletas efervescentes 1-15 (Nymcel) Comentarios

Acido Alginico Dixido de Carbono

Carboximetilcelulosa Calcica

Carboximetilcelulosa Sdica

1 -5

(Nymcel) (Gelycel)

Celulosa Microcristalina

Hasta 10

Para compresin directa, posee algunas caractersticas de lubricante ( Flocel, Microcel, Avicel, Emcocel, Vivacel) (Solka Floc) (Ac-di-Sol, Solutab, Primellose) (Kolidon CL, Poliplasdone XL) Acta sobre todo como agente de adherencia.

Celulosa Micronizada Croscaramelosa Sdica Crospovidona Docusato Sdico

5 15 0.5 5.0 2.0 5.0 0.5 1.0

Goma Guar Hidroxipropil celulosa bajasustitucin. Silicato de Aluminio y Magnesio Metilcelulosa Polacrilin Potasico

2.0 8.0 5-0 25.0

2.0 10.0 2.0 10.0 2.0 10.0

(Veegum)

Resina de Intercambio Cationico (Amberlite IRP88)

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Poloxamer Povidona

5.0 10.0 0.5 5.0 (Povidona K29/32 USP 29 FEUM 8a , Kollidon, Plasdone) (Manucol) Fuente de Dioxido de carbono en las tabletas efervescentes. 0.5 2.0 Principalmente como agente de adherencia, pero ayuda a la desintegracin (Empicol) (Explotab, Primojel, Glycolis)

Alginato de Sodio Glicina carbonato de sodio

2.5 10

Lauril sulfato de sodio

Glicolato Sdico de Almidn

2.0 8.0

Almidn

2.0 10.0

Almidones de papa y maz, son ms frecuentemente usados. (Lycatab, Pharma-Gel, Pre-Jel, Sepistab, Starch 1500, Starx 1500)

Almidn Pregelatinizado

5.0 10.0

Tabla 7.Diluentes para Compresin Directa

Diluente

Nombre Comercial

Comentarios

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Fosfato de Calcio Dibsico

Emcompress, Di-Tab

Buenas propiedades de flujo, alta densidad, insoluble en agua. Insoluble en agua Insoluble en agua

Fosfato de Calcio Tribsico Sulfato de Calcio Celulosa Microcristalina

Tri-Tab Compactrol

Avicel, Emcocel, Vivacel, Alta compresibilidad, acta Flocel, Microcel, Ciclocel como desintegrante. Elcema Emdex Finlac DC

Celulosa Micronizada Dextrosa Lactitol Lactosa Anhidra Alfa Anhidra Beta Spray-Dried Mezcla coprocesada de Lactosa- Celulosa Maltodextrina

Pharmatose DCL15 Pharmatose DCL21 Fast-Flow, Zeparox, Pharmatose DC11 Cellactose

Buenas propiedades de flujo.

Lycatab, Maltrin

Soluble en agua, leve efecto lubricante Fcilmente soluble en agua

Manitol Sorbitol

Pearlitol Neosorb, Parteck SI 400, Parteck SI 450

Almidn de Maz Pregelatinizado Azcar-maltodextrina coprecipitada Xylitol

Starch 1500, Starx 1500 Desintegrante

Des-Tab, Dipac, Un-Tab

Buenas propiedades de flujo, sensible a la humedad. Fcilmente soluble en agua.

Xylitab

Mtodos de Manufactura La seleccin del proceso adecuado para fabricar tabletas ser determinado por las propiedades reologicas del frmaco, por el nivel de dosis y la economa de la operacin.

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Compresin Directa Granulacin Hmeda Granulacin Seca

Compresin Directa Este mtodo consiste en comprimir la mezcla del frmaco y excipientes, los cuales tienen propiedades de fluidez y compresibilidad, esto es mediante la velocidad de flujo y la compresibilidad. (Fig.4)

Ingrediente (s) Activo (s)

Diluente

Deslizante

Mezclado

Lubricante

Agente Desintegrante Compresin

Figura 4. Compresin Directa

Tabla 8. Ventajas y Desventajas de la Compresin Directa

Ventajas

Desventajas

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Menor costo en instalaciones, tiempo, equipos, energa y espacio. Elimina problemas en el proceso de granulacin debido a la humedad y temperatura (va hmeda) y presin (va seca) Facilita la desintegracin del comprimido en las partculas originales del principio activo.

Es crtico el origen de las materias primas: exigencias de control de calidad. Dificultad en alcanzar dureza en comprimidos con alto contenido de principio activo.

Distribucin no homognea del principio activo, en bajas dosis debido al mal mezclado( es necesario el uso de mezclas ordenadas). Aumento de tamao de partcula para aumentar la fluidez del principio activo en dosis altas (disminuye la velocidad de disolucin) (necesidad de aglutinantes) Sobrelubricacin por exceso de mezclado (disminucin de la velocidad de disolucin) Necesidad de precomprensin para comprimidos con alto contenido de principio activo. Limitaciones para preparar comprimidos coloreados.

Disminuye la disparidad de tamao de partcula en la formulacin.

Proporciona mayor estabilidad fsica y qumica frente al envejecimiento.

Granulacin por Va Hmeda

Este mtodo consiste en humectar la mezcla de polvos con una solucin del aglutinante, proporcionando cohesividad a los componentes de la formulacin, obteniendo una masa hmeda que se pasa a travs de una malla para obtener un granulado hmedo, se seca en un horno y se tamiza para despus mezclar con el lubricante y comprimirlo finalmente. (Fig. 5).

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Ingrediente (s) Activo (s)

Mezclado

Diluente

Aglutinante

Solucin Aglutinante

Agua

Granulacin

Secado

Tamizado

Mezclado

Deslizante Lubricante

Compresin

Agente Desintegrante

Fig. 5. Granulacin por Va Hmeda Tabla 9. Ventajas y Desventajas de la Granulacin Va Hmeda. 22

Ventajas

Desventajas

Permite el manejo mecnico sin perder laTamao de partcula y solubilidad del calidad de la mezcla. principio activo (Afectando la Disolucin) Mejora caractersticas de flujo de losDistribucin no uniforme de agentes polvos: aumento de tamao y esfericidad deaglutinantes o desintegrantes (Se afecta la las partculas. Disolucin y la Dureza) Mejora la cohesin durante y despus de laSegregacin del principio activo inducida compactacin por amasado y secado (Afectando uniformidad de contenido) Reduce el polvo fino y por lo tanto laExposicin del principio activo a altas contaminacin cruzada. temperaturas y humedad (Afectando la Estabilidad). Permite la incorporacin de lquidos aS o b r e l u b r i c a c i n ( A f e c t a n d o l a polvos. Disolucin). Hace de superficies hidrofbicas ms hidroflicas. Permite el control de la forma y distribucin de tamao de partcula. Permite el recubrimiento de grnulos del principio activo, por lo tanto mejora la estabilidad o modifica la cesin.

Granulacin Va Seca (Doble Compresin) El mtodo consiste en compactar una mezcla de polvos en unidades de peso mayor que las tabletas finales, posteriormente son trituradas y tamizadas para dar el tamao de grnulo, se adiciona el lubricante y desintegrante, se mezcla y se comprime para obtener las tabletas deseadas. (Fig. 6)

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Ingrediente Activo

Diluente

(Aglutinante)

Mezclado

Lubricante

Primera Compresin Mezclado

Molienda

Tamizado

Deslizante Lubricante

Mezclado

Agente Desintegrante

Segunda Compresin Fig. 6. Granulacin por Va Seca (Doble Compresin)

Tabla 10. Ventajas y Desventajas Granulacin por Va Seca (Doble Compresin)

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Ventajas Permite la manipulacin mecnica sin perdida de los atributos de la mezcla.

Desventajas Tamao de partcula variable y problemas en la solubilidad de los principios activos, afectando la disolucin.

Mejora el flujo de los polvos por aumento Sobrecompactacin de los tabletones de tamao de partcula. iniciales (Disolucin) Mejora la cohesin durante la compactacin. Posible sobrelubricacin debido al empleo de agentes lubricantes pre y post compresin inicial. Erosin y segregacin de partculas. Gran nivel de reprocesamiento. No til para tabletas con principios activos en bajas dosis.

Permite la granulacin sin adicin de lquidos o uso de calor. til para frmacos sensibles al calor y la humedad.

EQUIPOS Para producciones en gran escala, las mquinas rotativas ofrecen muchas ventajas. Un cabezal con una cantidad de juego de punzones y matrices que giran en forma continua, mientras la mezcla de polvos o granulado se desliza desde la tolva a travs de un bastidor de alimentacin para llegar a las matrices colocadas sobre un placa de acero que gira debajo. Este mtodo proporciona un llenado uniforme en la matriz y, por esta razn, un peso exacto de la tableta. La compresin tiene lugar cuando los punzones superior e inferior pasan entre un par de rodillos. Esta accin produce un efecto lento de compresin sobre la cavidad matriz desde arriba y abajo, lo cual posibilita el escape del aire atrapado. El punzn se eleva y eyecta el comprimido. Las correcciones del peso y la dureza de los comprimidos se pueden realizar sin el uso de herramientas mientras la maquina este funcionando. (Fig.7)

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Figura 7. Tableteadora Fette Perfecta 2000 ETAPAS DE COMPROBACIN DE LA CALIDAD DE LAS TABLETAS En cada uno de las etapas del proceso, se acostumbra a hacer ciertos controles o inspecciones de calidad que pueden dividirse en varios tipos. Materias primas y excipientes: Se les hacen los controles respectivos que estipula la farmacopea oficial que sigue el laboratorio fabricante. Etapa intermedia de produccin: Se deben controlar los procesos de molienda, mezclado, granulacin, y secado, para verificar la buena marcha de las operaciones, y si es preciso haciendo correcciones en los procesos. Los factores claves en estas etapas son la frecuencia granulomtrica, cantidad de frmaco, humedad, ngulo de reposo etc. Fase final de produccin: Durante la compresin de un lote, se debe verificar permanentemente el peso, dureza y friabilidad de los comprimidos, los datos se deben pasar a grficos de control. Control producto terminado: Cuando termina la produccin, se hace un muestreo de este para hacer un anlisis detallado. Con base en estos resultados, se decide si se aprueba, rechaza o se reprocesa el lote.

A las tabletas se les evalan sus propiedades fsicas, qumicas y farmacopeicas. Estas propiedades en conjunto, describen la calidad total de cualquier formulacin dada segn su mtodo de manufactura y condiciones de almacenamiento. Todas estas tres propiedades pueden cambiar el perfil de estabilidad y por tanto se beben realizar. Tabla. 11 Parmetros de comprobacin de la calidad de las tabletas. 26

Caracteres organolpticos

Apariencia visual, olor, textura, sabor

Caracteres geomtricos Forma, grabados, y dimensiones Caracteres qumicos Contenido del frmaco, productos de degradacin, contaminantes, y humedad.

Caracteres posolgicos Variacin de peso y uniformidad de contenido. Caracteres de estabilidad Caracteres de biodisponibilidad Estabilidad del frmaco a la luz, humedad, calor. Tiempo de desintegracin y velocidad de disolucin

Nota: Los ensayos crticos son los de contenido de frmaco y biodisponibilidad. Un cambio en las propiedades fsicas de las tabletas puede provocar un cambio bajo las condiciones de estabilidad ambiental o acelerada que influye rotundamente en su biodisponibilidad. En general las farmacopeas exigen los mismos tipos de pruebas pero difieren en los equipos, y condiciones que exigen en cada una de ellas. TIPOS DE DEFECTOS EN LAS TABLETAS Durante el proceso de compresin suelen presentarse muchos problemas que pueden agruparse en dos categoras: los relacionados con la formulacin (ingredientes, granulometra del producto, contenido de agua, etc.) y la otra relacionada con el equipo y condiciones ambientales de produccin (Humedad Relativa y tipo de equipo utilizado). Los defectos de las tabletas son. Laminacin y decapado (capping): Ocurre cuando en la eyeccin desde el punzn superior se arranca la parte superior de la tableta. Este defecto puede ocurrir en el momento del tableteado u horas despus. Las causas son: Grnulos frgiles y porosos que hacen que se atrape aire durante la compresin, y que no exista una deformacin plstica. El exceso de finos que se genera al aplicar la presin de compresin. Grnulos excesivamente secos o excesivamente hmedos. Grnulos con fuerzas de adhesin muy fuertes. Punzones no bien lubricados y excesiva velocidad de compresin. Matrices con superficies de expansin que hacen que la tableta se parta cuando asciende el punzn inferior al no haber espacio para desalojar el aire.

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Pegado (sticking): De vez en cuando todo o parte del comprimido se pega a los punzones o a la matriz. La causa es la excesiva humedad del granulado o de los punzones, tambin pude ocurrir por lubricantes de bajo punto de fusin, punzones rayados y uso de una muy baja presin de compactacin. Ruidos en la tableteadora: Se producen por el rozamiento por la adhesin de la masa de las tabletas a la pared de la matriz o a la cabeza del punzn inferior. Esto ocurre en granulados muy hmedos, o muy poco lubricados o por el uso de punzones desgastados. Fragilidad: Ocurre cuando la forma y tamao de los grnulos es muy irregular, tambin por granulados muy porosos y falta de aglutinantes e insuficiente presin de compactacin. Excesiva dureza: Se produce por el exceso de aglutinantes, poca porosidad y humectacin del granulado, forma y tamao irregular de este y excesiva presin de compactacin.

BIBLIOGRAFIA. 1. Chowhan, Z.T. Excipients and Their Functionality in Drug Product Devepment. Pharm. 1993, 17 (9), 72 2. Czeisler, J.L.; Penman, K.P. Diluents, Enciclopedia of Pharmaceutical Technology, 1st Ed.; Swarbrick, J., Boylan, J.C., Eds.; Marcel Dekker, Inc.:New Cork, 1991; 4, 40-43.

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3. Augsburger, L.L.;Shangraw, R.F. Effect of Glidants in Tableting. J. Pharm. Sci. 1966, 55, 418. 4. Amidon, G.L.; Lennernas, H.; Shah, V.P.; Crisol, J.R. A Theorical Basis for a Biopharmaceutic Drug Classification: The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability. Pharm. Res. 1995, 12, 413. 5. American Pharmaceutical Association and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3 rd Ed.; American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press: Washington, 2000. 6. Armstrong, A.M.; James, K.C. Understanding Experimetal Desing and Interpretation in Pharmaceutics; Ellis Horwood Ltd: Chichester, UK, 1990. 7. Franz, R.M.; Browne, J.; Lewis, A. Experimental Desing, Modeling, and Optimization Strategies for Product and Process Development, Pharmaceutical Dosege Forms: Disperse Systems, 2nd Ed.; Lieberman, H.L.,Rieger, M., Banker, G., Eds.; Marcel Dekker, Inc.: New Cork, 1996; 1, 427-514. 8. Peck, G.E.; Mc Curdy, V. E.; Banker, G.S. Tablet Formulation and Desing, Pharmaceutical Dosege Forms: Tablets, 2nd Ed.; Lieberman, H.L., Lachman, L., Schwartz, J., Eds.; Marcel Dekker, Inc.: New York, 1989; 1, 75-130. 9. Polderman, J. Formulation and Preparation of Dosege Forms; Elsevier/NorthHolland: New York, 1977; 3-28. 10. Specifications and control tests on the finished products. 1992. Pp 1-11. http:// pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/vol-3/pdfs-en/3aq11aen.pdf. 11. New technologies forum 4: Process measurenet and control. R. Alexander, J.A. Clements, R. Guest. Pp. 1-18 http://www.rpsgb.org.uk/pdfs/ntf4.pdf. 12. Dennis cooper and simon carter. (2004) Una cierta informacin sobre la dureza de la tableta. http://www.engsys.co.uk/spanish/testing.htm 13. Swarbrick, James. 1997. Encyclopedia of pharmaceutical Technology. Boylan, James. Marcel dekker Inc.Tomo XIV. Pg. 407.

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14. United States Pharmacopoeia 26- National formulary 21, The United States Pharmacopoeial Convention,Inc. Rockville, MD, 2003. Chapter <905>pp. 1-8. 15. Egermann, H. (1980). Power Technol., 26:235; 27:203 16. United States Pharmacopoeia 26- National formulary 21, The United States Pharmacopoeial Convention,Inc. Rockville, MD, 2003. Chapter <1216>pp. 1-3. 17. Fonner, Anderson and Banker. Characterization of granulations. Pp. 246-247. 18. United States Pharmacopoeia 26- National formulary 21, The United States Pharmacopoeial Convention,Inc. Rockville, MD, 2003. Chapter <711>pp. 1-6. 19. Voigh, Rudolf. 1982. Tratado de tecnologa Farmacutica. Editorial Acribia. Zaragoza. 3ra. Edicin. Zaragoza. pp. 212-213.

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