Antipsicticos

Silvia Herlyn* 1.- Introduccin La utilizacin de frmacos antipsicticos revolucion la historia de la psiquiatra. Cambi el destino de los trastornos enmarcados dentro del captulo de las psicosis y de quienes los padecan. No podemos dejar de recordar que el trmino psicosis no hace referencia a ninguna categora ni estructura en los sistemas diagnsticos operativos actuales. Bajo el calificativo de psicticos se agrupan sntomas que pueden aparecer en diversas situaciones clnicas (esquizofrenias, trastornos de ideas delirantes, trastornos del estado de nimo, demencias, delirium, trastornos de la personalidad y otros). La prescripcin de antipsicticos se abre a un abanico de diferentes cuadros. Cambia segn cada uno de ellos el esquema teraputico en cuanto a dosis, duracin del tratamiento y posible asociacin con otros agentes farmacolgicos. Constituye uno de los pilares del tratamiento junto al abordaje psicoteraputico y las posibles intervenciones familiares y psicosociales. Cada caso requiere la minuciosa evaluacin de las estrategias que se consideren pertinentes a dicha situacin. El grupo de los antipsicticos se ha ampliado y dicotomizado durante los aproximadamente 50 aos que transcurrieron desde su surgimiento. La eleccin de un antipsictico en cada caso particular depender de: Las distintas dimensiones sintomticas sobre las que plasmen su efecto Su perfil de efectos adversos. Razones de accesibilidad (disponibilidad y costos)

2.- Su origen A principios de la dcada del 50 se produce el descubrimiento en forma aleatoria y accidental del primer frmaco con eficacia teraputica sobre la esquizofrenia: la clorpromazina. Sintetizado como antihistamnico por la industria farmacutica francesa, en 1950, Henri Laborit, cirujano francs, advierte su efecto sedante en pacientes psicticos. Delay y Deniker lo probaron en el Hospital Sainte Anne de Pars, confirmaron su utilidad sobre los sntomas psicticos positivos y , en 1955, proponen que la clorpromazina junto con la reserpina, ensayada por Kline en Nueva York, se agrupen dentro de la categora de frmacos neurolpticos. La reserpina, principio activo de la raz de serpentaria, se empleaba en la India en el tratamiento de las enfermedades mentales. Clorpromazina y reserpina son dos compuestos de frmulas qumicas diferentes con dos propiedades en comn: la reduccin de los sntomas psicticos floridos tras cierto tiempo de latencia y la produccin de efectos que remedan la enfermedad de Parkinson (temblor de reposo, rigidez muscular y disminucin de los movimientos voluntarios). El sndrome 1

neurolptico descripto por Delay y Deniker queda configurado por la trada: enlentecimiento psicomotor, tranquilidad emocional e indiferencia afectiva. Es porque involucran estas alteraciones motoras que se introdujo el trmino neurolptico. En su origen neurolptico y antipsictico eran dos aspectos de la misma molcula. En la actualidad, existen molculas antipsicticas sin manifestaciones de neurolepsis, por eso no se sostiene la sinonimia. Probada la efectividad de estos frmacos sobre cierto cotejo sintomtico, la forma en que se produca su efecto beneficioso era enigmtica. Cuando Ehringer y Hornykiewicz, en 1960, informaron que el cuerpo estriado (formado por los ncleos caudado y putamen) en los pacientes con enfermedad de Parkinson estaba agotado de dopamina despejaron un atajo que conduca hacia una posible resolucin de este enigma. Teniendo en cuenta el efecto parkinsoniano producido por los frmacos antipsicticos convencionales y en forma heurstica, se formul la conjetura de que el sistema de neurotransmisin dopaminrgico estara involucrado en la produccin de sntomas psicticos y de que sobre l actuaran estas drogas. La explicacin que formul que en la esquizofrenia habra un exceso de dopamina y que los antipsicticos actan disminuyendo los niveles de dopamina se conoce como teora dopaminrgica de la esquizofrenia. Avalada por la induccin de cuadros psicticos a partir de sustancias como la cocana o las anfetaminas, que aumentan las concentraciones de dopamina (fundamento del criterio E del DSM IV TR de exclusin en el diagnstico de esquizofrenias). En 1963, Carlsson, en Gotenburgo, demostr que los antipsicticos actuaban sobre los receptores D dopaminrgicos. Descubrieron que la clorpromazina era un falso neurotransmisor, o dicho de otro modo, que funcionaba como antagonista de los receptores D, unindose a ellos pero sin activarlos e impidiendo su activacin por la propia dopamina (al bloquearlos desplazan a la dopamina de su unin a los receptores). En la esquizofrenia no se tratara simplemente de un aumento en la cantidad de dopamina sino que estara en cuestin el incremento en la actividad de los receptores dopaminrgicos. A mediados de los aos 70, Snyder y col. con el uso de sustancias radioactivas midieron el distinto grado de afinidad de los frmacos antipsicticos por los receptores dopaminrgicos. La hiptesis original era que a mayor afinidad, mayor potencia antipsictica. Si bien esta premisa se poda confirmar en casi todos los casos, el potente haloperidol no la cumpla. El anlisis de esta situacin posibilit comprender que existan distintos subtipos de receptores dopaminrgicos y que mientras que la clorpromazina tena afinidad por el subtipo D1 y por el D2, el haloperidol prefera al subtipo D2. Se determin que el grado de potencia antipsictica estara fuertemente asociado a la capacidad de unin al receptor D2. Este pensamiento domin en la psiquiatra y en la investigacin farmacolgica hasta inicios de los 90. Con la aparicin de los antipsicticos atpicos, el sistema dopaminrgico pierde el monopolio de la explicacin de la patologa esquizofrnica y del tratamiento antipsictico. En realidad, ya en el ao 1958 se haba sintetizado una molcula, la clozapina, que comenz a utilizarse en la clnica en 1965. Tena la particularidad de ejercer un efecto antipsictico ms limpio, ms despojado del acompaante efecto de neurolepsis caracterstico de los antipsicticos convencionales, y en vez de bloquear a los receptores D2, accionaba a los receptores 5HT2 y D4. Se abre el campo de las molculas antagonistas serotoninrgicas dopaminrgicas. Estas molculas superan la teora dopaminrgica al involucrar varios receptores, neurotransmisores y /o neuromoduladores. Tienen mayor eficacia sobre los sntomas negativos de psicosis que los antipsicticos clsicos, favorecen la adherencia al tratamiento por su menor perfil de efectos adversos y 2

mejoran significativamente la calidad de vida de los pacientes. Su mayor costo en trminos econmicos se podra relativizar contemplando la disminucin de reinternaciones y recadas en los pacientes.

3.- Sistemas de neurotransmisin involucrados en el efecto antipsictico Dopamina Acetilcolina Serotonina Glutamato

Breve resea de cada uno de ellos DOPAMINA Tirosina (Aa) SEROTONINA Triptfano (Aa) ACETILCOLINA Colina (dieta) y acetil coA (ciclo de Krebs) Triptfano Colina hidroxilasa y acetiltransferasa decarboxilasa de Aa aromticos MAO ( Acetilcolinesterasa mitocondrial) y COMT (extracelular) Bomba Bomba de recaptadora de recaptacin de 5HT colina (obtenida de la accin enzimtica) Al menos 4 Nicotnicos y categoras que a muscarnicos. su vez se Destacamos M1 subdividen por por su relacin sus cualidades con el sistema moleculares y dopaminrgico farmacolgicas GLUTAMATO Glutamina

Precursores

Enzimas sintetizadoras

Tirosina hidroxilasa y DOPA decarboxilasa Eliminacin por MAO ( degradacin mitocondrial) y enzimtica COMT (extracelular) Eliminacin por Bomba recaptacin recaptadora de DA

Glutaminasa (neurona) y glutamn sintetasa (gla)

Bombas de recapatacin presinptica y glial Receptores rpidos ligados a canales de calcio y metabotrpicos ligados a la protena G

Receptores

D1 D2 D3 D4 D5 y otros

La accin de las molculas farmacolgicamente activas sobre los sistemas de neurotransmisin depende de: Los receptores que toca El tipo de accin sobre los receptores El tiempo de accin sobre los receptores 3

El lugar en el que se localizan los receptores con los que contacta, su va de pertenencia Las interacciones entre las distintas vas o circuitos

4.- Clasificacin de los antipsicticos segn sus patrones de actividad Con patrn tpico Con patrn atpico

5.- Antipsicticos convencionales El conocimiento del mecanismo de accin de estas molculas posibilitar entender sus efectos teraputicos y adversos. Actan bsicamente ejerciendo acciones de bloqueo de receptores. Los receptores afectados son los dopaminrgicos D2, los colinrgicos o muscarnicos M1, los adrenrgicos alfa 1 y los histamnicos H1. Como podr desprenderse de la lectura de este material, del bloqueo D2 se produce el efecto esperado como antipsictico. No obstante, habr que contemplar que es el bloqueo de los receptores D2 postsinpticos en la va mesolmbica el responsable de su eficacia en la reduccin de sntomas psicticos positivos. El bloqueo de los receptores D2 en otras vas neuronales puede ocasionar efectos indeseables, a saber: En la va dopaminrgica nigroestriatal (que va desde la sustancia nigra a los ganglios basales): siendo una va que controla los movimientos, su afectacin se traduce como un sndrome extrapiramidal (SEP) que dio origen al bautismo del grupo como neurolpticos. Cmo se expresa el SEP?: en forma de rigidez, temblor y acinesia (parkinsonismo), distonas agudas o tardas (espasmos musculares de lengua, cara, cuello) y acatisia (sensacin de inquietud que obliga al paciente a moverse permanentemente). Cuando el bloqueo de los receptores D2 en esta va conduce a un aumento en la sntesis de receptores con el consiguiente aumento del nmero de receptores, se produce el efecto adverso ms temido por su alta incidencia y difcil resolucin: la discinesia tarda (movimientos anormales involuntarios generalmente orofaciales o buco linguales rebeldes al tratamiento). En la va mesocortical: produce un empeoramiento de los sntomas negativos de psicosis. Este efecto se conoce como sndrome deficitario inducido por neurolpticos (NIDS). En la va tbero infundibular: se asocia a desajustes hormonales, un aumento de prolactina que se traduce en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales en la mujer) y galactorrea (secrecin de leche por la glndula mamaria) en ambos sexos. El bloqueo de los receptores M1, alfa 1 y H1 se asocia a los siguientes efectos indeseables mencionados a continuacin. Bloqueo M1: visin borrosa, retencin urinaria, constipacin. Bloqueo alfa 1: mareo, disminucin de la presin arterial y disfunciones sexuales. 4

Bloqueo H1: sedacin y aumento de peso.

Con respecto al bloqueo M1 se debe considerar que los frmacos que poseen mayor afinidad por estos receptores, tienen menor incidencia de SEP. Esto se relaciona con el vnculo entre dopamina y acetilcolina a nivel de los ganglios de la base. La dopamina normalmente suprime la actividad de acetilcolina. Cuando hay un bloqueo dopaminrgico aumenta la liberacin de la acetilcolina. Ambos factores, el descenso de dopamina (como en la enfermedad de Parkinson) y el aumento de la actividad de acetilcolina determinan la manifestacin clnica del SEP. Cuando un potente efecto antimuscarnico o anticolinrgico es inherente a la molcula del antipsictico disminuye la aparicin del SEP. Tambin se han utilizados frmacos con actividad anticolinrgica como el biperideno o el trihexifenidilo para contrarrestar la emergencia del SEP en pacientes medicados con antipsicticos convencionales. Un inconveniente que suscitaba la combinacin de ambos frmacos era el aumento de la probabilidad de desarrollar una discinesia tarda especialmente en el sexo femenino. De esta forma se ve la interaccin entre los sistemas dopaminrgico y acetilcolinrgico en la accin de estas molculas. Una complicacin rara y grave (idiosincrtica) del tratamiento con neurolpticos es el llamado sndrome neuroltico maligno: fiebre, rigidez, acinesia, hipertensin, taquicardia, alteraciones cognitivas. Guardara cierta correspondencia con la catatona. Constituye una urgencia mdica. Debe tenerse presente que la sensibilidad a los efectos adversos extrapiramidales o anticolinrgicos o adrenrgicos tiene una gran variabilidad interpersonal. Algunos pacientes reciben altas dosis sin presentar efectos indeseables y otros pueden hacerlos con dosis mnimas. Que un frmaco potencialmente pueda producir estos efectos no quiere decir que inevitablemente se presenten en todos los pacientes que recibieron esta prescripcin. Farmacocintica de los antipsicticos clsicos Se absorben bien por va oral, aunque sufren un importante efecto de primer paso heptico. Qu implicancia tiene este hecho? Qu ocurrira en un paciente con dao heptico? Evidentemente requerira dosis mucho ms pequeas. Se metabolizan a travs del sistema citocromo P450. Son, a su vez, inhibidores del mismo. Tienen alta unin a protenas plasmticas (90 95%). La inhibicin del sistema del citocromo y la unin a protenas plasmticas son puntos de posibles interacciones con otros frmacos. La excrecin es fundamentalmente urinaria (puede encontrarse en sudor y heces). La administracin puede ser oral o parenteral. Existen preparados de accin prolongada (inyecciones de depsito) que se utilizan en pacientes en los que es difcil obtener un cumplimiento adecuado del tratamiento.

Farmacodinamia de los antipsicticos convencionales Est dada por la distinta afinidad de cada molcula por las cuatro clases de receptores mencionadas. A mayor afinidad por D2, efecto ms incisivo sobre los sntomas psicticos y mayor incidencia de SEP. A mayor afinidad por M1, efecto ms sedativo y menor incidencia de SEP. Haloperidol sera ejemplo del primer caso: incisivo. Levomepromazina del segundo: sedativo. Entre ambos, como droga de transicin, se puede mencionar la tioridazina. La tioridacina era una buena opcin antes de la proliferacin de molculas atpicas para los pacientes que sufran de SEP. Su inconveniente fundamental radicaba en su rango teraputico relativamente bajo, dado por su posibilidad de producir alteraciones cardacas por encima de cierto nivel.

Clasificacin de los Antipsicticos (segn su patrn de actividad) 1.-Con patrn tpico: Antipsicticos clsicos o neurolpticos Clorpromacina (droga patrn) Levomepromazina Flufenazina Haloperidol Molindona Pimozida Tioridazina Tiotixeno Zuclopentixol Trifluoperazina 2.-Con patrn atpico: Antipsicticos atpicos Risperidona Olanzapina Quetiapina Zotepina Clozapina Ziprasidona Sertindol Raclopride Amisulprida Loxapina Amperocida Melperona Savoxepina Aripiprazol

6.- Antipsicticos atpicos La separacin entre eficacia clnica y produccin de sintomatologa extrapiramidal define a este grupo de antipsicticos. Ms all de la importante ventaja que implica este hecho, superan a los antipsicticos convencionales en el tratamiento de los sntomas negativos. Por un lado, no producen el sndrome deficitario inducido por neurolpticos y, adems, causan mejora de los sntomas negativos primarios de la esquizofrenia o inherentes a ella. Por su mecanismo de accin, trascienden la teora dopaminrgica sobre la fisiopatogenia del cuadro. Bloquean, como los convencionales, receptores dopaminrgicos D2 y suman el antagonismo serotoninrgico 5HT 2 a. Muestran la interaccin entre los sistemas de neurotransmisin dopaminrgico y serotoninrgico. Caractersticas Menos SEP Menor incidencia de discinesia tarda Mejora de sntomas negativos Bloqueo serotonn dopaminrgico

El bloqueo D2 en la va mesolmbica.explica la disminucin de los sntomas positivos. Pero hay otras dos cualidades la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre sntomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras vas. Va nigroestriatal: va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos. En ella, la serotonina se opone a la liberacin de dopamina. El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2. Explica la baja produccin de SEP o discinesias tardas. Va tuberoinfundibular: va del hipotlamo a la glndula pituitaria. Como en la va anterior, la serotonina inhibe la liberacin de dopamina. Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y, a la inversa, la serotonina la estimula. El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta accin. Por la regulacin recproca sobre el sistema, dopamina y serotonina se anulan mutuamente. Los atpicos tienen, por lo tanto, menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina. Va mesocortical: el dficit primario de dopamina en esta va estara involucrado en los sntomas negativos de esquizofrenia. El dficit secundario a la administracin de neurolpticos antagonistas D2 ocasiona el NIDS. Los atpicos pueden incrementar la liberacin de dopamina en esta va y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensin negativa de la esquizofrenia. Se refiere tanto a las alteraciones cognitivas transversales como a la posibilidad de reducir los dficits asociados a la esquizofrenia siguiendo el curso longitudinal de la enfermedad. Adems, drogas como el cido lisrgico (LSD) son agonistas de receptores serotoninrgicos. No obstante, los antagonistas puros serotoninrgicos no han demostrado tener efecto antipsictico.

6.1.- Clozapina Prototipo de antipsictico atpico. Posee un complejo mecanismo de accin: bloqueo D1, D2,D3,D4, 5HT1A, 5HT1D, 5HT2C, 5HT3, 5HT6, 5HT7; inhibicin de recaptacin de serotonina y de noradrenalina; bloqueo alfa 1 y alfa 2; bloqueo M1 y H1.

Efectos adversos El problema principal que plantea la clozapina es la posibilidad de producir agranulocitosis (cada de los glbulos blancos) en el 1 3% de los casos, generalmente dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento. Como esta cada puede ser abrupta implica un importante riesgo para la salud. Siendo el primer antipsictico atpico conocido su uso se vio limitado por esta circunstancia y se converta en droga de eleccin ante el fracaso de los antipsicticos convencionales. Requiere un recuento de blancos que se realiza a travs de hemogramas peridicos (semanales al inicio y mensuales despus). Puede producir obesidad, hipotensin ortosttica, sedacin, efectos anticolinrgicos, importante sialorrea y disminucin del umbral para las convulsiones. 6.2.- Olanzapina De perfil parecido a la clozapina, es un antipsictico altamente eficaz y utilizado. Se trata de una droga con un amplio perfil farmacolgico con afinidad elevada por los receptores serotoninrgicos y dopaminrgicos. Se caracteriza por poseer una mayor afinidad por los 5 HT2 que por los D2 y una marcada selectividad por la actividad mesolmbica en relacin con la actividad estriada (conforme a su patrn atpico). Tambin tendra efectividad sobre los sntomas afectivos secundarios. Farmacocintica Su absorcin por va oral es buena tanto en presencia como en ausencia de alimentos. Alcanza el pico plasmtico de 5 a 8 horas despus de administrada la dosis. Se puede indicar en una sola dosis diaria. Su vida media es de 30,5 horas. Tiene alta unin a protenas plasmticas (93%). Se metaboliza en hgado por conjugacin y oxidacin. Su eliminacin se produce fundamentalmente por va renal. Efectos adversos El ms comn de los efectos adversos es el aumento de peso. El problema fundamental vinculado al uso de la olanzapina que se debe chequear es la elevacin de las enzimas hepticas. Se debe tener en cuenta que pueden bajar el umbral convulsivo. Esto es importante en pacientes con historia de convulsiones o con procesos que predisponen a la emergencia de convulsiones como la demencia tipo Alzheimer. Puede alterar la capacidad de regular la temperatura corporal. Algunos pacientes registran fiebre.

Otros efectos posibles son: somnolencia, sensacin de mareo, estreimiento, boca seca, rinitis, faringitis. Taquicardia sinusal reversible. Su potencial de dependencia o abuso es prcticamente cero. 7.3.- Risperidona Categorizada dentro de los atpicos, cumple con el perfil del antipsictico ideal: el bloqueo D2 y 5 HT2 actuando sobre sntomas positivos y negativos. Esta respuesta suele observarse entre los 7 y 14 das del inicio del tratamiento, con variaciones interpersonales. La aparicin de la risperidona constituy una solucin eficaz para los problemas que planteaba el tratamiento de las esquizofrenias con los antipsicticos convencionales: los sntomas deficitarios, la emergencia del SEP con el consiguiente riesgo de abandono de la medicacin y las frecuentes recadas y reinternaciones. Si bien la clozapina ya haba mostrado un efecto sorprendente superando a las molculas tpicas, su uso se restringa debido a la incidencia del 1 3% de agranulocitosis potencialmente letal. Era un antipsictico de segunda eleccin, empleado cuando se probaba la resistencia a la teraputica con las molculas convencionales. La risperidona marc un punto de inflexin en el tratamiento con antipsicticos. Al carecer de complicaciones hematolgicos pudo ubicarse como droga de primera lnea en el abordaje de los cuadros psicticos. Es una de las molculas ms utilizadas en la prctica clnica. A las 2 horas de su administracin alcanza la concentracin plasmtica mxima con una vida media de 24 horas aproximadamente. Es posible administrarlo en una sola dosis diaria. Puede producir aumento de peso, aunque menos que con otros antipsicticos. Comparada con el haloperidol se diferencia en cuanto a la incidencia de SEP (en dosis bajas es prcticamente similar al placebo, pero aumenta con dosis mayores) pero no respecto de la capacidad de producir aumento en la concentracin de prolactina.

6.4.- Ziprasidona Posee un perfil farmacolgico nico: adems del patrn ASD antagonista serotonn dopaminrgico - es agonista 5 HT1A, antagonista 5HT1D, antagonista 5HT2C y bloquea la recaptacin de serotonina y noradrenalina. Lo importante de recordar de este perfil farmacodinmico particular es que sugiere cualidades interesantes para tratar la ansiedad y la depresin asociadas a la sintomatologa psictica. Farmacocintica Posee una vida media de 4 5 horas. Requiere ser administrada en dos dosis diarias. Administrada con los alimentos, su absorcin aumenta en un 100%. Alcanza una concentracin estable en sangre luego de dos o tres das del inicio de su administracin. Tiene una alta unin a las protenas plasmticas (99%). Tiene escaso potencial para inhibir al sistema del citocromo P450. Esto limita notoriamente la produccin de interacciones con otras drogas. El tabaquismo tampoco parece interferir en el metabolismo de la ziprasidona. Su eliminacin es fundamentalmente renal.

Efectos adversos Puede causar como efectos adversos ms comunes somnolencia y mareo. Se debe pedir ECG de control para dar inicio al tratamiento por la posibilidad de producir alargamiento del intervalo QT. Es el antipsictico con menor potencial para producir aumento de peso. 6.5.- Quetiapina Antagonista serotonn dopaminrgico (ASD). No produce SEP ni aumento de la prolactina independientemente de las dosis. Hay distintas opiniones con respecto a su capacidad para producir la mejora de los sntomas negativos. En la prctica clnica su efectividad no es mayor que la de otras molculas de segunda generacin. Se reportan informes que sealan su utilidad en el trastorno bipolar y en casos de pacientes refractarios al tratamiento con otros antipsicticos. Se postula que podra ser el antipsictico de eleccin para los sntomas psicticos en la enfermedad de Parkinson. Farmacocintica Su absorcin oral es buena. La biodisponibilidad no se ve afectada por la ingestin de alimentos. Tiene una vida media de 7 horas, por lo cual se administra en dos tomas diarias. Metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450, que a su vez puede inhibir levemente. Su eliminacin se produce a travs del metabolismo heptico y la excrecin renal. Efectos adversos Entre los posibles efectos adversos se pueden mencionar hipotensin, taquicardia, somnolencia, sensacin de vrtigo, jaqueca, dolor abdominal, fiebre, rinitis, dolor de odo, movilizacin de enzimas hepticas, aumento de peso. La mayora de ellos, sntomas comunes a los antipsicticos en general. 6.6.- Zotepina Es un antagonista serotonn dopaminrgico y tambin es un inhibidor potente de la recaptacin de noradrenalina. Esta particularidad lo hace capaz de mejorar la sintomatologa depresiva en los cuadros psicticos. Acta sobre los sntomas positivos y negativos de las esquizofrenias. A partir de la droga madre se obtiene un metabolito que conserva su actividad sobre los receptores dopaminrgicos. Efectos adversos Los ms comunes son: somnolencia, astenia, ansiedad, insomnio, aumento de peso. Se debe tener cuidad con el riesgo de convulsiones con las dosis ms altas. Baja incidencia de SEP. La accin sobre la prolactina depende de la dosis. Puede producir constipacin, sequedad de boca.

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6.7.- Aripiprazol El aripiprazol, como tratamiento de nueva generacin en el tratamiento de las esquizofrenias y otros cuadros psicticos, resulta interesante por su propiedad de ser agonista parcial de los receptores dopaminrgicos, regulando por este mecanismo las concentraciones de neurotransmisores cerebrales. Puede bloquear o estimular estos receptores segn los niveles de dopamina disponibles, de modo que su accin en distintas localizaciones cerebrales puede diferir en un mismo caso. Actuara como antagonista en las vas vinculadas a los sntomas positivos de psicosis (frente a altas concentraciones de dopamina endgena) y como agonista en las correspondientes a la sintomatologa negativa. El perfil de efectos adversos lo favorece, en tanto evita el SEP de los antipsicticos de primera generacin al no producir el bloqueo de los receptores dopaminrgicos de la va nigroestriatal. Tampoco producira aumento de peso, disfuncin sexual o incremento en el riesgo de padecer diabetes como puede ocurrir con los antipsicticos de segunda generacin. 6.8.- Antipsicticos atpicos no comercializados en la Argentina Dentro de ellos mencionaremos a la loxepina, el sertindol. No los desarrollaremos porque no estn en uso en nuestra clnica. 7.- Elementos de ayuda en el estudio de estos temas. 7.1.- Interaccin de cada droga con diferentes receptores. Cuadro comparativo. D 1 tpico clozapina risperidona olanzapina quetiapina sertindol ziprasidona loxapina zotepina + + D 2 + + + + + + + + + D 3 + + + + + + + D 4 + + Alfa 1 + + + + + + + + + Alfa 2 + + + M1 H1 5HT1A 5HT2A 5HT2C 5HT3 5HT6 5HT7 IRN IRS + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + IRN + + + + + IRN

+ +

7.2.- Vas involucradas con el mecanismo de accin de los psicofrmacos. Dopaminrgicas Nigroestriatal: de la sustancia nigra a los ganglios de la basales. Mesolmbica: del rea tegmental ventral del mesencfalo al ncleo accumbens. Mesocortical: del mesencfalo a la corteza prefrontal. Tbero infundibular: del hipotlamo a la hipfisis anterior.

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Esquema de las vas dopaminrgicas

Serotoninrgicas Del rafe mesenceflico al crtex prefrontal. Del rafe mesenceflico a los ganglios basales. Del rafe mesenceflico al crtex lmbico. Del rafe mesenceflico al hipotlamo. Del rafe mesenceflico a la mdula espinal. 8.- El sistema de transmisin del Glutamato El sistema del glutamato dijimos que est tambin incluido entre los que participan de la produccin de sintomatologa psictica. La fenciclidina o polvo de ngel, sustancia que bloquea el canal de calcio del receptor glutamatrgico NMDA, produce un cuadro que remeda la esquizofrenia con mayor similitud que las anfetaminas. Las anfetaminas inducen la aparicin de sntomas positivos pero la fenciclidina desencadena sntomas de ambas dimensiones, positivos y negativos. Evidencia la interaccin entre los sistemas dopaminrgico y glutamatrgico. Los bloqueantes dopaminrgicos ejercen algn efecto sobre la falla en el sistema del glutamato. El receptor NMDA posee un canal de calcio central. El glutamato es un agonista del NMDA y favorece la entrada al calcio. Si una droga facilita la transmisin glutamatrgica se supone que tendra un efecto teraputico beneficioso. El peligro est en la posibilidad de producir neurotoxicidad. Por otra parte, se plantea que en la esquizofrenia habra alteraciones genticas que determinaran alteraciones sinpticas errneas en el desarrollo del sistema nervioso central. Siendo la apoptosis una forma de muerte celular (comparada habitualmente con la cada de las hojas en otoo) que acontece como parte de este desarrollo, en la esquizofrenia habra una apoptosis inadecuada. El glutamato es un neurotransmisor interviniente en los fenmenos de excitotoxicidad neuronal inherentes a la muerte celular. La muerte celular se produce por apoptosis o por necrosis, que constituye una forma ms abrupta. El complejo receptor NMDA glutamato canal de calcio sera va final comn de muchos procesos patolgicos (distintas afecciones o trastornos) que ocasionan estos fenmenos. La entrada sobredimensionada de calcio resulta fatal para las clulas.

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Una lnea de investigacin en tal sentido sera aquella que apuntara a producir alguna droga apta para impedir la expresin del producto del gen afectado. Bibliografa Buckley, P. F. Drugs of Today. Aripiprazol. Perfil de tolerancia y de tolerabilidad de un antipsictico atpico con nueva accin. Prous Science. Argentina. 2004 American Psychiatric Association. Practice Guidelines for the treatment of Psychiatric Disorders. Compendium 2004. Medical Editor. 2004. Zieher, Luis Mara. Psiconeurofarmacologa Clnica y sus bases. 3 Edicin. Ursino. 2003. Psiconeurofarmacologa Clnica. John.P.J.Pinel. Biopsicologa. Prentice Hall. Madrid. 2001 Jufe, Gabriela. Psicofarmacologa Prctica. Editorial Polemos. Buenos Aires. 2001. Chinchilla Moreno. Gua Teraputica de las Esquizofrenias. Editorial Masson. Barcelona. 2000. Stephen Stahl. Psicofarmacologa de los Antipsicticos. Dunitz. Reino Unido. 1999 Moizeszowicz, Julio. Psicofarmacologa psicodinmica IV. Ed. Paids. Buenos Aires. 1998 Stephen Stahl. Psicofarmacologa Esencial. Editorial Planeta. Buenos Aires. 1998 Kaplan H. Sadock B. Tratado de Psiquiatra. Sexta Edicin. Vol. 3. Editorial Inter. Mdica. Buenos Aires. 1997

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