Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007.

Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ACTUALIZACIN

PUNTOS CLAVE

Hepatitis por el virus C

R. Esteban Mur
Servicio de Medicina Interna. Hepatologa. Hospital Universitario Vall dHebron. Barcelona.

Etiologa. El virus de la hepatitis C es un virus ARN perteneciente a la familia de los Flaviviridae. Tiene una nica cadena de 9.500 nucletidos. Posee una elevada heterogenicidad gentica que condiciona su supervivencia y la respuesta al tratamiento. Tratamiento. El virus C se transmite principalmente por va parenteral, por transfusin de derivados sanguneos contaminados, pinchazos accidentales o utilizacin de material no estril. Historia natural. Cerca de 70% de sujetos infectados por VHC evolucionan crnicamente, de forma sintomtica y lentamente progresiva. Al cabo de aos, el 20% desarrollan cirrosis heptica. Diagnstico. El diagnstico se realiza mediante pruebas serolgicas al detectar anticuerpos especficos (anti-VHC) y mediante pruebas moleculares, al detectar el ARN del virus en el suero.

Introduccin
La hepatitis C es una enfermedad relativamente frecuente. Se ha calculado que un 3% de la poblacin mundial est infectada por el virus de la hepatitis C (VHC). Habitualmente, la hepatitis aguda por VHC es una enfermedad que suele pasar desapercibida, pero en ms del 70% de los casos evoluciona a la cronicidad. La hepatitis crnica por VHC es tambin una enfermedad asintomtica pero lentamente progresiva, pudiendo evolucionar a lo largo de los aos a formas ms graves como son la cirrosis heptica y el hepatocarcinoma. En nuestro medio, el VHC es la causa ms frecuente de cirrosis heptica de etiologa vrica y una de las principales indicaciones de trasplante heptico. El espectro de la enfermedad es muy amplio y evolutivo. Puede presentarse desde una hepatitis aguda, a una hepatitis crnica, una cirrosis heptica y, finalmente, a hepatocarcinoma. Tambin existen manifestaciones extrahepticas de la infeccin por VHC como crioglobulinemia, vasculitis, glomerulonefritis, liquen plano, etc. La amplia difusin de la enfermedad, las variadas manifestaciones clnicas y su naturaleza progresiva han hecho necesario su tratamiento para evitar la progresin a formas ms graves y la aparicin de complicaciones. La asociacin teraputica de interfern y ribavirina consiguen no solo una respuesta virolgica ms elevada, sino tambin una mejora ms importante en la lesin histolgica, por lo que van a modificar en el futuro el curso de la enfermedad.

Etiologa
La hepatitis crnica esta producida por el VHC, que es un virus ARN de una nica cadena formado por 9.500 nucletidos y pertenece a la familia de los Flaviviridae. El genoma del VHC presenta un nico marco de lectura abierto y codifica una poliprotena de aproximadamente 3.000 aminocidos. En el genoma del virus se han identificado distintas regiones: una regin 5 no codificante, una regin codificante
658
Medicine 2004; 9(11): 658-662

que codifica la poliprotena subdividida en regiones estructurales y no estructurales, que codifican protenas del core y de la cubierta del virus, y finalmente una regin 3. El VHC presenta como todos los virus ARN una gran heterogenicidad. Se han identificado al menos 6 genotipos del VHC, aunque probablemente existan ms de 12. Dentro de los genotipos existen subtipos que se denominan con las letras a a la g segn el orden de identificacin. La elevada heterogenicidad gentica del VHC se debe a su mecanismo de replicacin, mediante una ARN polimerasa que carece de sistema de rectificacin de errores, lo que permite la sntesis de distintas partculas vricas que circulan distribuidas en quasiespecies. Esta gran heterogenicidad del VHC comporta una respuesta variable al tratamiento con interfern. Se ha comprobado que los pacientes con genotipo 1 tienen una peor respuesta al tratamiento que los infectados por genotipo 2 o 3. Asimismo, a mayor variabilidad vrica menor respuesta al tratamiento.

Epidemiologa del VHC

Se ha calculado que el VHC infecta al 3% de la poblacin. Por lo tanto, existen alrededor de 150 millones de individuos
22

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

HEPATITIS POR EL VIRUS C

infectados en todo el mundo, de los cuales 4 millones viven en EE.UU. y 5 millones en Europa Occidental. El VHC se transmite fundamentalmente a travs de sangre o material contaminado, y las transfusiones y la adiccin a drogas por va parenteral (ADVP) son las dos vas principales de transmisin. Sin embargo, es importante destacar que en aproximadamente la mitad de los individuos infectados no se reconoce ningn factor de riesgo de adquisicin de la infeccin. Mientras las transfusiones de sangre explican la mayora de las infecciones adquiridas hace ms de 10 aos, antes del cribaje obligatorio de la sangre, en la actualidad se ha observado un incremento en el nmero de infecciones relacionadas con el uso de drogas por va parenteral y, en menor medida, con la exposicin sexual y la transmisin nosocomial. La distribucin del VHC es universal pero con variaciones geogrficas importantes. La prevalencia de infeccin por VHC en donantes de sangre es muy baja en EE.UU. y en Europa Occidental, mientras que se observan prevalencias ms altas en otros pases como Japn y Egipto, donde el 14% de los donantes presentan anticuerpos frente al VHC. Espaa se sita entre los pases con baja prevalencia (el 0,5% de los donantes de sangre presentan anticuerpos anti-VHC). La prevalencia de la infeccin por el VHC en la poblacin general es ms difcil de conocer debido a los pocos estudios realizados, pero se ha estimado que es entre 4 y 5 veces superior a la observada en donantes de sangre, lo que la sita entre el 2% y el 3% de la poblacin general.

manipulacin de productos sanguneos o derivados dentro de la unidad. En las Unidades de Dilisis que han extremado las medidas de asepsia, la incidencia de nuevos casos de infeccin por VHC ha disminuido de forma drstica hasta prcticamente desaparecer. Transmisin nosocomial Los antecedentes de hospitalizacin constituyen un factor de riesgo para la infeccin por el VHC. La transmisin nosocomial se asocia con la desinfeccin inadecuada del material, con compartir material contaminado entre los pacientes y con la prctica de procedimientos invasivos. La transmisin nosocomial explicara algunos de los casos de infeccin por VHC en pacientes sin historia transfusional ni contactos parenterales evidentes, ni antecedentes de ciruga previa y antecedentes de ingresos hospitalarios. La transmisin nosocomial del VHC puede ocurrir de paciente a paciente como se ha documentado en salas de Hematologa, de paciente a personal sanitario como en consultas odontolgicas y del personal sanitario al paciente como en casos excepcionales de ciruga cardaca. Tambin se ha descrito la transmisin del VHC en relacin con colonoscopias, especialmente si se efectan biopsias. Exposicin ocupacional El riesgo de infeccin despus de un pinchazo accidental con una aguja contaminada por el VHC es de alrededor del 3%. El riesgo de transmisin se relaciona con la cantidad y nivel de viremia del inculo y del tipo de aguja y la profundidad del pinchazo. Adictos a drogas por va parenteral Actualmente la ADVP es la va de transmisin del virus ms importante. Sin embargo, la infeccin por VHC tambin est descendiendo en este colectivo debido al mejor cumplimiento de las normas de higiene adoptadas para evitar especialmente la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En este colectivo, la prevalencia de infeccin por el VHC es 4 veces superior a la del VIH, y el VHC se adquiere ms precozmente (en los 6 primeros meses de la utilizacin de drogas) que la infeccin por VIH o VHB, lo que demuestra la elevada eficacia de la va parenteral en la transmisin de la infeccin. Rutas parenterales inaparentes La realizacin de tatuajes, las agujas de acupuntura, la prctica del piercing y la inhalacin de drogas como cocana tambin se han relacionado con riesgo de adquisicin del VHC.

Mecanismos de transmisin
Transmisin parenteral
Transfusiones En 1990, antes del establecimiento de la obligatoriedad del cribaje de los donantes de sangre, el riesgo relativo de adquirir una infeccin por VHC por cada unidad de sangre transfundida era del 0,45%. En ese perodo, la frecuencia de hepatitis C postransfusionales era muy variable (en Espaa era de un 11%). El cribaje de la sangre transfundida ha eliminado prcticamente la hepatitis C postransfusional. Excepcionalmente se puede adquirir una infeccin por el VHC al transfundir sangre procedente de donantes en perodo ventana, antes de la seroconversin, siendo las probabilidades inferiores a 1 de cada 100.000 unidades de sangre transfundidas. Hemodilisis La prevalencia de anticuerpos frente al virus C en pacientes en hemodilisis vara desde el 5% en el norte de Europa hasta el 20%-40% en el rea Mediterrnea y Europa del Este. La mayor parte de las infecciones por VHC en los pacientes en hemodilisis se deban a transfusiones sanguneas. Actualmente las nuevas infecciones en las Unidades de Hemodilisis se relacionan con el incumplimiento en las medidas higinicas universales, el uso de material compartido, o la
23

Transmisin no parenteral
Transmisin perinatal La transmisin perinatal del VHC es poco frecuente (alrededor del 4%). Sin embargo, en los recin nacidos de madres coinfectadas por el VIH que presentan niveles de viremia ms elevados, el riesgo de transmisin se incrementa hasta el 10%-15%. As pues, la posibilidad de adquirir una infeccin
Medicine 2004; 9(11): 658-662

659

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XI)

por el VHC est en relacin con los niveles de viremia. No existe relacin entre el tipo de parto (vaginal o cesrea) y la transmisin perinatal del VHC. La lactancia materna no entraa riesgo de transmisin del VHC al recin nacido. Transmisin sexual El VHC se transmite raramente por va sexual entre parejas estables. En un estudio realizado en Alemania con un seguimiento de 15 aos no se detectaron nuevos casos de infeccin por el VHC entre los cnyuges de mujeres infectadas por VHC. Los pacientes atendidos en clnicas de enfermedades de transmisin sexual presentan una prevalencia de infeccin por el VHC mayor que en la poblacin general. Entre los factores que explicaran esta mayor prevalencia estaran la promiscuidad sexual, la historia previa de enfermedades de transmisin sexual, la coinfeccin por el VIH y el escaso uso de preservativos. Transmisin familiar La prevalencia de anticuerpos frente al virus C en los contactos familiares de los pacientes con hepatitis crnica C es superior a la de la poblacin general. Esta mayor prevalencia se observa entre los contactos con ms aos de convivencia con el caso ndice y se explicara por exposicin percutnea inadvertida a partir de utensilios compartidos como los cepillos de dientes, las maquinillas de afeitar, los cortaas, etc. Finalmente, un porcentaje importante de las infecciones por VHC carece de factores de riesgo evidente. La mayora de estos casos son sujetos de edad media o avanzada y que probablemente adquirieron la infeccin aos atrs por transmisin percutnea inaparente.

Deteccin asintomtica
La mayora de los pacientes con hepatitis crnica C estn totalmente asintomticos en el momento del diagnstico, incluso aquellos en los que la biopsia demuestra la presencia de una cirrosis heptica. Actualmente gran parte de los casos se descubren al hallar un anti-VHC positivo en el momento de realizar una donacin de sangre y/o al encontrar en un examen de laboratorio de rutina una elevacin de las transaminasas. Suelen ser elevaciones moderadas de los valores de transaminasas (de entre 2 y 5 veces el valor normal), pero en muchos casos presentan ascensos intermitentes.

Manifestaciones sistmicas extrahepticas

Excepcionalmente son las manifestaciones sistmicas propias de la infeccin, sobre todo las debidas a la presencia de crioglobulinemia en forma de prpura vascultica y/o nefropata, las que llevan al diagnstico; otras manifestaciones extrahepticas son menos frecuentes.

Hepatitis crnica
En los pacientes infectados de forma crnica, el curso es variable y difcil de establecer con precisin. La evolucin de la hepatitis aguda a hepatitis crnica, cirrosis y en algunos casos hepatocarcinoma, est bien documentada. Sin embargo, entre un 10% y un 20% de los sujetos con antiVHC, la infeccin produce poca o nula lesin heptica, siendo las transaminasas normales, el ARN-VHC negativo y mostrando la biopsia un hgado normal o lesiones residuales. En alrededor del 50% de los pacientes la evolucin es progresiva con transaminasas persistente o intermitentemente elevadas y lesiones de hepatitis crnica que evolucionan a cirrosis en un perodo variable que oscila entre 5 y 20 aos. Se han encontrado diversos factores favorecedores de una mayor progresin como la mayor duracin de la infeccin que, en general, se acompaa de lesiones hepticas ms graves. Tambin suelen evolucionar ms rpidamente a cirrosis las infecciones adquiridas despus de los 40 aos de edad. Otros factores favorecedores de una evolucin ms rpida son el consumo de alcohol, los estados de inmunodeficiencia (en especial la infeccin por el VIH), as como la coinfeccin por otros virus hepatotropos como el virus de la hepatitis B.

Historia natural
La infeccin por el VHC puede presentarse clnicamente como una hepatitis aguda o, mucho ms a menudo, como una hepatitis crnica.

Hepatitis aguda
Desde el punto de vista clnico la hepatitis aguda se caracteriza por ser en la mayora de las ocasiones asintomtica. La mayora de los pacientes con infeccin crnica no refieren haber padecido un episodio de hepatitis aguda. En los casos infrecuentes en los que existe clnica, slo una cuarta parte presentan ictericia y suelen cursar con elevaciones de transaminasas de 4 a 10 veces el valor normal, que a menudo son fluctuantes. Es excepcional que la hepatitis aguda por virus C evolucione a hepatitis fulminante, pero en cambio en ms de la mitad de los casos lo hace a formas crnicas. Es difcil establecer con exactitud el curso de la hepatitis aguda por virus C debido a su naturaleza clnicamente asintomtica. No obstante, puede deducirse que la curacin de una infeccin aguda ocurre entre el 10% y el 40% de los casos, mientras que entre el 60% y el 90% evolucionan a formas crnicas.
660
Medicine 2004; 9(11): 658-662

Diagnstico
El diagnstico de hepatitis crnica C se realiza mediante pruebas de laboratorio. Existen dos tipos de determinaciones, las serolgicas que detectan anticuerpos anti-VHC y los ensayos de biologa molecular que determinan y cuantifican el ARN del VHC.
24

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

HEPATITIS POR EL VIRUS C

Pruebas serolgicas
Los anticuerpos anti-VHC se determinan mediante tcnicas de enzimoinmunoensayo (EIA). Son tcnicas sencillas, automatizadas y de alta rentabilidad. Las tcnicas de tercera generacin detectan anticuerpos frente antgenos recombinantes del core (C22) y de las regiones no estructurales 3 (C33), 4 (C-100) y 5 (NS5) del VHC. La sensibilidad de estas tcnicas es del 97% y la especificidad del 95% en sujetos de riesgo. En los pacientes con hepatitis crnica o en pacientes con transaminasas elevadas, la positividad de los anticuerpos anti-VHC es diagnstica de hepatitis crnica C, mientras que en sujetos sanos, con transaminasas normales y ausencia de factores de riesgo, se requiere la prctica de una prueba de confirmacin o la determinacin del ARN-VHC. Las pruebas de confirmacin ms utilizadas son las inmunoenzimaticas en forma de inmunoblot, que contienen distintos antgenos absorbidos sobre una tira de nitrocelulosa. La ms conocida es la tcnica de RIBA, que utiliza los mismos antgenos que los EIA de cribado. La prueba de inmunoblot se considera positiva cuando existe reaccin frente a dos o ms antgenos, indeterminada si reaccionan tan solo frente a un antgeno y negativa si no existe reaccin. La concordancia de las tcnicas de RIBA y EIA en pacientes pertenecientes a grupos de riesgo o con hepatitis crnica es superior al 90%, mientras que en grupos de baja prevalencia o donantes de sangre entre un 40%-50% de los sueros EIA positivos son RIBA positivos. La positividad de las pruebas serolgicas no indica infeccin activa, ya que en los sujetos con curacin de la infeccin, los anticuerpos anti-VHC pueden ser positivos.

La determinacin del ARN del VHC es til para el diagnstico de la infeccin aguda por VHC, ya que el ARN se detecta ms precozmente que los anticuerpos anti-VHC, y tambin para el diagnstico de la infeccin en sujetos inmunodeprimidos, ya que en esta situacin los anticuerpos pueden ser negativos. La tipificacin genmica del VHC (genotipo vrico) no es til ni para establecer el diagnstico ni para evaluar la gravedad de la infeccin. Sin embargo, aporta informacin epidemiolgica importante y es muy til para seleccionar la pauta teraputica ms eficaz, ya que el genotipo vrico es uno de los factores predictivos de respuesta al tratamiento de valor independiente. La tipificacin vrica puede realizarse mediante tcnicas de PCR (genotipo) o mediante tcnicas de EIA (serotipo).

Diagnstico de hepatitis crnica C

La mayora de los pacientes con transaminasas elevadas e infeccin por VHC presentan anticuerpos anti-VHC. En estos casos no se precisa la realizacin de tcnicas confirmatorias ni la determinacin cualitativa del ARN, ya que el ARN-VHC suele ser positivo. Sin embargo, es importante determinar la carga vrica (ARN cuantitativa) antes de iniciar tratamiento, ya que ayuda a establecer la pauta teraputica ms adecuada, predecir la respuesta al tratamiento y monitorizar la respuesta al mismo. En los pacientes o donantes de sangre con transaminasas normales o en sujetos anti-VHC positivo sin factores de riesgo y con transaminasas normales es necesario la realizacin de una prueba confirmatoria y/o la determinacin del ARN del VHC. En estos casos una determinacin negativa del ARN del VHC no excluye una infeccin activa por VHC, ya que en ocasiones los niveles de viremia son fluctuantes hacindose incluso indetectables. Es importante realizar dos o ms determinaciones del ARN del VHC para asegurar que la infeccin por VHC esta inactiva o curada.

Pruebas moleculares
Estas pruebas se basan en la determinacin del ARN del VHC e indican una infeccin activa. El ARN del VHC se puede analizar por tcnicas cualitativas, que determinan la presencia o ausencia de ARN y mediante tcnicas cuantitativas, que miden la cantidad de ARN (carga vrica) en el suero o en el plasma. Tcnicas cualitativas Las tcnicas cualitativas determinan el ARN del VHC en el suero o en el plasma mediante la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR). Existen varias pruebas comerciales con una especificidad de ms del 90% y una sensibilidad de hasta 100 copias genmicas/ml. Una determinacin positiva indica infeccin activa, mientras que una negativa no descarta con seguridad la infeccin, ya que en ocasiones la viremia puede ser intermitente. Tcnicas cuantitativas Las tcnicas cuantitativas que miden la carga vrica son de especial utilidad para establecer la pauta teraputica ms eficaz dependiendo del nivel de viremia y para evaluar la respuesta al mismo. Existen tcnicas de PCR cuantitativa capaces de detectar hasta 100 copias genmicas/ml.
25

Clasificacin de la hepatitis crnica C

Desde el punto de vista anatomopatolgico, la hepatitis crnica C se clasifica segn la localizacin y la extensin del dao heptico. Existen distintas clasificaciones de la hepatitis crnica que se han ido modificando a medida que han progresado el conocimiento de la historia natural y el tratamiento de esta enfermedad. La infeccin crnica por VHC produce desde el punto de vista histopatolgico una lesin inflamatoria progresiva con destruccin de los hepatocitos por mecanismo inmune y fibrosis progresiva que da lugar a largo plazo a una cirrosis heptica. La lesin ms caracterstica es el infiltrado inflamatorio con disrupcin de la membrana limitante del espacio porta. Cuando la enfermedad progresa se observa fibrosis con deposito de colgeno periportal. Adems de los agregados linfoides portales pueden existir cambios en las clulas epiteliales de los conductillos biliares y es frecuente detectar grados moderados de esteatosis.
Medicine 2004; 9(11): 658-662

661

Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XI)

Las lesiones histopatolgicas pueden ser muy similares en la hepatitis crnica B y en fases cirrticas indistinguibles de otras etiologas. El estadiaje del grado de fibrosis es importante para establecer un pronstico y en algunos casos decidir tratamiento antivrico. Clsicamente las lesiones de hepatitis crnica C se designaban como hepatitis crnica persistente, hepatitis crnica lobulillar y hepatitis crnica activa con distintos grados de actividad inflamatoria, leve, moderada y severa. Las clasificaciones actuales analizan dos aspectos: el grado de actividad histolgica y el estadio de fibrosis. El grado de actividad histolgica o ndice de actividad mide los distintos grados de necrosis e inflamacin. Incluye distintos hallazgos histolgicos como la necrosis periportal con o sin rotura de la membrana limitante periportal (piecemal necrosis), la necrosis intralobulillar y la inflamacin portal. Existen distintas clasificaciones, entre las cuales la ms utilizada es la de Knodell modificada por Ishak. Esta clasificacin analiza tambin el componente de fibrosis, aunque en la actualidad esta suele analizarse por separado, ya que el gra-

do de fibrosis est relacionado con la progresin de la enfermedad. Se reconocen distintos estadios de fibrosis, F0, ausencia de fibrosis, F1 fibrosis ligera, F2 fibrosis moderada, F3 fibrosis grave con puentes de fibrosis, F4 cirrosis.

Bibliografa recomendada

Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa

EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Paris, 26-28, February 1999, Consensus Statement. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol 1999;30:956-61. Esteban JI, Gonzlez A, Hernndez JM, Viladomiu L, Snchez C, Lpez-Talavera JC, et al. Evaluation of antibodies to hepatitis C virus in a contemporany study of postransfusion hepatitis. N Engl J Med 1990;323: 1107-12. Seeff LB, Hoofnagle JH. National Institutes of Health Consensus Development Conference: management of hepatitis C. Hepatology 2002;36 (5 Suppl 1):51-2.

662

Medicine 2004; 9(11): 658-662

26