TEMA 1:

Introducción a la Cronobiología. Influencia del tiempo en los seres vivos. Ritmos

en la naturaleza. Concepto de ritmos biológicos. Breve historia de la
Cronobiología.

OBJETIVOS DOCENTES
-Determinar cuales son las tres cuestiones fundamentales de la biología humana.
-Definir los campos de estudio de la Cronobiología y sus campos de aplicación
-Explicar la tendencia a la existencia de procesos rítmicos en la naturaleza y en los
seres vivos.
-Hacer una relación de los hitos científicos más relevantes en la historia de la
Cronobiología.

1.-¿QUÉ ES LA CRONOBIOLOGÍA?
La Cronobiología es la ciencia que estudia la estructura temporal de los
seres vivos, los mecanismos que la regulan y sus alteraciones.

Estructura Temporal de un ser vivo: Es la secuencia ordenada de los distintos ritmos

biológicos que tienen lugar en un ser vivo. Es decir: en una escala de 0 a 24 horas,
vamos marcando distintas funciones que muestran ritmos circadianos en el ser
humano. Debe haber una secuencia ordenada de los máximos y mínimos de los
distintos ritmos.

La cronobiología es una ciencia multidisciplinar que se encarga del estudio

de los aspectos biológicos de la ritmicidad, de la descripción y cuantificación de
los ritmos y de los aspectos aplicados a una gran variedad de campos.

2.- CUESTIONES FUNDAMENTALES DE LA BIOLOGÍA HUMANA

El resto de disciplinas de medicina se encarga de saber dónde y cómo

tienen lugar los procesos. Pero es raro que nos preguntemos cuándo ocurre. Por
ej: la aspirina por la mañana produce lesiones gástricas y por la tarde no.

-¿Dónde?
La anatomía macroscópica y microscópica estudia la estructura espacial
del ser humano y permite responder a la pregunta ¿dónde tiene lugar un
proceso?

-¿Cómo?.
Identificar las razones por las cuales ocurren los fenómenos requiere de la
actuación conjunta de la Fisiología, Bioquímica, Biofísica, Biología Molecular y
Genética.

-¿Cuándo?
Responder a esta cuestión es tan indispensable como obtener la
respuesta a las cuestiones anteriores para alcanzar un conocimiento global del
funcionamiento del ser vivo. Este es el papel de la Cronobiología. Los fenómenos
suceden de acuerdo con un patrón temporal estricto que implica una nueva
dimensión en Biología y Medicina. El conocimiento y aprovechamiento de la
dimensión temporal de los fenómenos biológicos permite aumentar las
posibilidades de diagnóstico y tratamiento médico.
3.-ÁMBITO DE ESTUDIO

El hecho de que los ritmos biológicos aparezcan en todos los seres vivos,
desde procariotas hasta el hombre y en todos sus niveles de organización, desde
el subcelular hasta el nivel de poblaciones hace que la Cronobiología esté
encontrando numerosos campos de aplicación. Ej: podemos estudiar los
mecanismos de los ritmos circadianos incluso en un cm2 de hígado, que
reacciona a la luz y a la oscuridad. Y a nivel subcelular, los ritmos de las
reacciones químicas pueden ser oscilantes.

Aparte de la Biología básica, la Cronobiología aporta numerosas

respuestas y encuentra aplicaciones en las Ciencias de la Salud, en particular en
farmacología, toxicología, patología, análisis clínicos, epidemiología, fisiología
deportiva, etc. También en psicología y psicopatología, especialmente debido a
los cambios en el rendimiento físico e intelectual (turnos de trabajo).

En la actualidad se conocen, al menos cuatro sistemas de medición del

tiempo en mamíferos:

1º) Relojes circadianos, localizados en hipotálamo, que controlan la

mayoría de los ritmos que aparecen con un periodo cercano a las 24 h, como los
ciclos sueño-vigilia, los ritmos de cortisol y melatonina plasmática, etc. Además,
estos relojes están también implicados en la regulación de ritmos de un periodo
mucho mayor, como los ritmos anuales. Es el método más PRECISO.

2º) Reloj de intervalo. Localizado en ganglios basales,(donde se generan

estos ritmos que miden el tiempo) estando implicada la dopamina como
neurotransmisor. Por eso si la alteramos con l-dopa, cambia nuestra percepción
del tiempo. Su actividad determina que seamos capaces de predecir intervalos
de tiempo relativamente cortos como segundos, minutos y horas. Ejemplos de ello
lo encontramos en la capacidad de tocar las teclas de un piano con un ritmo
determinado, o la predicción del encendido de un semáforo tras permanecer un
cierto tiempo parados. Es el método más VARIABLE.
El tiempo es “más corto” cuando lo pasamos bien. Por eso hay grupos que
intentan alterar la percepción del tiempo de enfermos terminales para que crean
que viven más.
3º) Un mecanismo aún más sutil de control del tiempo es el que permite
asociar a cada acontecimiento de nuestras vidas una etiqueta temporal. Es
imprescindible para recordar que un suceso tuvo lugar ayer, hace una semana o
hace un año.

4º) Finalmente, los organismos disponen de un mecanismo que controla el

número de veces que puede dividirse una célula, se trata del acortamiento de los
telómeros. Tras cada división celular se produce la pérdida de un segmento
telomérico. Completado un determinado número de divisiones, que va de 70 a
100, los telómeros se han acortado lo suficiente para que la célula no pueda
dividirse nuevamente, produciéndose su muerte. Este mecanismo controlaría la
máxima longevidad de una especie.
Se cree que nunca morimos por acortamiento de los telómeros, ya que
para ello tendríamos que vivir de 110 a 120 años.

4.-TENDENCIA A LA OSCILACIÓN Y A LOS FENÓMENOS CÍCLICOS EN LA

NATURALEZA.

En la naturaleza se encuentran fenómenos cíclicos a todos los niveles:

molecular, celular, tejidos, órganos, sistemas, individuos, grupos poblacionales,
geológico, planetario, astrofísico, además los ritmos biológicos aparecen en todos
los seres vivos, desde procariotas hasta los mamíferos. Esta ubicuidad sugiere que
los ritmos biológicos han jugado y sin duda juegan un papel importante para la
supervivencia de los seres vivos.
Ej.1: Aparecen ondas en la arena, aunque el viento sople de manera
constante.
Ej.2: Difusión a través de una membrana: hay una oscilación, pasan primero
los triángulos y después los círculos, y así sucesivamente. Es decir, que no es
continuo, ya que no pasan a la vez.

Hay por tanto una onda oscilante que va atenuándose hasta estabilizarse.
Esto ocurre cuando se igualan las concentraciones.
4.1.- Justificación termodinámica de las oscilaciones.
La termodinámica clásica establece que todos los procesos tienden
espontáneamente a producir un incremento de entropía. Desde hace unos años
se ha concretado más este planteamiento de modo que se puede afirmar que
siempre se adoptará aquel proceso que maximice la producción de entropía por
unidad de tiempo. En un sistema complejo, abierto y alejado del equilibrio esto
tiene lugar mediante oscilaciones. Imaginemos que tratan de pasar dos grupos
de individuos que se encuentran a cada lado de una puerta. Siempre pasarán
más rápido si primero pasan los de un lado y después los de otro y así
sucesivamente (régimen oscilante) que si intentan pasar a la vez los de los dos
lados (régimen continuo). En conclusión, los organismos vivos que son sistemas
extremadamente complejos, abiertos y alejados del equilibrio, tienden
espontáneamente a la oscilación.

CAOS Y FRACTALES:

Recientemente, un nuevo campo de las matemáticas y de la geometría

ha encontrado su aplicación en biología, se trata de los sistemas caóticos y la
geometría fractal. Mediante ecuaciones matemáticas no lineales se pueden
generar comportamientos fisiológicos y formas geométricas que simulan a la
perfección lo que ocurre en la naturaleza. Una característica de estos sistemas es
que a pesar de venir definidos por ecuaciones matemáticas, es imposible
predecir el estado del sistema en un momento dado, por muy bien que se
conozca su estado actual. Es decir, que en los procesos caóticos es imposible
determinar un patrón, ya que las ecuaciones tienen siempre soluciones distintas.

Los fractales son representaciones gráficas de estas ecuaciones de tipo caótico.

Hace años un meteorólogo se dio cuenta de que el tiempo era impredecible más
allá de unos pocos días. Entonces definió el efecto mariposa: si una mariposa
bate sus alas en New York, puede producir un huracán 2000 km más allá. Es decir,
una pequeña alteración en el sistema produce un gran cambio.
APLICACIÓN A LA MEDICINA DEL CAOS:

FREC.
Cardiaca
3 horas
antes de
un paro
cardíaco

FREC.
Cardiaca
8 dias
antes de
un paro
cardíaco

FREC.
Cardiaca
de un
sujeto
sano

Aquí podemos distinguir 3 filas de gráficas. Las de la izquierda representan las

pulsaciones por minuto:

1ª: es una gráfica estable de 85 p.m. Es un RITMO CONSTANTE.

2ª: es una gráfica con pequeñas ondas. Va oscilando hasta 90. Es un RITMO
ESTABLE.
3ª: es una gráfica CAÓTICA. Y sin embargo es la frecuencia cardíaca de un
individuo sano…
En las gráficas de la derecha representamos la frecuencia cardíaca de un
segundo determinado frente al siguiente. Si nos da un punto, el intervalo es el
mismo. Vamos a verlo en estas series:
1ª: nos da un punto, ya que el ritmo es constante y el intervalo es el mismo.

2ª: Serie periódica 1. Nos da una gráfica límite, con un proceso periódico regular.
El intervalo es de 3 veces.
3ª: Serie periódica 2. El intervalo es de 5 (se repite cada 5 veces lo mismo)
También nos sale una gráfica periódica.

4ª: Serie caótica. Es el CAOS.

4.2.- Necesidad evolutiva de la ritmicidad.

Desde la aparición de la vida en la Tierra hace unos 4.500 millones de años
esta ha dado unas 1,5 billones de vueltas. Eso por sí solo justifica que los
organismos hayan ajustado el periodo de sus oscilaciones al ciclo diario ambiental
más importante que es la alternancia día/noche. Por otro lado hay que tener en
cuenta que los primeros organismos no podían estar expuestos directamente a la
luz solar ya que la elevada radiación U.V. habría desnaturalizado las moléculas de
DNA, proteínas, etc. Ello favoreció que muchos organismos desarrollaran
mecanismos internos para medir el tiempo que le permitieran prever estos
cambios y modificar su fisiología y comportamiento antes de que estos ocurrieran.
 Disponer de un reloj biológico interno permite a los organismos que lo
poseen adelantarse a determinados acontecimientos cíclicos. De este modo el
organismo estará preparado para aprovechar una determinada situación
ambiental desde el primer momento en que se produce. Por otro lado si el
organismo funciona de un modo paralelo al ambiente las pérdidas energéticas
son mínimas. Pensemos, por ejemplo, en animales que se reproducen una vez al
año. Concentrando el periodo reproductor aumentan las posibilidades de que sus
descendientes sobrevivan a la presión de los depredadores. Además, si las crías
nacen en la época del año donde existe una mayor abundancia de alimento,
contarán con una ventaja añadida frente a aquellas que nazcan en épocas
donde el alimento escasee o los depredadores abunden. De este modo se
seleccionan aquellos animales provistos de relojes biológicos precisos que
inducen la reproducción en el momento más favorable para la especie. Esto
ocurre por ejemplo con las ovejas, ya que sólo sobreviven las que nacen en una
determinada época del año.

Por ejemplo, si a un pez le ponemos

un pulsador con el que puede
obtener comida sólo a una
determinada hora del día, como las
diez, el pez empezará a pulsar a partir
de las ocho de forma intermitente, e
irá aumentando la frecuencia de
pulsación conforme nos vamos
acercando a la hora límite.

Nota: en el ecuador la influencia

estacional es muy pequeña.

5.-QUÉ ES UN RITMO BIOLÓGICO: CLASIFICACIÓN.

Ej: medida de linfocitos. La medicina dice que es constante, pero no es

cierto. El rango es de 4000 a 2000. Hay muchos de madrugada. Lo mismo ocurre
con los glóbulos rojos. El número de linfocitos cambia en 24 horas, y es mayor por
la noche porque es cuando se estimula su síntesis.
5.-CLASIFICACIÓN DE LOS RITMOS
Cuando los datos no son perfectos,
LINFOCITOS POR mm3 como en este caso, la curva de los
4000
datos se ajusta a una curva sinusoidal
3000
mediante el método del cosinor.

2000 Mesor: valor medio.

8.00 16.00 0.00 8.00 Acrofase: máximo de la curva.
PERIODO
Período: el tiempo que tarda en
repetirse el ritmo.
MESOR

ACROFASE

8.00 16.00 0.00 8.00

0h 20 h 24 h 28 h 29 d 365 d
Un ritmo biológico es un cambio periódico y por tanto previsible en una variable
biológica. Este cambio ha de tener un origen endógeno y poder ser sincronizado
por determinados agentes externos llamados sincronizadores o zeitgebers.
Frente al concepto rígido de homeostasis, entendido como el
mantenimiento de la constancia relativa del medio interno, los ritmos biológicos
suponen un cambio de paradigma al introducir la idea de que el medio interno
oscila y que son esas oscilaciones las que están sometidas a un control
homeostático.

5.1. Tipos de ritmos biológicos.

Los ritmos biológicos se clasifican teniendo en cuenta su periodo principal o
bien su frecuencia (inversa del periodo), que es como lo vamos a hacer nosotros.
Hay tres tipos de ritmos.

-Ritmos circadianos son los que tienen un periodo comprendido entre 20-28 h. Son
los más estudiados desde el punto de vista biológico y médico. Entre ellos cabe
citar el ciclo sueño-vigilia, los ritmos de la mayoría de las hormonas o la incidencia
de infartos de miocardio y hemorragias cerebrales.

-Ritmos ultradianos. Su periodo es inferior a 20 h. Son muy abundantes, si bien no

han sido muy bien estudiados, en parte, debido a que no se sincronizan a ningún
factor ambiental periódico. Entre ellos tenemos los ciclos de sueño REM-nREM, los
pulsos de hormona de crecimiento, LH y FSH o los complejos motores migradores
del intestino. También el latido cardíaco, la respiración o la apertura alternativa
de las fosas nasales, cuyo periodo es de unos 120 min.
También hay ciclos de relajación - concentración, que se deben a la activación
de uno u otro hemisferio cerebral.

-Ritmos infradianos. Son los que tienen un periodo superior a 28 h. Dentro de ellos
existen varias categorías de acuerdo con el ciclo ambiental al que se sincronizan.
-Circaseptanos, con un periodo de una semana.
-Circalunares, de 28 días de periodo.
-Circanuales, con un periodo de 365 días.
El ciclo menstrual, o los ciclos de aparición de la gripe son ejemplos de esta
categoría.

6- HITOS EN LA HISTORIA DE LA CRONOBIOLOGÍA

Si bien es posible encontrar citas históricas que demuestran que la

percepción de los ritmos biológicos fue algo muy arraigado entre nuestros
antepasados (Eclesiastés, Andróstenes(movimiento diario de las hojas)...) no fue
hasta el siglo XVIII cuando se producen las primeras observaciones científicas
acerca de la existencia de ritmos biológicos.
 1664. René Descartes: decía que en la pineal reside el alma. E intuyó que
los ojos se comunican con la pineal. Aunque también pensó que ésta actuaba
sobre los músculos y esto no es cierto.

1711 Sanctorius: desarrolló la técnica de la autoritmometría y determinó la

existencia de ritmos en el peso corporal y en la turbidez de la orina. Fabricó una
balanza en la que poder pesarse continuamente. Comía y hacía sus necesidades
en la balanza, y sus criados se encargaban de él. Gracias a sus constantes
observaciones pudo determinar el ritmo diario y mensual en el peso corporal y
uno menos conocido: el mensual en la turbidez de la orina.

1729. J. Ortus de Mairán: astrónomo francés. Fue el primero en demostrar la

existencia de ritmos circadianos en una planta, el heliotropo. Vió que las hojas
persistían en sus movimientos a pesar de estar la planta en plena oscuridad.

1751. Linneo hace su reloj floral.

1929, von FRISCH “memoria temporal” en abejas.

1935, BUNNING origen genético de los ritmos circadianos. 1963,

fotoperiodismo.

Sin embargo, fue a mediados de los 60 cuando aparece la Cronobiología

como disciplina científica gracias a los estudios de:

Franz Halberg, de la Universidad de Minnesota que desarrolló una serie de

herramientas matemáticas para el análisis de los ritmos (desarrolló el cosinor) y
determinó la existencia de ritmos de toxicidad (descubridor de la
traumatoxicología) hizo más de 4000 trabajos científicos.

TRAUMATOXICOLOGÍA. HALBERG. DOSIS LETAL 50.

 La dosis letal 50 es la concentración de una sustancia que es capaz de
matar al 50% de una población de animales de experimentación. Se debe
establecer para cada fármaco.
A menor dosis letal 50, hay mayor toxicidad. Los anestésicos la tienen muy
baja.

Halberg cogió la dosis letal 50 de la toxina de E. Colli. La inyectó en grupos

de ratones a distintas horas. Obtuvo una curva (
La de e.colli) Conforme avanzaba el día morían más ratones (hasta el 80%) pero
por la noche sólo morían el 20%.
Por eso, en realidad la dosis letal 50 no es estática.

También estudió la acción de la ouabaína, que es un inhibidor de la bomba Na-K.

Pero la curva de variación de ambas sustancias no coincidía, así que dedujo que
el ratón no es igualmente sensible a ambos tóxicos. También estudió cómo le
afectaban los sonidos (puntos en negro)

Alain Reinberg, de la Fundación Rotschild de París, quien puso las bases de

la moderna cronofarmacología.

Jurgen Aschoff, investigador alemán que realizó los primeros estudios con
humanos mantenidos en aislamiento voluntario (introducía estudiantes en bunkers
y les medía los ritmos circadianos)

Colin Pittendrigh, investigador norteamericano que diseccionó y describió

mejor que nadie las características de los marcapasos circadianos.

Gracias a estos trabajos pioneros, unos años más tarde, en 1972 dos grupos
trabajando independientemente llegan al descubrir la localización del
marcapasos circadiano dominante en mamíferos, los núcleos supraquiasmáticos
de hipotálamo, estos grupos son el de Stephan y Zucker y el de Moore y Erlich.

Más recientemente, hay que añadir el nombre de Russell Reiter de la

Universidad de San Antonio Texas, promotor de los estudios sobre el papel de la
melatonina (descubre su efecto antioxidante) y la glándula pineal (componente
del sistema circadiano) y el de Takahashi, descubridor del primer gen reloj en
mamíferos en 1997. Es el que inicia la biología molecular dentro de los ritmos.

En España la Cronobiología comienza a desarrollarse a partir de la iniciativa

independiente de varios grupos hacia mediados de los 80. Díez Noguera de la
Universidad de Barcelona, Hermida Domínguez de la Universidad de Vigo y J.A.
Madrid (U. Granada, Extremadura, Murcia) fueron los organizadores de las
primeras reuniones de Grupos de Cronobiología en nuestro país. En la actualidad
la Cronobiología se estudia en las Universidades de Barcelona (Facultad de
Farmacia), Oviedo (Facultad de Medicina y de Biología), Vigo
(Telecomunicaciones) y desde 2002 en Murcia (Facultad de Medicina)
7.-PAPEL DE LA CRONOBIOLOGÍA EN MEDICINA
Desde el primer momento en que aparece la Cronobiología, son sus
aplicaciones médicas las que estimulan su desarrollo. Los nuevos descubrimientos
de carácter básico rápidamente encuentran su aplicación en la Medicina. Entre
los principales conceptos relacionados con la Cronobiología Médica cabe citar:

-Cronopatología. Estudia las variaciones periódicas de los signos y síntomas de

una enfermedad, tanto a nivel individual como colectivo y de las alteraciones
persistentes de la estructura temporal (de los ritmos) ligados al proceso
patológico. A. Reinberg 1991
Puntos Hemorragia cerebral
Continuo Infarto

Ej.1: ritmo circadiano de 1229 infartos de miocardio. Master, 1960.

Hay un pico a las 10 de la mañana y un minimo a las 10 de la noche. Como

siempre ocurre, se pueden programar refuerzos en urgencias, etc.

Ej.2: sarampión y rubéola a lo largo de las semanas del año en EEUU. Entre las 15-
20 semanas hay un pico enorme. Es un ritmo anual.

-Cronotoxicología. Estudia las variaciones periódicas de los efectos tóxicos o no

deseados de agentes físicos o químicos.
-La Cronotolerancia de un organismo se corresponde a las variaciones periódicas
de su resistencia a los efectos tóxicos y/o no deseados de un agente físico o
químico.

El ratón es un animal nocturno. Las flechas son de agentes anticancerosos. El

ratón es más resistente en determinadas horas (cronotolerancia) Los oncólogos
pueden usar esta información para administrar los medicamentos a sus pacientes
y que les produzcan menos efectos secundarios. Ip: intraperitoneal. Iv:
intravenosa.

-Cronofarmacología. Estudia los efectos de los medicamentos en función del

tiempo biológico en el que se administran y sobre los parámetros que
caracterizan los ritmos biológicos.
-Cronoterapeútica. Estudia la elección del momento óptimo de administración de
un agente terapeútico tratando de:
-respetar y restaurar la estructura temporal de un organismo.
-buscar las horas de mayor eficiacia y tolerancia.
-adaptar el tratamiento a las variaciones rítmicas de los síntomas de la
enfermedad.

Por ejemplo el cortisol, en determinados momentos produce insomnio y altera la

respuesta inmune.