NATALIZUMAB

Dra. Judith Steinberg

NTZ un poco de historia

• NTZ fue aprobado en Noviembre de 2004

para EM RR, pero suspendido en Febrero
2005.

• Fue reintroducido al mercado en Julio de

2006, como monoterapia.

www.fda.gov/cder/drug/infopage/natalizumab/RiskMAP.pdf.
 Conceptos actuales
cascada inmunológica en EM

Neuhaus O, Archelos JJ, Hartung H-P. Immunomodulation in multiple sclerosis: from immunosuppression to neuroprotection. Trends Pharm Sci.
2003;24:132-138.
Penetración de los linfocitos T en la
BHE.

1 )Von Adrian, et al. N Engl J Med. 2000. 2) Von Adrian, et al. N Engl J Med. 2003.
 Mecanismo de acción NTZ

1. Transmigracion linfocitaria

2. Activacion linfocitaria

3. Modulacion de
la apoptosis
linfocitaria
1. Cannella B et al. Ann Neurol. 1995;37:424-435. 2. Yednock TA et al. Nature. 1992;356:63-66.
MECANISMO DE ACCION NTZ
 INDICACIONES

• Natalizumab esta indicado como monoterapia en

pacientes con EMRR.

• Pacientes con elevada actividad a pesar del

tratamiento con Interferón o AG.

• Pacientes con EM recidivante grave de evolución

rápida.

http://www.anmat.gov.ar/boletin_anmat/julio_2011/Dispo_4708-11.pdf
 BENEFICIOS DEL
TRATAMIENTO CON NTZ
• Iniciar o continuar el tratamiento con NTZ debe estar
basado en ver el potencial riesgo-beneficio.

• Los beneficios y riesgos del tratamiento es individual y

debe ser considerado por el médico y el paciente.

• Estudios relacionados con eficacia

1-2
• AFFIRM
3
• STRATA
3
• TOP
1.Hutchinson M, et al. J Neurol. 2009; 256:405-15, 1035-7.
2.Havrdova E, et al. Lancet Neurol. 2009;8(3):254-60.
3.Kappos L, et al. ECTRIMS 2012; P520.
 MINIMIZANDO EL RIESGO

81% ↓TASA DE
RECAIDAS1

64%
↓PROGRESION RIESGO
DE LMP 3.1 EN
DISCAPACIDAD1 10003

>1 en 3
pacientes
LIBRES DE
ENFERMEDAD2
NATALIZUM
AB
1. Hutchinson M, et al. J Neurol. 2009;256:405-415.
2. Havrdova E, et al. Lancet Neurol. 2009;8(3):254-60.
3. Biogen Idec, data on file.
Concepto de Libre de Enfermedad Activa
Free disease”.
 Natalizumab aumenta la proporción de pacientes
libres de actividad clínica y en RMN
Very active disease
64% ≥2 relapses and ≥1 Gd+
Free of clinical
disease activity
83% 64%
72% Free of
Free of
Free of clinical
progression
relapses disease

27%
activity
37% Free of
Free of disease disease
activity activity
57% 58%
97%
Free of T2 Free of MRI
Free of Gd+
58% Lesions disease
Lesions activity
Free of MRI
disease activity

Polman CH, et al. N Engl J Med. 2006;354:899-910. Havrdova E. et al,Lancet Neurol 2009; 8: 254–60
Havrdova E, et al. Presented at: 23 rd Congress of the ECTRIMS; October 13, 2007; Prague, CZ.
 FREE DISEASE??
The Sustained Disease Activity Free
Status as a Measure of Therapeutic
Response &
the Long Term Impact of
Immunomodulatory Treatment
A. Carra ed col. AAN 2012

Corpus callosum index

 CONTRAINDICACIONES
• Hipersensibilidad al principio activo .
• LMP
• Pacientes con un riesgo elevado de infecciones
oportunistas.
• inmunodepresión por tratamientos IS.
• Combinación con interferones beta o con AG.
• Neoplasias malignas activas conocidas
• Niños y adolescentes menores de 18 años y EMZ.

Natalizumab for Multiple Sclerosis

Richard M. Ransohoff, M.D. Nejm 2007; 356: 2622-9
 POSOLOGIA

• UNA VEZ AL MES, EN INFUSIÓN EV DE 300

mg, EN UN CENTRO DE INFUSIÓN.

http://www.anmat.gov.ar/boletin_anmat/julio_2011/Dispo_4708-11.pdf
 EFECTOS ADVERSOS

• LMP
• INFECCIONES, cvas, faringitis, ITU.
• RELACIONADAS CON LA INFUSION,
hipersensibilidad, anafilaxia, fiebre, rush. Dentro de
las 2 hs. de la infusión.
• Fatiga, cefalea, trastornos de la marcha, caídas,
astenia.

Natalizumab for Multiple Sclerosis, Richard M. Ransohoff, M.D., Nejm 2007; 356: 2622-9
RESUMEN
• En gran medida la decisión del uso de NTZ esta
condicionada por el riesgo aparición de LMP.

• Por lo tanto la selección del paciente debe ser

cuidadosa.

• Considerando que es un tratamiento corto, en una

enfermedad crónica.
Plan de gestión de riesgo ANMAT
En consonancia con la Circular ANMAT 008 de noviembre de
2009, los laboratorios deben presentar Planes de Gestión de Riesgos
(PGR).

El PGR pasa a ser un requisito que se debe cumplir previo la

comercialización.

También se requiere la presentación de un PGR para los

medicamentos similares biológicos.

Plan de gestión de riesgo FDA

TOUCH™ Prescribing Program is mandatory as part of the, FDA
Risk Minimization Action Plans (RiskMAP)
 LMP
Estratificación de riesgo
PERDIENDO EL MIEDO
 LEUCOENCEFALOPATÍA
MULTIFOCAL PROGRESIVA

• Fue descripta por Astrom y col. En1958.

• Causada por un virus neurotropo, el papovavirus JCV,

John Cunningham virus (1971).

• Fue silente, hasta la aparición de enf. que modifican la

inmunidad como Linfoma y HIV.
HIPOTESIS DE RIESGO DE LMP

Presencia de
JCV
asintomático

Factores virales
mutaciones
Virión JC
Factores del
huésped

Efecto de la
droga
 RIESGO DE LMP
Factores de aumentan el riesgo
Exposición al JCV ( Ac. Anti JCV +)

Haber recibido tratamiento inmunosupresor (IS)

previo (3-4 veces más)

Duración del tratamiento, especialmente más de

2 años

Natalizumab discontinuation after PML risk stratification: outcome from a shared and informed decision.
Montalban y col. Mult Scler 2012 18:1193
 ALGUNOS DATOS al 4 de Junio
de 2013
• DISTRIBUCIÓN GEOGRAFICA DE LMP 2

• Total : 372 casos

• 127 de EEUU
• 218 de Europa
• 27 de otras partes del mundo

• Estado actual de casos de LMP 2

• 85 pacientes fallecieron (23%)

• 287 vivos (77%)

• LMP sería fatal en pacientes con severa

discapacidad 1

1.Biogen Idec, data on file.

2.TYSABRI Summary of Product Characteristics
 HERRAMIENTAS DE
ESTRATIFICACION DE RIESGO
Anti-JCV
Estado del Anticuerpo

Negativo Positivo
1 en 1429

Uso previo de IS 1 en 556

1 en 10000 1 en 189

Exposición a NTZ Sin uso previo de IS

Uso previo de
0.1/1000 IS
1-24 meses 0.7/1000
95% CI 0.5-1-0
1.8/1000
95% CI 1.1-2.7
25-48 meses 5.3/1000
95% CI 4.4-6.2
11.2/1000 1 en 89
95% CI 8.6-14.3
1 en 164 49-72 meses 6.1/1000 Datos insufic.
95% CI 8-8.7
Biogen Idec, data on file.
 Ac. Anti JCV
• ¿A quién le solicitamos AC?
• Para iniciar tratmiento con NTZ.
• Aquellos que están en tratamiento y no fue evaluada la serología.

STRATIFY JCV™ Antibody ELISA, es el test autorizado por FDA para

determinar los anticuerpos.

http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm288471.htm
 Ac. Anti JCV
• Actualmente (marzo 2013), de 1096 muestras para JCV,
utilizando STARTIFY-1. 1-2

• 46% anti-JCV negativo y 54% positivo. (baseline)

• Durante 18m se testearon las muestras cada 6m.

• 38% continuaron negativos.
• 52% continuaron positivos.
• 10% cambiaron su estado.

• Pacientes con anti-JCV negativo (baseline)

• 84% continuaban negativos a los 18m.
• 16% cambiaron el estado.

• En los pacientes que cambiaron el estado

• 31% tenía un resultado positivo intermitente.
• 69% cambiaron a anti-JCV positivo y quedó positivo.

1.Plavina T, et al. Presented at AAN: March 18-23, 2013, San Diego, CA. S30.001.
2.Lee P, et al. J Clin Virol. 2013;57(2):141-6.
NTZ Y PML Hospital Británico.
STRATIFY

ISS + ISS -

JCV + 2 5

JCV - 3 1

SIN CASOS DE LMP

 Ac. Anti JCV

RESUMEN
• Se recomienda realizar el testeo de Ac. anti-JCV cada
6 meses en los pacientes negativos.

• El Ac. Anti-JCV disminuye 2-5 veces posterior a

plasmaféresis, por lo que no debe dosarse dentro de la
2 semanas posteriores a la PF que se realiza para
remover Ac. del suero.
 ¿¿QUE HACEMOS SI EL
PACIENTE PRESENTA SINTOMAS
DURANTE NZB ????
¿LMP?
¿SIRI?
¿Nuevo brote?
¿TODO JUNTO?
 SIRI (IRIS)
• Se conoce en pacientes con HIV y tratamiento con
HAART.
• Síndrome inflamatorio de reconstitución inmunológica.
• Ocurre en el tratamiento con NTL y PML, después de
finalizado y 2-5 semanas después del tratamiento con PF,
Esteroides, o PF e IA.
• Es casi imposible de diferenciar sólo con clínica de:
• PML en curso
• PML-SIRI
• Exacerbación de EM
Miravalle, MD ed col. ARCH NEUROL/VOL 68 (NO. 2), FEB 2011
 LMP

Sintomas LMP % de síntomas

Cognitivo - conductual 49%
Motor 37%
Alteración del habla 31%
Visual 26%
Cerebelo 17%
Convulsiones 17%
Sensitivo 3%

Basado en 35 casos de LMP.

Biogen Idec, data on file.

 SIRI
Síntomas de SIRI % síntomas casos de LMP

Motor 66%

Alteraciones del habla 38%

Cognitivo – conductual 34%

Convulsiones 19%

Visual 13%

Cerebelo 13%

Fiebre 6%

Basado en 35 pacientes con LMP,

32 de los 35 casos presentaron SIRI
Biogen Idec, data on file.
D RMN EM LMP SIRI
I A veces Raramente Casi siempre
A Periventricular a Centripetas y
G Efecto de masa los ventriculos, subcorticales,
N Localización y ovoides diseminación
O tamaño hematógena
S Bordes mal
T definidos
I
C Realce con Gd Frecuente No frecuente Frecuente
O T1 Hipointensa Hipointensa Hipointensa

D Hiperintensa Hiperintensa HIperintensa

I T2 (mejoran en el ( no mejoran en el
F tiempo) tiempo)
E Secuencia RI Hiperintensa Hiperintensa Hiperintensa
R
E Realce con
N Cambio en el aumento de
C tiempo tamaño, edema y
I efecto de masa
A
L
D
I
A
G
N
O
S
T
I
C
O

D Imagen de EM evolución
I en 6 semanas
F
E
R
E LMP
N
C
I
A Clinical vigilance for progressive, multifocal leukoencephalopathy
in the context of natalizumab use, Multiple Sclerosis15(S4) S16–
L S25 Carlo Tornatore1 ,David B Clifford2
 Tramiento de SIRI
• Corticoides EV
• Se recomienda el tratamiento con corticoides después de PF.
• La mayoría de los pacientes fueron tratados con pulsos de
Metilprednisolona 5 días con tappering VO posterior.
• La duración y el tiempo de tratamiento todavía no está definido. En
algunos casos se repiten los pulsos.
• No parece asociarse a aumento de la mortalidad.

La profilaxis con corticoides no ha sido evaluada en

forma sistemática.
Dada la severidad del SIRI y la presentación de muchos
pacientes, el tratamiento preventivo estaría justificado
inmediatamente después de finalizar PF.
Acta Neuropathol (2012) 123:235–245, Metz ed col.
 Tratamiento LMP
Objetivo: Reconstituir el Sistema Inmune
• Plasmaféresis 3 a 5 seciones de 1.5 Volumen en 5 a
8 días.
• Se desatura la α4 Integrina por debajo del 50 %.
• Con 3 sesiones la concentración de NTZ baja al
92% y con 5 sesiones 95%.

C. Tornatore and D. Clifford. , Mult Scler 2009,15: 16-25

 Algunos TIPS
• Intensificar la vigilancia y estar atentos a los primeros
signos de PML.

• La mayoría de los pacientes recibieron plasmaféresis

y/o inmunoadsorción para acelerar la remoción de NTL.

• En la mayoría de los pacientes con NTL y PML,

presentaron SIRI después de la PF.

• En pacientes que recibieron PF, presentaron SIRI en el

transcurso de días o semanas.

http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm291126.htm
 Consejos para llevarnos a casa
• AL 31/3/13 hay aproximadamente 115400 pacientes
con NTZ.
• Los factores que aumentan el riesgo de LMP son
identificables:
• Exposición al JCV (Ac. +)
• Pacientes con Tto previo con IS.
• Tto con NTZ por más de 2 años.

• La vigilancia clínica es la clave para el diagnóstico de

LMP.
• Dx temprano y manejo clínico agresivo estaría asociado a
una mejoría en la tasa de supervivencia.
• La LMP fatal está asociada a casos de severa discapacidad.

http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm291126.htm
 MAS CONSEJOS…
• Los siguientes factores están asociados a una mejor
supervivencia después de padecer LMP
• Tiempo entre comienzo de síntomas y diagnóstico.
• Localización.
• Pacientes más jóvenes.
• EDSS bajo.

Iniciar o continuar el tratamiento con NTZ debe

basarse en potenciales beneficios.
Evaluación de riesgo en la balanza del paciente.
¿¿Después de Natalizumab??
 14 Meses luego del final del
tratamiento conNTZ

Stüve O. et al, Neurology. 2009 Feb 3;72(5):396-401.

• Fingolimod following natalizumab in RRMS: clinical and MRI
findings
Rinaldi F et al. Poster 999, ECTRIMS 2012

• Reduction of the washout time between natalizumab and

fingolimod
De Seze J. MSJ 2013, DOI: 10.1177/1352458513490551

• Fingolimod reduces recurrence of disease activity after

natalizumab withdrawal in multiple sclerosis
Havla J. et al. J Neurol (2013) 260:1382–1387
MUCHAS GRACIAS
Nuestro Blog
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