Síntesis de ácidos grasos

Multienzimas megasintetasas

1. Fatty acid synthase

(FAS)

2. Polyketide synthases
(PKSs)

3. Nonribosomal
polypeptide synthetases
(NRPSs)

ChemBioChem (2008), 9. 826–848

Destinos metabólicos del acetil CoA
Comparación de la -oxidación y síntesis de
ácidos grasos
 Oxidación Síntesis
Matriz
Localización citosol
mitocondrial
Transportador
Coenzima-A Proteína ACP
de grupos acilo
aceptor/dador e FAD y NAD+ NADPH
Intermediario
L D
-OH

producto/dador
acetil-CoA malonil-CoA
2-C

Enzimas Varias Una

 SH SH
Fosfopanteteína de la Coenzima A
CH2
CH2 ACP
CH2
CH2 -mercaptoetilamina
-mercaptoetilamina NH
NH
C O
C O
CH2

CH2 CH2
Pantotenato
CH2 NH
NH2
pantotenato
C O
NH N
ADP-3'- N
HO C H
C O fosfato
H3C C CH3 O O N
N
HO C H
H2C O P O P O CH2
O
H3C C CH3 O NH H H
O O
residuo H H
H2C O P O CH2 CH
serina fosfopanteteína O OH


O C O O P O
fosfato O
 Síntesis de ácidos grasos

H 3C C SC o A

MalonilCoA sirve como dador acetyl-C oA

de dos unidades de carbono O

OOC CH2 C SC o A
m alonyl-C oA
 Acetil-CoA Carboxilasa
Cataliza una reacción de dos etapas en las cuales el
acetil CoA es carboxilado para formar malonil CoA.

HCO3 + ATP + acetil-CoA  ADP + Pi + malonil-CoA

 Acetil-CoA Carboxilasa
Malonil CoA
O
-
O2C-CH2-C-S-CoA
biotina O
O ATP ADP O CH3-C-S-CoA O
C - Pi C C
HN NH HCO3 HN -
N-CO2 HN NH

S S S

O=C O=C O=C

NH NH NH

acetilCoA acetilCoA acetilCoA

carboxilasa carboxilasa carboxilasa
 Acido graso sintasa (FAS)
-Ketoacyl
N- Condensing Malonyl/acetyl-CoA Dehydratase
Enzyme (Cys) Transacylase (Ser)
Enoyl
Reductase Reductase
ACP Thioesterase
(Pant) -C

Enzima condensante o cetoacil sintasa (KS)

Malonil acetil transacilasa o transferasa (MAT)
Deshidratasa
Enoil reductasa
Cetoacilreductasa
Proteína ACP
Tioesterasa
Malonil/Acetil transacilasa (MAT) Cetoacil sintasa (KS)

Acetil-ACP

Malonil-ACP
Cetoacil sintasa
Mecanismo de la cetoacil sintasa
Especificidad del largo de cadena de la ácido
graso animal
Comparación de la  oxidación y de la
biosíntesis de ácidos grasos
 Biosíntesis de palmitato

Resumen:
acetil-CoA + 7 malonil-CoA + 14 NADPH 
palmitato + 7 CO2 + 14 NADP+ + 8 CoA

A partir de acetil CoA:

8 acetil-CoA + 14 NADPH + 7 ATP 
palmitato + 14 NADP+ + 8 CoA + 7 ADP + 7 Pi
Transferencia de acetil CoA de la mitocondria al citosol
La síntesis de ácidos grasos requiere de otras vías
metabólicas
 Acido graso sintasa
En bacterias: ocho enzimas diferentes

En mamíferos: dímero con dos subunidades idénticas

que contienen los dominios con cada una de las
actividades enzimáticas. Al parecer durante la evolución
ocurrió una fusión génica.
-Ketoacyl ACP Thioesterase
N- Condensing Malonyl/acetyl-CoA Dehydratase Enoyl
Enzyme (Cys) Transacylase (Ser) Reductase Reductase (Pant) -C

Order of domains in primary structure of mammalian Fatty Acid Synthase

NADPH: sirve como dados de electrones, se produce

principalmente en la vía de las pentosas.
 Acidos graso sintasa
H3N
+
MT CO2- +
H3N KR CO2-
H3N
+
KS CO2- OH H3N
+
ER CO2-
+
H3N TE CO2-

ACP
SH
H3N
+ CO2- OH
H3N
+ AT CO2
-
H3N
+
DH CO 2
-

O-phosphopantetheine
OH
E. coli: 8 proteínas separadas

Número aprox de aminoácidos en

cada dominio
400 320 140 600 220 230 75 300

ACP
H3N
+ KS MAT DH core ER KR TE CO2-

SH OH OH
O-phospho-
pantetheine
Animales: 1 proteína multifuncional
 Organización estructural de la ácido graso sintasa

Modelo de las subunidades antiparalelas completamente extendidas

1.- La ácido graso sintasa animal es un homodímero

2.- Contiene dos centros para la síntesis de palmitato
3.- La forma monomérica es inactiva para la síntesis de palmitato
4.- Stoops y Wakil [1980] demostraron que las dos subunidades
reaccionan con dibromopropanona a través del residuo cisteína de la
cetoacil sintasa de una subunidad con la fosfopanteteína de la
proteína ACP de la otra subunidad.
Modelos para la ácido graso sintasa
 Acido graso sintasa animal

Maier, T. et al. (2006) Architecture of Mammalian Fatty Acid Synthase at 4.5 Å

Resolution Science 311: 1258-1262 |
Elongation of Chain (two systems)
R-CH2CH2CH2C~SCoA Malonyl-CoA*
O (smooth ER )
HS-CoA OOC-CH2C~SCoA CH C~SCoA
3

CO O O
2
Acetyl-CoA
R-CH2CH2CH2CCH2C~SCoA (mitochondria)

1 NADPH
O O
NADH
Elongation systems are
2 - H 2O found in smooth ER and
mitochondria
3 NADPH
R-CH2CH2CH2CH2CH2C~SCoA
O
 Síntesis de ácidos grasos insaturados
O
10 9
C
OH

oleate 18:1 cis 9

Desaturasas introducen dobles enlaces en

posiciones específicas
Células animales son incapaces de introducir
dobles enlaces en 12.
Por lo tanto hay ácidos grasos esenciales como
el ácido linoleico, 18:2 cis 9,12
 O
10 9
C
OH

oleate 18:1 cis 9

La síntesis de ácidos grasos insaturados ocurre en el

retículo endoplásmico.
 NADH-cit b5 Reductasa, con FAD como cofactor
 Citocromo b5
 Desaturasa, contiene dos átomos de hierro
complejados con residuos histidina
 Mecanismo de las desaturasas
estearato + NADH + H+ + O2  oleate + NAD+ + 2H2O
(18:0) (18:1 cis 9)
Se transfieren cuatro electrones al O2  2 H2O
2e provienen del NADH
2e provienen del ácido graso
 Palmitate
Desaturase 16:0
Palmitoleate Elongase
Stearate
16:1(9)
18:0 Permitted
Desaturase
Oleate transitions
Essential 18:1(9) in mammals
fatty acid Desaturase
Linoleate
Desaturase 18:2(9,12)
-Linolenate
-Linolenate Desaturase 18:3(6,9,12)
18:3(9,12,15) Elongase
Eicosatrienoate
20:3(8,11,14)
Other lipids Desaturase
Arachidonate
20:4(5,8,11,14)
Regulación del
metabolismo de
ácidos grasos
 AcetilCoA carboxilasa es el punto central en la regulación de
la biosíntesis de ácidos grasos

citrato
citrato
liasa

acetilCoA Insulina estimula la inactiva

desfosforilación
acetil-CoA acetil-CoA
-O--P
carboxilasa carboxilasa
protein kinasa –
malonilCoA dependiente de AMP
X Glucagón y epinefrina también
estimula la fosforilación

palmitoilCoA
X
carnitina-aciltransferasa I