Bardoxolone methyl and kidney function in CKD with type 2 diabetes.

Pergola PE, Raskin P, Toto RD, Meyer CJ, Huff JW, Grossman EB, Krauth M, Ruiz S, Audhya P, Christ-Schmidt H, Wittes J, Warnock DG; BEAM Study Investigators. N Engl J Med. 2011 Jul 28;365(4):327-36.

Sergio Uribe
Programa de Doctorado en Ciencias Mdicas Facultad de Medicina Universidad Austral de Chile

Antecedentes
Bardoxolone (RTA402 CDDO-methyl ester)
Triterpenoide sinttico (deriv ac linoleico)

Antioxidant inflammation modulator (AIM)

Induce Nrf2-Keap1 pathway

Kim HJ, Vaziri ND. Contribution of impaired Nrf2-Keap1 pathway to oxidative stress and inflammation in chronic renal failure. Am J Physiol Renal Physiol. 2010 Mar;298(3):F662-71.

Utilizado en estudios anticancer

Estudios fase I mostr reduccin niveles sricos de creatinina con aumento eGFR

Aumentos acentuados en pacientes con CKD

Fase IIa

N Engl J Med. 2011 Jul 28;365(4):327-36.

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00811889 Tipo: intervencional Diseo

Asignacin aleatorio estratificada x riesgo (eGFR, ACR, HG)

Endpoint
Modelo de intervencin Enmascaramiento

seguridad/eficacia
brazos paralelos doble ciego

Objetivo primario
Condiciones Control

tratamiento
CDK, D2, ND Placebo

Droga

Bardoxolone Methyl RTA402 oral, diaria

Reclutamiento
Inclusin
Pac >18a con diabetes tipo 2 y eGFR 20-45 ml/min per 1.73 m2

Exclusin

En tto con dosis estable de ACE inhibitor, ARB, o ambos x 8 sem

Diabetes tipo 1 Enfermedad renal no diabtica Hemoglobina glicosilada >10% Disfuncin heptica CVD 3 meses previos

Procedimientos
Resultado principal
eGFR entre BM/Placebo a las (1) 24 y (2) 52 semanas

Resultados exploratorios
eGFR acumulativos

creatinina srica, urea, P, ac rico, Mg, K, H2CO3, HemoGlic, PTH

Anlisis estadstico
55 p/grupo (90% potencia, 5% eGFR 4.335.77 ml/min
1.73m2)

Atricin 25% ANOVA de medidas repetidas post-hoc Dunnet Kaplan-Meier

Resultados

Resultados

Resultados 2

Resultados 3

Resultados 4

Resultados 4

Discusin
Cambios eGFR al corto plazo (12 semanas) seguidos de mantencin a largo plazo
Mejoraron niveles de cido rico, P y Mg Falta de correlacin entre p y eGFR Elevacin transitoria de amino-transferasa fue asintomtica y se resolvi sin retiro de droga

La confirmacin de beneficios clnicos requerir estudios clnicos de largo plazo y con resultados de medidas clnicas

Anlisis
Cambio Grupo ARR [95% IC] 7% [-5.5%, 19.96%] 7% [-5.5%, 19.96%] 12.66% [-0.36%, 25.67%] NNT [95% ic] 17.7 [5.0, Inf] 17.7 [5.0, Inf] 7 [3.9, Inf]

Placebo
25 mg BM 75 mg BM 150 mg BM

Disminucin 25% eGFR Grupo 75 mg BM 150 mg BM ARR [95% IC] 3.51% [-14.61%, 21.62%] 2.79% [-15.43%, 21.01%] NNT [95% ic] 28 [4.6, Inf] 35 [4.8, Inf]

http://araw.mede.uic.edu/cgi-bin/nntcalc.pl

Fase 3
Estudio multicentro, doble ciego, placebo Medida clnica: ESRD o CVD
1600 pacientes 4 CKD (eGFR 15 30 ml/min/1.73m2) y diabetes tipo 2 Resultados esperados 2013

Putative activators of Nrf2

Astaxanthin Bardoxolone methyl Caffeic acid phenethyl ester Celastrol

Curcumin/dimethyl curcumin
Diallyl sulfides Dimethyl fumarate Ebselen Ferulic acid -Tocopherol Oltipraz Resveratrol Sulforaphane Tertiary butylhydroquinone Nature Reviews Nephrology 7, 552-553 (October 2011) | doi:10.1038/nrneph.2011.114

Gracias!
sergiouribe@uach.cl

extras

150 mg

75 mg

Injuria renal

Reduccin n de nefronas

Hipertensin sistmica DIABETES Aumento p capilar intraglomerular

FIBROSIS

BRENNER BM, MEYER TW, HOSTETTER TH: Dietary protein intake and the progressive nature of kidney disease: The role of hemodynamically mediated injury in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation and intrinsic renal disease. N EngI J Med 307:652659, 1982

Glomerular capillary plasma flow rate (QA)

Mean glomerular transcapillary hydraulic pressure difference (P)

Brenner BM Kidney International, Vol. 23 (1983), pp. 647655

BRENNER BM, MEYER TW, HOSTETTER TH: Dietary protein intake and the progressive nature of kidney disease: The role of hemodynamically mediated injury in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation and intrinsic renal disease. N EngI J Med 307:652659, 1982

Nrf2

http://web.jhu.edu/sebin/n/r/Nrf2_chart_sm.png

Nature Reviews Cancer 3, 768-780 (October 2003)