MANEJO FARMACOLOGICO DE LA INFLAMACION

INFLAMACION
Respuesta de los tejidos y la microcirculacin ante una injuria

Mecanismo Fisiopatolgico de proteccin Acompaa a la mayora de los procesos patolgicos.

DAO FISICO

REACCIONES INMUNOLOGICAS

INFECCION

???????

OXIDO NITRICO

OTROS MEDIADORES LIPIDICOS MOLECULAS DE ADHESION

CITOKINAS

ENZIMAS TISULARES ENZIMAS LEUCOCITARIAS (catalasas; fosfatasas)

EICOSANOIDES
COMPLEMENTO RADICALES LIBRES DE OXIGENO

SIGNOS CARDINALES DE LA INFLAMACION

Dolor Rubor Calor Tumor Prdida de funcin

CAMBIOS EN MICROCIRCULACION

Vasoconstriccin arteriolar
Dilatacin arteriolar Aumento de permeabilidad Migracin leucocitaria

MEDIADORES ALMACENADOS

Histamina Neuropptidos
- CGRP - VIP - Sustancia P - Neurokinina

MEDIADORES DERIVADOS DEL PLASMA

Kininas
- Bradikinina

Sistema del complemento

- C3a - C3b - C5a

MEDIADORES SINTETIZADOS de novo

Mediadores Lipdicos
- Prostaglandinas - Leucotrienos - PAF

Citokinas Oxido Ntrico ROS

FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA

INHIBIDA POR ESTEROIDES INHIBIDA POR ANEs

FOSFOLIPASA A2
Lyso-PAF

ACIDO ARAQUIDONICO PAF

CICLOXIGENASA
12-LIPOXIGENSASA

5-LIPOXIGENSASA
5 HPETE

PGG2/ H2

12 HPETE

15-LIPOXIGENSASA
PGD2 PGE2 PGF2 PGI2 TxA2

Di HETEs LTA4

5 HETE

12 HETE 15 HPETE LTB4

LTC4

LTD4 LIPOXINAS LTE4

LEUCOTRIENOS

LTB4
- Quimiotaxis - Sntesis de citokinas

Peptidoleucotrienos (LTC4 LTD4 LTE4)

- Permeabilidad vnulas - Broncoconstriccin - Secrecin de mucus

PROSTAGLANDINAS

PGE2 - PGD2 - PGI2

Vasodilatacin Potenciadores Hiperalgesia Fiebre

ISOFORMAS DE CICLOOXIGENASA

COX -1
- Constitutiva - No inhibida por corticoides - Housekeeping

COX - 2
- Inducible - Inhibida por corticoides - Inflamacin

- TOXICIDAD ????

- TERAPEUTICA ????

MANEJO FARMACOLOGICO DE LA INFLAMACION

CORTICOIDES

AINEs
SUSTANCIAS DE ACCION LENTA

Condroitin sulfato Glucosamina cido Hialurnico

ANTINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES

CLASIFICACION DE LOS AINEs

Acidos Carboxlicos (RCOOH) Acidos Enlicos (R-COH)

ACIDOS CARBOXILICOS
SALICILATOS
cido acetilsaliclico

2-ARILPROPIONATOS (PROFENOS)
Ketoprofeno Carprofeno

ARILACETATOS
Indometacina Eltenac

Diclofenac

ACIDOS ENOLICOS
OXICAMS
Meloxicam Piroxicam

PIRAZOLONAS
Fenilbutazona Oxifenbutazona

Ramifenazona

PROFENOS : Compuestos

quirales

(Landoni & Soraci (2001) Curr.Drug.Met. 2, 37-51)

QUIRALIDAD

Tipo de isomera (ptica) Consecuencia de la presencia de un tomo asimtrico Imgenes especulares nos superimponibles Cada molcula es un enantimero y DEBE SER CONSIDERADA COMO DIFERENTE!!

PROFENOS : Compuestos

quirales
2

CENTRO DE ASIMETRIA

3 4 3 1

C
1

C
2

ENANTIOMERO R

ENANTIOMERO S

CONSECUENCIAS DE LA QUIRALIDAD

El organismo es quiral Enantioselectividad en los procesos biolgicos

Enantimeros: Eutmeros y Distmeros

Enantioselectividad dinmica y cintica

Dependiente del frmaco Dependiente de la especie

MECANISMO DE ACCION
FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA CIDO ARAQUIDONICO 15 HETE PGG2/H2 12 HETE 5 HPETE PGI2

PGE2
PGD2 PGF2 TXB2 LEUCOTRIENOS

ISOFORMAS DE CICLOOXIGENASA
Lees et al (2001)J.Vet.Pharmacol.Therap. 23 Suppl. 1)

COX-1

Enzima constitutiva con funciones fisiolgicas/Housekeeping ej.gastro y reno proteccin

COX-2

Enzima inducible formada en los sitios de inflamacin, encargada de catalizar mediadores inflamatorios como PGE2

AINEs CLASICOS

Inhiben ambas, COX-1 y COX-2

ROLES ESTABLECIDOS Y POSTULADOS DE LAS ISOENZIMAS DE CICLOOXIGENASA

COX-1: FISIOLOGICOS + PATOLOGICOS Activacin Plaquetaria COX-2: PATOLOGICOS COX-2:

FISIOLOGICOS + DE DESARROLLO
Regulacin del Crecimiento Celular:
Reparacin de Tejidos

Inflamacin y Dolor

Gastroproteccin

Fiebre

Reproduccin (ovulacin y parto) Funcin Renal SNC

Mantenimiento de la funcin renal

Dolor

COX-3

Identificada en 2002
Ubicacin : Corteza cerebral Blanco de acetaminofeno (paracetamol) Rol fisiolgico (??)

Fiebre y dolor de cabeza??

SELECTIVIDADES COX-1 y COX2 DE LOS AINEs

PREFERENCIALES COX-1 NO SELECTIVOS PREFERENCIALES COX-2 SELECTIVOS COX-2

Aspirina

Ketoprofeno

Etodolac

Rofecoxib

Indometacina
Piroxicam

Carprofeno
Eltenac Flunixin Fenilbutazona

Nimesulide
Meloxicam

Valdecoxib
Celecoxib

PRINCIPALES EFECTOS TERAPEUTICOS DE LOS AINEs

Analgsicos

Antipirticos
Antiinflamatorios

CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS (I)

ABSORCION
cidos Dbiles

Buena Biodisponibilidad oral e intramuscular

Influenciada por la presencia de alimentos (PO) Influenciada por la forma farmacutica

CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS (II)

DISTRIBUCION
cidos Dbiles

Alto grado de unin a protenas plasmticas.

Volmenes de distribucin bajos

Acumulacin en los sitios de inflamacin.

CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS (II)

METABOLISMO
Oxidacin y Conjugacin con cido glucurnico y/o glicina PROFENOS Inversin quiral

Especie , droga y GRADO de INFLAMACION dependiente

INVERSION QUIRAL: KETOPROFENO

CABALLO NORMAL

50-60 % (Landoni & Lees (1995) J.Vet.Pharmacol.Therap.

18, 446-450)

INFLAMACION LEVE

40-48 % (Landoni & Lees (1996) J.Vet.Pharmacol.Therap,

19, 446-474)

INFLAMACION IMPORTANTE (artritis)

20% (Verde et al.(2001) J.Vet.Pharmacol.Therap 24, 179185)

CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS (III)

EXCRECION
Renal Biliar (pobre)

Herbvoros vs Carnvoros

EFECTOS SECUNDARIOS POTENCIALES DE LOS AINEs

Irritacin Gastrointestinal (vmitos y lceras) Hepatotoxicidad Renotoxicidad (incluyendo falla renal) Inhibicin de los mecanismos hemostticos Discracias sanguneas Retraso del parto

FACTORES QUE AUMENTAN O PREDISPONEN A LA TOXICIDAD DE LOS AINEs

Administracin a animales con inflamacin o lceras a nivel gastrointestinal Incorrectos regmenes de dosificacin Edad Administracin en animales hipotensos, deshidratados o hiponatrmicos Administracin de AINEs conjuntamente con:

Frmacos con alto grado de unin a protenas plasmticas Corticoides

INDICACIONES (I)

CONDICIONES MEDICAS

Enfermedades articulares (DJD) Tumores seos Lesiones de discos intervertebrales Pancreatitis Otitis externa Condiciones oftlmicas

INDICACIONES (II)

CONDICIONES QUIRURGICAS

Cirugas ortopdicas (Reparacin de fracturas) Reparacin de ligamentos cruzados Ciruga abdominal (Ruptura de diafragma) Ciruga y Procedimiento odontolgicos

ANALGESIA !!!

CONTRAINDICACIONES

INFLAMACION GASTROINTESTINAL PROCESOS ULCERATIVOS GASTROINTESTINALES HIPERCLORHIDRIA INSUFICIENCIA RENAL ANIMALES DESHIDRATADOS, HIPOVOLEMICOS, HIPONATREMICOS ANIMALES BAJO TRATAMIENTO CON CORTICOIDES

GLUCOCORTICOIDES

GLUCOCORTICOIDES

Sintetizados en corteza adrenal No almacenados Principales glucocorticoides en mamferos

Cortisol (hidrocortisona) Cortisona

SINTESIS DE GLUCOCORTICOIDES
(-) (+)

HIPOTALAMO

CRH
(-) PARTE ANTERIOR DE HIPOFISIS

(+)

IL-1 IL-2 IL-6 TNF

ACTH
CORTEZA ADRENAL

SISTEMA INMUNE

(-) CORTISOL

CONCENTRACION PLASMATICA DE CORTISOL

CICLO DE LIBERACION DE GC

ACTH

MECANISMO DE ACCION (I)

Receptores intracelulares de la superfamilia de receptores nucleares interactan con ADN Modifican la transcripcin de genes Cada clula posee 10 - 100 genes que responden a esteroides

MECANISMO DE ACCIN (I)

Interactuando con receptores especficos en la clula blanco MECANISMO 1

UNIN A RECEPTORES CITOPLASMTICOS (HEAT SHOCK PROTEIN) TRANSPORTADO DENTRO DEL NCLEO UNIN CON ERG EN GENES INDUCCIN DE TRANSCRIPCIN SNTESIS PROTEICA

MECANISMO DE ACCION (I)

CITOPLASMA

PROTEINAS MEDIADORAS

ADN
NUCLEO Transcripcin

Translacin

ARNm

MECANISMO DE ACCIN (II)

MECANISMO 2

UNIN A RECEPTORES CITOPLSMICOS (HEAT SHOCK PROTEIN) INTERACCIN DEL COMPLEJO CON FACTORES DE TRANSCRIPCIN

PROTENA A -1 FACTOR NUCLEAR KAPPA B (NF B)

INHIBICIN DE LA LIBERACIN DE FACTORES DE TRANSCRIPCIN

NF B from I NF B

PERDIDA DE RESPUESTA A LAS CITOKINAS

MECANISMO DE ACCION (II)

TNF

TNF
NF KAPPA B

INHIBIDOR INHIBIDOR

NF KAPPA B

Transcripcin

MECANISMO DE ACCION (II)

TNF

TNF
NF KAPPA B

INHIBIDOR INHIBIDOR

NF KAPPA B

Transcripcin

MECANISMO DE ACCION (III)

MECANISMO 3

UNIN A RECEPTORES DE MEMBRANA

CAMBIOS EN FLUJOS INICOS

TIPOS DE EFECTOS
CORTICOSTEROIDES

NUCLEAR

HSP90 MEDIADO

RECEPTOR MEMBRANA

INDUCCION DE SINTESIS PROTEICA

INHIBICION DE FACTORES DE TRANSCRIPCION

CAMBIOS EN FLUJOS IONICOS

EFECTOS LENTOS

EFECTOS RAPIDOS

EFECTOS RAPIDOS

EFECTOS BIOLOGICOS DE GC

EFECTOS METABOLICOS SNC SISTEMA CARDIOVASCULAR APARATO GASTROINTESTINAL SANGRE Y SISTEMA RETICULOENDOTELIAL

EFECTOS METABOLICOS

Aumento de glucgenolisis Aumento de liplisis Aumento de gluconeogenesis heptica Aumento de catabolismo proteico Inhibicin del uso perifrico de glucosa Retencin de Na - Perdida de K

S.N.C

Disminucin de umbral de excitacin Euforia

SISTEMA CARDIOVASCULAR

Aumento del volumen plasmtico Efecto permisivo a las catecolaminas Aumento del inotropismo Hipertensin

APARATO GASTROINTESTINAL

Facilitacin de la absorcin de grasas Aumento de secreciones gstricas e intestinales Adelgazamiento de la mucosa gstrica Inhibicin de la absorcin de calcio

SANGRE Y S.R.E

Disminucin del tejido linftico Inmunosupresin Estimulacin de eritropoyesis Estimulacin de la sntesis de plaquetas Eosinopenia Inhibicin de la migracin y capacidad fagocitaria de neutrfilos

SANGRE Y S.R.E

Neutrofilia Inhibicin del crecimiento capilar Inhibicin de la proliferacin de fibroblastos y colgena

COMPUESTOS GC
Compuesto Hidrocortisona (cortisol) Cortisona Prednisolona Prednisona Metilprednisolona Triamcinolona Dexametasona Betametasona Desoxicorticosterona (DOCA) Fludrocortisona Duracin del efecto antiinflamatorio (hr)* 8-12 8-12 12-36 12-36 12-36 24-48 36-72 36-72 0 Potencia antiinfla-matoria relativa 1 0.8 4 4 5 5 30 25 0 10 Potencia en retencin de sodio 1 0.8 0.8 0.8 0 0 0 0 200 250

CORTICOSTEROIDES

CORTA ACCIN (<24h)

ACCIN INTERMEDIA (24-48 h)

HIDROCORTISONA CORTISONA PREDNISONA PREDNISOLONA METILPREDNISOLONA TRIAMCINOLONA DEXAMETASONA FLUMETASONA

LARGA ACCIN (>48 h)

ESTERES DE ADMINISTRACIN PARENTERAL

FOSFATO Y HEMISUCCINATE

IV o IM : RPIDA ACCIN y METABOLISMO SC o IM depsito : 2-14 DIAS SC o IM depsito: POCO HIDRO SOLUBLE SC o IM deposito: SEM. a MESES

ACETATO, DIACETATO, TEBUTATO

ACETONIDO

PIVALATO

FARMACOCINTICA

ABSORCIN

ORAL

RPIDA Y COMPLETAMENTE ABSORBIDOS

PARENTERAL

DEPENDIENTE DE LA ESTERIFICACION

FARMACOCINTICA

DISTRIBUCIN

AMPLIAMENTE DISTRIBUIDOS EN TODO EL ORGANISMO LIPOSOLUBLES UNIN A PROTENAS 50-85% VOLUMEN DE DISTRIBUCIN MAYOR A 1 L.

FARMACOCINTICA

METABOLISMO

HEPTICO

OXIDACIN HIDRLISIS

RENAL ALGUNOS GLUCOCORTICOIDES DEBEN SUFRIR METABOLISMO HEPTICO PARA SER ACTIVOS

ACETATO, ACETONIDO

PREDNISONA Y CORTISONA SON PRODROGAS CONVERTIDAS EN HGADO A METABOLITOS ACTIVOS.

PREDNISONA PREDNISOLONA CORTISONA HYDROCORTISONA

FARMACOCINTICA

EXCRECIN

RENAL BILIAR

INICIO DE LA ACCIN

PARENTERAL

INTRAVENOSA(+++)

METILPREDNISONA PREDNISONA

FOSFATO SODICO SUCCINATO SODICO

INTRAMUSCULAR y SUBCUTNEA (++)

ORAL (+)

PREPARACIONES PARENTERALES DE GLUCOCORTICOIDES

INICIO RPIDO (<1min) CORTA DURACIN (1-2 h)

Emergencias Shock hemorrgico Anafilaxia

HIDROCORTISONA SUCCINATO SODICO HIDROCORTISONA FOSFATO SODICO HIDROCORTISONA ACETATO PREDNISOLONA SUCCINATO SODICO PREDNISOLONA ACETATO METILPREDNISOLONA SUCCINATO SODICO

PREPARACIONES PARENTERALES DE GLUCOCORTICOIDES

INICIO RPIDO(5-45min) y DURACIN INTERMEDIA (3-4 h)

Emergencias

DEXAMETASONA FOSFATO SODICO DEXAMETASONA PROPILENGLICOL DEXAMETASONA 21-ISONICOTINATO

INICIO LENTO y LARGA DURACIN

Dermatitis; artritis

TRIAMCINOLONA ACETONIDO METILPREDNISOLONA ACETATO BETAMETASONA DIPROPIONATO/ FOSFATO SODICO

PREPARACIONES ORALES DE GLUCOCORTICOIDES

INICIO RPIDO y CORTA DURACIN

Condiciones agudas y crnicas (terapia de das alternados), reemplazo

HIDROCORTISONA BASE HIDROCORTISONA CIPIONATO CORTISONA BASE Y ACETATO PREDNISOLONA BASE METILPREDNISOLONA BASE

INICIO RPIDO y DURACIN CORTA O INTERMEDIA (2448h)

TRIAMCINOLONA ACETONIDO

INICIO LENTO y LARGA DURACIN

Dermatitis; artritis

DEXAMETASONA TABLETAS FLUMETASONA BETAMETASONE SOLUCIN o TABLETAS

INDICACIONES

TERAPIA DE REEMPLAZO TRATAMIENTO DE ALTERACIONES NO ENDOCRINAS

ALTERACIONES NO ENDOCRINAS

ALTERACIONES REUMATICAS INFLAMACION AFECCIONES ALERGICAS ASMA/COPD ALTERACIONES CUTANEAS OTRAS:

Shock (anti-endotxico)

ALTERACIONES NO ENDOCRINAS

OTRAS:

hipervitaminosis D Neoplasias Hipercalcemia Induccin del parto Desbalances metablicos (Rumiantes)

EFECTOS ADVERSOS

CONSECUENCIAS A SUS ACCIONES SISTEMICAS :

Prdida de masa y tono muscular Fragilidad capilar Osteoporosis Lesiones gstricas Diabetes

SIGNOS DE HIPERADRENOCORTICISMO

Aumento de apetito y sed Supresin del sistema Inmune Fallas en la cicatrizacin Desmejoramiento o cada del pelo Dolor muscular Vmito / diarrea Hipertensin

SIGNOS DE HIPERADRENOCORTICISMO

Rigidez de los miembros (sntomas similares a los de artritis) Diabetes Pancreatitis Osteoporosis Cambios en la conducta
IATROGENICO !!!!

SIGNOS DE HIPOADRENOCORTICISMO

Anorexia Vmitos Dolor abdominal Prdida de peso Aletargamiento Deshidratacin Temblores musculares

SIGNOS DE HIPOADRENOCORTICISMO

Convulsiones Incapacidad para adaptarse a situaciones de stress

INDUCIDO POR LA INTERRUPCION ABRUPTA DE TRATAMIENTOS PROLONGADOS !!!!!!

USO RACIONAL DE GC
El Peligro de la terapia con glucocorticoides

est en la DURACION DEL TRATAMIENTO y NO en la dosis

DURACION DEL TRATAMIENTO VIA DE ADMINISTRACION EJEMPLO

CORTA (1 da) IV, IM Shock

LARGO MUY LARGO (< 3 semanas) (> 2-3 semanas) IM, oral diaria Oral das alternados Condiciones inflamatorias Condiciones inflamatorias Inmunosupresin Prednisolona Probable

FORMULACION EFECTOS SECUNDARIOS

Hidrosoluble Larga accin (IM) Infrecuentes Pocos

Miligramos de Prednisolona oral por da MTODO A Sem. 1 Sem. 2 Sem. 3 20 q12 15 q12 10 q12 DIA SI Sem. 4 Sem. 5 Sem. 6 Sem. 7 Sem. 8 Sem. 9 Sem. 10 Sem. 11 Sem. 12 40 40 40 40 30 20 10 5 FIN DIA NO 15 10 5 0 0 0 0 0 MTODO B 20 q12 15 q12 10 q12 DIA SI 20 20 20 20 15 10 5 FIN DIA NO 15 10 5 0 0 0 0 MTODO C 20 q12 15 q12 10 q12 DIA SI 20 15 10 5 FIN DIA NO 0 0 0 0

USO RACIONAL DE GC

PREGUNTAS A SER CONTESTADAS ANTES DE INICIAR LA TERAPIA CON GLUCOCORTICOIDES:

CORTICOIDES O ANEs ? CUAN SERIO ES EL PROBLEMA DE BASE ? CUAN LARGA SERA LA TERAPIA ? ESTA EL PACIENTE PREDISPUESTO A ALGUNA COMPLICACION ?

USO RACIONAL DE GC

PREGUNTAS A SER CONTESTADAS ANTES DE INICIAR LA TERAPIA CON GLUCOCORTICOIDES:

CUAL ES LA DOSIS ANTICIPADA DE GC ? QUE PREPARACION DE GC SE APLICARA ? ESTA INDICADO UN REGIMEN DE DIA ALTERNADO ?

SUSTANCIAS DE ACCION LENTA

SUSTANCIAS DE ACCION LENTA

Llamados condroprotectores

Uso exclusivo en procesos articulares

Modificacin de sntomas Modificacin de la enfermedad (???)

Clasificados como nutrifrmacos

Acciones que deben poseer

Estimular la sntesis de colgeno y proteoglicanos por el condrocito, as como de proteoglicanos por los sinoviocitos

Inhibir la degradacin del cartlago

Prevenir la formacin de fibrina en la vasculatura subcondral y sinovial

MECANISMO DE ACCION

Desconocido Hiptesis

Estimular el anabolismo Inhibir el catabolismo Suplementacin exgena

COMPUESTOS DEL GRUPO

cido hialurnico Glucosamina

Condroitin sulfato
OTROS:

S-adenosilmetionina Superxido dismutasa

CIDO HIALURONICO

Glucosaminoglicano no sulfatado Base estructural para los agregados de proteoglicanos Efectos

Otorga lubricacin adicional Controla la permeabilidad de la membrana sinovial.

Administracin intrarticular Uso limitado

GLUCOSAMINA

Aminomonosacrido Efectos

Estimulacin de la sntesis de proteoglicanos y colgeno en los condrocitos Secuestrador de oxgeno

Administracin oral Generalmente asociada con condroitin sulfato Lento inicio de la accin teraputica

CONDROITIN SULFATO

Glucosaminoglicano sulfatado Efectos

Aumento de la sntesis de macromolculas en condrocitos Aumento de sntesis de c. hialurnico en sinoviocitos Inhibicin de enzimas degradativas del cartlago Inhibicin de la formacin de trombos

Administracin oral (controversia)

S-adenosilmetionina

Derivado de la Metionina Uso restringido a humanos Efecto

Inducir un aumento en la sntesis de proteoglicanos por el condrocito Donante de metilos e inductor de la transulfatacin de GAGs ???

SUPEROXIDO DISMUTASA

Cataliza el pasaje de los superxidos a perxido de hidrgeno Activo en procesos agudos y crnicos Efectos

Reduce la formacin de peroxinitrito