ANGIOGÉNESIS, INVASIÓN

Y METÁSTASIS
Angiogénesis:

 Es la formación de nuevos vasos

sanguíneos.

 Cuando se completa el  el crecimiento tumoral va

crecimiento vascular, se acompañado de la
convierte en un proceso proliferación vascular
patológico que favorece la
aparición de enfermedades
neoplásicas y no neoplásicas.
El Dr. Judah Folkman inició la técnica de desarrollar in vitro
el crecimiento de tumores sólidos.

En 1960-1969, presentaron un método de implantación de

células cancerosas donde la cohesión, la invasión y el
comportamiento de células tumorales en la circulación se podía
explorar

purificó el factor de crecimiento fibroblástico básico

(bFGF)
La unión a la heparina de
los factores de
crecimiento también llevó
a la identificación y
purificación del factor de
crecimiento endotelial
vascular (VEGF)
 MECANISMOS
MOLECULARES DE LA
ANGIOGÉNESIS
 Formación vascular

La angiogénesis Es fundamental
ocurre como un para la actividad
proceso reproductiva y la
fisiológico en el reparación de los
endometrio, tejidos.
El principio de la formación de
vasos difiere dependiendo de por
qué se origina,
(como embriogénesis, procesos
fisiológicos de reparación de un la formación de vasos
daño o durante patologías deriva de un proceso
como infl amación y cáncer). llamado
intususcepción o de
progenitores circulantes
derivados de médula
ósea.
 Vasculogenesis

comienza durante la tercera semana del

desarrollo, inicia con la formación
de los islotes sanguíneos en el
mesodermo extraembrionario del saco
vitelino, corion
y pedículo de fijación.
 La vasculogénesis denota el proceso
donde estos progenitores llamados
angioblastos se diferencian y forman
un plexo vascular inmaduro alrededor
del día 7.5 en un embrión. Células
pluripotenciales
comprometidasemerge
n de una veta
primitiva
y migran hacia el saco
de Yolk
extraembriónico
 Celulas endoteliales progenitoras
circulantes.
 derivan de médula ósea

 implicadas en la angiogénesis fisiológica y patológica.

 legan a sitios activos de angiogénesis y se

 incorporan a la pared de los vasos
intususcepción es un mecanismo de
se mantiene la circulación
remodelación del lecho
intacta y ocurre en una
vascular durante el desarrollo y en el
variedad de órganos
recién nacido

Intususcepción

Las células pilares de músculo

se dividen en liso que se extienden a través del
nuevos y pequeños revestimiento de las células
endoteliales
vasos.
 Inicio de la angiogénesis
Después de la exposición de factores estimulantes, las células
endoteliales
invadir el tejido mediante la formación de brotes angiogénicos
célula líder y células tallo finales
el lumen se forma y una vez que el brote se anastomosa con otro
brote vascular, la circulación se establece
La frecuencia de brotes a lo largo del eje del vaso regulada por factores
promotores Ej: factores de crecimiento y negativamente regulados por
miembros de la familia Jagged/Notch-
 Factores que estimulan la formación
vascular
ocurre por diversos factores de crecimiento
Mantienen un control en la regulación tanto negativa como
positiva.

El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF)

VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D
Factor de crecimiento placentario (PIGF)
Consiste en homodímeros covalentemente unidos.

Los ligandos VEGF se unen en distintos patrones a tres

receptores tirosina cinasa relacionados (VEGFR-1,
VEGR-2, VEGFR-3).
La función de VEGF-A/ VEGFR-2 prerrequisito para el
desarrollo y supervivencia de células endoteliales

vasculatura estable VEGFR-2

angiogénesis fisiológica y patológica el VEGFR-2

VEGF-A es regulada por hipoxia.

◦ VEGF-B tiene un papel específi co en ls revascularización del
miocardio isquémico.

◦ PIGF ha sido implicado en la regulación de la angiogénesis patológica

◦ las células endoteliales a los estímulos de VEGF-A.20 Intervenir a

nivel del VEGFR-1, receptor de VEGF-A, así como VEGFB y PIGF
conlleva la muerte embriónica alrededor de la semana 9.5 de gestación
◦ VEGFR-1 producido como un receptor de larga duración y dominio extracelular soluble

◦ Lo soluble se une a VEGF-A que sirve como inmovilizando el VEGF-A y previniendo la

unión con VEGFR-2.

◦ los tres ligandos para VEGFR-1, VEGF-A, VEGF-B y PIGF puede involucrar diferentes
uniones a receptores adicionales o correceptores como las neuropilinas.

◦ VEGF-C y VEGF-D se unen a VEGFR-3

◦ inactivación del gen VEGF-C interrupción en el desarrollo de los vasos linfáticos y muerte
prenatal secundaria a la acumulación de fluidos.
Factor de crecimiento de fibroblastos
◦ Existen cuatro FGFR tirosinas cinasas (FGFR1-FGFR4). FGF-2 (bFGF). Claramente regulan
la expresión de un amplio espectro de citosinas

◦ deficiencia del FGFR-1 en las células embrionarias provoca tendencia a formar células
endoteliales

◦ gracias al cambio dependiente de FGFR-1 en la expresión de citocinas como la interleucina-4

y pleiotropina
 Factor de crecimiento derivado de plaquetas
Son estructuralmente relacionados con VEGF

Unión covalente homodímero o heterodímero.

Existen cinco isoformas diméricas unidas por polipéptidos

• Con la denotación A, B, C y D

Interactúan con 2 receptores tirosina cinasa estructuralmente relacionados:

• PDGFR-α
• PDGFR-β  se producen por las células endoteliales, se requieren para el desarrollo de pericitos y asociación con la
vasculatura

el efecto de los PDGF en los pericitos aparentemente es de regulación negativa controlada por
los VEGF

• a través de la formación del complejo VEGFR-2/PDGFR-β

 Angiopoyetinas
Aunque los
La señal Ang-Tie miembros de la
Otros ejercen
controla la familia Ang (Tie)
papeles + y -
maduración no se requieren
durante la
Se unen al receptor tirosina cinasa conocido como: vascular durante la para la
angiogénesis bajo
embriogénesis y la diferenciación de
diferentes
inactividad en el las células
condiciones
adulto. endoteliales durante
el desarrollo

Factor de
crecimiento Ang-2 circulante
epidérmico, la maduración de la emerge como un
Tie-1 y Tie-2 Tie-2 se expresa en
homólogos vasculatura fracasa biomarcador de
(tirosina cinasa con los pericitos
conocidos como en ausencia de progresión tumoral
inmunoglobulina tumorales
Tek-1 y Tek-2) Ang-1 o de Tie-2. en diferentes
estan en las células tumores
endoteliales
 FACTORES
PROANGIOGÉNICOS
La angiogénesis es regulada tanto en condiciones fisiológicas y patológicas por numerosos factores.

Los factores proangiogénicos llamados clásicos

Otros péptidos endógenos o factores no clásicos que regulan la angiogénesis (especialmente condiciones
patológicas.)

La angiogénesis es controlada por un balance entre actividad reguladora + y -

la teoría del “switch angiogénico”, depende del incremento en la producción de uno o más reguladores
positivos de angiogénesis.

En situaciones patológicas, esta la sobreproducción de factores proangiogénicos y regulación a la baja de los

factores inhibidores.

La angiogénesis y la producción de factores angiogénicos son fundamentales para la progresión del tumor, crecimiento,
invasión y metástasis.
 Las células endoteliales secretan factores de
crecimiento para las células tumorales y una
variedad de proteinasas que facilitan la invasión
tumoral.

El crecimiento de los tumores sólidos ocurre por

una fase avascular seguida de una fase vascular

La adquisición en la capacidad angiogénica =

expresión de progresión tumoral y metástasis.

Prácticamente todos los tumores sólidos,

incluyendo los de colon, pulmón, mama, cérvix,
vejiga, próstata y páncreas, progresan a través de
estas dos fases
 Factor de crecimiento endotelial vascular

Es un factor angiogénico in vitro e in vivo, así como un mitógeno para las células endoteliales que afecta
la permeabilidad vascular,

Función importante en el desarrollo de vasos sanguíneos y en la angiogénesis patológica

Cuando la angiogénesis es elevada y sus niveles son bajos cuando la angiogénesis está ausente.

VGF y sus receptores están encargados de la 1° señal de transducción específica para células endoteliales
que se activa durante el desarrollo vascular.

Todas las isoformas comparten receptores tirosina cinasa en común

• VEGF-A alta afinidad a VEGFR-1
• VEGFR-2 función esencial en la vasculogénesis y angiogénesis; tiene la capacidad de inducir linfangiogénesis
• El VEGF-B y el VEGF-A actúan activando al VEGFR-1; VEGF-C y VEGF-D actúan mediante la vía del VEGFR-2 y VEGFR-3.
• PIGF actúa en la angiogénesis sólo en condiciones patológicas  provoca crecimiento vascular
 Factor de crecimiento endotelial vascular

VEGF es expresado por

numerosas líneas celulares incrementa la permeabilidad
tumorales y los receptores se vascular y promueve la
presentan sólo en los capilares extravasación de proteínas
peritumorales y no en las células plasmáticas
endoteliales distantes.

La expresión del VEGF por las

células tumorales se potencializa y otras macromoléculas
por la activación de oncogenes circulantes de la vasculatura
• como v-ras, k-ras, src, fos y v-yes o la tumoral, encaminando la
inactivación de genes supresores de
tumor como p-53 u otras citocinas
formación de un gel de fibrina.
como el TGF-β y el óxido nítrico
Factor de crecimiento fibroblastico
• Grupo de casi 20 polipéptidos, con los receptores tirosina cinasa FGF de alta
afinidad.
• 4 miembros de la familia FGFR codifican por distintos genes, y su variabilidad
estructural se incrementa por un empalme alternativo,
• FGF-2 es una citocina proangiogénica que en concentraciones elevadas en
muestras de orina de pacientes con una variedad de tumores sólidos, así como
leucemias y linfomas,
• La concentración en suero de FGF-2  pronóstica para el cáncer avanzado de
cabeza y cuello no deriva por completo del tejido neoplásico en los pacientes
con cáncer.
• La capacidad de que el tumor, el estroma y las células endoteliales expresen
tanto FGF-2 y sus receptores apunta a funciones autocrinas y paracrinas en
este factor de crecimiento que involucra tanto neoplasias sólidas como
hematopoyéticas.
 Factor de crecimiento transformante β y factor de crecimiento derivado de
plaquetas β

El TGF-β1 tiene un papel importante en el desarrollo vascular considerando que una

alteración a este nivel provoca la muerte embrionaria debido al desarrollo anormal de la
vasculatura en el saco de Yolk.

La diferenciación de las células madre a los pericitos y células de músculo liso es

promovida por el TGF-β1.

La familia de los factores de crecimiento derivados de plaqueta (PDGF) incluye a cuatro

miembros (A-D) que se unen con selectividad a los receptores tirosina cinasa.

• PDGFRA y PDGFR-B se expresan en las células endoteliales y en la células de músculo liso.

• PDGF-β es secretado en las células endoteliales en respuesta al VEGF y facilita el reclutamiento de células
murales

Angiopoyetinas
Diversos tumores fallan a la formación
de vasculatura estable y bien
diferenciada debido a que los nuevos
vasos tumorales continúan
sobreexpresando Ang-2. S
La familia (Ang) consta de cuatro
proteínas secretadas (1-4), todas ellas se Tiene un papel crítico en los brotes
unen al receptor tirosina cinasa
específico endotelial Tie-2, mientras
endoteliales, durante la remodelación
de la pared vascular, así como en el
que Tie-1 es un receptor tirosina cinasa reclutamiento de células murales.
huérfano.
El equilibrio del VEGF/Ang-2
determina que la nueva vasculatura
tumoral continúa expandiéndose
cuando el radio de VEGF a Ang-2 es
alto, o provoque una regresión cuando
éste es bajo durante la remodelación de
la microvasculatura tumoral Q
 Factores proangiogenicos no clasicos

Eritropoyetina Angiotensina II
(EPO) estimula la proliferación y migración de células (Ang-II) regula la presión arterial, el volumen plasmático, el
endoteliales maduras y disminuye la tasa de apoptosis en equilibrio electrolítico, el crecimiento tisular cardiovascular
las células endoteliales, así como en los receptores (EPOR). y la actividad neuronal simpática.

Efectos proangiogénicos de la EPO son similares a los del AT1-Rs tiene función importante en la angiogénesis
FGF-2 y del VEGF inducida por isquemia.

Ang-II induce la expresión de VEGF en las células de

músculo liso que estimulan la proliferación de células
Los hallazgos sugieren que la EPO puede estimular la
endoteliales, así como la migración y la angiogénesis, con
angiogénesis in vitro a través de un mecanismo autocrino
lo anterior se ha demostrado el daño del VEGF en la
que incluye a la endotelina-1 (ET-1).
respuesta angiogénica mediada por AT1-R en respuesta de
los tejidos isquémicos
ENDOTELIN Son una familia de péptidos hipertensivos,
secretadas por células endoteliales
AS actúan mediante
la vía de ETB-R
ET-1 y de ETB-R promoviendo la
Tienen proliferación de células
Células endoteliales
concentraciones endoteliales in vitro,
de la vena umbilical
ETA-R. ET-1 y ET-3 así como
también la migración
ET-1

incrementa la expresión de ET-1 en la

forma secretada por las células En asociación con
endoteliales, VEGF demuestran
y que a su vez la ET-1 promueve la actividad
producción de VEGF mediante el HIF-1α. proangiogénica
 ADRENOMEDUL
INA
Es sintetizada en diversos tejidos y
órganos, incluido v. sanguíneos y corazón.

Conlleva una función en la regulación

de VEGF in vitro e in vivo

Se han visto altos niveles en de expresión

en diversos tipos de células
tumorales=aumento de la vasculatura.
 LEPTINA

hormona secretada por tejido adiposo que se relaciona con la regulación

de la saciedad, tasa de metabolismo y termogénesis

también induce angiogénesis in vivo, en particular genera nuevos vasos fenestrados, lo cual
tiene un papel en el mantenimiento y regulación de la fenestración vascular en el tejido
adiposo

induce la expresión de Ang-2 en tejido

adiposo sin un incremento concomitante del VEGF, de tal modo que se comprueba un
efecto angiostático antes que angiogénico
VÍAS DE SEÑALIZACIÓN EN LA
ANGIOGÉNESIS TUMORAL
Dentro de cada uno hay uniones que forman
isoformas con variedad de propiedades químicas.
VEGF-A
VEGF-B Los ligandos VEGF tienen
la capacidad de unirse a receptores alternos
VÍA VEGF-C dependiendo del contexto celular. Además, los
ligandos VEGF también pueden interactuar con
VEGF VEGF-D correceptores Neuropilin 1 (NRP1) y
Neuropilin 2 (NRP2)
PGF
PIGF VEGF- Su expresión es mayor
en las células del
R1
VEGF- endotelio vascular..
Forman hemodímeros y generan un
efecto angiogénico mediante la unión R2
VEGF- Se expresa en células
de 3 receptores.
del endotelio linfático.
R3
La señalización inicia por la unión del ligando que produce
la dimerización del receptor, fosforilación y la generación
de residuos de tirosina intracelular y la transmisión de la
señal dentro de la célula.

La propagación de la señal se traduce en diversas

funciones endoteliales como proliferación, supervivencia
celular, activación transcripcional, migración, etc.

Otras vías que se llegan a activar como (MAPK) por

medio del VEGF-R2 estimulan la proliferación de
células endoteliales
 VÍA DELTA- Involucra ligandos y receptores transmembrana que juntos establecen una
comunicación de corto alcance entre las células adyacentes, esto puede ocurrir
NOTCH entre células del mismo tipo o comunicación entre dos diferentes tipos de
células.

Son proteínas moduladoras con con un dominio rico en cisteína, rodeado por un pequeño
LIGANDOS: dominio N-terminal (MNNL) seguido por un factor de crecimiento que viene de la región
• 3 Delta-like transmembrana.
• 2 Jagged cuentan con una región rica en cisteína con una secuencia similar al
• 4 Recep Notch dominio que se encuentra en el factor tipo C del dominio de von
Willebrand

son grandes proteínas que contienen un dominio extracelular

compuesto por un gran número de repeticiones EGF-like. EL domino EGF 21-30 es una
región donde diversas mutaciones resultan en la activación de señales de la vía Notch.

Entre la unión al ligando y la región transmembrana, cuentan con

una región para la regulación negativa (NRR) y cuya función es proteger de la activación
accidental en la ausencia de ligando.

se encuentran posicionados en la superficie celular como heterodímeros

enclavados con el dominio extracelular
 VÍA DE LA
ANGIOPOYETINA
HAY 3
ANGIOPOYETINAS:
Tic-2 es llevado a fosforilación,
una vez fosforilado recluta y
activa una variedad de proteínas
citoplasmáticas que inicia el
proceso de transducción.
son una familia de ligandos que emiten su señal a través del
endotelio específico para el receptor tirosina cinasa Tie-2. Tie-1 y
Tie-2 cuentan con una estructura extracelular similar, y la región
citoplasmática de ambos receptores contiene un dominio tirosina
cinasa dividido.
se unen a los receptores Tic-2, en el adulto, Ang-2 no se expresa en las
células endoteliales, pero su expresión es elevada en vasos angiogénicos.
La combinación de la expresión de Ang-2 y su aparente función como un
antagonista de Tic-2 lleva a la hipótesis de que Ang-2 es inducido en
células endoteliales de remodelación para debilitar el efecto estabilizador
de Ang-1/Tie-2, provocando nuevos brotes vasculares o regresión
El primer efecto bilógico es
la inhibición de la vía de
apoptosis mediante la
activación de la vía
PI3K/Akt
 VÍA TGB-β

Sólo dos miembros de esta familia compuesta por ligandos multifuncionales están involucrados en la angiogénesis,
ALK1 y endoglina

Su expresión en la
Se encuentra expresada vasculatura normal es
en el endotelio tumoral baja, pero incrementa
en varias neoplasias en la neoformación
vascular