ANTIMICROBIANOS

Alvaro Llancaqueo Valeri

Medicina Interna Infectología
 Antimicrobianos

 Los antimicrobianos han modificado

favorablemente la historia natural de las
enfermedades de etiología infecciosa

 Han permitido salvar millones de vidas

humanas desde su relativamente reciente
incorporación a la medicina clínica en la
década de los cuarenta.
 Primera paciente “salvada” por la penicilina

• En 1999, el New York Times publicó un artículo sobre Anne Sheafe

Miller
• Hizo historia como la primera paciente salvada por la penicilina ... murió el
27 de mayo en Salisbury, Connecticut. Tenia 90 años

• Marzo de 1942 - La señora Miller estaba a punto de morir, con una

infección estreptocócica. Los médicos habían intentado todo lo
disponible (las sulfonamidas, las transfusiones de sangre, cirugía).
Todos los tratamientos fracasaron.

• Desesperados, los médicos obtienen una cantidad minúscula de lo

que era todavía un fármaco oscuro, experimental y se le inyecta la
señora Miller
• Registró una caída brusca de la temperatura durante la noche, y al día
siguiente ella se recuperaba rápidamente. la vida de la señora Miller fue
salvado por los antibióticos
Anne Sheafe Miller
Alexander Fleming
• Su expediente hospitalario (En exhibición en Smithsonian Francis Blake (decano
de Yale)1945
Institution)
Saxon W, New York Times, June 9, 1999
 Uso de Antimicrobianos
 Los antimicrobianos constituyen una importante parte del
gasto de farmacia en los hospitales y sobre el 25 % del
gasto puede corresponder a antimicrobianos (excluidos los
antiretrovirales)

 Localmente hemos encontrado que entre un 28% a 41%

de los pacientes hospitalizados reciben antimicrobianos
durante su hospitalización

 Es motivo de preocupación
 La resistencia microbiana
 Variabilidad en sus indicaciones.
 Antibióticos
• Son la única clase de agentes terapéuticos cuyo
objetivo principal no es el tejido humano o sus
productos
Actúan sobre las bacterias

• Alteran la armonía natural ecológico y ejercen una

presión evolutiva sobre las bacterias

• Han revolucionado el desarrollo humano como pocos

otros descubrimientos científicos
 Antimicrobianos

 Son sustancias capaces de actuar sobre los

microorganismos inhibiendo su crecimiento o
destruyéndolos

 Condiciones que deben tener los antimicrobianos:

 Especificidad
 Potencia biológica
 Toxicidad selectiva
 Antimicrobianos

 Condiciones que deben tener los antimicrobianos:

 Especificidad: determinada por la capacidad de unión a un sitio
específico de la bacteria

 Potencia biológica: se refiere a la menor concentración de

antimicrobiano capaz de tener la actividad sobre la bacteria

 Toxicidad selectiva: se refiere a que el antimicrobiano posea

actividad sobre bacterias sin afectar a células del hospedero.
 Impacto de los Antibióticos
Patologia Pre-Antibiotica Letalidad con % de Variacion Impacto
Letalidad Antibioticos

Neumonia Comunitaria1 ~35% ~10% -25% +350%

Neumonia AAS2 ~60% ~30% -30% +200%

Endocarditis ~100% ~25% -75% +400%

SNC5,6 >80% <20% -60% +400%

Piel y tejidos blandos7,8 11% <0.5% -10% +2200%

En comparación ... tratamiento de C. coronaria con aspirina/fibrinoliticos -3% +165%

1. Spellberg B, et al. Clin Infect Dis. 2008;47(S3):S249-65

2. Clin Infect Dis. 2010; 51 (S1):S150-70
3. Kerr AJ. Subacute Bacterial Endocarditis. Springfield IL: Charles Thomas, 1955.
4. Lancet. 1935; 226:383-4.
5. Lancet. 1938;231:733-4.
6. Am J Med. 1948;5:402-18.
7. Spellberg B, et al. Clin Infect Dis . 2009;49:383-91
8. Madsen ST. Infection. 1973;1:76-81.
9. Lancet. 1988;2:349-60.
 Antimicrobianos

Es motivo de preocupación:
• Variabilidad en sus indicaciones

• Calidad de los productos

• La resistencia microbiana
 Contexto Sanitario

Cambios demográficos: aumento de la población de edad

avanzada

Constante necesidad de contención del gasto sanitario

Cambios en los servicios sanitarios

Intento de aumentar el número de pacientes que son tratados

de forma ambulatoria
Microorganismos
Extrahospitalarios
S.pneumoniae
H. Influezae
M. Catarralis
E. Coli
S. Aureus
C. Albicans
 Microorganismos
Intrahospitalarios

Klebsiella Pseudomonas
Proteus Acinetobacter
Morganella S.aureus MR
Enterobacter S. Epidermidis
Citrobacter Enterococo
Serratia Hongos
 Antimicrobianos
Un poco de Historia

• 1847 Pasteur ----- Bacterias

• 1870 Ehrlich ------Padre de la quimioterapia
• 1929 Fleming ---- Penicilina
• 1935 Domack -----Descubrimiento de sulfanilamidas
• 1944 Descubrimiento Estreptomicina
• 1947 Desarrollo de cloramfenicol
• 1949 Desarrollo de tetraciclinas
 Clasificación Antimicrobianos
Según Origen
 Biológicos
Son producidas por bacterias y hongos. Ejemplos:
- Bacillus polimixa ---------- polimixinas
- Streptomyces venezuelae ------- cloranfenicol
- Penicillium notatum ----------- penicilina

 Sintéticos
- Nitrofuranos, quinolonas y sulfas

 Semisintéticos
- se utiliza el compuesto básico sintetizado por un microorganismo
y se modifican químicamente. Ej: ampicilina y cefalosporinas
 Antimicrobianos
Clasificación Según Forma De Acción

• Bacteriostáticos
• Inhibe la multiplicación.
• Tiene efecto reversible
• Requiere de un sistema inmune más competente
• Ej: Cloramfenicol, tetraciclina

• Bactericidas
• Producen la muerte bacteriana
• Tienen efecto irreversible
• Ej: Betalactámicos
 Antimicrobianos
Clasificación Según Espectro

 Espectro reducido:
tiene actividad selectiva sobre bacterias Gram
positivas o Gram negativas.

 Espectro amplio:
tiene actividad sobre la mayoría de los grupos
bacterianos.
 Antibióticos
 Penicilinas
 Penicilina G
 Amoxicilina Ampicilina
 Cloxacilina
 Carbenicilina
 Piperacilina
 Ticarcilina
 Cefalosporinas
 1ª Generación :Cefazolina Cefradina
 2ª Generación : Cefuroxina
 3ª Generación : Ceftriaxona-
Ceftazidima
 4ª Generación : Cefepime
 5ª Generación: Ceftarolina
 Antibióticos

 Carbapenems
 Imipenem
 Meropenem
 Doripenem
 Ertapenem
 Monobactamicos
 Aztreonam

 B-lactamico + Inhibidor B-lactamasa

 Amoxicilina-Ac. Clavulanico
 Ampicilina- Sulbactam
 Piperacilina -Tazobactam
 Cefoperazona-Sulbactam
 Ceztazidima- Avibactam
 Ceftolozano-tazobactam
 Antibióticos
 Macrólidos
 Eritromicina
 Claritromicina Azitromicina
 Clindamicina Lincomicina
 Metronidazol
 Tetraciclinas
 Tetraciclina
 Doxiciclina
 Quinolonas
 Ciprofloxacino
 Levofloxacino
 Moxifloxacino
 Antibióticos
 Tetraciclinas
 Tetraciclina
 Doxiciclina
 Tigeciclina
 Aminoglucosidos
 Estreptomicina
 Gentamicina
 Amikacina
 Tobramicina
 Kanamicina
 Antibióticos
 Oxazolidinonas
 Linezolid
 Tedizolid
 Glucopeptidos
 Vancomicina
 Teicoplanina
 Espectro de Acción de Antimicrobianos

ANTIMICROBIANO PRINCIPALMENTE ACCIÓN SOBRE

Aminoglicósidos Bacilos Gram (-)

Macrólidos Cocos Gram (+), Atípicos

Metronidazol Anaerobios, parásitos

Clindamicina Cocos Gram (+), anaerobios

Penicilina Cocos Gram (+), cocos Gram (-), bacilos

Gram (+)
 Espectro de Acción de Antimicrobianos

ANTIMICROBIANO PRINCIPALMENTE ACCIÓN SOBRE

Ampicilina Cocos Gram (+), cocos Gram (-), algunos

bacilos Gram (-)
Cloxacilina Staphylococcus MS

Cefalosporinas 1ª generación Cocos Gram (+), algunos Gram (-)

Cefalosporinas 2ª generación Menor actividad sobre Gram (+), Gram (-)

Cefalosporinas 3ª generación Bacilos Gram (-)

 Espectro de Acción de Antimicrobianos

ANTIMICROBIANO PRINCIPALMENTE ACCIÓN SOBRE

Cefalosporinas 4ª generación Bacilos Gram (-)

Cefalosporinas 5ª generación Cocos Gram (+) S aureus

Carbapenems Cocos Gram (+), Gram (-), Anaerobios

Quinolonas Gram (-), algunos Gram (+), atípicos

Glucopeptidos Gram (+)

Mecanismos de Acción de Antimicrobianos

• Síntesis de pared celular

• Alteración de membrana plasmática
• Síntesis de proteínas a nivel del ribosoma
• Síntesis de ácidos nucleicos
• Interferencia del metabolismo
intermediario
 Sitio de acción de los Antimicrobianos
Síntesis de ADN
Quinolonas
Síntesis pared
celular
Vancomicina
Betalactámicos Síntesis prot
(inhibidores 50S)
Cloramfenicol
Clindamicina
DHF
Macrólidos
DHP
Metabolismo
intermediario
Sulfas PABA
Síntesis proteínas
Trimetoprim (inhibidores 30S)
Membrana celular Tetraciclina
Polimixinas Aminoglicósidos
Mecanismos de Acción de Antimicrobianos

 Síntesis de pared celular

 Impide la etapa de la transpeptidación del
peptidoglicano por unión a PBP (proteínas ligadoras
de penicilina que tienen función de enzimas
transpeptidasas)
Ej: penicilina, cefalosporinas

 Inhiben otra etapa de la síntesis de pared celular. Ej:

vancomicina
Mecanismos de Acción de Antimicrobianos

 Alteración de membrana citoplasmática:

 Polimixinas: Actividad sobre bacterias, su mecanismo
es actuar como detergentes catiónicos.
Éstas son tóxicas para hombre, no se usan en la
práctica.

 Polienos (nistatina, anfotericina): Actividad sobre

hongos; su mecanismo es actuar sobre los esteroles de
la membrana.
 Mecanismos de Acción
Alteración /Inhibición de Síntesis de Proteínas a Nivel
Ribosomal

• Aminoglicósidos: actúan en subunidad 30S bloqueando complejo de

iniciación. Son bactericidas

• Tetraciclinas: actúan sobre subunidad 30S bloqueando la fijación del tARN

al ribosoma. Bacteriostático

• Cloramfenicol: actúa en subunidad 50S bloqueando la peptidiltransferasa

• Macrólidos: actúa en subunidad 50S bloqueando la translocación.

Bacteriostático

• Lincosamidas (clindamicina): actúa en subunidad 50S impidiendo

formación de enlaces peptídicos.
Mecanismos de acción Antimicrobianos

 Inhibición de síntesis de ácidos

nucleicos:
 Quinolonas: inhiben a la DNA girasa que
permite el superenrollamiento del ácido
nucleico después de la replicación.
Bactericida

 Rifampicina: inhibe la ARN polimerasa

ADN dependiente
 Mecanismos De Acción De Antimicrobianos
Inhibición de síntesis de ácidos nucleicos

girasa
ADN
ADN XXXXXXXXXX
polimerasa ARN

Quinolona
Rifampicina
Mecanismos de Acción de Antimicrobianos

• Interferencia del metabolismo intermediario:

• Sulfas: inhibe la enzima dihidropteroato sintetasa,

impidiendo la transformación del ácido paraamino
benzoico (PABA) a ácido fólico

• Trimetoprim: inhibe la enzima dihidrofolato

reductasa, impidiendo la transformación de ácido
fólico a ácido folínico

• Ambos antimicrobianos por separado son

bacteriostáticos, pero juntos son bactericidas
 Mecanismos de Acción de Antimicrobianos
Interferencia del metabolismo intermediario
se impide la síntesis de purinas y pirimidinas

PABA
Sulfas Enzima dihidropteroato sintetasa

ácido fólico
Trimetoprim Enzima dihidrofolato reductasa

Ácido folínico

Purinas y pirimidinas
 Asociación de Antimicrobianos
La asociación de antimicrobianos puede resultar en:
• Acción sinérgica: el resultado es mayor que la
suma de las acciones de cada uno de ellos.
• Acción aditiva: el resultado es igual a la suma de
las acciones de los 2
• Acción antagónica: el resultado es menor a la
acción del más eficaz
• Acción indiferente: el resultado es igual a la acción
del más eficaz
 Estudio de Susceptibilidad
• Técnicas de laboratorio para estudiar la
susceptibilidad de las bacterias aisladas de distintas
muestras clínicas a antimicrobianos

• Métodos estandarizados

• Estudian la interacción entre bacteria y antibiótico en

forma aislada y artificial (condiciones in vitro)

• Son un apoyo para predecir resultado de tratamientos

Estudio de Susceptibilidad

Métodos:
 Antibiograma de difusión
 Antibiograma de dilución
 en caldo
 En agar
 Antibiograma por difusión- dilución
 Susceptibilidad/Resistencia
Conceptos
Concentración inhibitoria mínima (CIM):
• Es la mínima concentración de antibiótico capaz de inhibir el
crecimiento bacteriano

• Es la concentración de antibiótico más baja en la cual el crecimiento

bacteriano es inhibido en condiciones óptimas in vitro

Concentración bactericida mínima (CBM):

• Es la mínima concentración de antibiótico capaz de matar una
bacteria

• Es la concentración a partir de la cual no se pueden recuperar células

(bacterias) viables
 Resistencia Antimicrobiana

Una MIC que indique Resistente

• Predice fallo de la terapia con antibióticos

• Pero una MIC que indique Susceptible no

es garantía de éxito
 Susceptibilidad Antimicrobiana

En general, para asegurar la eficacia de un tratamiento, la

concentración del antimicrobiano en el suero, tejidos o
sitio de la infección debe ser al menos 2-4 veces la CIM
para el microorganismo causante de la infección
 Curvas de Acción Bactericida

Log de recuento de
bacterias viables Control no tratado
Antibiótico A
Antibiótico B
Antibiótico A+B

Tiempo (horas)
Estudio de Susceptibilidad
Métodos

 Antibiograma de difusión
 Antibiograma de dilución
 en caldo
 En agar
 Antibiograma por difusión- dilución
 Métodos Moleculares
 Estudio de susceptibilidad
Antibiograma en difusión: (Método de Kirby-
Bauer)

• Consiste en la inoculación de de la bacteria en una placa de medio de

cultivo y la aplicación en la superficie de discos impregnados en
concentraciones conocidas de antibióticos.
• Según el diámetro de los halos de inhibición de crecimiento bacteriano,
alrededor de cada disco, se considera a la bacteria como sensible o
resistente al antibiótico probado.
 Métodos para Estudio de Susceptibilidad

Antibiograma en difusión:
(Método de Kirby-Bauer)
 Es la técnica de uso más habitual
 Es simple y económica
 Aporta sólo datos semicuantitativos
o cualitativos respecto a la
sensibilidad de la bacteria
 No sirve para la mayoría de las
bacterias de crecimiento lento o
difíciles de cultivar.
Correlación entre Halo de Inhibición y CIM

μg/ml

CIM

Halo de
inhibición en mm
 Estudios de susceptibilidad
E-test
 Combinación de métodos de difusión y dilución

 Permite obtener la CIM

 De elección para algunos microorganismos más problemáticos

o con requerimientos especiales ( Streptococcus pneumoniae,
Streptococcus viridans, anaerobios,etc)
Estudios de susceptibilidad
E-test
 Métodos para Estudio de Susceptibilidad

Antibiograma en dilución:
 Es la técnica de referencia de la mayoría de los
estudios de susceptibilidad antimicrobiana.
 Limitaciones: mayor complejidad.
 Permite medir la concentración inhibitoria mínima
(CIM) y la concentración bactericida mínima (CBM)
 Microdilución en Caldo

2.5 3 3.5 20 24 28
Estudios Moleculares

Xpert® Carba-R
• Prueba de PCR en tiempo real
cualitativa
• Detección y diferenciación de
KPC, NDM, VIM, OXA-48 e
IMP
• Tiempo: 50 minutos
 Factores que influyen en la correlación de los
resultados del antibiograma y la respuesta clínica

• Factores del antibiótico

• Factores del huésped
• Factores del microorganismo
 Factores que influyen en la correlación de los
resultados del antibiograma y la respuesta clínica

Factores del antibiótico

• Farmacocinética
• Unión a proteínas del plasma
• Vías de administración
• Acción bacteriostática o bactericida
• Concentración en sitio de infección
 Factores que influyen en la correlación de los
resultados del antibiograma y la respuesta clínica

Factores del huésped

• Enfermedad de base
• Estado inmunológico
• Presencia de cuerpo extraño
• Presencia de abscesos (de volumen que requieran drenaje)
• Función renal y hepática
 Factores que influyen en la correlación de los
resultados del antibiograma y la respuesta clínica

Factores del microorganismo

• Virulencia
• Nº microorganismos en sitio de infección (inóculo)
• Infección mixta
• Desarrollo de resistencia durante el tratamiento
 Estudio de sensibilidad antimicrobiana
¿Cuándo se realiza?

• Microorganismo aislado no tiene sensibilidad predecible

• No se puede utilizar antibiótico de elección, se recurre a uno de

sensibilidad no predecible

• Cepa aislada puede haber modificado su patrón de sensibilidad en el

transcurso del tratamiento

• Vigilancia epidemiológica de resistencia antimicrobiana

• Nuevo antibiótico
Estudio de sensibilidad a antimicrobianos
¿Cuándo NO se realiza?
 Estudio de sensibilidad a antimicrobianos
¿Cuándo NO se realiza?

Microorganismos con sensibilidad predecible

• Streptococcus pyogenes ---- Penicilina
• Streptococcus agalactiae --- Penicilina

Actividad in vitro no se correlaciona con actividad clínica

• Enterococos ---- cefalosporinas 1ª , 2ª o 3ª generación
• Enterococos ---- cotrimoxazol

Requiere técnicas de estudio especiales, en centros de referencia

• Neisseria gonorrhoeae
• Neisseria meningitidis
 Resistencia a Antimicrobianos

• Es la capacidad de los microorganismos de resistir la

acción de los antimicrobianos

• La resistencia puede ser adquirida o intrínseca

• Intrínseca: cuando la bacteria es naturalmente resistente a
un antibiótico debido a que no puede alcanzar su sitio
blanco o el sitio blanco no está presente en la bacteria

• Adquirida: cuando aparecen cepas resistentes en

poblaciones previamente susceptibles producto de cambios
en el material genético de la bacteria
 Resistencia Bacteriana
Situación Actual

• Desde el punto de vista científico, el problema de

las resistencias bacterianas ha adquirido una
importancia comparable al “cambio climático”,
aunque con un grado de conciencia social y política
muy inferior

• La importancia del problema hace que las grandes

propuestas que los expertos plantean para abordarlo
sean en su mayoría de tipo estructural o político
 Resistencia Bacteriana
Situación Actual

• la mortalidad asociada a las infecciones graves

sigue siendo inadmisible

• Las resistencias bacterianas evolucionan, en

términos cuantitativos y cualitativos, de forma
dramática

• La disponibilidad de antibióticos eficaces

sigue, en términos globales, decreciendo
Xu, L., Sun, X., & Ma, X. (2017). Systematic review and meta-analysis of mortality of patients infected with carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae. Annals of clinical microbiology and antimicrobials, 16(1), 18. doi:10.1186/s12941-017
 Bacterias Complicadas
Amenazas Urgentes CDC

• Acinetobacter resistente a carbapenémicos

• Cándida auris (C. auris)
• Clostridioides difficile (C. difficile)
• Enterobacteriaceae resistentes a carbapenémicos (CRE)
• Neisseria gonorrhoeae resistente a los medicamentos
 Bacterias Complicadas
Amenazas Graves CDC

• Campylobacter resistente a los medicamentos

• Candida resistente a los medicamentos
• Enterobacteriaceae productoras de betalactamasas de espectro extendido
(ESBL)
• Enterococos resistentes a la vancomicina (VRE)
• Pseudomonas aeruginosa resistente a múltiples fármacos
• Salmonella no tifoidea resistente a los medicamentos
• Salmonella serotipo Typhi resistente a los medicamentos
• Shigella resistente a los medicamentos
• Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA)
• Streptococcus pneumoniae resistente a los medicamentos
• Tuberculosis resistente a los medicamentos
 Situación en Europa

European Centre for Disease Prevention and Control.

Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2014.
Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net).
Stockholm: ECDC; 2015.
Disponible en : https://ecdc.europa.eu/en/publications-data/antimicrobial-resistance-surveillance-europe-2014
 Situacion en Europa

European Centre for Disease Prevention and Control.

Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2014.
Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net).
Stockholm: ECDC; 2015.
Disponible en : https://ecdc.europa.eu/en/publications-data/antimicrobial-resistance-surveillance-europe-2014
 Situacion en Europa

European Centre for Disease Prevention and Control.

Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2014.
Annual Report of the European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net).
Stockholm: ECDC; 2015.
Disponible en : https://ecdc.europa.eu/en/publications-data/antimicrobial-resistance-surveillance-europe-2014
 Resistencia Antimicrobiana
Movilidad y Diseminacióm

• Las "nuevas" amenazas de resistencia a antibióticos a

menudo son reconocidas por primera vez en viajeros que
regresan a países desarrollados, después de “exposición”
(hospitalización)

• En Holanda y Suecia se informó que los viajeros

internacionales tenían colonización de ESBL con tasas de
24%, desde una línea de base muy baja en sus países

• Personal militar asintomático estacionado en Afganistan

reporto tasas 10 veces superiores de E coli BLEE en
comparación con los estacionados en los Estados Unidos
 Resistencia Antimicrobiana
Movilidad y Diseminacióm

• Residentes a largo plazo de centros de cuidado de ancianos, que tienen una

exposición frecuente a “cuidados de la salud” y a antibióticos
• Tienen transmisión cruzada de bacterias
• También tienden a tener prevalencias elevadas de resistencia a los antibióticos

• Estudios recientes de muestras de orina de pacientes asintomáticos

RURALES (cerca de N deli):
• No reportan resistencia al carbapenem
• Sólo el 20% de E coli y menos del 10% de K pneumoniae tenían resistencia de tipo ESBL
en zonas rurales cerca
• Esta situacion es muy diferente a la reportada en el centro urbano
 Resistencia Antimicrobiana
Definiciones

Microbiota
• Toda la población de Microorganismos dentro
de un determinado Sistema (como el intestino o
el océano)

Microbioma
• Todo el contenido genético asociado a
microbios dentro de un sistema ecológico dado,
incluyendo genes y elementos no genéticos
Mecanismos de Resistencia

• Alteración del sitio blanco

• Impermeabilidad
• Inactivación enzimática
• Eflujo
Mecanismos de Resistencia
 Conceptos MDR, XDR y PDR

• MDR: NO susceptible a ≥1 agente de ≥3 clases de antimicrobianos

• XDR: NO susceptible a ≥1 agente todas las clases de

antimicrobianos excepto 2 o menos clases

• PDR: NO susceptible a todas las clases de antimicrobianos testeados

Clases representativas:
• Ceftazidime (≥16 μg/ml), meropenem (≥4 μg/ml)
• Piperacillin/tazobactam (≥32/4 μg/ml)
• Levofloxacin (≥4 μg/ml), gentamicin (≥8 μg/ml)
• Colistin (≥4 μg/ml)

Magiorakos et al. Clin Microbiol Infect 2012; 18: 268-81.

Farrell et al. Int J Antimicrob Agents 2014; 43: 533-9.
 Beta lactamasas

KPC Klebsiella pneumoniae carbapenemasa

• Se encuentra en particular cepas de K pneumoniae y esta
generalmente asociadas con altos niveles de Resistencia
antibióticos en esas cepas

MBL / metallo β lactamasas

• La clase Ambler B familia de enzimas catión dependiente
(generalmente zinc) (tales como IMP, imipenemasa, NDM
Delhi metallo β lactamasa) hidrolizan la mayoría de moléculas
de tipo β lactam, incluyendo cefamicinas (Cefalosporinas de
segunda generación) y Carbapenems (meropenem), pero
usualmente No monobactamas (aztreonam)
Extended spectrum β-lactamase (ESBL) BLEE

• Son unas enzimas producidas por ciertas bacterias provocando

resistencia a varios antibióticos incluyendo cefalosporinas de 3°
generación y aztreonam

• Trabaja hidrolizando el anillo β-lactam en antibióticos β-lactamicos

• Es portada por cromosomas bacterianos y puede ser transferido a través

de plásmidos a otras poblaciones bacterianas

• Fueron descubiertas en K. Neumonía en Alemania en 1983y se

disemino a toda Europa y América

• En Asia, la primera infección fue descrita en China en 1988

Clasificación de las B-lactamasas
 Pseudomonas aeruginosa
Resistencia Mecanismos

 La permeabilidad de su membrana
externa:
 Porinas

• La existencia de varios sistemas de

«expulsión activa» que eliminan los
antimicrobianos del interior de la bacteria

• Producción de Enzimas (Betalactamasas)

 Pseudomonas aeruginosa
Porinas

• Son auténticos canales, generalmente están rellenos de agua

• En P. aeruginosa la permeabilidad de la membrana externa es unas 90 veces

inferior a la de E. coli

• La porina más abundante es la OprF, pero a pesar de su elevado número es una

ruta poco eficiente para el paso de los antibióticos, probablemente debido a la
propia arquitectura de la porina

• La porina OprD permite el paso de moléculas zwiteriónicas (carbapenémicos:

imipenem, meropenem, doripenem)

• Los carbapenémicos penetran en el interior de P. aeruginosa a través de la porina

OprD, por lo que su pérdida contribuye a la resistencia a estos antimicrobianos
(sin que exista resistencia cruzada con otros beta-lactámicos)
Estructura y función de
las bombas de eflujo
RND en P. aeruginosa

Las bombas RND

normalmente existen en
un sistema tripartito
consistente de:
• RND (resistance-
nodulation-division
transporter)
• Un MFP (membrane
fusion protein)
• Un OMF(outer
membrane factor)
 Resistencia Antibiótica OMS
Plan de Acción con 5 Objetivos Estratégicos

• Mejorar la sensibilización y los conocimientos en materia de

resistencia a los antimicrobianos

• Reforzar la vigilancia y la investigación

• Reducir la incidencia de las infecciones

• Optimizar el uso de medicamentos antimicrobianos

• Asegurar que se realicen inversiones sostenibles en la lucha

contra la resistencia a los antimicrobianos
Programas de Control
 Resistencia Zero

Objetivo principal
El objetivo principal del proyecto "Resistencia Cero" es la
reducción de la incidencia acumulada de pacientes con
infecciones por MDR adquiridas en la UCI en un 20%.

Objetivos secundarios
 Estudiar la epidemiología de las infecciones por MR en las UTI
españolas, para poder distinguir las importaciones casos
adquiridos en la UCI, para promover y fortalecer la seguridad
de las unidades participantes y crear una red de UCIs
implementando prácticas seguras y basadas en evidencia.
 "Zero Resistance" ha estado activo desde abril de 2014.
 Resistencia Antibiótica
OMS

• Es necesario que se cambie urgentemente la forma de prescribir y utilizar los antibióticos

• Aunque se desarrollen nuevos medicamentos, si no se modifican los comportamientos

actuales, la resistencia a los antibióticos seguirá representando una grave amenaza

• Los cambios de comportamiento también deben incluir medidas destinadas a reducir la

propagación de las infecciones, a través de la vacunación, el lavado de las manos, la
seguridad de las relaciones sexuales y una buena higiene alimentaria

• Donde los antibióticos se pueden adquirir sin receta médica para uso humano o veterinario,
la aparición y propagación de la farmaco-resistencia empeora
• En los países que carecen de directrices terapéuticas normalizadas, el personal sanitario y veterinario
tiene tendencia a prescribirlos —y la población general a consumirlos— en exceso

• Si no se toman medidas urgentes, el mundo está abocado a una era post-antibióticos en la

que muchas infecciones comunes y lesiones menores volverán a ser potencialmente
mortales
 Resistencia Antibiotica
OMS

• La resistencia a los antibióticos es hoy una de las mayores amenazas para la salud
mundial, la seguridad alimentaria y el desarrollo

• La resistencia a los antibióticos puede afectar a cualquier persona, sea cual sea su
edad o el país en el que viva

• La resistencia a los antibióticos es un fenómeno natural, aunque el uso indebido

de estos fármacos en el ser humano y los animales está acelerando el proceso

• Cada vez es mayor el número de infecciones —por ejemplo, neumonía,

tuberculosis y gonorrea— cuyo tratamiento se vuelve más difícil debido a la
pérdida de eficacia de los antibióticos

• La resistencia a los antibióticos prolonga las estancias hospitalarias, incrementa

los costos médicos y aumenta la mortalidad.
 Métodos para el Control y Prevención de Infecciones Ej.
A baumanii

 Control de la fuente de origen

• La fuente efectiva en el entorno brote cuando una fuente puntual se identifica

• Las precauciones estándar

• Incluye lavado de manos
• Uso de guantes de forma correcta y consistente
• Uso apropiado de delantales y gafas de protección
• El cumplimiento reportado entre el personal de salud es a menudo bajo

• Uso de las barreras de protección

• Incluye equipo dedicado atención al paciente con delantales y guantes para el cuidado de la salud personal
al entrar en una sala de aislamiento

• Limpieza y desinfección ambiental

• La diseminación por contaminación ambiental está a menudo descrita en el contexto epidémico, y los
reservorios ambientales probablemente juegan un papel en el ajuste endémica

Clinical Infectious Diseases 2008; 46:1254–63

 Mecanismos de Resistencia

 Alteración del sitio blanco: se impide la unión del

antibiótico al sitio de modo que no puede efectuar
su acción.
Ejemplos:
 Penicilina y cefalosporinas por modificación de las PBP
 Quinolonas por modificación de DNA girasa

 Impermeabilidad: este mecanismo se observa en

bacilos Gram (-), por alteración en la estructura de
las porinas de membrana externa de pared celular
 Ejemplos:
 Quinolonas
 Beta lactámicos
 Mecanismos de Resistencia

 Inactivación enzimática: las bacterias producen enzimas

que alteran el antimicrobiano
Ejemplos:
 Betalactámicos ------ betalactamasas
 Aminoglicósidos ------ enzimas modificantes de AG
 Cloranfenicol ------- enzima acetiltransferasas

 Eflujo: la bacteria tiene la capacidad de expulsar el

antibiótico al exterior por medio de un mecanismo
dependiente de energía (bombas de eflujo)
Ejemplo: tetraciclinas
 Disminuir la Resistencia Bacteriana

• Indicación y uso racional de antimicrobianos

• Limitar el uso profiláctico de antimicrobianos
• Restringir uso de antibióticos que inducen
rápidamente resistencia
• Limitar uso de antibióticos en alimentación de
animales
• Educación
 Aspectos a considerar en el uso de
antimicrobianos

• Tipo y localización de infección

• Agente etiológico (identificado o no identificado)

• Condiciones del paciente

• Efectos secundarios y tóxicos del antibiótico

• Dosis y duración del tratamiento

 Antimicrobianos
Elementos a Considerar
• ¿Esta indicado usar antibióticos en base a los hallazgos clínicos?
• ¿Se han obtenido muestras adecuadas para los estudios microbiológicos
correspondientes?
• ¿Debemos iniciar terapia empírica inmediata o es posible esperar los
resultados microbiológicos
• ¿Cuáles son las características del paciente?
• ¿Cual es la localización de la infección?
• ¿Se han considerado las dosis, tiempo de administración y penetración al
tejido blanco?
• ¿Cual es la ecología local?
 Antibióticos
Terapia Empírica Inmediata

Ejemplos:
• Meningitis bacteriana
• Paciente neutropénico febril
• Celulitis aguda necrotizante
• Shock séptico
 Pulmón: Recomendaciones Terapia
Antimicrobiana Empírica
Sitio de Infección Patógenos Esquema Antibiótico
Pulmón Streptococcus Comunitaria
pneumoniae Ceftriaxona 1-2 g c/24h o cefotaxima 1-2 g c/8h
Haemophilus +
influenzae Macrólido - Azitromicina 0.5 g q24h o Fluoroquinolona (Levofloxacino0.5 g q24h)
Legionella species
Chlamydia Nosocomial
pneumoniae
Ceftazidima 1-2 g q8h o cefepime 1-2 g q12h)
Pneumocystis carinii§ O
Carbapenem (imipenem-cilastatin 0.5 g q6h, meropenem 1 g q8h)

Aminoglucosido (gentamicina, Amikacicina),† o fluoroquinolona (ciprofloxacino
0.4 g q8-12h, levofloxacina 0.5-0.75 g q24h)‡
O
Piperacillin-tazobactam 4.5 g q6h + aminoglucosido
(gentamicina, amikacina)†
Intra-Abdominal: Recomendaciones de Terapia
Antimicrobiana Empírica
Sitio de Infección Patogenos Esquema Antibiótico*
Intra-abdominal Gram (-): Comunitaria y/o nosocomial
Escherichia coli Cefalosporina(Ceftriaxona 2 g/24 h, ceftazidima 1-2 g q8h, cefepime
1-2 g q12h) o Aminoglicosido (Gentamicina- Amikacina), † o
Anaerobios: fluoroquinolona (ciprofloxacina 400 mg q8-12h, levofloxacina
Bacteroides 0.5-0.75 g q24h)
fragilis +
Metronidazol 0.5 g c/8h o Clindamicina 600 mg/ c8 h
o
Carbapenem (imipenem-cilastatin 0.5 g c/6h, meropenem 1 g c/8h)
o piperacilina-tazobactam 4.5 g c/8-6h
 Urinario Grave: Recomendaciones de
Terapia Antimicrobiana Empírica
Sitio de Infección Patogenos Esquema Antibiótico
Tracto Urinario Escherichia coli Adquisición Comunitaria
Klebsiella Ceftriaxona 1-2 g q24h o cefotaxima 1-2 g q8h o fluoroquinolona
species (ciprofloxacina 0.4 g q8-12h, levofloxacina 0.5-0.75 g q24h)
Enterobacter 
species Para sospecha de infección nosocomial
Proteus species Nosocomial
Enterococos Antipseudomonal cefalosporina (ceftazidime 1-2 g q8h, cefepime
Staph. Saproph. 1-2 g q12h) or aminoglycoside (gentamicin, tobramycin)† or
fluoroquinolone (ciprofloxacin 0.4 g q8-12h, levofloxacin
0.5-0.75 g q24h)‡

Ampicilina 1-2 g q6h (Enterococo)
 Bacteriemia Primaria: Recomendaciones
Terapia Antimicrobiana Empírica de Sepsis
Sitio de Infección Patógenos Esquema Antibiótico
Bacteriemia Staphylococos Comunitaria y Nosocomial
Primaria Coagulasa- Cefalosporina Antipseudomona (ceftazidime 1-2 g q8h, cefepime
negativos 1-2 g q12h)
Enterococos O
Staphylococcus Carbapenem (imipenem-cilastatin 0.5 g q6h, meropenem 1 g q8h)
aureus 
Hongos Aminoglucosido (gentamicin, Amikacina) o fluoroquinolona
(ciprofloxacina 0.4 g q8-12h, levofloxacina 0.5-0.75 g q24h)
O
Piperacilina-tazobactam 4.5 g q6h + Aminoglucosido (gentamicin,
amikacina)
 Infecciones Stafilocócicas
Arsenal Antimicrobiano

• Cloxacilina • Ceftarolina
• Cefalos 1° • Ceftobiprole
• Vancomicina • TMP/SMX
• Linezolid • Clindamicina
• Daptomicina • Rifampicina
• Tetraciclinas • Acido fusidico
• Tigeciclina • Quinolonas
• Telavancina • AG
 Recomendaciones de Tiempo de
Terapia Antimicrobiana

El tratamiento antimicrobiano eficaz da como resultado:

• La mejoría de los parámetros clínicos
• La normalización de los parámetros de laboratorio de
infección/inflamación
• Control o erradicación del agente etiologico
 Antifúngicos
• En comparación con los antimicrobianos el
número de antifúngicos son bastante pocos.
• Hay varios grupos:
• Polienos (Anfotericina B, Nistatina)
• Azoles
• Alilaminas (Terbinafina, Naftifina)
• Equinocandinas/Neumocandinas
• Piridonas (Ciclopirox Olamina)
• Miscelaneos (Tolnaftato, Amorolfina, Yoduros)
 Fungistático vs. Fungicida

Fungistático Fungicida
Inhiben el Matan los hongos con
crecimiento de los rapidez
hongos Destrucción total
Evita aumento del n° depende del sistema
de células, mientras inmune del huésped
actúa el sistema Deseable en pacientes
inmune inmunodeprimidos
Fármacos Antifungicos

1. Pared celular
• Inhibidores de la glucan
sintetasa : CANCIDAS
2. Membrana celular
• Nuevos triazoles: voriconazol
• Alinaminas: terbinafina
• Polienos: nistatina
liposómica
 Mecanismos de acción

Caspofungina
Polienos
Anidulofungina
Micafungina

Voriconazol
Posaconazol
 Antifungicos
Agentes Sistémicos
Anfotericina B
Anfotericina B liposomal
Flucitocina
Griseofulvina
Azólicos
Equinocandinas
 Agentes Azólicos Sistémicos

• Ketoconazol • Voriconazol
• Fluconazol • Posaconazol
• Itraconazol • Isavuconazol
 Anfotericina B
Espectro de Acción
 Aspergillus sp.  Candida sp.
 Blastomyces  Zigomicosis
dermatitidis  Malassezia
 Coccidiodes immitis  Sporothrix
 Cryptococcus  Faeohifomycosis
neoformans  Leishmania
 Histoplasma
capsulatum
 Paracoccidiodes bras.
 ANFOTERICINA B
Hongos Resistentes

• Pseudoallescheria boydii
• Trichosporonosis
• Fusarium
• Candida lusitaniae
• Candida tropicalis
 Anfotericina B
Aspectos Fármaco-cinéticos
• Mínima absorción gastrointestinal

• No se absorbe por vía cutánea o mucosa

• Absorción a proteínas es mayor al 90%

• Se concentra en hígado, bazo, riñones y pulmones

• La concentraciones alcanzadas en los líquidos pleural, peritoneal

y articular son 50% de la concentración sérica

• Los niveles en LCR son el 5% de las concentraciones séricas

• No es soluble en agua
 Anfotericina B
Reacciones Adversas

• Fiebre • Daño tubular renal

• Calofríos • Disnea
• Rigor • Hipoxemia
• Nauseas • Infiltrados
• Vómitos intersticiales
• Flebitis local • Hipokalemia
• Anemia • Hipomagnesemia
• Ardor plantar
Anfotericina B Deoxicolato (ABD)

• Administración
• Dosis v/s Tiempo
• Soluciónes/Diluciones
• Corticoides
• Antihistaminicos
• Ajuste de dosis
 Anfotericina B Liposomal

• Aumenta el pick sérico (2 a 15ug/mL)

• Disminuye la I. Renal (80% a 10%)
• Disminuye la flebitis y la anemia
• aumento considerable de los costos
• Se administran dosis más altas
• No se modifica la actividad antifúngica
 Anfotericina B Liposomal

“La intención de las nuevas formulaciones es

disminuir la toxicidad a base de hacer más
selectiva la unión del fármaco con el
ergosterol fúngico e impedir su unión con
el colesterol de las membranas celulares”
 Equinocandinas
Son agentes antifúngicos que previenen la síntesis
de la pared celular por inhibición de la 1,3-B-Glucan
sintetasa, una enzima que no esta en las células de
los mamíferos.

Fungal Cell Wall Biosynthesis: "Penicillin for Fungi".

 Equinocandinas
Estructura Quimica
 Equinocandinas

• Caspofungina
• Anidulafungina
• Micafungina
 Pneumocandinas
• Son agentes antifúngicos, análogos a las
echinocandinas, que previenen la síntesis
de la pared celular por inhibición de la 1,3-
B-Glucan sintetasa.
• Son activos contra pneumocystis carinii,
candidas y Aspergillus
 Voriconazol

• Trastornos visuales 20-30%

• Rush cutáneo 18%
• Hepatotoxicidad 12%
• El vehículo es nefrotóxico
• Problemas de metabolización en asiáticos
 Espectro de acción de los Antifúngicos
“in vivo”
Hongos Candida spp. C neoformans Aspergillus Zigomycetes Hongos Fusarium
dimorfos spp. pigmentados spp.

AMB +++ +++ +++ +++ ++ ++ +

Fluco + ++ +++ ----- -------- -------- +

Itra +++ +++ +++ ++++ -------- ++ ++

Vorico ++ +++ +++ ++++ -------- ++ ++

Posa ++ +++ +++ +++ ++ ++ ++

Caspofu + +++ ------ ++++ --------- --------- --------

Anidu y Micaf + +++ ------ ++ -------- ---------- ---------

Principios de la Administración de Antimicrobianos

 Dosis apropiada
 Vía de administración apropiada
 Vía de administración consistente
 Intervalo de tiempo apropiado
 Terapias combinadas
 Efectos no deseados de los Antimicrobianos

 Reacciones adversas
 Potencia la emergencia de microorganismos multi-
resistentes
 Predisposición a infecciones secundarias
 Falsa sensación de seguridad
 Costo elevado
 Cambio de Antimicrobiano
Consideraciones

 Luego de un tiempo razonable no se aprecia mejoría

clínica (72 hrs)
 El cultivo indica flora resistente al antibiótico en uso

 El antimicrobiano indicado inicialmente produce

Resistencia
 La microbiologia o elementos clínicos indican la
presencia de anaerobios, hongos virus