INFLAMACION II - Adrián Santelli

Depto. de Fisiopatología

REPERCUSIONES EUTM
2016
 RESPUESTA INFLAMATORIA
SISTÉMICA
“Síndrome de reacción inflamatoria sistémica” (SIRS)

Los cambios sistémicos asociados a la inflamación aguda se llaman en conjunto respuesta de fase aguda o
síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.
Estos cambios son reacciones frente a citoquinas cuya producción se estimula por productos bacterianos,
como LPS y otros estímulos inflamatorios.

Síndrome caracterizado por:

1. Fiebre
2. Reactantes de fase aguda
3. Leucocitosis
4. Alteraciones hemodinámicas
RESPUESTA INFLAMATORIA
SISTÉMICA
FIEBRE Es la elevación de la temperatura
corporal fuera del rango de normalidad debido a la
elevación del nivel de ajuste del centro
termorregulador hipotalámico.

Regulación de la temperatura corporal Tiroides

Mecanismos de
generación de calor Contracción muscular

Vasoconstricción cutánea
Conducta

Vasodilatación cutánea
Mecanismos de pérdida
de calor Sudoración
Conducta
RESPUESTA INFLAMATORIA
SISTÉMICA
 FIEBRE - MECANISMO
2. Endotelio
hipotalámico

1. Pirógenos
Elevación del
Endógenos Exógeno 4. termostato
hipotalámico
o IL-1 o LPS PGE2

o IL-6
o TNF-α
o INF-γ
Células
3. gliales AMPc
FIEBRE - TRATAMIENTO

Se basa en la inhibición de la síntesis de prostaglandinas (PGE-2).

De esta forma se actúa directamente sobre el mecanismo generador de la fiebre.

Disminuye el punto termostático hipotalámico produciendo pérdida de calor.

AINE (Ibuprofeno,
AAS,
Paracetamol) PGE2
RESPUESTA INFLAMATORIA
SISTÉMICA
“Síndrome de reacción inflamatoria sistémica” (SIRS)

Síndrome caracterizado por:

1. Fiebre
2. Reactantes de fase aguda
3. Leucocitosis
4. Alteraciones hemodinámicas
REACTANTES DE FASE AGUDA
Proteínas plasmáticas cuya concentración plasmática aumenta de forma marcada en
el proceso inflamatorio sistémico.

i. Opsonina, sobretodo
células muertas
PCR ii. Activa el complemento
iii. Factor de riesgo CV
IL-1 Proteína C reactiva
TNF-α i. Reparación tisular
IL-6 ii. Aumenta adhesión
leucocitaria y de PLT
Fibrinógeno iii. Aumenta la VES
SAA i. Permite el uso de lípidos por
los macrófagos (energía)
Proteína de amiloide A sérica ii. Opsonina
 REACTANTES DE FASE AGUDA
Reactantes positivos
IL-1
TNF-α
PROTEINAS FUNCIONES
IL-6
Factores del complemento Opsoninas, lisis, quimiotaxis.
Factores de coagulación Formación de trombos. Quimiotaxis
Procalcitonina Actividad contra bacterias
Plasminógeno Trombolisis
Ferritina Fijadora de hierro
Hepcidina Impide la liberación del hierro intracelular
Ceruloplasmina Antioxidante. Impide liberación de hierro
Haptoglobina Fija la hemoglobina
Alfa 1 antitripsina Inhibidor de la elastasa (protector)
 REACTANTES DE FASE AGUDA
Reactantes negativos
IL-1
TNF-α

PROTEINAS FUNCIONES IL-6

Albumina Transporte plasmático
Transferrina Transportador de hierro
Antitrombina Anticoagulante
Transcortina Transportador de hormonas esteroideas

 Su disminución indica inflamación.

 Papel fisiológico: guardar aminoácidos para producir proteínas de fase aguda positivas, o disminuir la
concentración plasmática de sustancias esenciales para el metabolismo microbiano (hierro).
RESPUESTA INFLAMATORIA
SISTÉMICA
“Síndrome de reacción inflamatoria sistémica” (SIRS)

Síndrome caracterizado por:

1. Fiebre
2. Reactantes de fase aguda
3. Leucocitosis
4. Alteraciones hemodinámicas
LEUCOCITOSIS
Recuento de leucocitos > 10.000 células/mm3 en plasma (VN 5000 -10000 c/mm3)
Debida al aumento de la producción de leucocitos desde la médula ósea, secundaria a la
acción de IL-1 y TNF principalmente.
Tipos celulares:
 Neutrófilos - infecciones bacterianas (causa más frecuente de leucocitosis)
 Linfocitos - infecciones por virus
 Eosinófilos - Procesos alérgicos, asma, parásitos Neu

IL-1 Linf
TNF-α

Eos
RESPUESTA INFLAMATORIA
SISTÉMICA
“Síndrome de reacción inflamatoria sistémica” (SIRS)

Síndrome caracterizado por:

1. Fiebre
2. Reactantes de fase aguda
3. Leucocitosis
4. Alteraciones hemodinámicas
ALTERACIONES HEMODINÁMICAS
Disminución de la presión arterial, por vasodilatación sistémica
Aumento de la frecuencia cardíaca, en respuesta a la caída de PA
Redistribución del flujo sanguíneo (generación de calor)

Si el proceso evoluciona sin tratamiento: daño de microvasculatura que lleva a SHOCK

distributivo.
SEPSIS
Infecciones graves que llevan a la producción masiva de citoquinas proinflamatorias (IL-1β y
TNF-α) dando lugar a una respuesta desmedida que puede llevar a la muerte.

IL-1
TNF-α

INF
IL-12

IL-18
RESPUESTA CELULAR
AL ESTRÉS
 RESPUESTA CELULAR AL ESTRÉS
Adaptación vs Lesión celular

Dependiendo de las características del estimulo

estresante las células responden con:
Estímulos nocivos
 Cambios adaptativos: estrés fisiológico Célula Normal

estímulos leves, reversible.

 Lesión celular: estímulos nocivos intensos, daño
LESION
irreversible. ADAPTACION
CELULAR

Adaptación = nuevo estado de equilibrio

ADAPTACIÓN
Cambios reversibles en el número, tamaño, fenotipo, actividad metabólica o las
funciones de las células en respuesta a los cambios de su entorno, en busca de un
nuevo estado de equilibrio que le permita sobrevivir.

Naturaleza de los estímulos

 Aumento de las demandas (crecimiento, ejercicio).

 Disminución de las señales de estímulo.

 Irritación crónica (física o química).

ADAPTACIÓN
 Aumento de las demandas (crecimiento, ejercicio)

Aumento del tamaño de las células, que determina

un aumento del tamaño del órgano.
No hay aumento del número de células.
Ej: miocardio, músculo esquelético, útero.

Hipertrofia
Aumento en el número de células, que en general
determina un aumento de la masa de los tejidos.
Se produce en tipos celulares capaces de dividirse.
Ej: próstata, hígado.

Hiperplasia
 ADAPTACIÓN - HIPERTROFIA

 Aumento de las demandas (crecimiento, ejercicio)

Mecanismos:

i. Síntesis proteica.
ii. Factores de crecimiento
(TGF-β, IGF-1, factor de
crecimiento fibroblástico).
Hipertrofia iii. Cambios en genes, que
cambian el tipo de proteínas.
Estímulos:
1. Sobrecarga funcional, ej:
ejercicio físico.
2. Estímulos hormonales, ej:
embarazo.
3. Factores de crecimiento
ADAPTACIÓN - HIPERPLASIA

 Aumento de las demandas (crecimiento, ejercicio)

Mecanismos:

Proliferación regulada por los factores

de crecimiento de células.
Aumento de la formación de nuevas células a
Hiperplasia partir de las células madre tisulares.

Estímulos: i. Estímulo hormonal

(hiperplasia hormonal), ej:
tejido mamario.
ii. Lesión o resección
(hiperplasia compensadora)
ADAPTACIÓN – ATROFIA reducción del tamaño de un órgano o
tejido secundario a una reducción del tamaño y el número de células.

 Disminución del aporte de nutrientes

Mecanismos:

Menor síntesis de proteínas

Mayor degradación proteica

Estímulos: Degradación celular

Reducción de carga de trabajo.

Pérdida de inervación.
Disminución de flujo sanguíneo.
Compresión.
Pérdida de estímulo endócrino.
Desnutrición.
 ADAPTACIÓN – ATROFIA
La atrofia puede ser fisiológica o patológica.
La atrofia fisiológica es frecuente durante el desarrollo normal, ej: retroceso del tamaño del útero luego del parto.

La atrofia patológica depende de la causa de base y puede ser local o generalizada.

Las causas frecuentes de atrofia son las siguientes:

• Reducción de la carga de trabajo (atrofia por desuso): Cuando el desuso es más prolongado, disminuye el número de fibras musculares esqueléticas (por
apoptosis), además de su tamaño.

• Pérdida de la inervación (atrofia por denervación). El metabolismo y la función normal del músculo esquelético dependen de la inervación. Las lesiones
nerviosas determinan una atrofia de las fibras musculares esqueléticas inervadas por ellos.

• Reducción de la irrigación. La reducción del riego de un tejido (isquemia) como consecuencia de una enfermedad oclusiva arterial de lento desarrollo
determina la atrofia del tejido. En las fases tardías de la edad adulta el encéfalo puede experimentar una atrofia progresiva, sobre todo por la reducción del
riego como consecuencia de la aterosclerosis.

• Nutrición inadecuada. Una malnutrición proteico calórica importante (marasmo) se asocia al uso del músculo esquelético como fuente energética cuando las
otras reservas (como el tejido adiposo) se han agotado. Esto determina una atrofia muscular importante.

• Pérdida de la estimulación endocrina. Muchos tejidos sensibles a hormonas, como la mama y los órganos reproductores, dependen de la estimulación
endocrina para su metabolismo y función normales.

• Presión: La compresión tisular de cualquier duración puede ser causa de atrofia.

ADAPTACIÓN - METAPLASIA
 Irritación crónica (física o química)
Cambio reversible en el que una célula diferenciada (epitelial o
mesenquimal) se sustituye por otro tipo celular por cambio de expresión
génica. El fin de este cambio es variar hacia un tipo de tejido que soporte
mejor el estrés que se esta recibiendo. Los factores que predisponen a la
metaplasia, cuando persisten, pueden iniciar la transformación maligna del
epitelio metaplásico.
ADAPTACIÓN - METAPLASIA

 Irritación crónica (física o química)

Riesgo de transformación maligna.

LESION CELULAR
Los estímulos nocivos de mayor intensidad provocan cambios que dependerán
de la naturaleza del estímulo:

Agudos y transitorios Lesión reversible Reparación

LESION CELULAR
En las fases precoces o formas leves de lesión, los cambios funcionales y
morfológicos son reversibles si se elimina el estímulo lesivo.
Las características de las lesiones reversibles son una reducción de la fosforilación
oxidativa, con la consiguiente depleción de las reservas energéticas celulares en
forma de adenosina trifosfato (ATP) y el edema celular secundario a cambios en las
concentraciones de iones y la entrada de agua.
Además, se pueden encontrar alteraciones en diversos orgánulos intracelulares, como
las mitocondrias o el citoesqueleto.
LESION CELULAR
Estímulos nocivos:

 Hipoxia
 Daños físicos (traumatismos, temperatura, presión, etc)
 Daños químicos (O2, monóxido de carbono, glucosa, Na)
 Agentes infecciosos
 Reacciones inmunológicas
 Alteraciones genéticas (mutaciones, cáncer)
 Desequilibrios nutricionales
 LESION CELULAR REVERSIBLE

Patrón morfológico
1. Alteraciones de la membrana plasmática, (bullas, borramiento y pérdida de las
microvellosidades).
2. Cambios mitocondriales, (edema y aparición de densidades amorfas pequeñas).
3. Dilatación del RE; pueden identificarse figuras de mielina intracitoplasmáticas.
4. Alteraciones nucleares, compactación de la cromatina.

Estas alteraciones generaran:

1. Disminucion del ATP
2. Edema celular
3. Perdida de la integridad de la membrana
4. Defectos en la sintesis de proteinas
5. Danos en el ADN
 MUERTE CELULAR
Los estímulos nocivos de mayor intensidad provocan cambios que dependerán
de la naturaleza del estímulo:

Persistentes y excesivos Lesión irreversible Muerte celular

Estos estímulos condicionan que la célula alcance un punto nebuloso de «no

retorno», que culmina en la lesión irreversible y la muerte celular.
 MUERTE CELULAR
Patrones morfológicos
MUERTE CELULAR - NECROSIS
Desnaturalizacion de proteinas, deficit de
ATP, autodigestion por enzimas, respuesta
inflamatoria con fagocitosis.

 Células más eosinófilas: pérdida de ARN citoplasmático y degradación

de proteínas
 Figuras de mielina
 Rotura de membranas
 Dilatación y daño mitocondrial
Patrón morfológico  Desintegración del núcleo
MUERTE CELULAR - NECROSIS

INFLAMACIÓN
MUERTE CELULAR - APOPTOSIS
Fisiológica o patológica

Fisiológica:
 Formación de gametos
 Respuesta inmune
 Ciclo menstrual
 Células intestinales

Patológica:
 Lesiones de ADN
 Mutaciones
 Infecciones
MUERTE CELULAR - APOPTOSIS

Patrón morfológico

 Retracción celular
 Condensación de la cromatina
 Bullas en la membrana que terminan formando
los cuerpos apoptósicos.
MUERTE CELULAR - APOPTOSIS
 MUERTE CELULAR - APOPTOSIS
Iniciación
Vía extrínseca
Receptor de muerte

Bax / Bak

Sensores de estrés Bcl

Vía intrínseca
MUERTE CELULAR - APOPTOSIS

Vía intrínseca
MUERTE CELULAR - APOPTOSIS

Vía extrínseca
MUERTE CELULAR - APOPTOSIS
Fase efectora
Citocromo c + Apaf 1 (factor de
activación de proteasas pro-apoptóticas) +
caspasa 9

APOPTOSOMA

Activación de las caspasas activadoras

Lesión y fragmentación nuclear

 MUERTE CELULAR –
APOPTOSIS VS NECROSIS

Características Necrosis Apoptosis

Tamaño del núcleo Aumentado (edema) Reducido (retracción)
Daño del núcleo Picnosis → cariorrexis → cariolisis Fragmentación
Membrana plasmática Rota Intacta
Sufre digestión enzimática, puede Intacto
Contenido celular
exteriorizarse
Inflamación Si No
Papel fisiológico Patológico Fisiológico o Patológico
MECANISMOS DE
LESION CELULAR
MECANISMOS DE LESIÓN
CELULAR
Depleción de ATP.

Entrada de calcio y pérdida de la homeostasis del calcio.

Lesión mitocondrial.

Acumulación de radicales libres derivados del oxígeno (estrés oxidativo).

Defectos en la permeabilidad de la membrana.

Lesiones del ADN y las proteínas

MECANISMOS DE LESIÓN
CELULAR
Depleción de ATP.
Edema del retículo endoplasmatico
Edema celular
Bullas

Na + / K+ ATPasa
Acidosis láctica

ATP Glucólisis anaerobia

Condensación de la cromatina

Síntesis proteica Depósito de lípidos

MECANISMOS DE LESIÓN
CELULAR
Entrada de calcio y pérdida de la homeostasis del calcio.

Aumento del Calcio

intracelular
MECANISMOS DE LESIÓN
CELULAR
Entrada de calcio y pérdida de la homeostasis del calcio.

Activación de enzimas

Lesión de la Lesión nuclear

membrana celular

Aumento del Calcio

intracelular
Lesión mitocondrial
MECANISMOS DE LESIÓN
CELULAR
Lesión mitocondrial.

Alteraciones de la membrana
mitocondrial

Disminución de la
fosforilación oxidativa

ATP Necrosis
MECANISMOS DE LESIÓN
CELULAR
Lesión mitocondrial.

Liberación de citocromo C y
proteínas pro-apoptótica

Apoptosis
MECANISMOS DE LESIÓN
CELULAR
Estrés oxidativo Daño de membranas y
orgánulos

O2 Daño de proteínas
H2O2 OH-

Daño de ADN
BIBLIOGRAFÍA
 Inflamación Aguda y Crónica. En: Patología Estructural y Funcional de
Robbins. Octava Edición.

 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación,

lesión y muerte. En: Patología Estructural y funcional de Robbins. 8ª Edición.