Conferencia Nro 32

ANTIMICÓTICOS Y
ANTIVIRALES EN EL PACIENTE
CRÍTICO

Dr. Max Santiago Bordelois Abdo

  
CONSIDERACIONES
GENERALES DE LAS
MICOSIS
 Se adquieren por inhalación y
diseminación a través de la vía
linfohematógena y afectan uno o más
órganos como pulmones, piel, hígado,
bazo y SNC, se conocen como micosis
sistémicas
 
 ALTERACIÓN DE LA ENFERMEDAD
DEFENSA DEL MICÓTICA
HUESPED. OPORTUNISTA.
Interrupción de barreras Candidiasis.
mecánicas o cuerpos
extraños permanentes.
Disfunción de Aspergilosis.
granulocitos. Candidiasis.
Depresión de la Criptococosis.
inmunidad mediada por Histoplasmosis.
células. Candidiasis.
 FACTORES PREDISPONENTES

 Interrupciones de las barreras

anatómicas (quemaduras y sondas
endotraqueales )
 Cuerpos extraños permanentes
 Disfunción secundaria de granulocitos
 Disminución de la inmunidad mediada
por células
 Otras: Diabetes Mellitus
 CLASIFICACIÓN DE LOS
ANTIMICÓTICOS SISTÉMICOS

1. Polienos: Anfotericin B
2. Análogos de los nucleósidos
Flucytosina
3. Triazoles: Fluconazol, Terconazol,
Itraconazol
4. Imidazoles: Ketoconazol, miconazol
5. Alilaminas: Terbinafina
6. Griseofulvina
 Anfotericin B

(Fungizone); bb 50 mg
Medicamento muy efectivo
Se presenta actualmente en el mercado en
cinco formas farmacológicas
1.Anfotericin B, más la sal biliar
desoxicolato (Fungizone, DOC, no
lipídico)
DOC, con un 20% de lípidos
emulcionados, y nombre comercial de Intralipid
Dosis: 1 mg/kg/24 horas
2. Disperso en suspensión coloidal con
sulfato de colesterol (ABCD,Amphocil)
Dosis: 7.5 mg/kg/24 horas
3. Combinado con lípidos y disperso en
pequeñas vesículas unilamelares (SUV).
Anfotericin B 50 mg + 350 mg de lípidos
(Lecitina, colesterol y fosfatilglicerol)
Dosis: 3 mg/Kg/24 horas

4. En forma de complejo lipídico con fosfatidil

colina más fosfatidil colesterol. (ABLC)
Dosis: 5 mg/Kg/24 horas

5. Anfotericin B liposomal (AmBisome)

Dosis: 3-5 mg/Kg/24 horas
 MECANISMO DE ACCIÓN DEL
ANFOTERICIN B

Altera la permeabilidad de la membrana

celular de los hongos sensibles y se une
a los esteroles celulares de la misma
principalmente al ergosterol
Espectro:
Fungicida o fungistático en dependencia a
la concentración en líquidos corporales
Indicado en infecciones graves por:
Cándida, aspergillus, cryptococcus,
hystoplasma, parccidiodes mucormycosis
 FARMACOCINÉTICA

 Se absorbe poco en el tracto

gastrointestinal

 Altas concentraciones en exudados

inflamatorios

 Es liberado del complejo Anfotericin

desoxicolato a nivel del torrente
sanguíneo
 Vida media de 15 días aproximadamente

 Relación bilis-plasma 2:7

 Concentración en la pleura, peritoneo,

sinovia y humor acuoso es dos tercio de la
plasmática
 Gran solubilidad en los lípidos y puede
recuperarse sin cambio en los tejidos de
pacientes autopsiados, la mayor
concentración se alcanza en hígado y bazo,
aunque también se concentra en pulmones
y riñones

Penetra pobremente en LCR , humor vitreo y

líquido amniótico
 Excreción a través del riñón e hígado

 Corticoides, ACTH, digitálicos,

antiarritmicos y relajantes musculares
pueden provocar hipokaliemia cuando
se asocian al Anfotericin B

 Aprobado para uso intratecal

 EFECTOS ADVERSOS

 Toxicidad renal: Efecto más serio

 Aumenta toxicidad cuando se combina con
diuréticos, antinflamatorios no esteroideos,
aminoglucósidos
 Fiebre, escalofríos, hipotensión, taquicardia,
náuseas y vómitos relacionados con la
infusión
 Tromboflebitis
 Hipokaliemia e hipomagnesemia
 Trastornos de la coagulación,
agranulocitosis, eosinofilia
 Arritmias cardíacas
 Cefalea, zumbido de oídos, visión
borrosa
 Hipertensión, hipotensión, shock
 Rara reacción anafiláctica
 Dosis del Anfotericin B

Dosis inicio: 1 mg en 250 ml de

dextrosa al 5% en 2 – 4 h
Aumentar gradualmente según
tolerancia en 5 a 10 mg por día
hasta una dosis de 1 a 1.5 mg/kg/día
Diluir en 500 ml de Dextrosa 5% en una
concentración de 0.1 mg/ ml hasta
0.25mg/ ml
 FLUCYTOSINA

 Pirimidina fluorada sintética

 Útil en: Cándidas, Cryptococcus y
Cromoblastomicosis
 FARMACOCINÉTICA

 Rápida absorción en tubo digestivo

 Vida media de 3 a 6 horas
 Unión pobre a proteínas plasmáticas
 Distribución amplia en los líquidos
corporales incluyendo el LCR.
 Excreción por filtrado glomerular y 10%
por las heces
 MECANISMO DE ACCIÓN

Incorpora al RNA del hongo e interfiere

en la síntesis del DNA
 EFECTOS ADVERSOS

 Mielosupresión: Anemia, leucopenia y

trombocitopenia
 Intolerancia digestiva
 Erupciones cutáneas
 Toxicidad del SNC (mareos, somnolencia)
Dosis: 50 – 100 mg/Kg/día por VO ó EV
en 4 subdosis

Se usa asociado al anfotericin B para

evitar resistencia
 FLUCONAZOL

Los derivados azólicos tienen un mecanismo

de acción común, actuan sobre el citocromo
P – 450 enzima mitocondrial fúngica
Espectro
Cándida,Cryptococcus, Histoplasma
Blastomyces, Coccidiodes
Dermatofitos
 FARMACOCINÉTICA

 Buena absorción por el tubo digestivo

 Penetra bien en los líquidos
corporales y alcanza el LCR
 El 80% se excreta por filtración
glomerular
 Potencia efectos de los cumarínicos
 Aumento de los niveles plasmáticos
de: fenitoína, barbitúricos, teofilina,
amitriptilina
 EFECTOS ADVERSOS

 Generalmente bien tolerado

 Manifestaciones gastrointestinales:
anorexia, náuseas, vómitos, diarreas,
dolor abdominal
 Elevación de las transaminasas séricas
 Prurito con o sin erupción
 Dosis: 500 - 800 mg/día por VO ó EV.
 
Como profiláctico en pacientes
inmunodeprimidos y para tratamiento
prolongado en pacientes con micosis y
SIDA así como trasplantados
 ITRACONAZOL

 Espectro análogo al fluconazol pero

además activo frente al aspergillus,
mucormicosis
 FARMACOCINÉTICA

 Altamente efectivo por vo

 Altas concentraciones en los tejidos,
superior a la plasmática
 Concentraciones poco significativas en
LCR
 Eliminación por filtración glomerular y
heces fecales
 FARMACOCINÉTICA

 Los antiácidos disminuyen los niveles

plasmáticos
 Incrementa los efectos de los cumarínicos.
 Eleva los niveles plasmáticos de: fenitoínas,
barbitúricos, hipoglicemiantes orales,
digoxina, anticálcicos
 Más potente que el ketoconazol y menos
tóxico
 Dosis: 100 – 400 mg/día por VO
 KETOCONAZOL

Espectro: Cándidas, Coccidioides,

Histoplasma, Blastomyces y
Cromicosis
 FARMACOCINÉTICA

 Se absorbe bien en el tracto digestivo

 Distribución amplia en los tejidos y
líquidos corporales
 No alcanza concentraciones terapéuticas
en LCR a menos que se administren a
dosis elevadas
 FARMACOCINÉTICA

 Eliminación por las heces en forma

activa y en menor proporción en riñón
 Metabolismo en el hígado
 Ha sido usado como profilaxis en
pacientes inmunocomprometidos
 KETOCONAZOL

EFECTOS ADVERSOS
Intolerancia digestiva
Cefalea, mareos
Aumento de transaminasas
Ginecomastia, infertilidad, trastornos
menstruales
Necrolisis tóxica epidérmica, Stevens
Johnson
Anafilaxia
 Dosis: 200 – 3600 mg/día, 3 subdosis
en infusión EV
Diluir en 200 ml de salino 0.9% ó Dext
5% y perfundir en 30 – 60 min
 TERBINAFINA

Activa “in vitro” contra dermatofitos,

algunas especies de cándidas
 FARMACOCINÉTICA

 Absorción en tubo digestivo

 El 80% de eliminación renal
 EFECTOS ADVERSOS

 Trastornos gastrointestinales: náuseas,

dispepsias, epigastralgias
  Aparición o exacerbación de psoriaris
 DOSIS

 250 mg/ día VO en 1 ó 2 subdosis

 MICONAZOL

Espectro análogo al fluconazol además

activo contra Penicillum marneffei
 FARMACOCINÉTICA

 Pobre absorción oral

 No alcanza concentraciones terapéuticas
en el LCR
 Tiene metabolismo hepático importante
 Eliminación renal y biliar
 EFECTOS ADVERSOS

 Gastrointestinales
 Anemia, leucopenia y trombocitopenia
 Flebitis
 Arritmias graves por inyección rápida
EV
Dosis: 15 mg/ Kg/ día y está disponible en
solución parenteral al 1% ( 10mg = 1cc )
Micosis más frecuentes en los
Cuidados Intensivos
 CANDIDIASIS
Afección micótica oportunista más común
debido a:
 Uso de antibióticos, inmunosupresores y
medicamentos citotóxicos
 Cuerpos extraños permanentes
 Dispositivos de vigilancia intravascular
 Catéteres venosos o arteriales
 Sondas
 Trasplantes de órganos
Responsable de 80% de la infecciones
micóticas y hasta del 8% de las
infecciones hematógenas
nosocomiales
Aumento marcado en pacientes
quemados , traumatizados , cirugía
cardíaca y cirugía general
 Grupos de riesgo

 Pacientes quirúrgicos debilitados con

intervención sobre el tracto
gastrointestinal

 Pacientes con enfermedades

hematológicas malignas y
granulocitopenia

 Pacientes con inmunosupresión

 Factores predisponentes
 Depresión de la flora bacteriana normal, con
crecimiento exagerado de hongo

 Establecimiento de una puerta de entrada

 Depresión de los mecanismo de defensa

inmunológica e inhibición de la respuesta
inflamatoria normal
 Patogenia

 Infección endógena
 Infección exógena
 Patogenia
 Infección endógena
Alteración de los mecanismos de defensa
conduce a sobrecrecimiento del hongo.
Está presente como parte de la microflora
del tracto gastrointestinal y orofaringe de
sujetos normales.
La colonización por candida es
prerrequisito para la infección invasiva
 Patogenia
Vías de acceso al torrente
circulatorio:

digestiva
venosa
genitourinario
 Patogenia

 Infección exógena.
Adquisición nosocomial
Formas clínicas de infección

 Hematógenas
 No hematógenas
 Hematógenas  No hematógena

Candidemia Esofagitis
Por cateter Orofaringea
Endolftalmitis Cistitis
Meningitis Peritonitis ,abcesos
Endocarditis
Formas clínicas de infección

 Candidemia
Aislamiento de alguna especie en
hemocultivo

 Candidemia asociada a cateter

Paciente con cateter endovenoso
que no tiene otro sitio de infección
 Candidiasis aguda diseminada
Infección de múltiples órganos no
contiguos, adquirida a través de una
diseminación hematógena
Identificarlo histológicamente y/o por
cultivo al menos de un órgano interno,
evidencias clínicas patológicas y
micológicas de infección en al menos otro
órgano interno
 Cuadro clínico

No es característico
Puede ser indistinguible de la bacteriemia
Comienzo agudo de fiebre ,escalofrios,
taquicardia , taquipnea, hipotensión que
evoluciona al shock
Encubierto por la enfermedad de base
Síndrome febril
 DIAGNOSTICO

Aislamiento por hemocultivos 2 ó más

muestras positivas
La serología no ha demostrado utilidad
 TRATAMIENTO
Todo paciente con candidemia independiente
de su origen y duración debe recibir
tratamiento antimicótico
 
 Candidiasis diseminada

Anfotericin B + Flucitocina hasta 2 semanas

después de la candidemia ó
Fluconazol : 400mg al día 2 semanas
( no neutropenia)
 
Anfotericin

Graulocitopenia : dosis total 15 mg x kg

2-4 semanas
No granulocitopenia : 7mg x kg
2 semanas
 Oral : Nistatina ( dias a semanas )

 Endoftalmía
Anfotericin B con ó sin Flucitosina
 
 Esofagitis
Fluconazol
Ketoconazol
Itraconazol
Peritoneal
Recomendado en :
Aislamiento en gran número en peritonitis
polimicrobianas
Aumento progresivo del número de
colonias
Multiples factores de riesgo
  
 Esofagitis en pacientes infectados con
VIH
Problemas especiales. Resistentes a los
imidazoles
Responden al Anfotericin B, pero recaen
 
 Candidiasis vesical
Lavados vesicales con Anfotericin B durante
14 días
Retirar catéter
 TENER PRESENTE

 Pacientes con cultivos de sangre

periférica positivos para cándida deben
ser tratados con Anfotericín B
 Esencial retirar las prótesis articulares,
cardíacas, catéteres diálisis y
peritoneales
 El fluconazol disminuye la incidencia
de candidiasis profunda en pacientes
trasplantados
 ANTIVIRALES

Agentes infecciosos más pequeños

que se conocen
Formados por ácidos nucleicos (RNA
ó DNA) rodeados por una cubierta o
capside
Parásitos intracelulares
 ANTIVIRALES

Comparten mucho de los procesos

metabólicos de la célula hospedero, y es
difícil encontrar drogas selectivas para
los mismos
La mayoría de los antivirales son
efectivos solamente durante la etapa de
replicación del virus
 ANTIVIRALES

En Cuidados intensivos las infecciones

virales más frecuentes son

Citomegalovirus
Influenza
Hepatitis B y C
VIH-1 y VIH-2
Encefalitis herpéticas
 CLASIFICACIÓN

1.- Aminas tricíclicas

a) Amantidina
b) Rimantadina
 CLASIFICACIÓN
2.- Antiherpes virus
a) Análogos de nucleósidos y nucleótidos
Acyclovir
Vidabarina
Ganciclovir
Cidofovir
Valacyclovir
Sorivudina
Iodoxuridina
Trifluridina
 CLASIFICACIÓN

b) Análogos de los pirofosfatos

Foscarnet
 CLASIFICACIÓN

3.- Antirretrovirales
a) Antirretrovirales
Zidovudina
Estavudina
Didanosina
Lamivudina
Zalcitabina
 CLASIFICACIÓN

b) Inhibidores de transcriptasa
inverso no nucleósidos
Delarvidino
Nevirapina

c) Inhibidores de la proteinasa del

VIH
Saquinavir
Nelfinavir
Indinavir
 CLASIFICACIÓN

4.- Amplio espectro

Ribavirina
 

5.- Inmunomoduladores
Gamamglobulina
Inopina
Interferones
 ACYCLOVIR

Espectro
Virus herpes simple
Varicela zoster
Epstein BAAR
Poco efectivo contra el citomegalovirus
establecido
 FARMACOCINÉTICA

 Puede administrarse por VO pero por

vía EV se alcanzan concentraciones
plasmáticas 20 veces mayores
 Volumen de distribución amplio
 Vida media de 2 – 5 horas
 Se excreta por el riñón
 EFECTOS ADVERSOS

 S.N.C: Cefalea, temblores, confusión,

alucinaciones, delirio, coma, náuseas,
vómitos y diarreas (uso oral)
 Disfunción renal
 Otros: Hipotensión, depresión, médula
ósea, anormalidades, función hepática,
flebitis
 GANCICLOVIR

Espectro
Herpes virus
Más activo “in vitro”contra citomegalovirus
que el acyclovir.
 FARMACOCINÉTICA

 No se absorbe bien por vía oral

 Vida media por vía EV 3 a 4 horas
 Penetra en LCR y alcanza
concentraciones elevadas en sangre y
LCR
 Excreción renal
 EFECTOS ADVERSOS

 Depresión de médula ósea

 S.N.C: Cefalea, psicosis, convulsiones,
coma
 Alteraciones digestivas: anorexia,
náuseas, vómitos, elevación enzimas
hepáticas
 Neuropatía obstructiva
 Eosinofilia, fiebre, flebitis
 VIDARABINA

Espectro: Herpes virus

 FARMACOCINÉTICA

 Administración EV debe ser con

grandes volúmenes de líquidos en
infusión lenta
 Distribución amplia en el organismo y
alcanza el LCR una concentración del
30 al 50% de la plasmática.
 Vida media: 3 a 4 horas.
 Eliminación renal.
 Puede aumentar concentración de
teofilina.
 EFECTOS ADVERSOS

 Alucinaciones, ataxia, temblor, vértigos,

trastornos sensitivos
 Náuseas,vómitos, aumento transaminasas
 Anemia, leucopenia y trombocitopenia
 Tromboflebitis y dolor en el sitio de
inyección
Los efectos indeseables se intensifican
en presencia de concentraciones y
dosis elevadas en la insuficiencia
hepática y renal y con el empleo
concomitante de interferón o alopurinol
 CIDOFOVIR

Espectro: Citomegalovirus (10 veces

superior al ganciclovir)
Virus del herpes simple y varicela
zoster
 FARMACOCINÉTICA

 No es metabolizada y se excreta por vía

renal en más del 90%
 Vida media: 3 a 4 horas
 EFECTOS ADVERSOS

Insuficiencia renal reversible en

dependencia de la dosis
 FOSCARNET

Espectro: Citomegalovirus, virus de la

hepatitis B, virus de la influenza y VIH
 FARMACOCINÉTICA

 Poca absorción por el tubo digestivo

 Vida media: 3 a 6 horas
 10 – 30% es metabolizado se deposita y
acumula en el tejido óseo
 Penetra bién en el SNC y en los
macrófagos e inhibe la replicación del
VIH dentro de los mismos
 Asociado con Ganciclovir es sinérgica
o aditivo frente a los citomegalovirus
 EFECTOS ADVERSOS

 Insuficiencia renal
 Náuseas, vómitos
 Anemia, hipocalcemia, cefalea,
neuropatía periférica
 Úlceras orales y genitales
 ZIDOVUDINA

Espectro:VIH-1,retrovirus.Epstein Barr
 FARMACOCINÉTICA

 Absorción rápida por el tubo digestivo

 Pasa el LCR y alcanza concentraciones
similares a las plasmáticas
 Es metabolizado rápidamente en el hígado
 El dipiridamol, acyclovir, foscarnet e
interferón alfa potencian su actividad
antiviral
 Las comidas grasas y la claritromicina
reducen la absorción a partir del tubo
digestivo
 EFECTOS ADVERSOS

 Supresión de médula ósea

 SNC: Cefalea, inquietud, insomnio,
confusión, convulsiones
 Hematológica: anemia, neutropenia
grave
 Exantema, prurito
 LAMIVUDINA

Espectro: VIH – 1 y 2
Hepatitis B
 FARMACOCINÉTICA

 Se absorbe en el tubo digestivo

 Vida media: 3 a 4 horas
 Se elimina por vía renal
 La absorción de zidovudina es
sinérgica
EFECTOS ADVERSOS

 Diarreas
 Erupción cutánea
 DELAVIRDINA

Espectro: VIH – 1.
No activa contra VIH – 2
 FARMACOCINÉTICA

 Buena absorción a partir del tubo

digestivo
 Vida media: 5 a 8 horas
 Eliminación renal
 Su admnistración conjunta con
Ketoconazol aumenta en un 80% el
nivel plasmático de Delavirdina
 EFECTOS ADVERSOS

 Exantema generalizado
 Intolerancia digestiva
 SAQUINAVIR

Espectro: VIH – 1 y VIH – 2

 FARMACOCINÉTICA

 Absorción por el tubo digestivo

 Eliminación renal
 La concentración sérica aumenta junto
con Ketoconazol, Indinavir
EFECTOS ADVERSOS

 Náuseas y vómitos
 RIBAVIRINA

Espectro: Amplio (mixovirus,

paramixovirus, retrovirus, herpes
virus, adenovirus)
 FARMACOCINÉTICA

 Absorción en el tubo digestivo

 Altas concentraciones plasmáticas
 En aerosoles las concentraciones en
las secreciones respiratorias son 100
veces superiores a las plasmáticas
 En LCR alcanza niveles de 65 al 95%
de las plasmáticas
 FARMACOCINÉTICA

 Vida media: 2 horas

 Metabolismo hepático
 Eliminación renal
 Digitálicos potencian su acción
antiviral
 Acción sinérgica frente al VIH cuando
se asocia con didanosina, interferón
alfa y foscarnet
 EFECTOS ADVERSOS

 No usar en respiradores mecánicos

pues pueden precipitar en las válvulas
y afectar su funcionamiento
 Depresión de la médula ósea
 Cefalea, insomnio, letargo
 INTERFERONES

 Subtipos: alfa, beta, omega y gamma.

 Alfa, beta ,omega: interferones tipo I
 Interferón gamma : interferón tipo II
 Receptores en la mayoría de las
superficies celulares con excepción de las
células embrionarias
 INTERFERONES
 Se unen a receptores específicos
celulares, regulan la expresión de un
grupo de genes responsables de
interferones cuyo resultado es la
síntesis de proteínas específicas,
células que median sus efectos
antivirales, antiproliferativas e
inmunológicas
 Espectro
El alfa tiene amplio espectro. Más
eficaz frente a los virus de DNA
Prevención y tratamiento de
infecciones por virus respiratorios,
herpéticos, virus B y C de la hepatitis.
VIH-1 y citomegalovirus en pacientes
trasplantados
 FARMACOCINÉTICA

 Interferón alfa se absorbe por vía IM,

SC ó nasal con efectos que perduran
hasta 4 días
 Interferón gamma absorción más
variable, los niveles del beta son bajos
después de la administración IM ó SC
 Metabolismo hepático
 Eliminación renal
 EFECTOS ADVERSOS

 Cefalea, fiebre, escalofríos,

artralgias, mialgias
 Depresión de médula ósea
 Náuseas, vómitos, fatiga
 Alopecia, anorexia, rash
 Insuficiencia renal
 Manifestaciones de enfermedades
autoimnunes
 ANTIVIRALES DOSIS

 Acyclovir. Vial 250 mg EV,

comprimidos de 200 y 800 mg
5 mg/ kg cada 8 horas en infusión
endovenosa a durar 1 hora, durante 7
días
 DOSIS

 Ganciclovir: Inducción: 5mg/kg cada

12h en venoclisis a durar 1h durante 14
días
Mantenimiento: 5 mg/kg/día en
venoclisis durante 7 días

 Famciclovir: 250 - 500 mg cada 8h VO

.
 DOSIS

 Vidaravina:10 – 15 mg/kg/día en
infusión EV x 7 días

 Foscarnet:120 – 240 mg/kg/día EV

en 3 dosis. Profilaxis de recidivas:
60-100 mg/kg en dosis única
 DOSIS

 Cidofovir: 5mg/kg en infusión EV x 7

días

 Zidovudina: 500 – 1500 mg/24 h VO,

fraccionado en 2 - 6 dosis
.
 DOSIS

 Lamivudina: 150 mg cada 12h VO

 Delavidina: 400 mg 3 veces/día VO

 Saguinavir: 600 mg cada 8h ó 600 mg

2 v/día
 MANEJO EN SITUACIONES
ESPECÍFICAS
 Tratamiento de las encefalitis por
herpes simple
Acyclovir: 10 - 12.5 mg/kg cada 8h en
infusión EV a durar 1h

 Profilaxis del Herpes en trasplante de

médula ósea 200 mg cada 6h VO ó 25
mg/m2 sc en infusión EV en 1h
En la infección por citomegalovirus el
Ganciclovir es la droga de elección.
Con menor tolerancia se ha obtenido
buenos resultados con Foscarnet.