EL DOLOR

FARMACOS OPIOIDES

Dr. Juan Madrid Toledo

Nocicepción
Proceso por el cual el impulso
doloroso generado en
receptores periféricos es
conducido hasta las porciones
más elevadas del Sistema
Nervioso Central (SNC) con el fin
de convertir el estímulo
nociceptivo en una sensación
dolorosa.
Fisiopatología del Dolor

Mecanismos de Nocicepcion
Sustancias Algógenas
Etapas de la Nocicepción

1. Transducción.
2. Conducción.
3. Modulación.
4. Percepción.
 FASES DE LA
NOCICEPCION

1.- Transducción.
Es el proceso en que el estímulo
nocivo es convertido en
actividad eléctrica a nivel de las
terminales nerviosas.
Primera Fase de Nocicepcion
FASES DE LA
NOCICEPCION
2.- Transmisión.
Se refiere a la propagación del impulso
a través del sistema nervioso central.
Las vías de transmisión están dadas por
a)neuronas aferentes sensoriales primarias
b) neuronas ascendentes de relevo que se proyectan
de la médula hacia el tallo cerebral
y el tálamo,
c) neuronas talamocorticales.
Segunda Fase de Nocicepcion
 FASES DE LA NOCICEPCION

3.-Modulación. Es el proceso nociceptivo

modificado por influencias neurales.
4.-Percepción. Es el proceso final, donde la
transducción, la transmisión y la
modulación interactúan con la psicología
propia del individuo para crear la
experiencia final, subjetiva y emocional
del dolor. 
TECNICAS ANALGESICAS
segun mecanismo de accion
 Opioides

Farmacodinamia
Farmacocinética
Efectos Secundarios
 Introducción
 Paracelsos (1493-1541) prepara la
tintura de láudano o de opio, aún en
uso en la medicina moderna.
 En 1803, Frederick Serturner, aisla y
describe un alcaloide del opio, que
llamó morfina (por Morfeo, Dios
griego de los sueños).
 En 1832, Robiquet aísla la codeína,
y en 1848, Merck aísla la papaverina.
 Definición de términos
 OPIACEO
Derivados del opio o de la morfina, que tienen
propiedades analgésicas.
 OPIOIDE
Término más amplio aplicado a todos los
derivados con propiedades similares a la
morfina, agonistas o antagonistas, naturales o
sintéticos.
 ENDORFINAS
Se refiere a tres familias de opioides endógenos,
encefalinas, dinorfinas y B-endorfinas.
 Clasificación
QUIMICA Y CLASIFICACION: pueden ser
divididos químicamente en dos grupos:
I)Derivados FENANTRENICOS
II) Derivados BENZILISOQUINOLINICOS
Los fenantrénicos derivan todos de esta fórmula
básica estructural. Los radicales ubicados en
posición 3, 6, y 17, sirven para la obtención de
los alcaloides derivados .
Los derivados benzilisoquinolínicos derivan del
grupo isoquinolina al que se le acopla un grupo
bencilo, los más importantes son la papaverina,
noscapina,y narceína
HIPNOANALGESICOS NATURALES
a) FENANTRENICOS
Morfina
Tebaína (Demetilmorfina)
Codeína (Metilmorfina) *

b) BENZILISOQUINOLINICOS
Papaverina
Noscapina o narcotina *
Narceína
 a)Poseen acción estimulante del músculo liso, e
hipnoanalgésica.
 b)Poseen acción relajante del músculo liso, no poseen acción
analgésica.
HIPNOANALGESICOSSEMISINTETICOS

 Dionina (Etilmorfina)*
 Heroína o Diacetilmorfina
 Hidromorfona o dihidromorfinona
(Dilaudid)
 Dehidromorfinona u oximorfona
 Metilhidromorfinona (Metopon)
 Apomorfina(acción emética)
 Dehidroxicodeinona (Dicodid)
 Oxicodona
 HIPNOANALGESICOS SINTETICOS
 Meperidina (Meperol, Petidina) Prototipo analgésico
 Tramadol (Calmador, Nobligan)
 Metadona (Terapia de sustitución en adicción a heroína
 Dextro-Propoxifeno
 Pentasozina (agonista kappa y débi antag. mu)
 Nalbufina (Nubaína) (agonista kappa y débila antag. mu)
 Buprenorfina (Temgesic, Magnogen) (agonista mu)
 Fentanilo (Fentanilo, Durogesic) parenteral y en parches
transdérmicos Fentanilo+Droperidol (Inno-
neuroleptovan)
 Péptidos Opioides Endógenos.
 Cada familia deriva de un distinto
precursor polipeptídico.
 No sólo se encuentran en SNC, páncreas
y pituitaria y en el cerebro distintas
localizaciones.
 Funcionan como neurotransmisores,
neuromoduladores o neurohormonas, de
acuerdo a la zona de actividad.
 Sistema límbico, área afectiva, percepción
del dolor, regulación de SNA.
Opioides Endogenos
 Las encefalinas son inestables, en sangre
como en SNC.
 Se postula que las encefalinas desempeñan
un rol neurotransmisor inhibidor o
neuromodulador en el SNC, y que se liberaría
ante estímulos específicos .
 Las encefalinas modulan la acción de
neuronas dopaminérgicas.
Opioides Endogenos
 Elsistema de endorfinas se halla
centrado alrededor del eje hipotálamo-
hipofisario, con influencias hacia vías
ascendentes y descendentes
involucradas en la modulación de las
respuestas subjetivas al dolor.
 Receptores Opioides
 Receptores mu
1. Respuesta analgésica supraespinal, miosis,
depresión respiratoria, dependencia física y
euforia.
2. Predominan en áreas asociadas con la
percepción del dolor.
3. Activados por B-endorfina, morfina y
parcialmente por la buprenorfina.
4. Dos formas básicas mu-1, mu-2 y una
complementaria mu-3.
5. Mu-2 efectos digestivos de morfina.
 Receptores Opioides
 Receptor kappa.
1. Relacionados con analgesia espinal, sedación,
miosis y ligera depresión respiratoria.
2. Se concentran en capas profundas de la
corteza cerebral relacionadas con tálamo,
modulando influjo sensorial.
3. K-1 analgesia espinal, K-3 analgesia
supraespinal
4. Se han investigado los últimos dos años
compuestos que los antagonizan.
 Receptores Opioides
 Receptores delta
1. Analgesia supraespinal y ligera
depresión respiratoria, activación de
músculo liso, secreciones endocrinas y
exocrinas, y actividad neuronal sobre
TGI.
2. Areas límbicas, efectos eufóricos y
alteración del comportamiento afectivo.
3. Dos subtipos con acciones similares.
4. Agonistas más afines: las encefalinas.
Propiedades Clínicas de
Opioides
 Analgesia
 Los opiodes producen analgesia eficaz con
respuesta clínica importante en casi todas las
situaciones de dolor de cualquier tipo, intensidad
y localización.
 La acción analgésica es “selectiva”, debido a que
no afecta otras modalidades sensoriales como
térmica, tactil, auditiva, y no afecta la conciencia.
 Los opiáceos actúan principalmente a nivel del
SNC sobre distintas estructuras vinculadas con el
dolor.
 Afectando el sistema aferente conductor de la
información y el sistema eferente modulador de la
transmisión y estructuras compromentidas con el
componente afectivo de la sensibilidad dolorosa.
Acción psicodisléptica

 La morfina es un psicotrópico, su efecto

analgésico resulta de una modificación
del carácter de la sensación dolorosa.
 En una primera dosis puede causar
disforia (estado desagradable, de
náuseas y angustia), la repetición de
las tomas puede causar euforia que se
caracteriza por sedación, ansiolisis, y
sensación de bienestar
Acciones sobre el hipotálamo:

 En el hipotálamo existe una alta

densidad de receptores opiodes y fibras
encefalinérgicas que se relacionan con
el control endocrino.
 Los opiodes poseen algunas acciones
sobre el centro termorregulador.
 Acciones sobre el hipotálamo:
 Los opiodes actúan en el hipotálamo inhibiendo la liberación de
hormona liberadora de gonadotrofinas y de factor liberador de
corticotrofina (CRF), con lo cual disminuyen las concentraciones
circulantes de hormona luteinizante (LH), hormona folículo
estimulante (FSH), corticotrofina, y b- endorfina.
 La disminución de las hormonas tróficas hipofisarias, disminuyen
las concentraciones plasmáticas de testosterona, y cortisol, se
inhibe también la hormona (TSH).
 La disminución de luteinizante produce disminución de
testosterona en plasma, que se manifiesta con disminución de la
libido, de la motilidad espermática y del volumen de eyaculación.
 Los efectos de la morfina y otros opiodes sobre la secreción de
hormona antidiurética( ADH) son controvertidos.
 La morfina y los opioides endógenos alterarían la liberación de
otros neurotransmisores, como por ejemplo inhibiendo la
liberación de acetilcolina, noradrenalina y sustancia P de
diferentes terminales nerviosas.
 Acciones sobre la respiración
 La morfina produce una clara y permanente depresión
de la respiración, por acción directa sobre el centro
respiratorio.
 La depresión producida es directamente proporcional a
la dosis de morfina .
 La depresión respiratoria usualmente dura 2-3 horas.
 El mecanismo de depresión respiratoria (mu2), está
relacionado con la activación de receptores mu, y
kappa.
 Los opiodes inhiben de esta manera, la respuesta del
centro respiratorio al incremento de CO2.
 La respuesta de los quimiorreceptores aórticos y
carotídeos a la disminución de PO2 , no se afecta.
EFECTOS DE LOS OPIOIDES SOBRE LA
RESPIRACIÓN

 1. Disminución de la capacidad de
respuesta del centro respiratorio al CO2
 2. Aumenta el umbral apneico
 3. Disminuye el impulso ventilatorio
hipóxico
 4. Alteración de los patrones respiratorios
(respiración irregular, apnea)
Factores de Riesgo por
Depresion Respiratoria
 Dosis elevadas de opioides
 Dosis repetidas de opioides
 Utilización de la vía intradural
 Morfina
 Picos secundarios de los niveles plasmáticos de los
 opioides (recaptación del opioide del músculo,
 pulmón, grasa e intestino)
 Sedación intravenosa
 Edad avanzada
 Coexistencia de patología respiratoria
 Alcalosis respiratoria ( ­la fracción no ionizada)
 Alcalosis metabólica
 Intolerancia a los opioides
 Administración epidural torácica
 Aumento de la presión intratorácica
 Posición del paciente
 Acciones sobre el centro del
vómito:

 La morfina y derivados producen frecuentemente

vómitos, y estado nauseoso.
 Se debe a estimulación de la zona
quimiorreceptora gatillo, que descarga en el centro
del vómito en la zona postrema del bulbo en la
base del cuarto ventrículo.
 Este efecto emetizante es inhibido por los
antagonistas opiodes, como la naloxona , o por
neurolépticos, como la metoclopramida, sulpirida,
o domperidona , que inhiben el centro del vómito,
por su potente acción antidopamina
 Efectos hemodinámicos
 Con dosis clínicas de morfina, se observan muy
pocos efectos sobre la presión arterial,
frecuencia, y ritmo cardíaco,
 En cambio las mismas dosis son capaces de
producir vasodilatación arteriolar, con disminución
de la resistencia periférica e inhibición de los
reflejos barorreceptores.
 La dilatación arteriolar y venosa periférica
producida por la morfina, incluye varios
mecanismos: a nivel central estimula receptores
mu en el núcleo solitario del tallo cerebral. (NTS),
y por otro lado produce liberación de histamina,
que aumenta , en casos de intoxicación.
Circulación Cerebral y
Respiración
 La circulación cerebral, no se afecta
directamente por la administración de
morfina.
 La depresión respiratoria y la retención de
CO2, provocan vasodilatación cerebral y
aumento de la presión del LCR.
 Este efecto no se produce, cuando la PCO2
se mantiene normal con respiración artificial.
 Efectos Digestivos
 Estómago: La morfina, incrementa la
secreción de HCL, por activación de
receptores delta, que son secretagogos
de la célula parietal y por liberación de
histamina, que activa receptores H2 en la
célula parietal.
 Inhibe además la secreción de
somastotatina y secretina.
 Los opiodes reducen la actividad gástrica,
incrementan el tono del antro pilórico y
primera porción del duodeno, retardando
marcadamente, hasta en 12 hs. el
vaciamiento gástrico.
 Intestino delgado: Los alcaloides del
opio reducen marcadamente las
contracciones peristálticas propulsivas.
 Aumenta el tono de la válvula íleocecal y
se observan espasmos periódicos.
 La parte superior del intestino delgado,
especialmente el duodeno es la más
afectada.
 La secreción pancreática y biliar
disminuyen retardándose la digestión de
los alimentos en el intestino delgado.
 Intestino grueso: Las ondas
peristálticas al efecto antidiarreico
de la morfina y análogos, debido a
que la prostaglandina E2, a través
del AMPc estimula la transferencia
de agua al lumen y aumenta el
peristaltismo produciendo diarrea.
 El tono del esfínter anal y otros
esfínteres aumenta marcadamente
y el reflejo de la defecación
disminuye debido a las acciones
centrales de la droga, el resultado
final es la constipación.
 Las acciones sobre el intestino
delgado se deberían a activación
de receptores mu y delta ubicados
en los plexos nerviosos
mientéricos.
Acciones sobre el tracto biliar

 La morfina y derivados provocan un marcado

incremento de la presión del tracto biliar que
suele acompañarse de los síntomas clásicos
del cólico biliar.
 Se debe a un espasmo de la musculatura lisa
del tracto biliar, incluso del esfínter de Oddi,
lo que impide el vaciamiento de la vesícula
biliar.
Acciones sobre el uréter y la
vejiga

 Las dosis terapéuticas de morfina producen

incremento del tono y las contracciones del uréter.
 El tono del esfínter de la vejiga está también
aumentado, lo que puede provocar dificultad en la
micción.
 Por lo tanto la morfina en las vías urinarias produce
hipertonía, que se debe más a un espasmo del
esfínter vesical, que a contracciones de la
musculatura lisa de los uréteres.
 Otras Acciones
Acciones sobre el útero:
 La morfina prolonga la duración
del parto, relaja el cuello uterino
y reduce la intensidad y
frecuencia de las contracciones.
 Atraviesa la placenta, por lo que
puede afectar al feto y deprimir
la respiración del recién nacido.
Acciones sobre el sistema
inmune:
 En los adictos a la heroína se
observaron respuestas
linfoproliferativas reducidas.
 Por el momento no se saben
con claridad la trascendencia de
estos efectos y tampoco su
mecanismo de acción.
 Receptores mu: Analgesia
Acciones sobre la piel:
 La morfina y sus derivados,
provocan usualmente
vasodilatación, lo que
ocasiona rubicundez, sobre
todo en la cara.
 Puede deberse
parcialmente a la liberación
de histamina, lo que puede
explicar también el prurito y
el incremento de
sudoración.
 El prurito también puede
deberse a los efectos de los
opiodes sobre los sistemas
neurales porque también es
provocado por los opiodes
que no producen liberación
de histamina.
Clinica de Intoxcicacion por
Opioides
La tríada de:
 coma
 pupilas puntiformes
 depresión respiratoria

* sugiere firmemente envenenamiento por

opiodes.
 Absorción, metabolismo, excreción
 Los opiodes se absorben por vía oral,
aunque lo hacen más lentamente.
 Estos agentes se absorben también
por la mucosa nasal, y por los
pulmones (la heroína puede ser
administrada por inhalación del
polvo).
 Las vías más comunes de
administración de la morfina, son la
s.c.; i.m.; e i.v.
 La distribución de la morfina se hace
rápidamente y se concentra en el
hígado, bazo, pulmones, riñón,
músculo estriado, y cerebro.
 No hay acumulación en los tejidos y a
las 24 hs. la concentración es muy
pequeña.
 La metabolización es hepática y se
hace a través de
glucuronoconjugación y
sulfoconjugación, estos conjugados
inactivos se encuentran en orina, y
bilis.
 La excreción se realiza por
vía renal, principalmente,
sobre todo las formas
conjugadas.
 El 90% de una dosis de
morfina, se elimina en 48 hs.
y el principal mecanismo es
la filtración glomerular.
 Se eliminan por leche
materna, aunque en
pequeña cantidad.
 La duración de la acción
farmacológica de 10 mg. es
de 4-5 hs. y en general para
todos los opiodes.
 El comienzo de la acción es
de 30 min. para la v.i.m., y
de 60 min. para la v.s.c
 Efectos indeseables
 Los opiodes pueden producir náuseas, vómitos,
constipación, incremento de la presión del tracto
biliar, disforia y confusión mental.
 Ocasionalmente puede observarse excitación e
insomnio, principalmente en la mujer.
 Son raros los fenómenos alérgicos.
 Existe un marcado incremento a las acciones de
la morfina en recién nacidos por lo que su uso
debe ser restringidos en esa edad y en el
momento del parto.
 Los pacientes con asma o enfermedad pulmonar
obstructiva crónica pueden verse agravados
bruscamente con el uso de opiodes.
Fármaco Vida Dura Equivalencia analgésica
Media ción
horas acción VO VP
(h) (h)

Morfina* 2-3 2-4 30/60 10

Codeina 2-3 2-4 200 130

Metadona 36 8-12 10 +

Meperidina 2-3 2-4 300 75

Oxicodona* 2-3 2-4 20 15

Fentanilo 3-4 1-2 + 0.15

Propoxifeno 6-12 4-6 100 +

Pentazocina 2-3 4-6 180 60

Buprenorfina 3-5 5-6 0.8 0.4

Tramadol 5-6 5-6 100 100

+ No disponible en nuestro medio. * Hay preparados de liberación controlada
 MEPERIDINA
 Derivado sintético de fenilpiperidina.
 Agonista Mu en SNC y sistema neural del
intestino.
 Diez veces menos potente que morfina.
 Estimula ùtero levemente, atraviesa
barrera placentaria.
 Se utiliza en el manejo del dolor agudo en
Unidades de Vigilancia Intensiva.
 Demerol en jarabe y ampollas de 100
mg/ml.
Fentanilo
 Agonista Mu puro, 100 veces más potente que
la morfina.
 Depresión respiratoria más corta que con
meperidina.
 Puede originar rigidez muscular por efectos
centrales en SNC.
 Fase de distribución 1.7 min y redistribución es
13 minutos.
 Metabolizado en hígado, se liga a proteínas en
54%.
 Dosis variables según el procedimiento.
 Fentanyl ampollas 10 ml con 50 ug/ml.
Farmacocinética Opioides
Sufentanil Fentanil Alfentanil
Union proteínas 92 84 92
% Ionización
pKa 80 91 11
pH 7.4 a 7.0 % 8.01 8.43 6.50
pH 7.4 a 7.8 %
+ 29 + 52 +6
Hemodilución 2/3%
- 28 - 36 --------
Vd L/kg + 35 + 50 + 25
2.9 4.1 0.86
Clearence ml/kg/min
12.7 13 6.4
Cp mínima ng/ml 0.3 2.0 200
Efecto pico EV min 8 4 1
 Metadona
 Agonista Mu con propiedades analgésicas
similares a morfina.
 Produce menos depresión respiratoria y
poder antitusivo.
 Se absorbe bien en TGI, 30 min
detectable, pico en 4 horas.
 Se metaboliza en hígado y es excretada
por bilis y orina.
 Vida media de 15 a 40 horas.
 Puede acumularse en tejidos.
Metadona

 EFECTOS COLATERALES: similares a

la morfina.
 ANALGESIA
1. Inicio 10-20 min parenteral, 60 min oral.
2. Dosis oral: 2.5 -15 mg vía oral.
3. Duración de analgesia similar a morfina.
Antagonistas Puros
Naloxona y naltreoxona.
 Revierte los efectos de los narcóticos, de
modo variable entre ellos.
 Indicado cuando existe depresión
respiratoria o sospecha de intoxicación.
 Tratamiento de rigidez post-operatoria.
 Dosis 1 ug/kg dosis EV lenta, puede
repetirse en 5 a 10 minutos.
 Serias complicaciones post-efecto.
 Agonistas-Antagonistas
Pentazocina
 Derivado del benzomorfano, potencia 25 a 50%
de morfina.
 Dosis mayores de 60 mg puede deprimir
contractibilidad miocárdica.
 Vida media de 2-3 horas.
 No es buen antagonista.
 Abuso produce dependencia física.
 Puede extender el área de isquemia en paciente
infartado.
Efectos colaterales
 Sedación.  Hipotensión.
 Depresión  Disminución de
respiratoria secreción exocrina.
 Antiespasmódico.  Prurito.
 Miosis.  Anorexia.
 Bradicardia.  Disminución de líbido.
 Retención urinaria.
 Disminución de
capacidad de
 Náuseas y vómitos. concentración