UNIVERSIDAD REGIONAL AUTÓNOMA DE LOS ANDES

 
´´UNIANDES´´

MAESTRÍA EN SALUD
OCUPACIONAL

Mapa conceptual capitulo 8:

TOXICOLOGÍA HEPÁTICA

Maestrante: Mercy Encalada

 FISIOLOGÍA Y PATO FISIOLOGÍA

Las variaciones regionales se presentan en:

 Las células epiteliales parenquimatosas (hepatocitos)
 Las células no parenquimatosas (células estelares hepáticas,
de Kupffer, endoteliales, epiteliales del ducto biliar)
 La composición de la matriz extracelular (+ ò – cantidad de
proteínas cola génicas y no cola génicas, de acuerdo con la
localización centrolobulillar o peri portal)
 Heterogeneidad celular hepática

En el hígado coexisten diversos tipos de células que

interaccionan y desarrollan trabajos específicos para el
mantenimiento funcional del órgano entre estas tenemos:

Células
Células Fibras nerviosas Células
pluripotenciales
epiteliales del epiteliales del
ducto biliar parénquima
(Colangiocitos) (Hepatocitos)
Células de Células Células de pit
kupffer endoteliales
Células estelares sinusoidales
 Heterogeneidad celular hepática

Hepatocitos
Participan en:
1) síntesis de albumina, factores de coagulación y colesterol;
2) extracción de nutrientes de la sangre;
3) producción de bilis para promover el proceso digestivo y la
absorción de lípidos;
4) secreción de desechos metabólicos en bilis;
5) almacenamiento de vitaminas, grasas y glicógeno, y
6) metabolismo de endofíticos y xenobióticos
 TIPOS DE DAÑO HEPÁTICO

Esteatosis Dado por Fibrosis y Tumores

respuesta Colestasis cirrosis
inmune Apoptosis/necrosis
 ESTEATOSIS

Infiltración grasa del hígado que excede de 5% a 10% del peso, generado por abastecimiento elevado de
ácidos grasos al hígado, a la interferencia con el ciclo de los triglicéridos, a incrementos en la síntesis o
esterificación y disminución en la oxidación de ácidos grasos, disminución en la síntesis de apoproteínas y
disminución en la síntesis o secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL).

La esteatosis se puede desarrollar por disfunciones metabólicas como la obesidad y la diabetes mellitus tipo
2, o por el daño agudo de una gran diversidad de hepatotóxicos (xenobióticos como el teracloruro de carbono
(CCl4), el etanol y el acido valproico)
 APOPTOSIS/ NECROSIS
Necrosis
Patológica
Muerte de células lesionadas
Perdida de la integridad de la
membrana plasmática
Tumefacción
Escape del contenido celular
Existe reacción inflamatoria
Reacción des huésped
Apoptosis
Fisiológica o patológica
Muerte de células no
deseadas o dañinas
Membrana plasmática intacta
Sin tumefacción
No hay escape del contenido
celular
No hay reacción inflamatoria
No hay reacción del huésped
 DAÑO POR RESPUESTA INMUNE

DAÑO HEPATICO

RESPUESTA INMUNE
CLORPROMACINA,
ERITROMICINA, AMOX. AC
CLAVULANICO,
AGENTES QUIMICOS SULFONAMIDAS

HALOTANO Y ALGUNOS REACCION ADVERSA

RESPUESTA COLESTASICA O
ANTICONVULSIVANTES CONTRA EL HIGADO
MIXTA

HEPATITIS

DAÑO DEL HEPATOCITO MUERTE DE LAS CELULAS SE ASOCIA A INFLUENCIA

POR CUALQUIER TIPO DE DE CELULAS INFLAMATORIAS
AGRESION
 GENERACION DE RESPUESTA INMUNE

Metabolitos inestables, derivados de Proteínas o macromoléculas de las células

Unen
la Biotransformación de las drogas hepáticas.

Forman

Aductos drogas - proteínas

NEOANTIGENOS

Generan autoanticuerpos y
Daño a Hepatocito
respuesta de la inmunidad celular

Isoformas hepáticas del citocromo Activar la gran

P450 Responsable mayoría de drogas
 RESPUESTA INMUNE CELULAR

Células inmunológicas:
- Kupffer
- Neutrófilos Reclutamiento Región dañada del Hígado
- Linfocitos
- Otras
Colangiocitos

Función: Barrera a la infección de hígado, vía tracto gastrointestinal

Realiza

Leucocitos efectores: Limpian patógenos virales y bacterianos

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 El mecanismo propuesto para la activación de las células de Kupffer y los
neutrófilos después de eventos pato fisiológicos como el daño por químicos,
trauma tisular, isquemia-reperfusión y sepsis, entre otros, con el daño
subsiguiente y la muerte de la célula hepática, se explica en diversas etapas.

Liberación de Unen a factores de

Activación células de Kupffer
mediadores citotóxicos Complemento C5a

QUIMIOATRACCIÓN

Los neutrófilos se extravasan y se adhieren a las células Muerte celular necrótica por
parenquimales por las moléculas de adhesión inducidas liberación de especies de oxigeno
por citocinas reactivo y proteasas.
Ejm: Cirrosis Biliar Primaria
Colangitis Esclerosante Primaria.

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COLESTASIS
COLESTASIS CANALICULAR Y DAÑO AL DUCTO BILIAR

Colestasis Alteración en la secreción canalicular de bilis por obstrucción distal a los canalículos

Sales Biliares
Transporte Aniones
Cationes orgánicos
Bilirrubina Efectúan Proteínas transportadoras
Y otras sustancias de la en el hepatocito.
sangre porta al sistema biliar

Los transportadores de
la membrana basolateral Espacio de Disse Responsable de la captura de sales
del hepatocito orientada biliares y aniones orgánicos

Los defectos de transportadores Síndromes colestásicos intrahepáticos

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canaliculares específicos Causa 12
 ACCIÓN CITOTÓXICA DE SALES BILIARES

Alteración en el flujo biliar Mecanismo adaptativo Cambios en la expresión de

proteínas transportadoras y
enzimas del citocromo P450
responsable del metabolismo del
colesterol y los ácidos biliares.

Las sales biliares Actúa Ligados para factores Estimulando o inhibiendo la

transcripcionales transcripción de genes

Codifican a los transportadores y a

las enzimas responsables de su
propio metabolismo

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 COLESTASIS CANALICULAR FISIOLOGICAMENTE

Disminución en volumen de la bilis formada o secreción alterada de solutos específicos a la bilis.

Cambios histológicos Dilatación del canalículo biliar y la presencia de aglomerados de

bilis en los ductos y canalículos biliares.

Daño de los ductos biliares

Colestasis Colangio destructiva
intrahepáticos.

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 LESIONES INICIALES

Se caracterizan por dosis única de agente colangiodestructivo.

-Epitelio biliar edematizado

-Presencia de debris (restos) de células dañadas dentro de la luz de los ductos
-Infiltración celular inflamatoria en los tractos portales

LESIONES CRÓNICAS

Administración crónica de tóxinas.

Destrucción de los ductos biliares puede llevar a la proliferación biliar y a una fibrosis similar
a la fibrosis biliar, además de la pérdida de los ductos biliares

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Desordenes sinusoidales
El sinusoide contiene numerosas fenestraciones que le brindan una alta permeabilidad a los solutos. Sin
embargo, la integridad funcional de la barrera se ve comprometida en condiciones de dilatación o
bloqueo de su lumen, o por destrucción progresiva de la pared del endotelio celular.

El bloqueo puede presentarse cuando las fenestraciones se aumentan a tal grado que las células rojas
de la sangre quedan atrapadas o logran pasar hacia el espacio intersticial de Disse.

Una consecuencia del bloqueo sinusoidal extensivo es que el hígado se agranda con las células
sanguíneas, mientras que el resto del organismo sufre de choque sistémico

La destrucción progresiva de la pared endotelial sinusoidal, que puede suceder sin la activación de los
hepatocitos y por depleción del antioxidante glutatión, es una característica estructural temprana de la
enfermedad veno-oclusiva, la cual puede ser causada por agentes como los alcaloides de pirrolizidina
encontrados en algunas infusiones de plantas y agentes quimioterapeuticos (por ejemplo,
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ciclofosfamida).
Fibrosis y Cirrosis
El daño causado por las hepatotoxinas se caracteriza por degeneración de diversa magnitud del
hepatocito y muerte celular, vía apoptosis o necrosis. La respuesta a este daño se efectúa, al igual que
en otros órganos y sistemas, mediante la cicatrización de la herida, y de aquí la aparición de fibrosis en
condiciones adversas al organismo.

La cirrosis puede ser originada por un gran número de agentes químicos, biológicos y por enfermedades
metabólicas: ingesta continua de alcohol; exposición a los virus de la hepatitis B y C; a los químicos
cloruro de vinilo, metotrexato, metildopa, tetracloruro de carbono; a altas concentraciones de vitamina A;
generación de autoanticuerpos contra las células del ducto biliar; enfermedad de Wilson;
hemocromatosis; deficiencia de a-1 antitripsina, entre otras decenas de agentes y condiciones.

Un elemento con participación predominante en el proceso fibrogénico son las células estelares
hepáticas, las cuales conllevan una transformación durante el daño, proceso conocido como activación,
sufriendo cambios fenotípicos por la expresión de genes profibrogénicos, entre otros.

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Fibrosis y Cirrosis
La activación es compleja, pero su característica fundamental es la síntesis de grandes cantidades de
proteínas de matriz extracelular, particularmente colágena tipo I y, en menor proporción, colágenas tipos III,
proteoglicanos, fibronectina, ácido hialurónico y glicoproteínas, resultando en la deposición de tejido
fibrótico, y alterando con esto el balance entre la síntesis y degradación de la matriz extracelular presente
en el hígado normal

La activación de las células estelares puede ser realizada por diversos elementos como las citocinas, los
radicales libres y los aldehídos. Las proteínas recién sintetizadas se acumulan en diversos sitios del lóbulo
hepático (periportal, perisinusoidal y pericentral), lo que a su vez determina el efecto patológico en la
función hepática, pues con este proceso se asocian cambios vasculares importantes dentro del hígado que
conllevan a una alteración en el suministro sanguíneo y, por ende, en la nutrición de la célula hepática.

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Fibrosis y Cirrosis
Diversos cambios se presentan en el microambiente hepático ante el exceso de proteínas colagénicas
en el espacio subendotelial; entre ellos se cuentan la pérdida de vellosidades del hepatocito, la aparición
de una membrana basal y, finalmente, la pérdida de fenestraciones de las células endoteliales. Con el
cierre de este espacio se impide el libre intercambio de nutrientes entre la sangre sinusoidal y el
hepatocito; de igual manera se ven impedidas la destoxificación de diversas sustancias por el hepatocito,
así como la incorporación de metabolitos producidos específicamente en el hígado al torrente sanguíneo.

Estos fenómenos explican algunas de las características clínicas de la cirrosis hepática, como
hipoalbuminemia, disminución en la sangre de algunos factores de coagulación, y la encefalopatía
hepática.

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TUMORES
Las neoplasias inducidas por los tóxicos pueden comprender tumores que derivan de hepatocitos
(hepatocarcinoma), células del ducto biliar (colangiocarcinoma) y las raras aunque altamente malignas
angiosarcomas derivadas de las células endoteliales sinusoidales.

El carcinoma hepatocelular es uno de los cánceres más comunes en el mundo. El incremento en la

incidencia de ambos tipos de cáncer demuestra un papel predominante de los factores ambientales en la
etiología del cáncer hepático primario, particularmente por exposición a los virus de las hepatitis B y C, a
las aflatoxinas, o al exceso en el consumo de alcohol.

Al igual que en otros órganos, diversos mecanismos de tumorogénesis parecen estar involucrados,
incluyendo los procesos inflamatorios crónicos, la generación de especies reactivas de oxígeno, los
mecanismos de destoxificación alterados, la pérdida de la función de los genes supresores de tumores,
la activación de oncogenes, los efectos virales directos, la metilación del ADN, la angiogénesis, y las
alteraciones
www.islide.cc en los mecanismos de la apoptosis celular. 20
 Mecanismos de toxicidad
La preferencia del daño a las células hepáticas mostrado por algunos xenobióticos es simplemente
cuestión de ser el primer órgano de "choque", en función de la localización estratégica del hígado, y por
su alta capacidad metabólica y de bioactivación de agentes tóxicos y generación de especies reactivas.

Otros xenobióticos presentan un daño selectivo para las células hepáticas debido a que son las únicas
con la capacidad de incorporarlos (por ejemplo, faloidina y microcistina, drogas que rompen el
citoesqueleto celular).

La toxicidad ante un agente químico dado se presenta cuando el tóxico final, ya sea éste un producto o
subproducto de su biotransformación, reacciona con la molécula blanco, o bien, altera el microambiente
biológico en el cual opera la molécula.

De aquí se desencadena una serie de eventos secundarios que llevan a la disfunción o daño celular
manifestado
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a diversos niveles, la molécula blanco por sí misma, el organelo celular, la célula, el tejido,21
el órgano, y aun, el organismo entero
Mecanismos de Daño hepático
Agudo
• Hepatitis viral
• Inducida por toxicos o xenobióticos
• Rechazo posterior a transplante
Crónico
 Exposición prolongada al alcohol
 Agentes químicos
 Hepatitis viral crónica
 Desordenes metabólicos
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Célula hepática se expone a citocinas, ácidos biliares, y
estrés oxidativo
Muerte hepatocito
Células estelares hepáticas se activan y resisten a la
muerte
Sistema de reparación de daños o inactivación
• Glutatión S-transferasa
• Superóxido dismutasa
• Agentes antioxidantes (Glutatión, Vit E, Vit C)
• Enzimas de Biotransformación tipo I y II
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Mecanismos de Daño hepático
Principal daño al hepatocito

Bioactivación o formación de metabolitos reactivos o radicales libres a partir de agentes hepatotóxicos.

 CCl4
 Acetaminofén
 Diclofenaco
 Tamoxifeno

Uno de los efectos causados en los componentes celulares por los radicales libres es la peroxidación de
lípidos, puede afectar muchas reacciones enzimáticas claves; otro efecto directo de los radicales libres
es mediante su unión covalente a biomoléculas con la consiguiente inhibición parcial o total de sus
funciones.

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 Mecanismos de Daño hepático
En eventos como el estrés oxidativo, la isquemia/reperfusión, exposición a TNF-a, sobrecarga de calcio,
y una variedad de tóxicos, la transición en la permeabilidad de la membrana mitocondrial está implicada
en la muerte celular por necrosis o apoptosis.

El mecanismo molecular propuesto para este fenómeno radicara en una disminución en NAD(P)H,
incremento en el calcio libre, especies reactivas de oxígeno que promoverán la transición en la
membrana, apertura o ruptura de la misma, entrada de solutos, desacoplamiento de la fosforilación
oxidativa con la consecuente disminución de ATP, y liberación de citocromo c y otras proteínas
proapoptóticas presentes en el espacio intermembranal.

El Óxido nítrico (NO) es una molécula que participa en el intercambio de señales entre los hepatocitos y
las células inmunes, definiendo el establecimiento del daño o la protección del hepatocito mediante la
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inhibición de la activación de la apoptosis.
Regeneración hepática
Después del daño por necrosis o de la hepatectomía parcial, los hepatocitos se replican de una manera
casi sincrónica para compensar la disminución en la masa funcional

En la regeneración hepática son los hepatocitos adultos los que participan, y no la población de células
pluripotenciales las que dan origen a las células nuevas, y lo hacen a través de divisiones mitóticas de
las células mononucleadas o por la citocinesis de células binucleadas después de la replicación del
ADN, llegando a observarse una capacidad de proliferación de los hepatocitos de hasta 80 divisiones
celulares.

La reparación tisular es un proceso complejo que se desarrolla en diversas etapas gobernadas por
moléculas de señalización celular tales como citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento y
receptores nucleares, que son los que determinan la expresión de genes promitogénicos y la división
celular.

Finalmente, la regeneración hepática después del daño tóxico difiere de la regeneración por
hepatectomía parcial en que, en el primer caso, la replicación del hepatocito se produce después de la
muerte celular extensiva, mientras que después de una hepatectomía parcial, a pesar de quedar con una
masa reducida, la estructura celular y tisular permanece intacta.
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